MXPA02004653A - Ariloxipropanolaminas para mejorar la produccion de ganado. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto representado por la formula estructural (I): Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido, R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de Cl-C4 de cadena lineal o ramificada, R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de Cl- C4 de cadena lineal o ramificada o, tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, el anillo heterociclico no aromatico. El anillo A y el anillo B se sustituyen de manera adicional independientemente con cero, uno o dos sustituyentes. Tambien se incluyen sales fisiologicamente aceptables de la formula estructural mostrada. Tambien se describe un metodo para promover el crecimiento, la eficiencia de utilizacion de alimento con la produccion de masa corporal magra en un animal de ganado. El metodo comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o mas compuestos representados por la formula estructural como se muestra o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos.

Description

ARILOXIPROPANOLAMINAS PARA MEJORAR LA PRODUCCIÓN DE GANADO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un objetivo importante en la cria de animales es desarrollar agentes biológicamente activos que incrementen la cantidad y mejoren la calidad de la carne obtenida a partir de animales de ganado . "Incrementar la cantidad" del alimento obtenido de animales de ganado se refiere, por ejemplo, a promover el crecimiento de animales de ganado, aumentar la eficiencia del alimento utilizado para crear animales de ganado o mejorar la producción de la masa corporal magra en animales de ganado. Los agentes biológicamente activos los cuales provocan estos efectos se denominan comúnmente como "agentes anabólicos" . "Mejorar la calidad" del alimento obtenido de alimentos de ganado se refiere, por ejemplo, a reducir la cantidad de grasa subcutánea en la carne y al mismo tiempo retener la grasa intramuscular. La grasa subcutánea, denominada comúnmente como "grasa recortada" puede provocar concentraciones elevadas de colesterol o triglicéridos, o ambos, en individuos quienes consumen grandes cantidades de carne, tiene un valor nutricional minimo y disminuye el rendimiento total de la carne. Por lo tanto, es deseable la reducción o eliminación de este tipo de grasa de la carne. Por otra parte, la grasa intramuscular, denominada comúnmente como "marmoración", contribuye de manera positiva al sabor de REF: 137129 la carne y mantiene un alto grado de calidad. La marmoración por lo tanto es una calidad deseable. Los agentes biológicamente activos los cuales son poco lipolíticos pueden reducir la grasa subcutánea y retener la grasa intramuscular. Han aparecido algunas publicaciones que describen de manera general arilpropanolaminas tales como las patentes de E.U.A. 5,013,761 y WO 97/10825. Sin embargo, existe la necesidad por agentes biológicamente activos los cuales sean fuertemente anabólicos y modestamente lipolíticos. Los agentes biológicamente activos con estas propiedades se pueden administrar al ganado para mejorar la economía de la producción de carne al aumentar el rendimiento de la carne (grado de rendimiento mejorado) . Los agentes biológicamente activos con estas propiedades también pueden aumentar la rentabilidad de producción de carne al producir carne con un alto grado de calidad la cual, debido a que es más sana de consumir pero retiene su sabor, puede imponer altos precios de los empacadores de carne y consumidores . DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que la presencia de un grupo carboxamida en la posición 2 del anillo B en la ariloxipropanolamina representada por la fórmula estructural (I) que se muestra en lo siguiente, resulta en un compuesto el cual es altamente anabólico. El regioisómero correspondiente con el grupo carboxamida en la posición cuatro es significativamente menos anabólico. Por ejemplo, el por ciento de disminución en la concentración de nitrógeno ureico en suero (SUN) , es indicativo de un efecto anabólico en ganado tratado con regioisómeros de 2 -carboxamida es mayor que en animales tratados con los regioisómeros 4-carboxamida correspondientes (véase Tabla 1 en el Ejemplo 17) . Además, el ganado vacuno tratado con regioisómeros de 2 -carboxamida muestra incrementos ligeros en las concentraciones de ácidos grasos no esterificados (NEFA) , indicativo de efectos lipolíticos, mientras que el ganado vacuno tratado con regioisómeros de 4-carboxamida generalmente muestran incrementos mucho más grandes (véase la tabla 1 en el ejemplo 17) . Además, se ha demostrado que la presencia de un grupo carboxamida en la posición 2 del anillo B en la ariloxipropanolamina representada por la fórmula estructural (I) , que se muestra posteriormente, resulta en un compuesto el cual aumenta de manera significativa la ganancia de peso en pollos tiernos machos cuando se administra durante un período de alimentación de 28 días, particularmente los días 35-49 de su ciclo de vida (véase la Tabla 4 en el Ejemplo 20) . Además, se observa una tendencia hacia la eficiencia de alimentación mejorada durante la totalidad del período de alimentación de 28 días. Finalmente, para aves tratadas, se demuestra un incremento importante en relación con un control para los siguientes parámetros de cadáver: peso de cadáver fresco; peso del muslo con hueso y con piel; y peso de la pechuga con hueso y con piel (véase Tabla 4 en el Ejemplo En base en estos resultados, se describen en la presente compuestos novedosos y métodos novedosos para mejorar la producción de carne en animales de ganado. Una modalidad de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural (I) : (I) y sales fisiológicamente aceptables de la misma; en donde Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido con la condición, sin embargo, de que cuando -X- es -CH-, entonces Rl no es un grupo carbazolilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, tomado junto con el átomo de nitrógeno el cual está unido cada uno, forman un anillo heterocíclico no aromático; X es -N- o -CH-; y El anillo A y el anillo B se sustituyen adicionalmente de manera independiente con cero, uno o dos sustituyentes .

