KR20020059730A

KR20020059730A - 가축 생산성 개선을 위한 아릴옥시 프로판올아민

Info

Publication number: KR20020059730A
Application number: KR1020027006170A
Authority: KR
Inventors: 란달 브루스 홉킨스; 디아나 로리 한콕; 마이클 에우겐 큄비; 로저 리안 로트하르; 존 아놀드 웨르너
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1999-11-15
Filing date: 2000-11-13
Publication date: 2002-07-13
Also published as: CA2391654A1; JP2003514815A; PL355669A1; BR0015578A; WO2001036413A1; PE20010707A1; NO20022290D0; NO20022290L; EA200200569A1; CO5221077A1; CZ20021644A3; AU1917401A; SV2002000216A; MXPA02004653A; CN1390213A; IL149570A0

Abstract

<화학식 (I)>

상기 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물이 공개된다. R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환된다. 상기 화학식의 생리적으로 허용가능한 염이 또한 포함된다.

또한 가축의 성장, 사료 이용 효율 및(또는) 살코기의 생산을 촉진하는 방법이 공개된다. 그 방법은 1 개 이상의 상기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

가축 생산성 개선을 위한 아릴옥시 프로판올아민{ARYLOXY PROPANOLAMINES FOR IMPROVING LIVESTOCK PRODUCTION}

축산에서 중요한 목표는 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키고 질을 개선할 수 있는 생물학적 활성제의 개발이다.

가축으로부터 얻는 식품의 "양 증가"라는 것은 특히 가축의 성장 촉진, 가축을 사육하는데 이용되는 사료의 효율 증가 및(또는) 가축의 살코기 생산 증진을 말한다. 이러한 효과를 유발하는 생물학적 활성제를 일반적으로 "아나볼릭(anabolic)제"라고 말한다.

가축으로부터 얻는 식품의 "질 개선"은 식육에서 피하 지방의 양은 감소시키는 동시에 근내지방은 보유하는 것을 말한다. 일반적으로 "트림(trim) 지방"이라 불리는 피하 지방은 식육를 많이 섭취하는 인간에서 콜레스테롤 및(또는) 트리글리세라이드 수준의 증가를 유발할 수 있으며, 최소 영양가를 갖고, 식육의 전체 수율을 감소시킨다. 따라서, 식육로부터 이러한 타입의 지방의 감소 또는 제거가 바람직하다. 다른 한편, 일반적으로 "마블링(marbling)"이라 말하는 근내지방은 식육의 맛을 좋게 해주며, 높은 육질 등급을 유지시켜 준다. 마블링은 따라서 바람직한 육질이다. 적당한 지질분해성의 생물학적 활성제는 피하지방을 감소시키면서 근내지방을 보유하게 할 수 있다.

몇몇 문헌, 예를 들어 미국 특허 제 5,013,761호 및 WO 제 97/10825호는 일반적으로 아릴 프로판올아민을 기재하고 있는 것으로 보인다. 강한 아나볼릭 효과와 적당한 지질분해성을 모두 갖는 생물학적 활성제에 대한 필요성이 있다. 이러한 성질을 갖는 생물학적 활성제를 축산에게 투여하여 식육의 수율을 증가시킴으로써 식육 생산의 경제성을 개선한다(개선된 수율 등급). 이러한 성질을 갖는 생물학적 활성제는 또한 그것을 섭취하는 것이 건강에 좋고 맛도 좋기 때문에 식육 도매업자 및 소비자에게 비싼 값으로 팔 수 있어 높은 육질 등급을 갖는 식육를 생산함으로써 축산물의 이윤을 증가시킨다.

하기 화학식 (I)로 나타낸 아릴옥시 프로판올아민 중 고리 B의 2번 자리에 카르복사미드기가 존재함으로써 화합물이 강한 아나볼릭 효과를 갖게 한다는 것을 알아냈다. 4번 자리에 카르복사미드를 갖는 대응 위치 이성질체는 현저하게 약한 아나볼릭 효과를 갖는다. 예를 들어, 2-카르복사미드 위치 이성질체로 처치한 동물에서 아나볼릭 효과의 척도인 혈청 요소 질소 수준(SUN)의 감소율은 대응하는 4-카르복사미드 위치 이성질체로 처치한 동물에서 보다 높다(실시예 17의 표 1 참조). 게다가, 2-카르복사미드 위치 이성질체로 처치한 동물는 지질분해 작용의 척도인 비에스테르화 지방산 수준(NEFA)의 적당한 증가를 보이는 반면, 4-카르복사미드 위치이성질체로 처치한 소는 일반적으로 훨씬 강한 증가를 나타낸다(실시예 17의 표 1 참조).

게다가, 하기 화학식 (I)로 나타낸 아릴옥시 프로판올아민 중 고리 B의 2번 자리에 카르복사미드기가 존재함으로써 28일 사육 기간 동안, 특히 그들의 라이프사이클의 제 35-49 일에 투여되었을 때 화합물이 수컷 브로일러 영계의 증체량을 현저하게 증가시킨다는 것을 알아냈다(실시예 20의 표 4 참조). 게다가 28일 전체 사육 기간동안에 사료 효율이 개선되는 경향을 보였다. 최종적으로, 처치된 육계들은 다음의 도체 파라미터에서 대조군에 비해 현저한 증가를 보였다: 냉장전 도체 중량; 뼈와 피부가 붙어있고 다리 1개를 포함하는 사분체 중량; 및 뼈와 피부가 붙어있는 가슴 중량(실시예 20의 표 4 참조).

이러한 결과에 기초하여 가축의 식육 생산을 개선시키는 신규 화합물 및 신규 방법이 본원에서 공개된다.

본 발명의 한 가지 실시태양은 하기 화학식(I)로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염이다.

(상기 식에서,

R1은 치환 또는 비치환 아릴기이며, 다만, -X-가 -CH-인 경우, R1은 치환 또는 비치환 카르바졸릴기가 아니고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

X는 -N- 또는 -CH-이고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환된다.)

또다른 본 발명의 실시태양은 하기 화학식 (II)로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염이다.

화학식 (II) 중의 R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고; 화학식 (II) 중의 R2-R5 및 고리 A-B는 상기 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.

본 발명의 또다른 실시 태양은 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키고, 식육의 질을 개선시키는 방법이다. 그 방법은 1 개 이상의 화학식 (I) 또는 (II)로 나타내어지는 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (II)로 나타내어지는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 강한 아나볼릭 효과 및 적당한 지질분해성을 갖는다. 그 결과로, 이들 화합물은 가축에 투여되어 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시킬 수 있다. 그들은 또한 피하 지방의 양을 감소시키면서 근내지방을 보유하게 해서 식육의 질을 개선시킨다. 따라서 본 발명의 화합물은 섭취시에 더 건강에 좋고, 정상적인 맛을 보유하는, 즉 마블링 및 높은 육질등급을 보유하는 식육를 더 많은 양 생산하도록 이용될 수 있고, 이에 의해 식육 생산의 이윤을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 건강한 동물에 대한 처치를 위한 것이다.

도 1은 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 평균 1일 증체량을 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg;및 1일 체중 1kg당 화합물 6 0.5mg).

도 2는 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 사료 효율비를 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg ; 및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

도 3은 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 냉장전 도체 무게를 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg; 및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

도 4는 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 조절된 제 12 늑골 지방 두께를 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg; 및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

도 5는 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 배최장근 단면적을 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg; 및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

도 6은 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물의 도체 연조직 조성을 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg;및 1일 체중 1 kg당 화합물 6의 0.5mg).

도 7은 28일 기간에 걸쳐 다음돠 같이 처치한 동물로부터 얻은 식육의 계산된 수율 수준을 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg;및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

도 8은 28일 기간에 걸쳐 다음과 같이 처치한 동물로부터 얻은 식육의 형태 점수를 나타내는 그래프( a) 1일 체중 1 kg당 화합물 6의 0.0mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.125mg; 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.250mg; 및 1일 체중 1 kg당 화합물 6 0.5mg).

본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)로 표현되는 화합물에 관한 것이다. 또한 1 개 이상의 본 발명의 화합물을 동물에 투여함으로써 축산물을 개선하는 방법도 포함된다.

바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III)으로 표현된다:

R1은 상기 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R1은 화학식 (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)으로 표현된다:

고리 C 부터 고리 I는 독립적으로 치환 또는 비치환된다. 바람직하게는 고리 C 부터 고리 I는 비치환된다.

아릴기에는 카르보시클릭 방향족기, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실, 및 헤테로아릴기, 예를 들어 N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴이 포함된다.

아릴기에는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1 이상의 다른 헤테로아릴 고리와 융합된 폴리시클릭 방향족 융합 고리계가 포함된다. 그 예에는 1-벤즈이미다졸리닐, 2-벤즈이미다졸로닐, 1-벤즈이미드티오아졸리닐, 2-벤즈이미드티오아졸로닐, 1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소인돌릴 및 3-이소인돌릴이 포함된다. 또한 본원에서 사용되고 있는 아릴기라는 용어의 범위에는 1 이상의 카르보시클릭 방향족 고리 및(또는) 헤테로방향족 고리가 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 융합된 기도 포함된다.

비방향족 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 갖는 고리내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 포함하는 비방향족 카르보시클릭 고리이다. 그 고리는 5, 6, 7 또는 8 원일 수 있다. 그 예에는 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐 및 4-티아졸리디닐이 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 지방족기는 완전히 포화되거나 1, 2 또는 3 개의 불포화구조를 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C1-C20 탄화수소를 포함한다.

지방족기, 아릴기(카르보시클릭 및 헤테로아릴), 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 벤질기 상의 적절한 치환체는 화합물의 아나볼릭 효과를 현저하게 감소시키지 않거나, 화합물의 지방분해 작용을 변경하지 않는 것이다. 그 예에는 -OH,할로겐(-Br,-Cl, -I 및 -F), -OR, -O-COR, -CN, -NO₂, -COOH, -NH₂, -NHR, -NR₂, -COOR, -COR, -CHO, -CONH₂, -CONHR, -CONR₂, -SH, -SR 및 -NH-C(=NH),-NH₂가 포함된다. R은 C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐이다.

치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리는 또한 치환체로서 =O, =S, =NH 또는 =NR(여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같음)을 가질 수 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 치환된 벤질기는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖는다.

또한 화학식 (I), (II) 및 (III)으로 표현되는 화합물 및 표 1에 나타낸 화합물을 포함한 본원에서 공개되는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염도 포함된다. 염은 산성 작용기를 포함하는 화합물과 적절한 염기가 반응함에 의해서 형성될 수 있다. 이러한 염은 무기 염기, 예를 들어 암모늄 및 알칼리 및 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등으로부터 얻어지는 것 및 염기성 유기 아민, 예를 들어 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 히드록시 알카민 등으로부터 얻어진 염을 포함한다. 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 이러한 염기는 따라서 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민 등을 포함한다.

아민 부분 때문에 본원에서 공개된 화합물의 염은 또한 적절한 산과 반응하여 제조될 수 있다. 이러한 염을 형성하는데 통상적으로 이용되는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를들어 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, 및 관련 무기 및 유기산이 포함된다. 이러한 생리적으로 허용가능한 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노-히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 2-부틴-1,4-디오에이트, 3-헥신-2,5-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 히푸레이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등의 염을 포함한다. 암모늄 클로라이드, 암모늄 옥살레이트, 암모늄 아세테이트 및 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 화합물 6 의 암모늄 아세테이트 및 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염이다.

본원에서 나타낸 화학식에서, 화학 기 또는 부분을 분자 또는 화합물의 나머지와 연결해주는 결합은 하기의 특징으로 나타낸다:

예를 들어, 화학식 (IV)-(VIII)에서 대응하는 기호는 비시클릭 고리계의 페닐 고리를 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표현된 분자의 3-산소 원자와 연결하는 결합을 나타낸다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용매화물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염은 물 또는 통상의 유기 용매를 이용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 화합물의 범위내에 포함된다.

게다가, 화학식 I의 화합물에 대한 부분 입체 이성질체가 존재하고, 치환체에 따라서는 추가적인 부분 입체 이성질체가 존재할 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 본 발명의 화합물에는 2 개 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물 및 각각의 이성질체가 포함된다.

헤테로사이클중 몇개는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.

가축은 식품 생산을 위해 사육되는 동물이다. 반추동물 또는 "되새김" 동물, 예를 들어 경산우, 비거세우, 미경산우, 거세우, 양, 버펄로, 아메리카들소, 염소 및 영양은 가축의 예이다. 가축의 다른 예에는 돼지 및 조류(즉, 가금류), 예를 들어 닭, 오리, 칠면조 및 거위가 포함된다. 그러나 가축의 다른 예에는 양식장에서 기르는 어류, 조개류, 갑각류가 포함된다. 또한 식품 생산에 이용되는 외래 동물, 예를 들어 악어, 물소 및 주조류(예를 들어, 에뮤, 레아 또는 타조)도 포함된다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 반추동물, 예를 들어 경산우, 미경산우, 비거세우 및 거세우 및 조류, 예를 들어 닭, 칠면조 및 오리에 이용된다.

본 발명의 화합물의 "유효량"은 가축에 투여되었을때 동물로부터 얻는 식육의 양 및(또는) 식육의 질을 증가시키는 양이다.

획득된 식육의 양의 증가라 함은 처치하지 않은 동물과 비교하여 처치한 동물의 성장 정도가 더 많이 촉진되는 것을 말한다. 선택적으로, 획득된 식육의 양의 증가는 살코기의 형성을 촉진하는 것을 말한다. 살코기의 형성은 예를 들어 처치가 없었을 때와 비교하여 처치의 결과로 근육 대 지방의 비율이 더 높아 졌을 때 촉진된다. 선택적으로, 획득된 식육의 양의 증가는 식품 이용의 효율을 개선하는 것을 말한다. 식품 이용은 처치하지 않았을 때보다 처치의 결과로 동물이 섭취한 주어진 양의 사료 당 증체량이 더 많을 때 더 효율적이다.

식육의 질을 증가시키는 것은 동물의 도체 육질을 개선시키는 것을 말한다. 개선된 도체 육질은 예를 들어 더 적은 지방조직(피하 지방) 및(또는) 더 많은 살코기(개선된 수율)를 형성하고, 근내지방(육질 등급)을 보유하는 것을 말한다. 따라서 개선된 도체 육질은 일반적으로 식육가 예를 들어 섭취시 더 건강에 좋도록 해주며, 높은 트리글리세라이드 및(또는) 콜레스테롤 수준을 덜 유발하며, 맛을 간직하게 한다.

본원에서 이용되는, "적당한 지질분해제"는 약 1 내지 약 500, 바람직하게는 약 1 내지 약 300의 혈중 비에스테르화 지방산 수준 변화를 제공하는 화합물을 의미한다.

투여되는 유효량은 처치되는 특정 동물종 및 이용되는 특정 활성성분에 따라어느 정도 달라지기는 하지만, 일반적으로 1일의 전체 사료 섭취량의 0.2 ppm 내지 1000 ppm이다(ppm: 화합물의 mg/사료의 kg). 이러한 양은 체중 1 kg당 약 0.002 내지 약 50mg의 복용량을 제공한다. 바람직한 실시태양에서는 약 0.5 내지 약 200 ppm이 사용되며, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 40 ppm이 사용된다. 예를 들어 반추동물 또는 돼지같은 동물에게 그 방법을 수행하는 경우에는, 그 화합물은 1 일 사료량의 1 내지 100 ppm만큼이 1 일 사료량에 첨가된다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 가축에게 본 발명의 화합물의 유효량을 경구 투여함에 의해 실행된다. 다른 투여 경로, 예를 들어 오보(in ovo)로, 비내로(예를 들어, 비내 분무 장치에 의해) 또는 피하로, 근육내 또는 정맥내 주사가 이용될 수 있는데, 그러나 이러한 경로는 덜 실용적이다.

경구 투여에 있어서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 축산에서 통상적으로 사용되는 적절한 담체 또는 희석제와 혼합된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 동물 사료는 본 발명의 추가 실시태양으로서 제공된다. 이러한 사료에서 통상적으로 사용되는 전형적인 담체 및 희석제에는 옥수수 가루, 옥수수속대 굵은 가루, 콩 가루, 알팔파 가루, 쌀 껍질, 콩 제재, 목화씨 오일 가루, 뼈 가루, 가루 옥수수, 옥수수속대 가루, 거친 밀가루, 석회석, 제이인산칼슘, 염화 나트륨, 요소, 증류 건조 곡식, 비타민 및(또는) 무기질의 혼합물, 사탕수수 당밀 또는 다른 액체 담체 등이 포함된다. 이러한 담체에는 활성 성분의 균일한 분배를 촉진하고 더 전형적으로는 사료의 약 20 내지 약 98 중량%를 구성한다.

본 발명의 화합물을 경구 투여하는 바람직한 방법은 1일 사료량을 이용하는것이지만, 편리한 경구 섭취를 위해 화합물은 소금 덩어리 및 무기질 리크중에 함유될 수 있고 또한 링크 탱크 제제 또는 마시는 물에 직접 첨가될 수 있다. 화합물은 추가적으로 장시간 조절 방출을 위해 다형 물질, 왁스 등을 이용하여 제제화할 수 있고, 활성 성분의 바라는 1일 방출을 유지하는데 필요한 만큼만 환약 또는 정제로서 동물에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 섭식 처치로 경구로 투여될 수 있고(있거나) 경피로 도포될 수 있다.

비경구 투여에 있어서는 본 발명의 화합물은 통상의 담체, 예를 들어 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, n-메틸 피롤리돈, 글리세롤 포르말, 옥수수 오일, 참깨 오일, 칼슘 스테아레이트, 중합체 물질 등과 혼합될 수 있다. 이러한 제제는 펠렛으로 만들거나, 주사로서, 또는 저속 방출 피하 삽입물, 지속된 혹위 전달 장치 또는 비내 장치로서 투여된다. 원하는 성장 촉진 속도 및 살코기 및 사료 효율의 개선을 획득할 수 있도록 활성 성분의 적절한 복용이 보장되는데 필요한 빈도로 이러한 투여가 행해 질 수 있다.

본 발명의 화합물은 벨(Bell) 등의 WO 97/10825, 크로웰(Crowell) 등의 WO 98/09625, 미국 특허 제 5,808,080호 및 미국 특허 제 6,046,227호에 공개된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 인용문헌의 교시사항 모두는 본원에 인용참증으로 삽입되었다. 이들 화합물 제조의 반응식은 하기 반응식 I 및 II에 나타내었다:

상기 반응식 I 및 II 에서, R1-R5, X 및 고리 A-B는 상기에서 기술된 바와 같다.

반응식 I 및 II의 에폭시드의 아미노화는 이 종류의 반응에 대해 당업계에 공지된 조건하에서 수행된다. 예를 들어, 에폭시드는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서 아민과 결합될 수 있다. 예를 들어, 반응은 일반적으로 아킨스(Atkins)등의 문헌[Tetrahedron Letters 27:2451(1986)](교시 사항 전부가 본원에 인용참증으로 삽입되었음)에 기술된 조건 하에서 수행된다. 에폭시드와 아민의 반응의 특정 조건의 예는 실시예 5에서 제공된다.

반응식 II의 가수분해 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라 예를 들어 디메틸술폭시중의 폴리포스포르산, H₂O₂및 K₂CO₃, H₂O₂및 수산화암모늄, H₂O₂및 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 t-부탄올, 또는 물 및 염산을 이용하여 수행될 수 있다. 니트릴의 가수분해의 특정 조건의 예는 실시예 6에서 제공된다.

표 1의 화합물 6을 제조하는 바람직한 방법은 화학식

에 의해 나타내어지는 에폭시드를 화학식

(식에서 R6은 메틸 또는 에틸임)에 의해 나타내어지는 아민을 이용하여 아미노화하고 이어서 COOR₆기를 암모니아를 이용하여 아미드화하여 화합물 6을 형성하는 것을 포함한다. 이러한 방법을 따라 화합물 6을 합성하는 특정 조건은 실시예 13-15에 제공된다.

치환체들이 초기에 보호된 형으로 전환된다면, 반응식 (I) 및 (II)에 나타난 반응을 방해하는 치환체가 존재할 수 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되고 그린(Green) 및 우츠(Wuts)의 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991](이 문헌의 교시사항은 본원에 인용참증으로 삽입되었음)에 공개되었다.

본 발명의 화합물의 각각의 광학 활성 이성질체는 상기 기술된 방법에 의해 또는 라세미 혼합물의 분할에 의해 그들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 이 분할은 키랄 시약을 이용하여 유도화하고, 이어서 크로마토그래피 또는 반복된 결정화에 의해 수행된다. 표준 방법에 의한 키랄 보조제의 제거는 실질적으로 본 발명의 화합물의 광학 순수 이성질체 또는 그들의 전구체를 제공할 수 있다. 분할에 관한 추가의 상세한 사항은 문헌[Jacques 등,Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981]에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물의 합성에서 처음에 출발 물질로서 사용된 화합물은 공지된 것이며, 시판되지 않는 한도에서는 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 표준 방법에 의해 쉽게 합성된다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며, 다만, 어떠한 방식으로도 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

4-[(2S)-옥시라닐메톡시]-lH-인돌

분말 K₂CO₃40 그램(289 mmol, 300 메시)을 N₂하에 실온에서 H₂O 4mL가 포함된 디메틸 술폭시드(DMSO) 200 mL에 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 4-히드록시인돌 25. 2 그램(189 mmol)을 혼합물에 첨가하고(약한 발열반응 27℃까지) 혼합물을 10분동안 교반시켰다. (S)-글리시딜 노실레이트 50. 0 그램 (193 mmol, 98. 5% ee)을 첨가시켰다(약한 발열반응). 슬러리는 20-25℃에서 30분동안 교반시키고 25-27℃에서 23시간동안 반응이 종결될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 아세톤 400mL에 의해 희석시키고 여과시켰다. 케이크를 아세톤 400mL로 세척하고 합친 여액을 진공하에서 35℃이하로 온도를 유지시키면서 약 250mL의 부피로 농축시켰다. 이 농축물을 탈이온화된 H₂O 650mL로 얼음/물 조를 이용하여 15-20℃의 온도로 유지하면서 약 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 생성물 슬러리를 1시간동안 이온도에서 교반하고 30분동안 5-10℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 차가운 탈이온화 H₂O 150mL로 세척하였다. 고체는 진공하에서 35℃에서 건조시켜 생성물 30.3 그램을 얻었다.