Otra modalidad de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural (II) : (II) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Rl en la Fórmula Estructural (II) es un grupo arilo sustituido o no sustituido; y R2-R5 y los anillos A-B en la fórmula estructural (II) son como se describen en lo anterior para la fórmula estructural (I) . Otra modalidad de la presente invención es un método para aumentar la cantidad y mejorar la calidad de carne obtenida de un animal de ganado. El método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la fórmula estructural (I) o (II) , o una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o (II) . Los compuestos de la presente invención son muy anabólicos y poco lipolíticos. Como una consecuencia, estos compuestos se pueden administrar a ganado para aumentar la cantidad de carne obtenida de los animales. También pueden mejorar la calidad de la carne al reducir la cantidad de grasa subcutánea y retener la grasa intramuscular. De esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para producir cantidades más grandes de carne la cual es sana para el consumidor y retiene el sabor normal, es decir, retiene la marmoración y un alto grado de calidad, y por lo tanto puede aumentar la rentabilidad de producción de carne. Los compuestos de la presente invención están diseñados para el tratamiento de animales sanos . DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La figura 1 es una gráfica que muestra la ganancia de peso diaria promedio después de 28 días de ganado tratado con: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 2 es una gráfica que muestra la relación de eficiencia de alimentación después de 28 días para ganado tratado con: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 3 es una gráfica que muestra el peso de cadáver fresco para ganado tratado con lo siguiente durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 4 es una gráfica que muestra el espesor de grasa de la décima segunda costilla ajustado de ganado tratado con lo siguiente durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día . La figura 5 es una gráfica que muestra el área de la costilla promedio de ganado tratado con lo siguiente durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 6 es una gráfica que muestra la composición de tejido suave del cadáver de ganado tratado con lo siguiente durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 •mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 7 es una gráfica que muestra el grado de rendimiento calculado de carne que se obtiene de ganado tratado con lo siguiente durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. La figura 8 es una gráfica que muestra la calificación de conformación de carne obtenida de ganado tratado con lo siguiente, durante un período de 28 días: a) 0.0 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.125 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; 0.250 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día; y 0.5 mg del compuesto 6 por kilogramo de peso corporal por día. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula estructural (I) o (II) . También se incluye un método para mejorar la producción de ganado al administrar uno o más compuestos de la presente invención al ganado . En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula estructural (III) : (III) Rl es como se define en lo anterior para la fórmula estructural (II) . Preferiblemente, Rl se representa por la fórmula estructural (IV) , (V) , (VI) , (VII) u (VIII) : (V) (VI) (VII) (VIII) El anillo C al anillo I están independientemente sustituidos o no sustituidos. Preferiblemente, los anillos C al anillo I están no sustituidos. Los grupos arilo incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo y grupos heteroarilo como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimídilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo. Los grupos arilo también incluyen sistemas de anillo aromático policíclico fusionado en los cuales el anillo aromático carbocíclico o el anillo heteroarilo se fusionan a uno o más anillos heteroarilo diferentes. Los ejemplos incluyen 1-bencimidazolinilo, 2-bencimidazolonilo, 1-bencimidotioazolinilo, 2-bencimidotioazolinilo, 1-carbaxolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 2-benzotienilo, 3 -benzotienilo, 2 -benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2 -benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2 -quinolinilo, 3 -quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3 -quinolinilo, 1-isoindolilo y 3 -isoindolilo. También se incluyen dentro del alcance del término grupo arilo, como se utiliza en la presente, un grupo en el cual uno o más anillos heteroaromáticos carbocíclicos o anillos heteroaromáticos, o ambos, fusionan a un anillo heterocíclico cicloalquilo o no aromático. Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos los cuales incluyen uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo que proporcionarán una estructura estable. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros. Los ejemplos incluyen 2 -tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2 -piperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 -piperidinilo, 4-piperidinilo y 4-tiazolidinilo. Como se utiliza en la presente, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos de C1-C20 de cadena lineal ramificada o cíclica los cuales están completamente saturados o los cuales contienen una, dos o tres unidades de insaturación. Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático, grupo arilo (carbocíclico y heteroarilo) , un grupo de anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo son aquellos los cuales no reducen de manera significativa los efectos anabólicos o alteran los efectos lipolíticos del compuesto. Los ejemplos incluyen -OH, halógeno, (-Br, -Cl, -I y -F) , -OR, -O-COR, -CN, -N02, -COOH, -NH2, -NHR, -NR2, -COOR, -COR, -CHO, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -SH, -SR y -NH-C (=NH) -NH2. R es alquilo de C1-C6, bencilo o fenilo. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido también puede tener =0, =S, =NH o =NR en donde R es como se define en lo anterior, como un sustituyente. Un anillo heterocíclico alifático sustituido, aromático sustituido, no aromático sustituido o un grupo bencilo sustituido puede tener uno, dos o tres sustituyentes. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos que se describen en la presente incluyen los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) , (II) y (III) y los compuestos que se muestran en la Tabla 1, también se incluyen. Se pueden formar sales a partir de aquellos compuestos los cuales comprenden grupos funcionales ácidos al hacerlos reaccionar con una base adecuada. Tales sales incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio y de metal alcalino y alcalinotérreo, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención por lo tanto incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilen diamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares. Debido a la porción amina, las sales de los compuestos que se describen aquí también se pueden preparar al hacerlas reaccionar con un ácido adecuado. Los ácidos utilizados habitualmente para formar estas sales incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido paratoluensulfónico, metansulfónico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico, acético y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Por lo tanto, las sales fisiológicamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butino-1,4-dioato, 3-hexino-2, 5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2 -sulfonato, mandelato y sales similares. Se prefieren las sales de cloruro de amonio, oxalato de amonio, acetato de amonio y 4-hidroxibenzoato de amonio. Se prefieren especialmente las sales de acetato de amonio y de 4-hidroxibenzoato de amonio del compuesto 6. En las fórmulas estructurales que se muestran en la presente, el enlace mediante el cual se conecta un grupo o porción química al resto de la molécula o compuesto se indica por el siguiente símbolo Por ejemplo, el símbolo correspondiente en las Fórmulas Estructurales (IV) - (VIII) indica el enlace mediante el cual el anillo fenilo del sistema de anillo bicíclico se conecta al átomo de oxígeno en la posición 3 de la molécula representada por la fórmula estructural (I), (II) o (III). La presente invención incluye solvatos de los compuestos de fórmula estructural I y sus sales fisiológicamente aceptables. Un compuesto particular de la presente invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo puede formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos se incluyen dentro del alcance de compuestos de la presente invención. Además, se apreciará que los diastereómeros que existen para los compuestos de Fórmula Estructural I y, en base en los sustituyentes, pueden existir diastereómeros adicionales. Los compuestos de la presente invención incluyen mezclas de dos o más diastereómeros así como cada estereoisómero individual . También se apreciará que algunos de los heterociclos pueden existir en formas tautoméricas. La totalidad de estas formas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los animales para ganado son animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "que mastican bolo alimenticio" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, borregos, búfalos, bisontes, chivos y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (es decir, aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Estos y otros ejemplos de ganado incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en acuacultivo. También se incluyen animales poco comunes utilizados en la producción de alimentos tales como lagartos, búfalos de agua y ratídeos (por ejemplo emú, ñandú o avestruces) . El método de la presente invención preferiblemente se utiliza con rumiantes tales como vacas, vaquillas, toros y novillos, y con aves tales como pollos, pavos y patos . Una "cantidad efectiva" de un compuesto de la presente invención es la cantidad la cual, cuando se administra al animal de ganado, aumenta la cantidad de carne o la calidad de carne que se obtiene del animal. Aumentar la cantidad de carne obtenida se refiere a promover una mayor cantidad de crecimiento en el animal con un tratamiento comparativo en ausencia de tratamiento. De manera alternativa, aumentar la cantidad de carne obtenida se refiere a promover la formación de masa corporal magra. Se promueve la formación de masa corporal magra, por ejemplo, cuando hay una mayor relación de músculo respecto a grasa como resultado de un tratamiento, en comparación con la ausencia de tratamiento. Alternativamente, al aumentar la cantidad de carne que se obtiene se refiere a mejorar la eficiencia de utilización del alimento. La utilización del alimento es más eficiente cuando existe una mayor ganancia de peso corporal por cantidad dada de alimento consumido por un animal como resultado del tratamiento, en comparación con la ausencia de tal tratamiento. Aumentar la calidad de la carne se refiere a una mejora en la calidad del cadáver del animal. Mejorar la calidad del cadáver del animal se refiere, por ejemplo, a la formación de menos tejido graso (grasa subcutánea) una mayor condición magra (un grado de rendimiento mejorado) , mientras se retiene la grasa intramuscular (grado de calidad) . Por lo tanto, una calidad mejorada en el cadáver generalmente resulta en carne que es más sana de consumir, por ejemplo, es menos probable que provoque concentraciones elevadas de triglicéridos o colesterol, o ambos, pero que aún retiene el sabor . Como se utiliza en la presente, un "agente poco lipolítico" significa un compuesto que proporciona un cambio en las concentraciones de ácidos grasos no esterificados en sangre de aproximadamente 1 a aproximadamente 500, de manera preferible de aproximadamente 1 a aproximadamente 300. La cantidad efectiva que se va a administrar variará en cierta medida en base en la especie animal particular de que se trate y el ingrediente activo particular que se utiliza, pero generalmente será de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1000 partes por millón (ppm: miligramos de compuesto/kilogramo de alimento) de la ingestión de alimento diaria. Tal cantidad proporcionará una dosificación de aproximadamente 0.002 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Una modalidad preferida utiliza aproximadamente 0.5 a aproximadamente 200 ppm, y de manera más preferible de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 ppm. Por ejemplo, cuando se lleva a la práctica el método en animales tales como rumiantes o ganado porcino, el compuesto se agregará a la ración de alimentación diaria a aproximadamente 1 a 100 partes por millón de la ración de alimentación diaria. El método de la invención preferiblemente se lleva a la práctica al administrar oralmente una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención al animal del ganado. Se pueden utilizar otras vías de administración, por ejemplo, in ovo, intranasal (por ejemplo, un dispositivo de rociado intranasal) o inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa; sin embargo, tales rutas son menos prácticas. Para administración oral, un compuesto de la presente invención preferiblemente se mezcla con portadores o diluyentes adecuados utilizados comúnmente en la cría de animales. Los materiales alimenticios para animales que comprenden un compuesto de la presente invención se proporcionan como una modalidad adicional de esta invención. Los portadores y diluyentes típicos utilizados comúnmente en tales productos alimenticios incluyen harina de maíz, gritas de mazorca de maíz, harina de fríjol de soya, harina de alfalfa, cascarilla de arroz, molido de soya, molido de aceite de semilla de algodón, molido de hueso, maíz molido, harina de mazorca de maíz, molidos de trigo, cal, fosfato dicálcico, cloruro de sodio, urea, granos secos de destiladoras, mezclas de vitaminas o minerales o ambos, melazas de caña u otros portadores líquidos y similares. Tales portadores promueven una distribución uniforme del ingrediente activo, y de manera más habitual comprenden aproximadamente 20 a aproximadamente 98 por ciento en peso del material alimenticio. Aunque el método preferido para administrar oralmente los compuestos de la presente invención es por medio de las raciones de alimento diario, los compuestos se pueden incorporar en bloques de sal y salegares minerales, así como al agregarlos directamente a formulaciones de tanque de unión o agua corriente para consumo oral conveniente. Adicionalmente, los compuestos se pueden formular con materiales polimorfos, ceras y similares para liberación controlada a largo plazo y se pueden administrar a los animales como un bolo o tableta única, según se necesite, para mantener el beneficio diario deseado del ingrediente activo. Los compuestos también se pueden administrar oralmente por tratamiento por sonda o bien se pueden aplicar transdérmicamente . Para administración parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con portadores convencionales tales como agua, propilenglicol, polietilenglicoles, n-metilpirrolidona, glicerol formal, aceite de maíz, aceite de ajonjolí, estearato de calcio, materiales poliméricos y similares. Tales formulaciones se pueden moldear en granulos y se pueden administrar como una inyección o como un implante subcutáneo de liberación lenta, un dispositivo de suministro en el rumen sostenido o bien un dispositivo intranasal . Tales administraciones se pueden realizar tan seguido como se necesite asegurar la dosificación adecuada del ingrediente activo para obtener la tasa deseada de promoción de crecimiento y la mejora en la condición magra y eficiencia en la alimentación. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos descritos en WO 97/10825 para Bell et a.1 . , WO 98/09625 para Crowell et al . , Patente de E.U.A. Número 5,808,080 y Patente de E.U.A. número 6,046,227. La totalidad de las enseñanzas de estas referencias se incorporan en la presente como referencia. Los esquemas de reacción para preparar estos compuestos se muestran a continuación en los Esquemas de Reacción I y II. Esquema de Reacción I Esquema de Reacción II lisis En los esquemas de reacción I y II, R1-R5, X y los anillos A-B son como se describen en lo anterior. La aminación de los epóxidos en los Esquemas de Reacción I y II se lleva a cabo bajo condiciones conocidas en la técnica para este tipo de reacción. Por ejemplo, el epóxido se puede combinar con la amina en un alcohol, preferiblemente etanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones descritas de manera general en Atkins et al . , Tetrahedron Letters 27:24512 (1986) cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente como referencia. Un ejemplo de condiciones específicas para hacer reaccionar un epóxido con una amina se proporcionan en el Ejemplo 5. La reacción de hidrólisis que se muestra en el Esquema de Reacción II se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica utilizando, por ejemplo, ácido polifosfdrico, H202 y K2C03 en sulfóxido de dimetilo, H202 e hidróxido de amonio, H202 e hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y t-butanol o agua y HCl. Un ejemplo de condiciones específicas para hidrolizar un nitrilo se proporciona en el Ejemplo 6. Un método preferido para preparar el compuesto 6 en la tabla 1 comprende aminar un epóxido representado por la siguiente fórmula estructural con una amina representada por la siguiente fórmula estructural R6 en donde R6 es metilo o etilo, y después amidar el grupo C00R6 con amoníaco para formar el compuesto 6. Los ejemplos de condiciones específicas para sintetizar el compuesto 6 de acuerdo con este proceso se proporcionan en los ejemplos 13-15. Los sustituyentes que interfieren con las reacciones que se muestran en los Esquemas de Reacción (I) y (II) pueden estar presentes, con la condición que primero se conviertan en una forma protegida. Los grupos protectores adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica y se describen en Green y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, 1991, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente como referencia. Los isómeros ópticamente activos individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos por los procedimientos descritos en lo anterior o por separación de mezclas racémicas. Esta resolución se puede llevar a cabo al formar derivados con un reactivo quiral seguido por cromatografía o por cristalización repetida. La eliminación del grupo auxiliar quiral por métodos convencionales proporciona isómeros sustancialmente que se encuentran ópticamente puros de los compuestos de la presente invención o sus precursores. Se pueden obtener detalles adicionales respecto a las separaciones en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.