실리카겔 62 1.6 그램(0.05 중량 %)을 실온에서 상기 조생성물 30.3그램(171mmol)의 용액에 첨가하고 슬러리를 1시간동안 N₂하에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진공하에서 여과하고 케이크를 CH₂Cl₂20mL로 헹구었다. 헵탄 500mL를 1시간에 걸쳐 실온에서 여액에 적가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 30분동안 교반하고, 0-5℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 차가운 헵탄 150 mL로 헹구고, 35℃/5 Torr에서 진공하에서 건조시켜 생성물 26.5 그램을 얻었고(79% 수율, 융점 72.4-74.0℃), 이어서 고체화되면 79.8-81.3℃에서 다시 녹는다.

실시예 2 4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀의 제조

포타슘 tert-부톡시드 29.6 그램(264mmol)을 실온에서 기계적으로 교반하면서 디글림 260mL 중의 2-니트로프로판 260mL(2.90mol), 4-히드록시벤질 알콜 65.0 그램(524mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응온도는 25℃ 에서 39℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 6시간동안 약 137℃에서 교반시키고, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 물이 형성되었을 때 제거하였다(증류액의 전체 부피 28mL, 7mL의 수성층). 실온으로 냉각시킨 후에, 탈이온수 325mL 및 에틸 아세테이트 520mL를 반응 용액에 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기상은 탈이온수 2x325mL로 세척하였다. 유기상을 78℃에서 회전 증발기에 의해 농축시켜, 오일 181.2 그램을 얻었다. 이 오일을 다음 반응에서 이용하기 위해 메탄올65mL중에 용해시켰다. 생성된 용액의 농도는¹H NMR 분석에 의해 결정되며 56.3 중량%이다(99.6% 수율).

실시예 3

4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀의 아세트염의 제조

MeOH 450mL 중의 4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀 45.0그램(230mmol)의 N₂-가스 제거된 용액 으로 5% Pd/C (13.5 그램 촉매, 습윤 중량은 50%, 건조 중량은 15%)이다. 혼합물은 수소에 의해 35-40 psi으로 가압하고, 격렬한 교반과 함께 60℃로 가열하였다. 반응이 종료되었을때(약 6시간), 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매는 하이플로우(Hy-Flow) 필터 보조제를 통과시켜 여과하여 신중하게 제거하였다. 케이크는 50 ℃의 메탄올 135mL로 세척하고, 합친 여액을 회전 증발기에 의해서 약 120 그램의 실중량으로 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 500mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트 250mL 중의 아세트산 14.2 그램(235mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 생성된 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트 2x100 mL로 세척하였다. 생성물을 65℃/5 Torr 에서 24시간동안 진공에서 건조시켜 백색 결정성 고체인 46.5 그램을 얻었다(89.6%, 융점 209-215.9℃).

실시예 4

2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]-3-카르보니트릴에피리딘의 제조

기계적 교반기, 콘덴서를 갖는 딘-스타크 트랩 및 열전쌍을 갖는 고정된 3L 삼구플라스크로 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 50.78g(0.23mol), 2-클로로니코티노니트릴 32.8g(0.24mol) 및 분말 K₂CO₃77.7g(0.56mol)의 아세테이트 염을 넣었다. 이들 고체에 N,N-디메틸아세트이미드 609mL 및 이소옥탄 2,2,4-트리메틸펜탄 122mL를 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 이소옥탄으로 채우고, 시스템을 N₂를 이용하여 정화시켰다. 이어서 시스템을 격렬한 교반과 함께 가열하여 환류시키고, 1시간동안 환류시켰다. 올리브 그린 반응 혼합물을 이어서 30℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 혼합물을 종이에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 DMAC 250mL를 이용하여 세척하고, 여액을 하우스 진공하에서 1.5 시간동안 80℃에서 스트립하여 농도가 진하고 진녹색의 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄 580 mL로 붓고, 탈이온수 160 mL를 이용하여 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 여분의 물 250mL를 이용하여 세척하였다. 유기층은 이어서 물 1L와 혼합하고 진한 HCl에 25mL를 이용하여 pH를 약 1로 고정시켰다. 층을 분리시키고, 수성/생성물 층을 디클로로메탄 250 mL를 이용하여 세척시켰다. 수성상을 이어서 디클로로메탄 1L와 혼합하고, 5N NaOH를 이용하여 pH를 12-13으로 고정시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 스트립시켜 고체인 갈색 생성물 53g을 얻었다(88%, >99% HPLC(SB-C18 컬럼, 아세토니트릴의 40/60 등용매 혼합물, 물중의 0.1% TFA, 생성물의 지연 시간은 3.3분)에 의함).

20 그램 부분을 톨루엔 60mL 및 헵탄 200mL로부터 재결정화시켜 분석 특징이 다음과 같은 샘플을 얻었다. 융점 91.0-94.5℃, C₁₆H₁₇N₃O에 대한 원소 분석 이론치: C, 71.89; H, 6.41; N,15.72. 실측치: C, 71.20; H, 6.38; N, 15.61.

실시예 5

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카보니트릴, 히드로클로라이드 염의 제조.

콘댄서, 질소 삽입물, 기계적인 교반기 및 열전쌍을 갖는 고정된 삼구 둥근 플라스크로 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]-1H-인돌 8.5 그램(44.9mmol, 98.5% ee), 2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]-3-카보니트릴에피리딘 21.01 그램(78.6mmol) 및 이소프로필 알콜 255mL를 넣었다. 반응물을 환류하에서(78℃) N₂하에서 17 시간동안 가열하였다. 용액을 이어서 실온으로 냉각시키고, 1 시간동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 하이 플로우 여과 보조제 16.5 그램을 통과시켜 여과하였고, 필터 케이크를 이소프로판올 43mL로 세척하였다. 여액을 50℃에서 풀 진공하에서 실중량 55 그램으로 농축시켰다. 농축된 용액에 에틸 아세테이트 85mL를 첨가하고, 생성된 용액을 동일 조건하에서 농축시켜 실중량 52 그램으로 농축시켰다. 농축물을 이어서 에틸 아세테이트 230mL로 붓고, 2.5% 중량/부피의 NaCl 용액 150mL을 첨가하였다. 2상계를 격렬하게 교반시키고, pH를 빙초산을 이용하여 7.2로 고정시켰다. 상을 분리시키고, 유기상을 2.5%의 염수 2x50 mL에 의해 추출하였다. 유기상을 NaOH/NaCl 용액 50mL(0.89 그램 NaOH) 및 물 50mL로 연속적으로 세척하였다.

염 형성: 유기상을 상기 조건하에서 실중량 40그램으로 농축시켰다. 농축액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석시키고, 44.9 그램으로 스트립하여 용액을 공비적으로 건조시켰다. 용액을 이어서 세개의 동등량으로 나누고, 용액의 삼분의 일을 14 그램(유리염기의 약 6.83 그램)으로 농축시켰다. 농축액에 용액이 생성 농축액의 잔류용매를 고려하여 에탄올 대 에틸 아세테이트의 비율이 1/3.5이고 희석 인자가 생성물의 12.3mL/그램이 되도록 적절한 부피의 에틸 아세테이트 40mL 및 에탄올 18.7mL를 첨가하였다. 용액을 환류시키고, pH를 에틸 아세테이트 약 30.7mL중의 HCl의 0.5N 용액을 이용하여 3.5로 고정시켰다. 용액은 에탄올 대 에틸아세테이트의 비율이 약 1/4.3이고 희석 인자가 생성물의 약 14.5mL/그램이어야만 한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 15시간동안 교반시키면서 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 3시간동안 0℃에서 교반시켰다. 이어서 슬러리룰 여과시키고, 결정을 차가운 1:4 에탄올/에틸 아세테이트 10mL를 이용하여 세척하였다. 생성물을 진공하에서 50℃에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고체인 5.5그램을 얻었다(75%, 융점 188.8-191.0℃).

C₂₇H₂₉N₄O₃에 대한 화학적 분석

이론치: C, 65.78; H, 5.93; Cl, 7.19; N, 11.36.

실측치: C, 65.59; H, 6.12; Cl, 7.25; N, 11.36.

상기 생성물로부터 산성 수성 추출물을 MTBE 80mL와 함께 격렬하게 교반되는 2상계 중에서 1N NaOH 용액을 이용하여 pH 12-13으로 고정시켰다. 층을 분리시키고, 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시켜, 여과시켜, 80-90% 수율인 고체로 농축시켰다.

실시예 6

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카보니트릴, 히드로클로라이드 염으로 부터 화합물 6의 유리염기 제조

질소 삽입물, 기계적 교반기 및 열전쌍을 갖는 삼구 둥근 플라스크로 (S)-2-[4-[2-[[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필)아미노]-2-메틸프로필]페녹시]-3-피리딘카보니트릴, 히드로클로라이드 염 10 그램(20.3mmol) 및 DMSO 70mL를 넣었다. 반응물이 완전하게 용해되었다고 확신될 때까지 실온에서 30분동안 교반시켯다. 용액을 냉각수 수조에 넣고 2.2N의 NaOH 10 mL(22mmol)를 10분에 걸쳐서 첨가하면서 온도를 35℃이하로 유지시켰다. 30분동안 교반시킨후에, 30% 수성 H₂O₂2.71mL를 온도를 35℃이하로 유지하면서 40분에 걸쳐서 7번의 동등량으로 첨가하였다. 반응은 30분 후에 종결되었다. Na₂SO₃수성액 1.60 그램(12.7mmol, 물 35 mL 중의 12.7mmol)을 온도를 35℃이하로 유지하면서 반응 혼합물에 15분에 걸쳐서 4번에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에 농도 진한 용액은 페록사이드에 대해서 음성으로 테스트되었다. 에틸 아세테이트 75mL를 첨가하고, 용액을 30분동안 교반시켰다. 추가적인 에틸 아세테이트 100mL 및 물 100mL를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 H₂O 100mL로 세척시켰다. 합친 수성 부분을 다시 에틸 아세테이트 100mL로 추출하고 유기상은 처음 유기부분과 함께 합쳤다. 용액의 10% 부분을 화합물 6의 조 유리염기의 보유제로서 저장하고, 이는 용매의 제거에 의해서 얻었다. 화합물 6은 전기 분무 이온화 질량 측정기에 의해 분석되었다: 분자 이온 피크는 475.0이다(측정된 분자량은 474.56이다).

합친 유기 추출물의 잔류물는 회전 증발기에 의해 50℃에서 실중량 18-20 그램으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올중에 용해시켜 유리염기의 8mL/그램의 농도를 갖는 7:1 비율의 에틸 아세테이트/에탄올을 얻었다. 수분 퍼센트는 칼 피셔(Karl Fisher) 적정에 의해 결정되었다. 수분 함유량은 결정중의최대 수율에 대해 1.0-2.0 중량%이어야 한다. 용액을 가열시켜 환류한후, 빙초산 1.10그램(18.3mmol)을 첨가하고, 용액을 시딩(seed)하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 밤새 교반시켰다. 2 시간동안 0℃로 냉각시킨 후에, 생성물을 여과시키고, 케이크를 차가운 7:1 비율의 에틸아세테이트/에탄올 20mL로 세척하고 고체를 1 시간동안 공기건조시켰다. 생성물은 70℃에서 진공하에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고체인 생성물 7.4 그램(96% 순도, 86% 수율)을 얻었다(융점 137(수축) 143.1-153.2℃).

C₂₇H₃₀N₄O₄·C₂H₄O₂에 대한 화학적 분석치

이론치: C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48.

실측치: C, 65.55; H, 6.37; N, 10.88.

실시예 7

화합물 6의 염의 제조

히드로클로라이드 염

에탄올 중의 염산 (0.6M 용액중의 7.04mL, 4.22mmol) 용액을 에탄올 9.0mL 중의 화합물 6의 유리염기 2.0 그램(4.2mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. pH 는 트리에틸아민 또는 염산을 필요한 만큼 첨가하여 조심스럽게 3.0으로 고정시켰다. 용액을 시딩하고 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 슬러리를 0℃로 2시간동안 냉각시키고, 여과하고, 여액을 차가운 에탄올 3mL를 이용하여 세척하였다. 회백색 고체를 진공하에서 50 ℃/5 Torr에서 밤새 건조시켜 회백색 고체인1.90 그램을 얻었다(88% 수율, 융점 207.0-211.0℃).

C₂₇H₂₃N₄O₄·HCl에 대한 화학적 분석:

이론치: C, 63.46; H, 6.11; N, 10.96.

실측치: C, 63.00; H, 6.19; N, 11.04.

아세테이트 염

에탄올 2.0mL 중의 아세트 산 278mg(4.6mmol)을 첨가하여 에틸 아세테이트 14.0mL 중의 화합물 6의 유리염기 2.0 그램(4.2mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. 용액은 시딩되고, 천천히 실온으로 냉각되고 밤새 교반시켰다. 슬러리를 2 시간동안 0℃에서 냉각시키고, 여과하고, 차가운 7:1비율의 에틸 아세테이트/에탄올 4mL에 의해 세척하였다. 백색 고체를 진공하에서 70℃/5 Torr에서 밤새 건조시켜 회백색 고체인 1.94 그램을 얻었다(86% 수율).

C₂₇H₃₀N₄O₄·C₂H₄O₂에 대한 화학적 분석

이론치: C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48.

실측치: C, 65.72; H, 6.30; N, 11.06.

엑스선 분말 회절기에 의한 분석은 유사한 과정에 의해 제조된 다른 것들이 결정성 고체임을 나타내었다.

4-히드록시벤조에이트 염

뜨거운 에탄올 171mL 중의 4-히드록시벤조산 12.53 그램(90.7mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 343 mL 중의 유리염기 42.8그램(90.2mmol)의 환류 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 15 분동안 환류시켰다. 용액을 소량의 불용성의 잔류물로부터 다른 병으로 옮기고 시딩하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 슬러리를 2 시간동안 0℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 2:1 에틸 아세테이트/에탄올을 이용하여 세척하고 70℃/5 Torr에서 진공하에서 밤새 건조시켜 회백색 고체인 45.4 그램을 얻었고(82% 수율, 융점 148.3-150.5), 이는 이어서 고화되고, 159-186.9℃에서 재융해된다. 습윤 케이크 및 건조 고체는 모두 엑스선 분말 회절기에 의해 결정성으로 나타났다.

옥살레이트 염

메탄올 2.5 mL 중의 옥살산 37.8mg(0.42mmol)의 뜨거운 용액을 메탄올 2.5mL 중의 유리염기 250mg (0.53mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간동안 환류하에서 가열시켰다. 용액을 천천히 실온으로 냉각시키고 밤새 건조시켰다. 슬러리를 2 시간동안 0℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과시키고 차가운 메탄올을 이용하여 세척하고 70℃/5 Torr에서 밤새 건조시켜 회백색 고체인 194 mg 을 얻었다(융점 214.9 ℃). 습윤 케이크 및 건조 고체는 모두 엑스선 분말 회절기에 의해 결정성으로 나타났다.

실시예 8

2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 에틸 에스테르의합성

4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 55.18 그램(244.9mmol)을 5.05 N의 KOH 97.2mmol(2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하여 균질의 황색 용액을 얻었다. 클로로벤젠 1104 mL 및 N,N-디메틸아세트아미드 10.7 그램(122mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다(약 100℃). 물을 딘 스타크 트랩을 거쳐 공비적으로 제거시켰다. 약 125℃에서 고체가 형성되기 시작하였다. 반응기 온도가 132℃에 도달했을때, 물은 제거되었고 반응 혼합물은 농도가 짙지만 교반 가능한 슬러리(기계적 교반이 필요)가 되었다. 딘 스타크 트랩을 제거하고, 클로로벤젠의 추가 100mL를 제거하고 폐기하였다. 건조 클로로벤젠 50 mL를 슬러리에 첨가하고 이어서 클로로벤젠 50mL 중의 에틸 2-클로로니코티네이트 50.0그램(269mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 반응이 종료될 때까지 환류하에서 가열시켰다(약 24시간). 반응이 진행됨에 따라 슬러리는 묽어지고 베이지 색이 되었다. 실온으로 냉각시킨후, 물 385mL 및 1N NaOH 25mL(0.1당량)을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물 285mL로 세척하고 용액을 다음 반응에서 이용하기 위해 실중량 700그램으로 농축시켰다(HPLC에 의한 9.83% 역가, 89%수율).

실시예 9

2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 에틸 에스테르,아세트산 염의 제조

에틸 2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]-3-피리딘카르복실레이트 10.3 그램(32.8mmol)을 에틸 아세테이트 52mL 및 헵탄 41mL에 용해시키고, 용액을 가열시켜 환류시켰다. 아세트 산 1.97 그램(38.8mmol)을 첨가하고, 용액을 시딩하고 실온으로 천천히 냉각시켰다. 실온에서 30분 후, 슬러리를 0℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 차가운 1:1 에틸 아세테이트/헵탄 20mL를 이용하여 세척하고, 50℃에서 18시간동안 진공하에서 건조시켜 10.29g을 얻었다(97% 순도, 81%수율, 융점 122.9-124.5℃).

실시예 10

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복시산, 에틸 에스테르, 4-히드록시벤조산 염의 제조

4-[(2S)-옥시라닐메톡시]-1H-인돌 9.00그램(47.6mmol)을 에틸 2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)-페녹시]-3-피리딘카르복실레이트 162.8 그램의 용액(클로로벤젠 중의 10.1 중량% 용액, 52.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 37시간동안 환류하에서 가열하였다. 에폭시드가 모두 소비되었을때 용액을 80℃로 냉각시키고, 2B-3 에탄올 34 그램 중의 4-히드록시벤조산 6.57 그램(47.6mmol)의 50℃ 용액을 한번에 첨가하였다. 균질 용액을 70℃에서 시딩하고, 교반하면서 실온으로 천천히 냉각하였다. 0℃에서 1 시간동안 교반한 후, 슬러리를 여과하고, 클로로벤젠 3x50 mL로 세척하고 70℃에서 18시간동안 진공하에서 건조시켜 회백색 고체인 생성물 20.82 그램을 얻었다(68% 수율, 융점 172.4-175℃).

C₂₉H₃₃N₃O₅·C₇H₆O₃에 대한 화학적 분석

이론치: C, 67.38; H, 6.12; N, 6.54.

실측치: C, 67.18; H, 6.07; N, 6.77.

실시예 11

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복실산, 에틸 에스테르의 제조

표제 화합물 17.1 그램(26.6mmol)의 4-히드록시벤조산 염을 교반하면서 메틸 tert-부틸 에테르 200 mL(MTBE) 및 1N NaOH 75 mL의 혼합물에 첨가하였다. 초기 고체가 모두 용해되었을때, 소량의 진녹색 고체가 잔류하는데 이를 쉽게 여과(와트만 지 #1)에 의해 제거시켰다. 유기상을 염수 2 x 30mL로 세척하고 무수 MgSO₄상에서 건조시켰다. 건조제는 여과로 제거되었다. 회전 증발기를 사용하여 용액을 농축시키고, MeOH중의 잔류물에 재용해시키고, 다시 농축함으로써 MTBE 용매를 메탄올과 교환하였다. 이 과정을 반복하고, 잔류물을 무수 메탄올중에 용해시키고 이어지는 반응에서 직접 이용하였다.

실시예 12

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복사미드, 아세트산 염의 제조

메탄올 66mL 중의 에틸 (S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복실레이트 13.2 그램(26.1mmol)의 용액을 용기에 붓고, 이어서 25 psig 암모니아를 이용하여 3번 가압하고 배출하였다. 이어서 내부 용기 압력을 암모니아를 이용하여 50psig가 되도록 하고 황색 용액을 24℃에서 18시간동안 교반시켰다. 용매 및 암모니아를 회전 증발기에 의해 플라스크내에 25 그램이 남을 때까지 제거하였다. 에탄올 100mL(2B-3)을 첨가하고 용매가 262그램이 남을 때까지 회전 증발기에 의해 다시 제거하였다. 용매를 에탄올로 교환하고 암모니아를 제거하기 위해 이러한 에탄올의 첨가 및 증발을 3번 이상 반복하였다. 마지막 증발후에 플라스크의 내용물은 25.0 그램이었고, 이론상 유리염기 12.5 그램 및 에탄올 12.5 그램으로 생각되었다. 에틸 아세테이트 87.7 mL 및 물 1.0 mL를 첨가하고 용액을 환류시켰다. 아세트산 1.73 그램(28.8 mmol)을 첨가하고 용액을 시딩했다. 1시간 후에, 백색혼합물에서 가열을 중지하였다. 24 ℃에서 1 시간동안 교반한 후에, 백색 고체를 진공-여과에 의해 수거하고 7:1의 에틸 아세테이트:에탄올 20 mL를 이용하여 2회 세척하고, 7:1의 에틸 아세테이트:에탄올 10 mL를 이용하여 1회 세척하였다. 밤새 진공하에서 50℃/5 Torr에서 건조시켜 백색 고체 11.6 g를 얻었다(96.9% 순도, 97% 수율, 융점 157-158 ℃).

C₂₇H₃₀N₄O₄에 대한 화학적 분석

이론치: C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48.

실측치: C, 65.01; H, 6.28; N, 10.26.

실시예 13

4-(2S)-옥시라닐메톡시-1H-인돌 8.00 그램 (42.3mmol)을 2B-3 에탄올 80mL 중의 에틸 2-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)-페녹시]-3-피리딘카르복실레이트 14.4 그램(46.5mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 에폭시드가 모두 소비될 때까지 20 시간동안 환류하에서 가열시켰다. 용액을 70-75℃로 냉각시키고, 2B-3 에탄올 20 mL 중의 4-히드록시벤조산 5.9 그램 (42.3mmol)의 70-75℃ 용액을 한번에 첨가하였다. 균질 용액을 시딩하고 1시간 동안 70-75℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 26℃로 냉각시키고 1시간동안 교반하고 이어서 5℃로 냉각하고 추가 1시간동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 2B-3 에탄올 45mL를 이용하여 세척하고, 45 시간동안 50℃에서 진공 건조하여 회백색 고체인 생성물 21.8 그램을 얻었다(80.4% 수율, 융점 174-176℃).