Los compuestos utilizados como materiales iniciales en la síntesis de compuestos de esta invención son bien conocidos y en la medida en que no estén disponibnles comercialmente, se sintetizan fácilmente por procedimientos habituales utilizados comúnmente por aquellos habitualmente expertos en la técnica. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, los cuales no son limitantes de manera alguna. EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 Preparación de 4- [2S) -oxiranilmetoxi] -lH-indol Se agrega K2C03 pulverizado (40 gramos, 289 mmoles, malla 300) a 200 ml de sulfóxido de dimetilo (200 ml) que contienen 4 ml de H20 bajo N2 a temperatura ambiente y la mezcla se ajusta durante 30 minutos. Se agrega a la mezcla 4-hidroxiindol (25.2 gramos, 189 mmoles) (exotermia ligera a 27°C) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega nosilato de {S) -glicidilo (50.0 gramos, 193 mmoles, 98.5% ee) (endotermia ligera) . La suspensión se agita durante 30 minutos a 20-25°C y durante 23 horas a 25-27°C hasta que finaliza la reacción. La mezcla se diluye con 400 ml de acetona y se filtra. La torta se lava con 400 ml de acetona y los filtrados combinados se concentran hasta un volumen de aproximadamente 250 ml bajo vacío mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35°C. Este concentrado se agrega a gotas durante aproximadamente 2 horas a 650 ml de H20 desionizada, se mantiene a una temperatura de 15-20°C con un baño de hielo/agua. La suspensión del producto se agita durante 1 hora a esta temperatura y durante 30 minutos a 5-10°C. El sólido se aisla por filtración y se lava con 150 ml de H20 desionizada fría. El sólido se seca bajo vacío a 35°C para proporcionar 30.3 gramos de producto. Se agrega gel de sílice 62 (1.6 gramos, 0.05%, p/p) a una solución del producto crudo anterior (30.3 gramos, 171 mmoles) en 100 ml de CH2C12 a temperatura ambiente y la suspensión se agita durante 1 hora bajo N2. La mezcla después se filtra al vacío y la torta se enjuaga con 20 ml de CH2C12. Se agregan a gotas al filtrado 500 ml de heptano durante 1 hora a temperatura ambiente, para precipitar el producto. La suspensión resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 0-5°C. La mezcla se filtra, se enjuaga con 150 ml de heptano frío y se seca al vacío, a 35°C/5 Torr para proporcionar 26.5 gramos del producto (79% de rendimiento), p.f. 72.4-74.0°C, el cual después solidifica y se vuelve a fundir a 79.8-81.3 °C.

Ejemplo 2 - Preparación de 4- (2-metil-2-nitropropil) fenol Se agrega terbutóxido de potasio (29.6 gramos, 264 mmoles) a una solución de 2-nitropropano (260 ml, 2.90 moles) alcohol hidrobencílico (65.0 gramos, 524 mmoles) en 260 ml de diglima a temperatura ambiente con agitación mecánica. Durante la adición, la temperatura de reacción aumenta de 25°C a 39°C. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante 6 horas a aproximadamente 137°C utilizando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua que se forma (el volumen total del destilado de 28 ml, con 7 ml de fase acuosa) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 325 ml de H20 desionizada y 520 ml de acetato de etilo, a la solución de reacción. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con H20 desionizada (2 x 325 ml) . La fase orgánica se concentra por evaporación giratoria a 78°C para proporcionar 181.2 gramos de un aceite. Este aceite se disuelve en 65 ml de metanol para utilizarlo en la siguiente reacción. Se determina la concentración de la solución resultante por análisis por RMN ^? y se determina que es de 56.3% en peso (99.6% de rendimiento).

Ejemplo 3 - Preparación de la sal de acetato de 4- (2-amino-2 -metilpropil) fenol La solución desgasificada con N2 de 4- (2 -metil -2 -nitropropil) fenol (45.0 gramos, 230 mmoles) en 450 ml de MeOH se agrega Pd 5%/C (13.5 gramos de catalizador húmedo con 50% de agua, 15% en peso, en una base seca) . La mezcla se presuriza a 207-276 kPa (35-40 psi) con hidrógeno y se calienta a 60°C con agitación vigorosa. Cuando finaliza la reacción (aproximadamente 6 horas) , la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el catalizador se separa cuidadosamente por filtración a través de un auxiliar de filtro Hy-Flow. La torta se lava con 135 ml de metanol 50°C y los filtrados combinados se concentran por evaporación giratoria hasta un peso neto de aproximadamente 120 gramos. El concentrado se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se agrega a la solución resultante durante 30 minutos una solución de ácido acético (14.2 gramos, 235 mmoles) en 250 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml) . El producto se seca al vacío a 65°C/5 Torr durante 24 horas para proporcionar 46.5 gramos (89.6%) de un sólido cristalino blanco, p.f. 209-215.9 (descomposición).

Ejemplo 4 - Preparación de 2 - [4 - (2 -amino-2 -metilpropil) fenoxi] -3-carbonitrilepiridina En un matraz de 3 1, de tres cuellos, al que se le coloca un agitador mecánico, una trampa Dean-Stark con condensador y un termopar, se coloca la sal de acetato de 4- (2 -amino-2 -metilpropil) fenol (50.78 g, 0.23 mmoles), 2-cloronicotinonitrilo (32.8 g, 0.24 moles) y KJCOJ pulverizado (77.7 g, 0.56 moles) . A los sólidos se le agregan 609 ml de N,N-dimetilacetamida e isooctano (2, 2 , 4-trimetilpentano, 122 ml) . La trampa de Dean-Stark se carga con isooctano y el sistema se purga con N2. El sistema después se calienta a reflujo con agitación vigorosa y se permite que se someta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción de color verde olivo después se enfría a 30°C durante 1 hora, y la mezcla se filtra a través de papel. La torta de filtro se lava con 250 ml de DMAC y el filtrado se destila a 80°C durante 1.5 horas bajo una manguera con vacío para proporcionar un aceite de color verde oscuro, espeso. El aceite se capta en 580 ml de diclorometano y se lava con 1160 ml de agua desionizada. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con 250 ml adicionales de agua. La capa orgánica después se mezcla con 1 1 de agua y se ajusta el pH a aproximadamente 1 con 25 ml de HCl concentrado . Las capas se separan y la capa acuosa/producto se lava con 250 ml de diclorometano. La fase acuosa después se mezcla con 1 1 de diclorometano y se ajusta el pH a 12-13 con NaOH 5N. Se separan las capas y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se depura para proporcionar un producto café sólido (53 g, 88%, >99% por CLAR: columna SB-C18, mezcla isocrática 40/60 de acetonitrilo, TFA 0.1% en agua, el tiempo de retención del producto es de 3.3 minutos) . Una porción de 20 gramos se recristaliza a partir de 60 ml de tolueno y 200 ml de heptano para proporcionar una muestra para caracterización analítica, p.f. 91.0-94.5°C. Análisis calculado para C16H17N30: C, 71.89; H, 6.41; N, 15.72. Encontrado: C, 71.20; H, 6.38; N, 15.61.

Ejemplo 5 - Preparación de la sal clorhidrato de (S)-2-[4- [2- (2-hidroxi-3- (1H-indol-4-iloxi) propilamino] -2-metilpropil] -fenoxi] -3-piridincarbonitrilo En un matraz de fondo redondo de tres cuellos al que se le coloca un condensador, entrada de nitrógeno, agitador mecánico y un termopar, se coloca 4- [ (2S) -oxiranilmetoxi] -1H-indol (8.5 gramos, 44.9 mmoles, 98.5% ee) , 2- [4- (2 -amino-2 -metilpropil) fenoxi] -3-carbonitrilopiridina (21.01 gramos, 78.6 mmoles) y 255 ml de alcohol isopropílico.

La reacción se calienta a reflujo, a 78°C durante 17 horas bajo N2. Después se permite que la solución se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtra a través de 16.5 gramos de auxiliar de filtrado Hy-Flo, y la torta de filtro se lava con 43 ml de isopropanol . El filtrado se concentra hasta un peso neto de 55 gramos bajo vacío completo, a 50°C. A la solución concentrada se le agregan 85 ml de acetato de etilo y la solución resultante se concentra bajo las mismas condiciones hasta un peso neto de 52 gramos . El concentrado después se capta en 230 ml de acetato de etilo y se agregan 150 ml de una solución de NaCl 2.5% p/vol. El sistema bifásico se agita vigorosamente y se ajusta el pH 7.2 con ácido acético glacial . Las fases se separan y la fase orgánica se extrae con salmuera 2.5% (2 x 50 ml) . La fase orgánica se lava secuencialmente con una solución de NaOH/NaCl (50 ml, 0.89 gramos de NaOH) y 50 ml de agua.

Formación de sal: La fase orgánica se concentra a 40 gramos de peso neto bajo las condiciones indicadas en lo anterior. El concentrado se diluye con acetato de etilo y se depura hasta 44.9 gramos para secar la solución azeotrópicamente. La solución después se divide en tres porciones iguales y un tercio de la solución se concentra hasta 14 gramos (aproximadamente 6.83 gramos de base libre). Al concentrado se le agregan volúmenes adecuados de 40 ml de acetato de etilo y 18.7 ml de etanol para llevar la solución a una relación de 1/3.5 de etanol respecto a acetato de etilo, tomando en consideración el solvente residual en el concentrado de producto, y un factor de dilución de 12.3 ml/gramo de producto. La solución se lleva a reflujo y se ajusta el pH a 3.5 con una solución de HCl 0.5 N en acetato de etilo (aproximadamente 30.7 ml) . La solución ahora presenta una relación de aproximadamente 1/4.3 de etanol respecto a acetato de etilo con un factor de dilución de aproximadamente 14.5 ml/gramo de producto. Se permite que la solución se enfríe a temperatura ambiente y se agite durante 15 horas, tiempo en el cual la solución se enfría en un baño de hielo y se agita a 0°C durante 3 horas. La suspensión después se filtra y los cristales se lavan con 10 ml de etanol/acetato de etilo 1:4 frío. El producto se seca durante la noche bajo vacío a 50°C para proporcionar 5.5 gramos (75%) de un sólido cristalino blanco, p.f. 188.8-191.0°C. Análisis calculado para C27H29ClN403 : C, 65.78; H, 5.93; Cl , 7.19; N, 11.36. Encontrado: C, 65.59; H, 6.12; Cl, 7.25; N, 11.36. El extracto acuoso ácido del tratamiento anterior se ajusta a pH 12-13 con una solución de NaOH 1 N en un sistema bifásico agitado vigorosamente, con 80 ml de MTBE. Las capas se separan y el extracto orgánico se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra hasta un sólido con un rendimiento de 80-90%.

Ejemplo 6 - Preparación de la base libre del compuesto 6 a partir de la sal clorhidrato de (S) -2- [4- [2- [2-hidroxi-3- (1H-indol-4-iloxi) propilamino] -2-metilpropil] -fenoxi] -3-piridincarbonitrilo Compuesto En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, al que se le coloca una entrada de nitrógeno, un agitador mecánico y un termopar, se coloca la sal clorhidrato de (S) -2- [4- [2- [ [2 --hidroxi-3- (1H-indol -4-iloxi) propil] amino] -2-metilpropil] fenoxi] -3 -piridincarbonitrilo (10 gramos, 20.3 mmoles) y 70 ml de DMSO. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos para asegurar disolución completa. La solución se coloca en un baño de agua de enfriamiento y se agregan durante 10 minutos, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35 °C, NaOH 2.2 N (10 ml, 22 mmoles) . Después de agitar durante 30 minutos, se agregan 2.71 ml de H202 acuoso 30%, en 7 porciones iguales, durante 40 minutos mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35°C. La reacción finaliza después de 30 minutos. Se agrega una solución acuosa de Na2S03 (1.60 gramos, 12.7 mmoles en 35 ml de agua) a la mezcla de reacción, en 4 porciones durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 35 °C. Después de 15 minutos, la solución espesa presenta un resultado negativo para peróxido. Se agregan 75 ml de acetato de etilo y la solución se agita durante 30 minutos. Se agregan 100 ml adicionales de acetato de etilo y 100 ml de H20, y las fases se separan. La fase orgánica se lava con 100 ml de H20. Las fracciones acuosas combinadas se retroextraen con 100 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se combina con fracciones orgánicas anteriores. Se guarda una porción de la solución (10%) como un retenedor para la base libre cruda del compuesto 6, el cual se obtiene por remoción del solvente. Se analiza el compuesto 6 por espectrometría de masas de ionización de elctroaspersión; el pico iónico molecular es de 475.0 (peso molecular calculado de 474.56) . El resto de los extractos orgánicos combinados se concentra por evaporación giratoria a 50°C, hasta un peso neto de 18-20 gramos. El residuo se disuelve en acetato de etilo y etanol para proporcionar una relación 7:1 de acetato de etilo/etanol con una concentración de 8 ml/gramos de base libre. Se determina el por ciento de agua por la titulación de Karl Fischer. El contenido de agua debe estar entre 1.0-2.0% p/p, para rendimientos máximos en la cristalización. Después de que la solución se calienta a reflujo, se agrega ácido acético glacial (1.10 g, 18.3 mmoles) y la solución se siembra. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar a 0°C durante 2 acetato de etilo/etanol 7:1 frío, y el sólido se seca al aire durante 1 hora. El producto se seca al vacío durante la noche a 70°C para proporcionar 7.4 gramos {96% de pureza, 86% de rendimiento) del producto como un sólido cristalino blanco, p.f. 137 (encogimiento) 143.1-153.2°C. Análisis Calculado para C27H30N4O4 . C2H402 : C, 65.15; H, 6.41; N. 10.48. Encontrado: C, 65.55; H, 6.37; N, 10.88.