실시예 14

(S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복시산, 에틸 에스테르의 제조

표제 화합물의 4-히드록시벤조산염 40.0 그램(62.3mmol)에 교반하면서 메틸 tert-부틸 에테르 350 mL(MTBE) 및 메틸 알코올 20 mL를 첨가하였다. 교반을 고체가 잘 분산될때까지 90분동안 계속하고, 이어서 1N 수산화 나트륨 160mL 및 탈이온수 40mL를 첨가하였다. 고체가 용해된 후, 층을 분리시켰고, 유기상을 탈이온수 120mL 및 염화나트륨 8.0g의 용액을 이용하여 2번 추출하였다. 0-5℃로 냉각하고 유리종이를 통해 여과시킨 후 유기층을 40℃ 및 24-28 inchHg에서 80mL로 농축시켰다. 메틸 알콜 160mL로 첨가하고, 다시 부피를 80mL로 감소시켰다. 전체 부피를 메틸 알콜을 이용하여 다시 240mL로 만들고, 이 용액을 이어지는 반응에 직접 이용하였다.

실시예 15

메틸 알콜 264mL 중의 에틸 (S)-2-[4-[2-[2-히드록시-3-(1H-인돌-4-일옥시)프로필아미노]-2-메틸프로필]-페녹시]-3-피리딘카르복실레이트 31.4 그램(62.3mmol)의 용액을 5 psig 암모니아를 이용하여 3번 가압하고 배출하였다. 이어서 내부 용기 압력을 암모니아를 이용하여 5 psig로 만들고, 황색 용액을 22시간동안 40℃에서 교반하였다. 부피를 30-40℃ 및 25 inchHg에서 60 mL로 농축하였다. 메틸 에틸 케톤 450 mL(MEK)를 첨가하고, 부피를 40-50℃ 및 25 inchHg에서60mL로 줄였다. MEK 200mL를 다시 첨가하고, 부피를 60mL로 줄였다. 15-20℃에서 내용물을 다시 MEK를 이용하여 전체 부피 300mL로 만들고 20 마이크론 소결 유리 필터관을 이용하여 여과하고, 이어서 MEK를 이용하여 헹구어 전체 여액 부피 310mL를 얻었다. 용액을 65℃로 가열하고 MEK 중의 빙초산 3.75g(62.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 시딩 후에 혼합물을 90분 동안 65℃에서 교반시키고, 이어서 14시간에 걸쳐 교반시키면서 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 3℃로 냉각하고 1 시간동안 교반시켰다. 슬러리를 여과에 의해 수거하고, MEK 90 mL로 세척하고, 70℃에서 46 시간동안 진공하에서 건조시켜 회백색 고체인 생성물 30.3 그램을 얻었다(90.9% 수율, 융점 156-158℃).

실시예 16

4-히드록시인다졸 및 다른 R1-OH 화합물의 제조

4-히드록시인다졸을 문헌[Davies, J. Chem. Soc. 1955;2412(1955) 및 H. D. Porter and W. D. Peterson, "Organic Synthesis", Collective Volume III, p.660]에 공개된 과정에 따라 제조될 수 있다. 이들 참고문헌의 교시사항 전부는 본원에 인용참증으로 삽입되었다. 4-히드록시인다졸의 제조를 위한 특정 조건은 이하에서 제공된다.

A. 2-메틸-3-니트로아닐린으로부터 4-니트로인다졸의 제조

질산 나트륨 20 그램(0.29mol)을 50mL의 물에 용해시켰다. 이 용액을 모두 즉시 거의 0℃에 가까운 빙초산중의 2-메틸-3-니트로아닐린 20 그램(0.13mol)에 첨가하였다. 반응물을 탑위 교반기를 이용하여 격렬하게 교반시켰다. 침전이 질산 용액을 첨가하자 즉시 침전물이 발생하였다. 반응물을 실온이 되도록하고, 밤새 교반시켰다. 침전물을 여과시켜 버리고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 진주황색 고체를 수중에서 현탁시키고, 여과하고, 건조하여 진주황색 고체 14-21 그램을 얻었다(99% 수율).

B. 4-니트로인다졸으로부터 4-아미노인다졸의 제조

4-니트로인다졸 12 그램을 파르(Parr) 수소첨가 용기내에서 가온하면서 에탄올 300mL속에서 용해시켰다. 탄소상에서 5% 팔라듐 12 그램을 용기에 첨가하였다. 반응물을 50 PSI로 가압하고 1시간동안 흔들었다. TLC는 생성물 형성 및 출발 물질의 손실을 나타내었다. 반응혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 모든 생성물을 쏟을때까지 촉매를 철저히 메탄올을 이용하여 세척하였다. 여액을 진회색 고체로 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트중으로 용해시키고 실리카 패드상에서 여과시켰다. 여액을 갈색 고체 9.6 그램으로 농축시켰다(97%수율).

C. 4-아미노인다졸로부터 4-히드록시인다졸의 제조

4-아미노인다졸 9.6 그램(0.072mole)을 물 75 mL중의 진한 황산의 7.2 그램을 포함하는 유리 반응 용기내에서 용해시켰다. 이를 스테인레스 스틸 오토클레이브안으로 봉합하고 170 ℃로 밤새 가열하였다. 반응혼합물을 다량의 검은 침전물을 포함하고 있다. 반응 혼합물을 분별관내에서 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 분획하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 모든 생성물이 수성층으로부터 제거될 때까지 수성층을 수회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고 진갈색 또는 흑색 오일로 농축시켰다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 이용하여 실리카 패드 상을 통과시킴으로써 정제하여 회백색 고체 3.3 그램을 얻었다(33% 수율).

본원에서 기술된 일반적인 과정을 이용하여, 당업자는 본 발명의 화합물 2, 4 및 8-13과 같은 다른 R1-OH 아릴옥시 화합물 및 그의 염을 유사하게 제조할 수 있다(실시예 17, 표 1).

화합물 2, 4 및 8을 상기 기술된 기술에 의해 제조하고, 전기 분무 이온 질량 분석기에 의해 분석하였다. 화합물 2의 분자량 이온 피크는 476.0(이론치 분자량: 475.55); 화합물 4는 508.0(이론치 분자량: 507.61);및 화합물 8의 분자량은 492.24(이론치 분자량: 492.01)이다.

실시예 17

동물에게 본 발명의 화합물의 정맥내 투여

본 발명의 화합물을 동물에게 정맥내 투여하는 것은 혈청 비에스테르화 지방산을 증가시키고 혈청 요소를 감소시킨다. 이 실시예에서는, 초기에 약 282 파운드(128kg)에서 이 연구 과정후 788 파운드(357.8kg) 중량의 앵거스/앵거스 잡종 송아지(미경산우 및 거세우 모두)를 우리 당 5 마리씩 우리에 가두어 놓았다. 동물들은 연구가 시작되기전 일주일 이상 동안 우리에 적응시켰다.

거세우에게 1일 2회씩 무제한으로 급여하였다(약 6-15 파운드(2.7-6.8 kg)/일). 처치일의 오전에는, 처치제가 투여되기 약 한 시간 전에 모든 동물에게 사료를 먹는 것이 보장되도록 사료 공급 시간에 시차를 두었다. 오후 처치 기간에는 오후 주사를 놓은 즉시 동물에게 사료를 주었다.

각 동물로부터 처치전(T=0)에 혈액 샘플을 채취한 후, 40 ㎍/Kg의 시험 화합물 복용량을 6:30 A.M. 및 2:30 P.M.에 목정맥에 정맥내로 투여하였다. 각 시험 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 200/물의 50/50 혼합인 처치 비히클 중의 1.00 - 1.25 mg/ml의 농도로 투여하였다.

혈액 샘플을 처치후 15분(T+15분)에 채취하였다. 송아지들을 약 8시간 후의 그 다음 처치때까지는 각자의 우리로 돌려보냈다. 다음날 아침 6:30 A.M.에, 즉 처치후 24시간(T+24h)에 혈액 샘플을 모든 송아지로부터 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 비에스테르화 지방산 수준(NEFA) 및 혈청 요소 질소 수준(SUN)에 대해 분석하였다. 각 소의 처치후 NEFA 및 SUN 수준을 처치전에 밝힌 수준과 비교하였다.그 결과는 표 1에 나타내었다.

<표 1>

* 처치 후 15분이 되는 시점에서 각 동물의 기준선(T=0) NEFA 값과 비교한 지시된 시험 화합물로 처치된 동물의 혈액중의 NEFA 값(μmol/리터)의 증가량(△NEFA = T+15 분 NEFA 값 - T=0 NEFA 값). 나타낸 값은 소 5마리의 평균치이다.

** 처치 후 24시간이 되는 시점에서 각 동물의 기준선(T=0) NEFA 값과 비교한 지시된 시험 화합물로 처치된 동물의 혈액중의 NEFA 값(μmol/리터)의 증가량(△NEFA = T+24시간 NEFA 값 - T=0 NEFA 값). 나타낸 값은 동물 5마리의 평균치이다.

*** 처치 후 24시간이 되는 시점에서의 각 동물의 기준선(T=0) SUN 값과 비교한, 지시된 시험 화합물로 처치된 동물의 혈액중의 SUN 값 감소율. 나타낸 값은 동물 5마리의 평균치이다.

투여 후 24 시간에 3-카르복사미드 위치이성질체(화합물 2, 4, 6 및 8)의 아나볼릭 효과는 표 1에 나타난 혈청 요소 질소 수준의 변화에 의해 나타나는 바와 같이 대응하는 5-카르복사미드 위치이성질체(화합물 1, 3, 5 및 7)에 비해 현저하게 크다. 화합물 2, 4, 6 및 8은 또한 표 1에 투여 후 15분 및 24시간이 되는 시점에서 비에스테르화 지방산 수준에 의해 나타난 바돠 같이 적절한 지질분해 작용을 갖는다.

상기 시험을 하기 2-카르복사미드 위치이성질체(화합물 9-13)를 이용하여 반복하였다. 화합물 9-13에 대응하는 4-카르복사미드 위치이성질체는 이 시험에서는 사용하지 않았다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

<표 2>

표 1 및 2 에서 제공되는 데이터를 기초로 하여, 상기 화학식 (I)로 나타낸 아릴옥시 프로판올아민중의 고리 B의 2번 위치에 카르복사미드기의 존재에 의해 아나볼릭 효과가 강한 화합물이 된다는 것을 알아냈다. 5번 위치에 카르복사미드기를 갖는 대응하는 위치이성질체는 아나볼릭 효과가 현저하게 낮다(표 1). 게다가 상기 화학식 (I)로 나타낸 아릴옥시 프로판올아민 중의 고리 B의 3번 위치에 카르복사미드기의 존재에 의해 적당한 지질분해성을 갖는 화합물이 된다는 것을 알아냈다. 5번 위치에 카르복사미드를 갖는 대응하는 위치 이성질체는 휠씬 더 큰 지질분해 효과를 보여준다.