EJEMPLO 7 - PREPARACIÓN DE LAS SALES DEL COMPUESTO 6 Sal clorhidrato A una solución de HCl en etanol (7.04 ml de una solución 0.6 M, 4.22 mmoles) se agrega a una solución en reflujo de la base libre del compuesto 6 (2.0 gramos, 4.2 mmoles) en 9.0 ml de etanol. El pH se ajusta cuidadosamente a 3.0 agregando trietilamina o HCl, según se requiera. La solución se siembra y se permite que enfríe a temperatura ambiente, punto en el cual se agita durante la noche. La suspensión se enfría a 0°C durante 2 horas, se filtra y el filtrado se lava con 3 ml de etanol frío. El sólido blancuzco se seca al vacío durante la noche a 50°C/5 Torr para proporcionar 1.90 gramos (88% de rendimiento) de un sólido blancuzco, p.f. 207.0-211.0°C. Análisis Calculado para C27H30N4O4 • HCl: C, 63.46; H, 6.11; N, 10.96. Encontrado: C, 63.00; H, 6.19; N, 11.04.

- Sal acetato Se agrega ácido acético (278 mg, 4.6 mmoles) en 2.0 ml de etanol a una solución en reflujo de la base libre del compuesto 6 (2.0 gramos, 4.2 mmoles) en 14.0 ml de acetato de etilo. La solución se siembra y se enfría lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche . La suspensión se enfría a 0°C durante 2 horas, se filtra y se lava con 4 ml de acetato de etilo/etanol 7:1, frío. El sólido blanco se seca al vacío durante la noche a 70°C/5 Torr para proporcionar 1.94 gramos (86% de rendimiento) de un sólido blancuzco, p.f. 148.7-154.2°C. Análisis Calculado para C27H30N4O4 • C2H402: C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48. Encontrado: C, 65.72; H, 6.30; N, 11.06. El análisis por difracción pulverizada de rayos X de otros lotes preparados por un proceso similar se demuestra que son sólidos cristalinos.

Sal de 4 -hidroxibenzoato Se agrega una solución de ácido 4-hidroxibenzoico (12.53 gramos, 90.7 mmoles) en 171 ml de etanol caliente a una solución en reflujo de base libre (42.8 gramos, 90.2 mmoles) en 343 ml de acetato de etilo y la solución resultante se somete a reflujo' durante 15 minutos. La solución se separa por decantación de una cantidad pequeña de residuo insoluble y se siembra. La solución se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La suspensión se enfría a 0°C durante 2 horas. Los sólidos se filtran, se lavan con acetato de etilo/etanol 2:1, frío, y se seca al vacío durante la noche a 70°C/5 Torr para proporcionar 45.4 gramos (82% de rendimiento) de un sólido blancuzco, p.f. 148.3-150.5, el cual después solidifica y se vuelve a fundir a 159-186.9°C (descomposición). Tanto la torta húmeda como el sólido seco se demuestra que son cristalinos por difracción del polvo en rayos X.

Sal oxalato Se agrega una solución caliente de ácido oxálico (37.8 mg, 0.42 mmoles) 2.5 ml de metanol a una solución en reflujo de la base libre (250 mg, 0.53 mmoles) en 2.5 ml de metanol. La solución se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La suspensión se enfría a 0°C durante 2 horas. Los sólidos se filtran, se lavan con metanol frío, y se secan durante la noche a 70°C/5 Torr para proporcionar 194 mg (65%) de un sólido blancuzco, p.f. 214.9 (descomposición) . Tanto la torta húmeda como el sólido seco se demuestra que son cristalinos por difracción pulverizada de rayos X.

Ejemplo 8 - Síntesis del éster etílico del ácido 2-[4-(2-amino-2 -metilpropil) fenoxi]-3-piridincarboxílico.

Se agrega 4- (2 -amino-2-metilpropil) fenol (55.18 gramos, 244.9 mmoles) a KOH 5.05 N (97.2 mmoles, 2.0 equivalentes) . La mezcla se calienta a 50°C para proporcionar una solución amarilla homogénea. Se agregan 1104 ml de clorobenceno y N,N-dimetilacetamida (10.7 g, 122 mmoles), y la mezcla se calienta a reflujo (aproximadamente 100°C) . Se extrae el agua azeotrópicamente por medio de una trampa Dean-Stark. A aproximadamente 125°C se comienza a formar un sólido. Cuando la temperatura alcanza los 132°C, se ha retirado el agua y la mezcla de reacción es una suspensión espesa, pero que se puede agitar (se requiere agitación mecánica) . Se retira la trampa de Dean-Stark y se extraen y se desechan 100 ml adicionales de clorobenceno. Se agrega a la suspensión 50 ml de clorobenceno seco, seguido por 2-cloronicotinato de etilo (50.0 gramos, 269 mmoles) en 50 ml de clorobenceno. La suspensión se calienta a reflujo hasta que la reacción se completa (aproximadamente 24 horas) . Conforme la reacción progresa, la suspensión se vuelve más líquida y adquiere un color beige . Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 385 ml de agua y NaOH 1N (25 ml, 0.1 equivalentes) a la mezcla, y las fases se separan. La fase orgánica se lava con 285 ml de agua y la solución se concentra hasta un peso neto de 700 gramos (9.83% de potencia, determinado por CLAR, 89% de rendimiento) para uso en la siguiente reacción.

Ejemplo 9 - Preparación de la sal de ácido acético del éster etílico del ácido 2 -[4- (2 -amino-2 -metilpropil) fenoxi]-3-piridincaboxílico . Se disuelve 2 -[4- (2 -amino-2 -metilpropil) fenoxi]-3-piridincaboxilato de etilo (10.3 g, 32.8 mmoles) en 52 ml de acetato de etilo y 41 ml de heptano, y la solución se calienta a reflujo. Se agrega ácido acético (1.97 g, 38.8 mmoles) , la solución se siembra y se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la suspensión se enfría a 0°C y se agita durante 1.5 horas. El producto se filtra, se lava con 20 ml de acetato de etilo/heptano 1:1, y se seca al vacío a 50°C durante 18 horas para proporcionar 10.29 g (97% de pureza, 81% de rendimiento), p.f. 122.9-124.5°C.

Ejemplo 10 - Preparación de la sal del ácido 4-hidroxibenzoico del éster etílico del ácido {S) -2-[4-[2-[2- hidroxi-3- (1ÍJ-indol-4-iloxi)propilamino]-2-metilpropil]- fenoxi]-3-piridincarboxílico Se agrega 4 -[ (2S) -oxiranilmetoxi]- lH-indol ( 9 . 00 g, 47.6 mmoles) a una solución de 2-[4- (2 -amino-2 -metilpropil ) -fenoxi]-3 -piridincarboxilato de etilo (162.8 g de una solución 10.1%, p/p, en clorobenceno, 52.3 mmoles) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 37 horas. Cuando se ha consumido el epóxido, la solución se enfría a 80°C y se agrega, en una porción, . una solución de 50°C de ácido 4-hidroxibenzoico (6.57 g, 47.6 mmoles) en 34 g de etanol 2B-3. La solución homogénea se siembra a 70°C y se enfría lentamente a temperatura ambiente con agitación. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la suspensión se filtra, se lava con clorobenceno (3 x 50 ml) y se seca al vacío a 70°C durante 18 horas para proporcionar 20.82 g (68% de rendimiento) de un producto como un sólido blancuzco, p.f. 172.4-175°C. Análisis Calculado para C29H33N305 • C7H603 : C, 67.38; H, 6.12; N, 6.54. Encontrado: C, 67.18; H, 6.07; N, 6.77.

Ejemplo 11 - Preparación del éster etílico del ácido {S) -2- [4 -[2 -[2 -hidroxi-3 - (1H-indol-4-iloxi) propilamino]-2 - metilpropil]-fenoxi]-3-piridincarboxílico Se agrega la sal del ácido 4-hidroxibenzoico del compuesto del título (17.1 g, 26.6 mmoles) a una mezcla de metil terbutiléter (200 ml, MTBE) y 75 ml de NaOH ÍN. Cuando la totalidad del sólido inicial se disuelve, permanece una cantidad pequeña de un sólido verde obscuro la cual se elimina fácilmente por filtración (papel Whatman #1) . La fase orgánica se lava con salmuera (2 x 30 ml) y se seca sobre MgS04 anhidro. Se remueve por filtración el agente de secado. Se intercambia el solvente MTBE con metanol al concentrar la solución utilizando evaporación giratoria, al volver a disolver el residuo en MEOH y al volverlo a concentrar de nuevo. Se repite este proceso y se disuelve el residuo en metanol anhidro, y se utiliza directamente en las reacciones subsecuentes .