실시예 18

근육 및 지방 함유량에 대한 화합물 6의 영향

화합물 6은 28일 간의 동물 연구에서 근육을 증가시키고 지방 함유량은 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 32마리의 앵거스 잡종 거세우를 중량에 의해 무거운(4개의 무거운 블럭, 평균 초기 BW=1226 lb.(557kg)) 것과 가벼운(4개의 가벼운 블럭, 평균 초기 BW=1164 lb(528kg)) 것으로 블럭지었다. 각 블럭내의 거세우는 도살되기 바로 직전의 28일 동안의 동물에게 사료를 먹일 때 화합물 6의 경구 투여가 성장 및 도체 측정에 미치는 영향을 조사하기 위해서 4 가지 처치 중 하나(1 가지 처치당 8 마리 거세우)에 배정되었다. 처치에는 대조군(0.0 mg 화합물 6/ kg BW) 및 세가지 수준의 화합물 6(저수준, 0.125 mg 화합물 6/ kg BW; 중수준, 0.250 mg 화합물 6/ kg BW; 고수준, 0.500 mg 화합물 6/ kg BW)이 포함된다. 화합물 6을 분말 옥수수와 혼합하고, 그의 1일 사료의 한 부분의 탑드레스(top dress)로서 거세우에게 먹였다. 대조군 거세우에게는 비슷한 양의 분말 옥수수 탑드레스를 먹였다. 사료의 잔류량을 주기 전에 거세우들이 처음에 준 사료 및 탑드레스를 섭취하도록 했다. 기본 사료는 시판되는 사료(19.3% CP, DM 기초)였다. 사료 및 물은둘다 무제한 급여하였다. 거세우는 각각 개개의 사료통과 자동 음수대가 장치되어 있는 12 ft x 48 ft 우리에 가두어 놓았다. 제 28일에 거세우들의 체중을 측정하고 혈액 샘플을 채취한 후 도살장으로 이송한 후 도체 평가하였다.

화합물 6 처치 후에 소에서 생체 성능 파라미터가 개선되었다. 저수준, 중수준 및 고수준 그룹은 대조군에 비해 평균 1일 증체량(ADG, 파운드/일)이 54% 내지 73% 증가하였고, 구체적으로, 저수준, 중수준, 고수준 및 대조군의 증체량은 각각 6.31, 7.07, 6.74 및 4.08 파운드/일(2.86, 3.21, 3.06, 1.85 kg/일)이었다(p < 0.0002; 도 1). 1 일 건조 물질 섭취량은 처치 그룹 간에 차이가 없었다(P>0.47). 사료 효율(사료의 양(파운드)/증체량(파운드))이 대조군에 비해 저수준, 중수준, 고수준 그룹이 개선되었다(P<0.0006)(저수준, 중수준, 고수준 및 대조군의 사료 효율은 각각 4.36, 4.19, 4.18 및 7.04임); 도 2.

개선된 생체 증체량은 대조군에 비해 저수준, 중수준, 고수준 그룹의 증가된 냉장전 도체 중량(P<.0001)에 의해서 증명되듯이 도체에서도 유지되었으며, 구체적으로 저수준, 중수준, 고수준 및 대조군의 냉장전 도체 중량은 각각 848, 855, 854 및 781 파운드(384, 388, 388 및 355 kg)이었다(도 3). 드레싱 퍼센트도 또한 화합물 6 처치에 의해 더 높아지는 경향을 보이고(F-시험 P=.1138, 처치 P<.05), 수직적인 비교는 화합물 6의 첨가에 대해 현저하게(P<.0043) 낮은 복용 정체기 결과를 나타냈다. 제 12 늑골의 지방 두께는 차이가 없으나(P>.78; 도 4), 제 12 늑골의 배최장근 근육 단면적은 대조군에 비해 저수준, 중수준, 고수준 그룹에서 10.7 내지 18.9% 더 컸다(P<.0068)(저수준, 중수준, 고수준 및 대조군 그룹의 배최장근근육 단면적은 각각 13.5, 14.3, 14.5, 12.2 in²임; 도 5).

% 지방, % 단백질, % 수분 및 % 골을 포함한 도체 조성은 문헌[Hankins, O.G. and Howe P.E.1946, U.S. Department of Agriculture Technical Bulletin No.926 pp.1-20]에 의해 보고된 수학식을 이용하여 계산되었다(도 6). 도체 조성은 어느 구성요소에 대해서도 처치 그룹 사이에 통계적으로 다르지 않았지만(P>.12), % 지방은 대조군에 비해 화합물 6 처치 그룹에서 수치적으로 낮았다(∼1.2 내지 ∼2.7%). 그러나, 저수준, 중수준 및 고수준 처치 그룹에서 관찰되는 더 무거운 도체 중량때문에, 계산된 수율 또는 단백질 및 수분의 양(파운드)(도 6)는 대조군보다 현저하게 더 높았다(P<.0036)(저수준, 중수준, 고수준 및 대조군 각각의 단백질 양은 115.8, 115.1, 115.8, 103.1 파운드(52.6, 52.3, 52.6, 46.8 kg), 수분의 양은 각각 389.2, 384.7, 393.4, 345.3 파운드(176.7, 174.7, 178.6, 156.8 kg)임).

식육 과학자는 도체를 평가하고 미국 농림부(USDA) 육질 등급 및 마블링 점수를 결정하였다. USDA 육질 등급 및 마블링 점수가 둘다 처치 그룹 사이에 차이가 없었다(P>.90). 수율 등급(YG) 값(도 7)은 필수 구성요소의 측정을 이용하여 계산되었다. YG는 소매육 부위 양의 지표이며, 값이 낮을 수록 높은 가치의 판매육의 양이 많다는 것을 나타낸다. YG는 대조군보다 세개의 화합물 6 처치 그룹에서 더 낮은 경향이 있다(F-시험 P=.0632; 처치 P<.09). 대조군, 저수준, 중수준, 고수준 그룹을 비교한 수직적인 분석은 YG가 화합물 6 복용량의 증가에 따라 선형감소하고 종국에는 중수준 및 고수준 그룹에서 정체를 나타낸다는 것을 알려주었다(P=.0021; 대조군, 저수준, 중수준, 고수준의 YG는 각각 3.14, 2.76, 2.51 및 2.46임). 비육도의 주관적 척도인 근육형태 점수(도 8)는 대조군에 비해 화합물 6 처치 그룹에서 더 높고(P<.005), 이것은 대조군 도체에 비해 화합물 6 처치 그룹의 도체가 두껍고 더 명백한 비육도를 보인다는 것을 나타내었다.

육질은 배최장근 스트립 스테이크에 대한 여러가지 다른 측정을 이용하여 조사하였다. 헌터(Hunter) a*, b* 및 L*로 측정된 색깔 또는 사후 숙성 시간 14 일 후에 측정된 pH에서는 처치 그룹 사이에 아무런 차이가 없었다(P>.5). 약 24 시간 사후 숙성된 제 12 늑골의 배최장근 근육의 주관적인 색, 조직 및 경도 측정에서 도 처치 그룹이 차이를 보이지 않았다(F-시험 P>.07).

"연도"의 기계적 척도(더 낮은 값일 수록 더 연함)인 워너-브라츨러(Warner Blatzler) 전단력(National Cattlemen's Association, "Standardized Warner-Bratzler Shear Force Procedures for Genetic Evaluation" (1994); Wheeler et al.,J.Animal Sci.,75, 2423-2432, (1997) 참조)은, 14일 숙성된 스테이크로 측정하였다. 대조군, 저수준, 중수준 및 고수준 그룹을 비교할 때, 14일 숙성된 스테이크의 전단값(각각, 2.25, 2.92, 2.55 및 3.01 kg)은 차이가 없었다(F-시험 P=.016). 이 4 개의 처치 그룹의 수직적 대조는 낮은 복용량 정체 반응을 나타내었다(P=.0294). 화합물 6으로 처치한 거세우의 스테이크가 수치적으로 더 높은 전단값을 갖는다고 하더라도, 측정된 전단값은 2.27 내지 3.58 kg이고, 이 값들은 문헌[Boleman et al., 1997. J.Anim. Sci. 75: 521-1524] 에서 "연함"으로 고려되는값이며, "질김"으로 고려되는 데 요구되는 5.90kg보다 적다.

결론적으로, 화합물 6을 이들 거세우에게 먹이는 것은 같은 양의 사료를 먹이는 경우의 증체량보다 54 내지 73% 증가한 증체량의 개선된 효율을 제공하였다. 더 높은 생체 중량 증가량은 더 무거운 냉장전 도체 중량으로 증명되는 바와 같이 도체에서도 유지되었다. 여분의 도체 중량은 증가된 비육도 양에 주로 기인한다. 도체의 마블링 점수, 및 14일 동안 숙성한 스트립 스테이크의 색깔, pH 및 워너-블라츠너 전단력에 의해 결정되는 바에 같이 육질에 명백하게 해로운 영향을 줌이 없이 비육도의 높은 증가가 관찰되었다.

실시예 19

브로일러 치킨의 성장 기간의 최종 14일동안의 증체량 및 사료 효율에 대한 화합물 6의 영향

무작위적이고 완전-블럭 설계로 약 1500마리의 피터슨-허바드(Peterson-Hubbard) 수컷 햇병아리를 4가지 처치(대조군, 1 PPM의 클렌부테롤 처치 및 3 및 15 PPM(mg/kg 사료)의 화합물 6 처치)에 대해 사용하였다. 시험 장치는 36개의 우리를 포함하고 동등하게 6 개의 블럭으로 나누었다. 처치는 무작위적으로 각 블럭내의 우리에 할당되었다. 각 처치 그룹은 우리당 10 마리를 갖는 6개의 우리로 구성되었다.

햇병아리들은 파인 마너 햇쳐리(Pine Manor Hatchery); 미국 인디아나주 고쉔 소재에서 얻었다. 우리당 대략 40 마리가 무작위적으로 처치에 대해 준비되었다. 성장 기간의 제 30일에, 모든 조류의 체중을 측정하고 블럭 평균에 가장 근접한 15 마리를 선택하였다. 이들 조류들을 부화 후 제 35일까지 적응시켰다. 그 날, 모든 남아있는 조류들의 체중을 다시 측정하고, 블럭 평균에 가장 근접한 10 마리/우리를 처치 단계를 위해 선택하였다. 조류들에게 시험기간에 걸쳐서 사료 및 물을 무제한으로 주었다. 모든 조류들에게 부화 후 제 1일부터 제 18일까지는 23% 조 단백질 옥수수-콩 사료를 먹였다. 부화 후 제 18일부터 제 49일까지는 사료를 20% 조 단백질옥수수-콩 사료로 바꿨다. 처치 사료를 20% 조 단백질 기초 사료를 이용하여 혼합하였다. 부화 후 제 35일부터 제 49일까지 사료중에 처치제를 투여하였다. 전체 14일 처치 기간에 걸쳐서 사료 섭취량이 계산되었다. 조류들을 시험이 완료된 날(제 49일)에 체중을 측정하고, 도살하기 위해 미국 인디아나 47907 웨스트 라파예트에 소재하는 퍼듀(Purdue) 대학 식육 실험실로 이송하고, 제 50일에 도체 측정을 했다. 냉장전 도체, 지방층 및 내장의 무게를 모든 소에 대해서 측정하였다.

연구 결과는 표 3에 요약되어 있다. 데이타에 의해서 증명되는 바와 같이, 화합물 6은 브로일러 병아리의 성장 기간의 최종 14일 동안 증체량의 증가 및 사료 효율의 개선에 있어서 클렌부테롤에 비해 더 좋았다. 화합물 6은 3 PPM 처치에 대해서는 대조군보다 3.17%(P=0.0987)의 증체량 증가, 15 PPM 처치에 대해서는 대조군보다 3.17%(P=0.0756)의 증체량 증가를 보였다. 클렌부테롤로 처치된 조류는 14일 처치 기간동안 대조군에 비해 2.38%(P=0.1430)의 증가를 보였다. 화합물 6은 사료 효율을 3 PPM 처치 수준에서는 2.50%(P=0.2936), 15 PPM 처치 수준에서는 3.00%(P=0.1957) 개선시켰다. 클렌부테롤로 처치된 조류는 대조군에 비해 사료 효율을 0.50%(P=0.7320) 개선시킴을 나타냈다.

실험 화합물의 높은 복용량이 체중 증가 및 사료 효율에 미치는 영향은 퍼듀 대학에서 도체 측정으로 자극되었다. 냉장전 도체, 내장 및 지방층 중량은 모든 처치 그룹에 대해 측정되었다. 냉장전 도체 중량은 대조군과 비교해 실험 화합물의 두가지 처치에서 모두 증가되었다. 화합물 6 처치는 냉장전 도체 중량을 3PPM 처치에서는 2.50%(P=0.0174), 15PPM 처치에서는 2.82%(P=0.0078) 증가시켰다. 클렌부테롤 처치는 냉장전 도체 중량을 3.25%(P=0.0027) 증가시켰다. 내장 중량은 실험 화합물의 두가지 처치의 경우가 대조군에 비해 감소하였다. 화합물 6은 내장 중량을 3PPM 처치에서는 1.50%(P=0.3981), 15PPM 처치에서는 0.65% (P=0.7279) 감소시켰다. 클렌부테롤은 내장 중량을 0.66%(P=0.7215) 감소시켰다. 또한 두가지 처치에 대해서 지방층 중량이 증가하는 경향이 관찰되었다. 화합물 6 처치는 지방층 중량을 3PPM 처치에 대해서는 9.68%(P=0.1069), 15 PPM 처치에 대해서는 4.09%(P=0.4814) 증가시켰다.

<표 3>성장 성능 및 도체 특성

처치	복용량	초기 중량(kg)	최종 중량(kg)	14 일간의 총 증체량	우리 사료 섭취량(kg)	사료 효율 F/G
대조군	0 PPM	1.72	2.98	1.26	25.16	2.00
클렌부테롤	1 PPM	1.73	3.02	1.29	25.20	1.99
화합물 6	3 PPM	1.72	3.02	1.30	25.74	1.95
화합물 6	15 PPM	1.72	3.02	1.30	25.25	1.94

처치	복용량	드레싱 %	냉장전 도체 중량 (g)	내장 중량(g)	지방층 중량(g)
대조군	0 PPM	71.83	2122.71	287.36	26.14
클렌부테롤	1 PPM	72.77^**	2191.64^**	285.45	26.86
화합물 6	3 PPM	72.43^*	2175.69^*	283.04	28.67
화합물 6	15 PPM	72.63^**	2182.55^**	285.49	27.21

(60 마리 조류/처치) 6 개 우리/처치, 10 마리 조류/우리, 피터슨 x 허바드 조류

14일 처치 기간(제 35-49일)

F/G 는 우리 사료 섭취량/ 우리 총 증체량

20% 조 단백질 사료

(*P<.05) 및 (**P<.01)은 대조군과의 차이를 나타낸다.

실시예 20

브로일러 치킨의 성장 기간의 최종 28 일동안에 증체량, 사료 효율 및 가슴 및 다리 1개 포함한 사분도체 중량에 대한 화합물 6의 영향

무작위적이고 완전-블록 설계로 약 2500마리의 피터슨-허바드(Peterson-Hubbard) 수컷 햇병아리를 3가지 처치(대조군 3 PPM 및 15 PPM (mg/kg 사료)의 화합물 6 처치군)에 대해 사용하였다. 시험 장치는 두개의 윙을 포함하는데 이들 각각은 30개의 우리를 포함한다. 각 윙의 우리를 5 우리씩 6블럭으로 나누었다. 처치는 무작위적으로 각 블럭내의 우리에 할당되었다. 각 처치 그룹은 우리당 10 마리를 갖는 12개의 우리로 구성되었다.

햇병아리들은 파인 마너 햇쳐리(Pine Manor Hatchery); 미국 인디아나주 고쉔 소재에서 얻었다. 우리당 대략 40 마리가 무작위적으로 처치에 대해 준비되었다. 성장 기간의 제 16일에, 모든 조류들의 체중을 측정하고 블럭 평균에 가장 근접한 15 마리를 선택하였다. 이들 조류들을 부화 후 제 21일까지 적응시켰다. 그 날, 모든 남아있는 조류들의 체중을 다시 측정하고 블럭 평균에 가장 근접한 10 마리/우리를 처치 단계를 위해 선택하였다. 조류들에게 시험기간 동안 사료 및 물을 무제한으로 주었다. 모든 조류들에게 부화 후 제 1일부터 제 18일까지는 23% 조 단백질 옥수수-콩 사료를 먹였다. 부화 후 제 18일부터 제 49일까지는 사료를 20% 조 단백질 사료로 교체하였다. 20% 조 단백질 기본 사료를 이용하여 처치 사료를 혼합하였다. 부화 후 21일부터 49일까지 사료중에 처치제를 투여하였다. 중간보고 체중을 제 35일에 측정하였다. 사료 섭취량을 28일 전체 처치기간에 걸쳐 계산하였다. 조류들을 시험이 완료된 날(제 49일)에 체중을 측정하고, 도살하기 위해 퍼듀 대학 식육 실험실로 이송하고, 제 50일에 도체 측정을 했다. 냉장전 도체, 지방층 및 내장, 뼈와 피부가 붙어있는 가슴; 뼈와 피부가 붙어있는 다리 1개를 포함하는 사분체의 중량을 모든 동물에 대해서 측정하였다.

연구 결과는 표 4에 요약되어 있다. 3 ppm의 화합물 6으로 처치한 조류는 처치기간의 처음 14일 동안 대조군에 비해 3.22%(P=0.0395)의 증체량 증가를 보였다. 15 PPM 처치군은 같은 기간동안 대조군에 비해 1.08%(P=0.7600)의 증가를 보였다. 처치기간의 마지막 14일 동안, 화합물 6은 3 PPM 처치에서는 6.67%(P=0.0064), 15 PPM 처치 수준에서는 1.90%(P=0.5028)의 증가된 반응을 보였다. 전체 28일 처치기간에 걸쳐 화합물 6은 3 PPM에서는 5.03%(P=0.0051), 15 PPM에서는 1.01%(P=0.5419)의 증체량 증가를 보였다.

사료/증체량으로 측정했을때, 28일의 처치 기간에 걸쳐서 두가지 처치 그룹에서 모두 사료 효율이 개선된 경향을 보였다. 화합물 6은 대조군과 비교해서 각각 3PPM 처치에 대해서는 6.85%(0.1426), 15 PPM에 대해서는 4.57%(P=0.3594)의 개선을 보였다.

냉장전 도체 중량의 도체 평가는 대조군 동물에 비해 현저한 증가를 보였다. 화합물 6으로 처치된 동물은 3 PPM 처치에 대해서는 6.50%(P=0.0001), 15 PPM 처치에 대해서는 2.90%(P=0.0434)의 증가를 나타냈다. 지방층(복부 지방 및 사낭 지방을 포함)을 각 조류로부터 떼어내고, 이들 화합물의 지방 증가에 대한 효과를 측정하기 위해 중량을 측정하였다. 화합물 6은 어느 복용량에 대해서도 중요한 영향을 보여주지 않았다. 각각의 처치는 대조군에 비교하여 내장 질량을 감소시키는 경향을 나타내었다. 화합물 6은 3 PPM 처치에 대해서는 1.54%(P=0.4004), 15 PPM 처치에 대해서는 3.29%(P=0.0764)의 감소를 나타냈다.

뼈와 피부가 붙어있는 가슴 근육의 중량을 측정하였다. 화합물 6의 낮은 복용량에서는 4.00%(P=0.0227) 증가가 관측되었고, 높은 복용량에서는 1.06%(P=0.5351) 증가를 보였다. 뼈와 피부가 붙어있고 다리 1개를 포함하는 사분체는 화합물 6 처치에 의해 현저한 증가(즉, 3 PPM에 대해서는 10.63%(P=0.0001), 15 PPM에 대해서는 5.60%(P=0.0003))를 보였다.

결론적으로, 화합물 6의 경구 투여는 그들의 라이프사이클의 제 21-제 35일에 먹였을때는 수컷 브로일러의 증체량을 현저하게 증가시키지는 않았다. 그러나, 3 PPM의 화합물 6은 제 35일-제 49일동안 증체량을 현저하게(P<0.01) 증가시켰다. 또한 전체 28일의 사육기간 동안 분석했을때도 증체량 증가는 또한 현저하였다(P<0.01). 전체 28일의 사육기간 동안 모든 처치 그룹에서 사료 효율이 개선된 경향을 나타냈다. 모든 복용량은 냉장전 도체 중량의 현저한 증가(P<0.05)를 보였다. 두 가지 복용량 모두에서, 화합물 6은 뼈와 피부가 붙어있고 다리 1개를 포함하는 사분체의 중량을 매우 현저하게 증가시켰다(P<0.01). 화합물 6은 3 PPM 복용량에서 뼈와 피부가 붙어있는 가슴 중량을 매우 현저하게 증가시켰다.

<표 4>성장 성능 및 도체 성질

처치	복용량(PPM)	초기 중량(kg)제 21일	중간보고 중량(kg)제 35일	최종 중량(kg)제 49일	증체량, 기간 1 (kg)(제21-35일)	증체량, 기간 2(kg)(제 35-49일)	전체 증체량(kg)(제 21-49일)	우리사료섭취량(kg)	사료 효율 cyF/G
대조군	0	0.69	1.62	2.68	0.93	1.05	1.99	39.98	2.19
화합물 6	3	0.69	1.66^*	2.78^**	0.96^*	1.12^**	2.09^**	41.22	2.04
화합물 6	15	0.69	1.63	2.70	0.94	1.07	2.01	39.09	2.09

처치	복용량(PPM)	드레싱 %	냉장전 중량(g)	내장 중량(g)	지방층 중량(g)	뼈와 피부가 붙어있는 가슴 중량(g)	뼈와 피부가 붙어잇는 다리 1개를 포함하는 사분체 중량(g)
대조군	0	69.85	1873.81	269.97	50.71	594.28	601.67
화합물 6	3	71.14^**	1995.58^**	265.82	51.67	618.03^*	665.64^**
화합물 6	15	71.16^**	1928.17^*	261.08	49.16	600.55	635.36^**

(120 마리 조류/처치) 12 개의 우리/처치, 10 마리의 조류/우리, 피터슨 x 허바드 조류

28일 처치 기간(제 21일- 제 49 일째)

F/G 는 우리 사료 섭취량/ 우리 총 증체량

20% 조 단백질 옥수수콩 사료

(*P<.05) 및 (**P<.01)은 대조군과의 차이를 나타낸다.