Ejemplo 12 - Preparación de sal del ácido acético de (S) -2- [4 -[2 -[2 -hidroxi -3 - ( 1H-indol -4 -iloxi) propilamino]-2 - metilpropil]-fenoxi]-3 -piridincarboxamida Una solución de (S) -2 -[4 -[2 -[2 -hidroxi-3 - (1JT- indol -4 -iloxi) propilamino]-2 -metilpropi1]- fenoxi]-3 -piridincarboxilato de etilo (13.2 g, 26.1 mmoles) en 66 ml de metanol se vierte en un recipiente que después se presuriza y se ventila 3 veces con 172 kPa (25 libras por pulgada cuadrada calibrada (psig)) de amoníaco. La presión del recipiente interno después se lleva a 345 kPa (50 psig) con amoníaco y la solución amarilla se agita a 24°C durante 18 horas. Se retiran el solvente y el amoníaco por evaporación giratoria hasta que permanecen en el matraz 25 gramos. Se agrega etanol (100 ml , 2B-3) y el solvente se elimina nuevamente por evaporación giratoria hasta que permanecen 26 g. Esta adición de etanol y evaporación se repite 3 veces más para intercambio de solvente a etanol y eliminación de amoníaco. Después de la última evaporación, el contenido del matraz pesa 25.0 g y se toma para que sean los 12.5 g teóricos de base libre y 12.5 g de etanol. Se agregan 87.7 ml de acetato de etilo y 1.0 ml de H20, y la solución se somete a reflujo. Se agrega ácido acético (1.73 g, 28.8 moles) y la solución se siembra. Después de 1 hora, se retira el calentamiento de la mezcla blanca.

Después de agitar a 24°C durante 1 hora, se recolecta el sólido blanco por filtración al vacío y se lava 2 veces con 20 ml de acetato de etilo:etanol 7:1, y una vez con 10 ml de acetato de etilo: etanol 7:1. El secado al vacío durante la noche a 50°C/5 Torr proporciona 11.6 g { 96 . 9% de pureza, 97% de rendimiento) como un sólido blanco, p.f. 157-158°C. Análisis Calculado para C27H30N4O4 : C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48. Encontrado: C, 65.01; H, 6.28; N, 10.26.

Ejemplo 13 - Preparación de la sal del ácido 4-hidroxibenzoico del éster etílico del ácido {S) -2-[4-[2-[2- hidroxi-3- {1H-indol-4-iloxi) propilamino]-2 -metilpropil]- fenoxi]-3 -piridincarboxílico Se agrega 4-[(2S) -oxiranilmetoxi]-lH-indol (8.00 g, 42.3 mmoles) a 2-[4- (2 -amino-2 -metilpropil) -fenoxi]-3-piridincarboxilato de etilo (14.4 g, 46.5 mmoles) en 80 ml de etanol 2B-3 y la solución resultante se calienta a reflujo durante 20 horas hasta que se ha consumido el epóxido. La solución se enfría a 70-75°C, y se agrega, en una porción, una solución de 70-75°C de ácido 4 -hidroxibenzoico (5.9 g, 42.3 mmoles) en 20 ml de etanol 2B-3. La solución homogénea se siembra y se continúa la agitación a 70-75°C durante 1 hora. La mezcla se enfría a 26°C y se agita durante 1 hora, después se enfría a 5°C y se agita durante 1 hora adicional . El sólido se recolecta por filtración, se lava con 45 ml de etanol 2B-3, y se seca al vacío, a 50°C durante 45 horas para proporcionar 21.8 g (80.4% de rendimiento) del producto como un sólido blancuzco, p.f. 174-176°C.

Ejemplo 14 - Preparación del éster etílico del ácido (S)-2- [4-[2 -[2 -hidroxi-3- ( 1H-indol-4-iloxi) propilamino]-2- metilpropil]-fenoxi]-3-piridincarboxílico A una sal del ácido 4-hidroxibenzoico del compuesto del título (40.0 g, 62.3 mmoles) se agrega, con agitación, éter metilterbutílico (350 ml MTBE) y 20 ml de alcohol metílico. Se continúa la agitación durante 90 minutos hasta que el sólido se dispersa bien, después se agregan 160 ml de hidróxido de sodio ÍN y 40 ml de agua desionizada. Una vez que el sólido se disuelve, las capas se separan y la fase orgánica se extrae dos veces con una solución de 120 ml de agua desionizada y 8.0 g de cloruro de sodio. Después de enfriar a 0-5°C y filtrar a través de papel vidreado, la capa orgánica se concentra a 80 ml a 40°C y 61-71 cm (24-28 pulgadas) de Hg. Se agregan 160 ml de alcohol metílico y el volumen se reduce nuevamente a 80 ml . El volumen total se lleva nuevamente a 240 ml con alcohol metílico y esta solución se utiliza directamente en las reacciones subsecuentes .

Ejemplo 15 - Preparación de la sal de ácido acético de (S) - 2 -[4 -[2 -[2 -hidroxi - 3 - ( 1H- indol -4 -iloxi ) propi1amino]-2 -metilpropil] -fenoxi]-3-piridincarboxamida Una solución de (5) -2-[4-[2 -[2 -hidroxi -3- (1H-indol- 4-iloxi) propilamino]-2 -metilpropil]-fenoxi]-3 -piridincarboxilato de etilo (31.4 g, 62.3 mmoles) en 264 ml de alcohol metílico se presuriza y ventila 3 veces con 34 kPa (5 psig) de amoníaco. La presión del recipiente interno se lleva después a 34 kPa (5 psig) con amoníaco y la solución amarilla se agita a 40°C durante 22 horas. El volumen se concentra a 60 ml, a 30-40°C y 64 cm (25 pulgadas) de Hg. Se agrega metiletilcetona (450 ml, MEK) y se reduce el volumen a 60 ml a 40-50°C y 64 cm (24 pulgadas) de Hg. Se agregan nuevamente 200 ml de MEK y el volumen se reduce a 60 ml . A 15-20°C, el contenido se lleva nuevamente hasta un volumen total de 300 ml utilizando MEK, se filtra utilizando un embudo de filtro de vidrio fritado de 20 micrómetros, después se enjuaga con MEK para proporcionar un volumen de filtrado total de 310 ml . La solución se calienta a 65°C y se agrega una solución de ácido acético glacial (3.75 g, 62.4 mmoles) en 15 ml de MEK a 65°C. Después de la siembra, la mezcla se agita a 65°C durante 90 minutos, y se permite que se enfríe después hasta 25°C con agitación, durante 14 horas. La mezcla se enfría a 3°C y se agita durante 1 hora. La suspensión se recolecta por filtración, se lava con 90 ml de MEK y se seca al vacío, a 70°C durante 46 horas para proporcionar 30.3 gramos (90.9% de rendimiento) del producto como un sólido - - blancuzco, p.f. 156-158°C, Ejemplo 16 - Preparación de 4-hidroxiindazol y otros compuestos Rl-OH Se puede preparar 4-hidroxiindazol de acuerdo con los procedimientos descritos en Davies, J. Chem. Soc. 1955:2412 (1955) y H.D. Porter y W. D. Peterson, "Organic Synthesis", Collective Volume III, p. 660. Las enseñanzas completas de estas referencias se incorporan en la presente como referencia. Se proporcionan a continuación las condiciones específicas para preparar 4-hidroxiindazol .

A. Preparación de 4-nitroindazol a partir de 2 - metil-3 -nitroanilina 5-10°C — > temperatura ambiente Se disuelve nitrito de sodio (20 g, 0.29 moles) en 50 ml de agua. Esta solución se agrega, toda de una vez a 2-metil-3 -nitroanilina (20 g, 0.13 moles) en ácido acético glacial cerca de 0°C. La reacción se agita vigorosamente con - un agitador superior. Se presenta un precipitado inmediato cuando se agrega la solución de nitrito de sodio. Se permite que la reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante la noche. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se concentra in vacuo. El sólido naranja obscuro se suspende en agua, se filtra y se seca, lo que proporciona 14-21 gramos de un sólido naranja obscuro (99% de rendimiento) .

B. Preparación de 4-aminoindazol a partir de 4- nitroindazol Se disuelve -nitroindazol (12 gramos) en 300 ml de etanol con calentamiento en un recipiente hidrogenado Parr. Se agregan al recipiente paladio 5% en carbón (12 g) . La reacción se presuriza a 345 kPa (50 PSI) y se agita durante 1 hora. La CCD indica la formación del producto y pérdida del material inicial . La mezcla de reacción se filtra sobre Celite. El catalizador se lava cuidadosamente con metanol hasta que todo el producto se elimina por descarga. El filtrado se concentra hasta un sólido gris obscuro, el cual - se disuelve en acetato de etilo y se filtra sobre una almohadilla de sílice. El filtrado se concentra hasta un sólido pardusco (9.6 g, 97% de rendimiento) .