하기 제제 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것이 아니다. "활성 성분"은 물론 화합물 I 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.

실시예 21: 닭을 위한 프리믹스(Premix)

성분 중량 %

활성 성분 25

분말 옥수수 74

염화나트륨1

100

실시예 22: 반추동물을 위한 프리믹스

성분 중량 %

활성 성분 30

분말 황색 옥수수 60

알팔파 가루10

100

실시예 23: 돼지를 위한 프리믹스

성분 중량 %

활성 성분 10

콩 제재 88

미네랄 오일2

100

상기 성분들을 균일해지도록 블렌딩하여 건조한 유동가능한 프리믹스를 제공하였으며, 이것은 최종 사료에서 약 20ppm의 활성 성분을 공급하는 비율로 통상의 동물 사료와 함께 혼합할 수 있다. 예를 들어 프리믹스는 돼지에게 활성성분을 편리하게 경구 투여하기 위해 하기의 돼지 성장 사료에 첨가될 수 있다.

성분 중량% Lbs/Ton

옥수수 황색 분말 76.70 1534

콩 오일 가루(용매추출됨, 껍질 안벗김) 19.35 387

칼슘 카보네이트 1.20 24

디칼슘 포스페이트, 사료 등급 1.20 24

소금(염화나트륨) 0.50 10

소량의 미네랄 프리믹스, AN-03¹0.10 2

돼지 비타민 프리믹스, SW-03²0.65 13

비타민 A 프리믹스, 3M USP 단위/lb.³0.05 1

메티오닌 히드록시 유사체, 93% 0.20 4

세레늄 프리믹스⁴ 0.005 1

100.00 2000

¹프리믹스 1 kg은 다음을 포함한다: 망간 설페이트로서 망간 50g; 탄산 아연으로서 아연 100g; 황산제일철로서 철 50g; 산화구리로서 구리 5g; 요오드화칼륨으로서 요오드 1.5g 및 칼슘 카보네이트로서 최대 150g 및 최소 130g의 칼슘.

²프리믹스 1 kg은 다음을 포함한다: 비타민 D2 77,161 IU; 비타민 E 2,205 IU ; 리보플라빈 411 mg ; 판토텐산 1,620mg; 니아신 2,205 mg; 비타민 B12 4.4 mg ; 비타민 K 441mg; 콜린 19,180mg; 폴산 110mg; 피리독신 165mg; 티아민 110mg; 비오틴 22mg.

³프리믹스 1 Kg은 비타민 A 6,613,800 IU를 포함한다.

⁴프리믹스 1 Kg은 소듐 셀레나이트로서 셀레늄 200mg을 포함한다

실시예 24: 양을 위한 사료

성분	%	Lbs/T
황색 옥수수	61.00	1220.0
옥수수 속대	20.00	400.0
알팔파 가루, 탈수됨	5.40	108.0
콩 오일 가루	8.00	160.0
요소, 사료 등급	0.50	10.0
당밀, 줄기	3.00	60.0
디칼슘 포스페이트	0.43	8.6
소금	0.30	6.0
칼슘 카보네이트	0.14	2.3
소량의 미네랄 프리믹스¹	0.03	0.6
비타민 A+D³프리믹스²	0.10	2.0
비타민 E 프리믹스³	0.10	2.0
활성 성분	1.00	20.0
	100.00	2000.0

¹소량의 미네랄 프리믹스는 다음을 포함한다: 산화망간으로서 망간 2.5%, 요오드화칼륨으로서 요오드 0.07%, 탄산코발트로서 코발트 0.3%, 산화구리로서 구리 0.5%, 황산아연으로서 아연 20.0%.

²비타민 A 및 D₃프리믹스 1 파운드는 비타민 A 2,000,000 USP 단위 및 비타민 D₃225,750 USP 단위를 포함한다.

³비타민 E 프리믹스 1 파운드는 비타민 E 20,000 IU를 포함한다.

실시예 25: 브로일러 생육 후반기 사료

구성요소	중량%	Lbs/T
분말 황색 옥수수	66.40	1328.00
동물-식물성 지방	1.53	30.60
옥수수 글루트. 가루	4.00	80.00
콩가루(48%)	19.19	383.80
어류 가루-멘하덴	2.50	50.00
디칼슘 포스페이트	1.01	34.20
페더 가루-히드로	2.50	50.00
분말 석회석	0.83	16.60
소금	0.30	6.00
비타민 프리믹스¹	0.50	10.00
소량 미네랄 프리믹스²	0.10	2.00
메티오닌 히드로, 분석.	0.15	3.00
리신 HCl	0.29	5.80
	100.00	2000.00

¹비타민 프리믹스는 완성 사료 kg 당 비타민 A 3000 IU, 비타민 D₃900 ICU, 비타민 E 40mg, 비타민 K 0.7mg, 콜린 1000mg, 니아신 70mg, 판토텐산 4mg, 리보플라빈 4mg, 비타민 B₁₂100mcg, 비오틴 100mcg 및 에톡시퀸 125 mg을 제공한다.

²소량의 미네랄 프리믹스는 완성 사료 kg 당 망간 75mg, 아연 50mg, 철 25mg 및 요오드 1 mg을 제공한다.

등가물

당업자는 단지 통상의 실험을 이용하여 본원에 기술된 발명의 구체적인 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인하는 것이 가능하다. 이러한 등가물은하기의 청구항에 의해 포함되도록 하였다.

Claims

하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염.

(상기 식에서,

R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환된다.)
제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물.
제 2항에 있어서, R1이 하기 화학식들로 구성되는 군에서 선택된 화학식으로 나타내어지는 화합물.

;;;및

(상기 식에서, 고리 C 부터 고리 I는 독립적으로 치환되거나 비치환됨)
하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염.

(상기 식에서, R1은

;;및으로 구성되는 군에서 선택되는 화학식에 의해 나타내어짐)
하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염.
제 5항의 화합물의 암모늄 클로라이드, 암모늄 옥살레이트, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염.
하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염.

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

X는 -CH- 또는 -N-이고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환되며, 다만 X가 -CH-인 경우에는, R1은 치환 또는 비치환 카르바졸릴기가 아님)
1개 이상 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축의 성장, 사료 이용 효율 및(또는) 살코기 생산을 촉진하는 방법.

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

X는 -CH- 또는 -N-이고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환되며, 다만, X 가 -CH-인 경우에는, R1은 치환 또는 비치환 카르바졸기가 아님)
1 개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축의 성장, 사료 이용 효율 및(또는) 살코기 생산을 촉진하는 방법.

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환됨)
제 9항에 있어서, 가축이 반추동물인 방법.
제 10항에 있어서, 반추동물이 경산우, 비거세우, 미경산우 또는 거세우인 방법.
제 9항에 있어서, 가축이 조류인 방법.
제 12항에 있어서, 조류가 닭, 칠면조 또는 오리인 방법.
1 개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축의 성장, 사료 이용 효율 및(또는) 살코기 생산을 촉진하는 방법.

(상기 식에서, R1은

;;및으로 구성되는 군에서 선택된 화학식으로 나타내어짐)
제 14항에 있어서, 가축이 반추동물인 방법.
제 15항에 있어서, 반추동물이 경산우, 비거세우, 미경산우 또는 거세우인 방법.
제 14항에 있어서, 가축이 조류인 방법.
제 17항에 있어서, 조류가 닭, 칠면조 또는 오리인 방법.
1개 이상의 하기 화학식의 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축의 성장, 사료 이용 효율 및(또는) 살코기 생산을 촉진하는 방법.
제 19항에 있어서, 동물이 반추동물인 방법.
제 20항에 있어서, 반추동물이 경산우, 비거세우, 미경산우 또는 거세우인 방법.
제 21항에 있어서, 화합물의 암모늄 클로라이드, 암모늄 옥살레이트, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 19항에 있어서, 동물이 조류인 방법.
제 23항에 있어서, 조류가 닭, 칠면조 또는 오리인 방법.
제 24항에 있어서, 화합물의 암모늄 클로라이드, 암모늄 옥살레이트, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
1개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축으로 부터 얻는 식육의 양을 증가시키거나 식육의 질을 개선하는 방법.

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환됨)
1개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키거나 식육의 질을 개선하는 방법.

(상기 식에서, R1은

;;및으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내어짐)
1개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키거나 식육의 질을 개선하는 방법.
제 28항에 있어서, 화합물의 암모늄 클로라이드, 암모늄 옥살레이트, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 4-히드록시벤조에이트 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
1 개 이상의 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염의 유효량을 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키거나 식육의 질을 개선하는 방법.

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

X는 -CH- 또는 -N-이고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환되며, 다만, X가 -CH-인 경우, R1은 치환 또는 비치환 카르바졸기가 아님)
활성 성분으로서 화학식 II으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함하는 제약 조성물.

<화학식 II>

(상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴기이고;

R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;

R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 이들이 각각 부착된 질소원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

고리 A 및 고리 B는 독립적으로 0, 1 또는 2개의 치환체로 추가로 치환됨)
본원 명세서의 실시예 1 내지 20 중 어느 하나의 실시예와 관련하여 기술된 것과 실질적으로 같은 화학식 II의 화합물.
제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 청구항 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약조성물.
제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 아나볼릭(anabolic)제로서 용도를 갖는 화합물.
제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 적당한 지질분해제로서 용도를 갖는 화합물.
가축으로부터 얻는 식육의 양을 증가시키고 식육의 질을 개선하는 의약의 제조를 위한, 제 1항에서 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용도.
하기 화학식으로 나타내어지는 에폭시드를

하기 화학식으로 나타내어지는 아민을 이용하여 아미노화시키고;

(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, A 및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같음)

이어서, 필요하다면, 생리적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
(a) 하기 화학식으로 나타내어지는 에폭시드를

하기 화학식으로 나타내어지는 아민을 이용하여 아미노화시키고;

(상기 식에서, R1, R2, R3, X, A 및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같음)

(b) 시아노기를 가수분해하여 아미드기를 형성하고, 이어서, 필요하다면, 생리적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
(a) 하기 화학식으로 나타내어지는 에폭시드를

하기 화학식으로 나타내어지는 아민을 이용하여 아미노화시키고;

(상기 식에서 R2, R3, A 및 B는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, R6는 메틸 또는 에틸임)

(b) COOR6기를 암모니아를 이용하여 아미드화시키고, 이어서, 필요하다면, 생리적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 7항 중 어느한 항의 화합물의 제조방법.
제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 적절한 담체와 함께 포함하는 가축 사료 프리믹스.
제 40항에서 있어서, 제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물이 본원 명세서에 기재된 화합물 6 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 가축 사료 프리믹스.
제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 적절한 담체와 함께 포함하는 가축 사료 조성물.
제 42항에 있어서, 제 1항에서 정의된 화학식 I의 화합물이 본원 명세서에 기재된 화합물 6 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 가축 사료 조성물.