C. Preparación de 4-hidroxiindazol a partir de 4- aminoindazol H Se disuelve 4-aminoindazol (9.6 g, 0.072 moles) en un recipiente de reacción de vidrio que contiene 7.2 g de ácido sulfúrico concentrado en 75 ml de agua. Esto se sella en una autoclave de acero inoxidable y se calienta a 170°C durante la noche. La mezcla de reacción contiene mucho precipitado negro. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua en un embudo de separación y se divide. La capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo hasta que todo el producto está fuera de la fracción acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta un aceite de color café obscuro o negro. El producto se purifica al hacerlo pasar sobre una almohadilla de sílice con una mezcla de acetato de etilo 50%/hexano hasta un sólido blancuzco (3.3 g, 33% de rendimiento) .

Mediante la utilización de los procedimientos generales que se describen aquí, los expertos en la técnica pueden preparar, de manera similar, otros compuestos ariloxi Rl-OH y sales de los mismos, tales como los compuestos 2, 4 y 8-13 de la presente invención (véase, ejemplo 17, tabla 1) . Se preparan los compuestos 2 , 4 y 8 por las técnicas descritas antes y se analizan por espectrometría de masas por ionización de electroaspersión. El pico del ion molecular para el compuesto 2 es de 476.0 (peso molecular calculado de 475.55); el compuesto 4 es de 508.0 (peso molecular calculado de 507.61); y el compuesto 8 es de 492.24 (peso molecular calculado de 492.01) .

Ejemplo 17 - Administración intravenosa de los compuestos de la presente invención a ganado vacuno. La administración intravenosa de los compuestos de la presente invención a ganado vacuno aumenta los ácidos grasos no esterificados en suero y disminuye la urea sérica.

En este ejemplo se colocan crías de cruza angus/angus, tanto vaquillas como novillos, con un peso aproximado de 128 kg (282 libras) inicialmente a 357.8 kg (788 libras) durante el curso de estos estudios, en corrales con 5 crías por corral.

El ganado vacuno se aclimata a los corrales durante por lo menos una semana antes de iniciar el estudio. Se alimenta a las crías a voluntad, dos veces al día (aproximadamente 2.7-6.8 kg (6-15 libras) /día) . Durante - - el día de tratamiento, en el período A.M. , los tiempos de alimentación se alternan para asegurar que todos los animales son alimentados aproximadamente una hora antes de que se administren los tratamientos . Durante el período de tratamiento P.M., se alimenta al ganado vacuno inmediatamente después de recibir la inyección P.M. Después de tomar una muestra de sangre antes del tratamiento (T=0) de cada animal, una dosis de 40 µg por kilogramo de un compuesto de prueba se administra por vía intravenosa en la vena yugular a las 6:30 A.M. y a las 2:30 P.M. Cada compuesto de prueba se administra a una concentración de 1.00 - 1.25 mg/ml en un vehículo de tratamiento que es una mezcla 50/50 de polietilenglicol 200/agua. Se extrae una muestra de sangre a los 15 minutos después del tratamiento (T+15 min) . Las crías regresaron a sus corrales respectivos hasta el siguiente tratamiento, aproximadamente ocho horas después. La mañana siguiente, a las 6:30 A.M. se recolecta una muestra de sangre de todas las crías a las 24 horas posteriores de tratamiento (T +24h) . Todas las muestras de sangre se analizan para determinar la concentración de ácido graso no esterificado (NEFA) y la concentración de nitrógeno ureico en suero (SUN) . Se comparan las concentraciones de NEFA y SUN posteriores al tratamiento en cada animal individual con las concentraciones que se encontraron antes del tratamiento. En la tabla 1 se muestran los resultados .

- Tabla 1 ESTRUCTURA ?NEFA* ?NEFA** ? % de 15 Min. 24 Horas SUN*** 24 Horas Sólo vehículo Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 - - Compuesto 4 283.1 265.3 •57 Compuesto 5 Compuesto 6 40.7 •1.44 -47 Compuesto 7 Compuesto 8 321.4 35.6 14.2 * El incremento en NEFA (µmol/litro) en la sangre de los animales tratados con el compuesto de prueba indicado en comparación con el valor NEFA inicial (T=0) para cada individuo a los 15 minutos posteriores al tratamiento (?NEFA = valor NEFA T+15min - valor NEFA T=0) . Los valores presentados son la media de cinco animales . ** El incremento en NEFA (µmol/litro) en la sangre de los animales tratados con el compuesto de prueba indicado en comparación con el valor NEFA inicial (T=0) para cada individuo 24 horas posterior al tratamiento (?NEFA = valor NEFA T+24 h - valor NEFA T=0) . Los valores presentados son la media de cinco animales . *** El porciento de disminución en SUN en la sangre de animales tratados con el compuesto de prueba indicado a las 24 horas después del tratamiento en comparación con el valor SUN inicial (T=0) para cada individuo. Los valores presentados son la media de cinco animales.

%?SUN = (T+24h SUN) - (T=0 SUN) x 100% T=0 SUN Los efectos anabólicos de los regioisómeros de 3-carboxamida (compuestos 2 , 4, 6 y 8) a las 24 horas después de la administración son significativamente mayores que los de los regioisómeros de 5-carboxamida correspondientes (compuestos 1, 3, 5 y 7) , como lo indica el cambio en las concentraciones de nitrógeno uréico en suero, que se muestran en la tabla 1. Los compuestos 2 , 4, 6 y 8 también tienen efectos lipolíticos modestos, como se muestra en la tabla 1, por las concentraciones de ácido graso no esterificado a los 15 minutos y 24 horas después de la administración. La prueba descrita antes se repite con regioisómeros de 2-carboxamida (compuestos 9-13) identificados a continuación. En esta prueba no se utilizaron regioisómeros de 4 -carboxamida correspondientes para los compuestos 9-13. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 2 : Tabla 2 Compuesto 13 118.1 32.1 -36.7 En base en los datos que se proporcionan en las tablas 1 y 2 , ahora se ha encontrado que la presencia de un grupo carboxamida en la posición dos del anillo B en la ariloxipropanolamina representada por la Fórmula Estructural (I) , que se muestra en lo anterior, resulta en un compuesto el cual es fuertemente anabólico. El regioisómero correspondiente con el grupo carboxamida en la posición cinco es significativamente menos anabólico (tabla 1) . Además, ahora se ha encontrado que la presencia de un grupo carboxamida en la posición tres del anillo B en la ariloxipropanolamina representada por la Fórmula Estructural (I) , que se muestra en lo anterior, resulta en un compuesto el cual es ligeramente lipolítico. El regioisómero correspondiente con el grupo carboxamida en la posición cinco muestra un efecto lipolítico mucho más fuerte.

Ejemplo 18 - Efecto del compuesto 6 en el músculo y contenido de grasa. Se encontró que el compuesto 6 aumenta el músculo y disminuye el contenido de grasa en un estudio en ganado vacuno durante 28 días. Se distribuyen en bloques en base al peso 32 novillos de cruza Angus en réplicas pesadas (los 4 bloques más pesados, BW inicial promedio = 557 kg (1226 libras)) y ligeros (los 4 bloques más ligeros, BW inicial promedio = 528 kg (1164 libras) ) . Los novillos en cada bloque se les asigna uno de cuatro tratamientos (8 novillos/tratamiento) para investigar los efectos del compuesto 6 administrado oralmente en el crecimiento y las mediciones de cadáveres cuando se alimentan al ganado vacuno durante 28 días inmediatamente antes de la matanza. Los tratamientos incluyen un CONTROL (0.0 mg de compuesto 6 por kg de peso corporal) , y tres concentaciones del compuesto 6 (BAJO, 0.125 mg del compuesto 6 por kg de peso corporal; MEDIO, 0.250 mg del compuesto 6 por kg de peso corporal; ALTO, 0.500 mg del compuesto 6 por kg de peso corporal) . El compuesto 6 se mezcla con maíz molido y se suministra como alimento a los novillos como un aderezo superior sobre una porción de su pastura diaria. Los novillos CONTROL recibieron una cantidad similar de un aderezo superior en maíz molido. Se requirió que los novillos consumieran la pastura inicial y el aderezo superior antes de que se suministrara una cantidad remanente de pastura. La ración basal es pastura disponible comercialmente (19.3% CP, base DM) . Tanto la pastura como el agua estaban disponibles a voluntad. Los novillos fueron albergados individualmente en corrales de 12 pies x 48 pies equipados con una tarima de alimentación individual y un abrebador automático. En el día 28, se determinó el peso de los novillos y se recolectaron muestras de sangre antes de enviarlos al matadero para evaluación subsecuente del cadáver. Los parámetros de desempeño de vida mejoraron en el ganado vacuno que se sometió a los tratamientos con el compuesto 6. Los grupos BAJO, MEDIO y ALTO mostraron un incremento de 54% a 73% en la ganancia diaria promedio (ADG, unidades de libras/día) sobre el CONTROL, específicamente, 2.86, 3.21, 3.06 y 1.85 kg/día (6.31, 7.07, 6.74 y 4.08 libras/día; P<0.0002; figura 1. La ingestión diaria de material seco no difiere (P>0.47) entre los grupos de tratamientos . La eficiencia de pastura (unidad de peso de pastura por unidad de peso de ganancia) mejora (P<0.0006) en los grupos BAJO, MEDIO, ALTO, en comparación con el CONTROL (4.36, 4.19, 4.18 y 7.04), respectivamente; figura 2. Se mantiene la ganancia de peso vivo mejorado en el cadáver, como se hace evidente por un peso de cadáver fresco (P<.0001) aumentado en los grupos BAJO, MEDIO y ALTO, en comparación con el CONTROL, específicamente, 384, 388, 388 y 355kg (848, 855, 854 y 781 libras) , respectivamente (figura 3) . El por ciento de abono también tiende (prueba F P = 0.1138, tratamiento de P<0.05) con los tratamientos con el compuesto 6, y la comparación ortogonal muestra una respuesta en meseta o estable a una dosis baja importante (P<0.0043) con la adición del compuesto 6. Del espesor de grasa en la décima segunda costilla no es diferente (P<0.78; figura 4), pero el área del músculo dorsal largo en la décima segunda costilla es 10.7 a 18.9% más grande (P<0.0068) con los grupos BAJO, MEDIO, y ALTO, en comparación con el CONTROL (13.5, 14.3, 14.5 y 12.2 pulgadas2, respectivamente; figura 5). La composición del cadáver incluye % de grasa, % de proteína, % de humedad y % de hueso y se calcula utilizando las ecuaciones presentadas por Hankins, O.G., y Howe, P.E. 1946. U.S. Department of Agriculture Technical Bulletin No. 926 pp. 1-20 (figura 6) . La composición del cadáver no difiere estadísticamente (p>0.12) entre los tratamientos para cualquiera de los componentes, pero el % de grasa es numéricamente menor (~1.2 a ~2.7%) con los grupos bajo tratamiento con el compuesto 6, en comparación con el CONTROL. Sin embargo, debido a los pesos de cadáveres más grandes sometidos a tratamiento BAJO, MEDIO y ALTO, el rendimiento calculado o la unidad peso de proteínas y humedad (figura 6) es significativamente mayor (P<0.0036) en comparación con el CONTROL (proteína 52.6, 52.3, 52.6, 46.8 kg (115.8, 115.1, 115.8, 103.1 libras), respectivamente; humedad- 176.7, 174.7, 178.6, 156.8 kg (389.2, 384.7, 393.4, 345.3 libras), respectivamente). Un investigador de carne evaluó los cadáveres y determinó el grado de calidad de United States Department of Agriculture (USDA) y las clasificaciones de veteado. Ni las calificaciones del grado de calidad USDA ni las calificaciones de veteado difieren entre los tratamientos (P>0.90). Se calcularon los valores del grado de rendimiento (YG) (figura 7) utilizando mediciones a partir de los componentes necesarios . YG es un indicador de la cantidad de cortes de carne al menudeo con un valor menor indicando una cantidad mayor de carne comercializable de alto valor. YG tiende a ser menor (prueba F P = 0.0632, tratamiento P<0.09) para los tres tratamientos con el compuesto 6 en comparación con el CONTROL. El análisis ortogonal que compara los grupos CONTROL, BAJO, MEDIO y ALTO, indica que YG disminuye linealmente al aumentar la dosis de compuesto 6 lo que finalmente llega a una meseta en los grupos MEDIO y ALTO (P = 0.0021; 3.14, 2.76, 2.51 y 2.46, respectivamente). La calificación de conformación (figura 8) , la cual es una medición subjetiva de la robustez es mayor (P<0.005) para los tratamientos con el compuesto 6 en comparación con el CONTROL, lo que indica que los cadáveres de los animales tratados con el compuesto 6 muestran una robustez más gruesa y pronunciada en comparación con los cadáveres del CONTROL. Se investigó la calidad de la carne utilizando varias mediciones diferentes en tajadas de tiras del dorsal largo. No hay diferencias entre tratamientos (P>0.5) en el color, medido por la determinación Hunter a*, b* y L*, o el pH medido después de un tiempo de envejecimiento de 14 días después del sacrificio. Las determinaciones subjetivas de color, textura y mediciones de firmeza del músculo dorsal largo de la décima segunda costilla aproximadamente 24 horas después del sacrificio no muestran diferencias de tratamiento (prueba FP>0.07) . La fuerza de esfuerzo cortante de Warner-Bratzler (National Cattlemen's Association, "Standardized Warner- Bratzler Shear Forcé Procedures for Genetic Evaluation" (1994); véase también Wheeler et al., J. Animal Sci. , 75, 2423-2432, (1997)), una medición mecánica de lo "tierno" (un valor menor indica mayor frescura) se mide en tajadas añejadas 14 días. En una comparación de los grupos CONTROL, BAJO, MEDIO y ALTO, los valores de esfuerzo cortante de tajadas añejadas 14 días (2.25, 2.92, 2.55 y 3.01 kg, respectivamente) no fueron diferentes (prueba F P=0.106). Los contrastes ortogonales de estos cuatro tratamientos muestran una respuesta en meseta a una baja dosis (P=0.0294). Aunque las tajadas de novillos tratados con el compuesto 6 tienen valores de esfuerzo cortante numéricamente más altos, los valores de esfuerzo cortante observados están dentro del intervalo de 2.27 a 3.58 kg los cuales Boleman et al., 1997. J. Anim. Sci . 75:521-1524 consideraron como "tierno" y son menores de 5.90 kg necesarios para considerarla "dura". En conclusión, la alimentación con el compuesto 6 a estos novillos resulta en una eficiencia mejorada de ganancia debido a 54 a 73% mayor de ganancia en peso con la misma cantidad de pastura. La ganancia de peso vivo mayor se mantuvo en el cadáver como se hizo evidente por los pesos mayores de los cadáveres frescos . El peso adicional del cadáver se debe principalmente a una cantidad aumentada de robustez. El aumento grande en la robustez se observa sin ningún efecto perjudicial aparente en la calidad de la carne, determinado por las calificaciones de veteado de cadáver, y el color, pH y la fuerza de esfuerzo cortante de Warner-Bratzler de tajada de tiras añejadas durante 14 días.

Ejemplo 19: Efecto del compuesto 6 en la ganancia de peso y la eficiencia de pastura durante los últimos 14 días del período de crecimiento en pollos tiernos Se utilizaron aproximadamente 1500 pollos machos de un día de edad Peterson-Hubbard en un diseño de lo que completó, aleatorizado, con 4 tratamietnos (Control, Clenbuterol a 1 PPM y compuesto 6 a 3 y 15 PPM (mg/kg de alimento)). La instalación de la prueba contenía 36 corrales, divididos por igual en 6 bloques. Se asignaron aleatoriamente los tratamientos a los corrales dentro de cada bloque . Cada tratamiento consiste de 6 corrales con 10 aves por corral . Se obtienen aves de un día de edad de Pine Manor Hatchery in Goshen, IN. Se distribuyeron aproximadamente 40 aves por corral de manera aleatoria cuando se recibieron. En el día 30 del período de crecimiento, se pesaron todas las aves y se seleccionaron las 15 aves más cercanas a la media del bloque. A estas aves se les permitió aclimatarse hasta los 35 días de edad. En este día, todas las aves restantes fueron pesadas nuevamente, y se eligieron para la fase de tratamiento 10 aves/corral más cercanas a la media del bloque . A las aves se les proporcionó acceso a voluntad a alimento y agua durante el ensayo. Todas las aves fueron alimentadas con una ración de proteína de maíz/soya cruda 23% desde el día 1 hasta el día 18 de edad. La alimentación cambió a una ración de proteína de maíz/soya cruda 20% del día 18 al día 49. La alimentación de tratamiento se mezcla utilizando la misma ración basal de proteína cruda 20%. Los tratamientos se administraron en el alimento desde el día 35 hasta el día 49. Se calculó el consumo de alimento durante la totalidad del período de tratamiento de 14 días completo. Se pesó a las aves al finalizar el ensayo (día 49) y se transportaron al laboratorio de carne de Purdue University, West Lafayette, Indiana 47907, E.U.A. para el sacrificio y determinaciones de los cadáveres en el día 50. Se realizaron determinaciones de los pesos del cadáver fresco, de la parte grasa y visceras de todos los animales. En la tabla 3 se resumen los resultados del estudio. Como se demuestra por los datos, el compuesto 6 se compara favorablemente con el clenbuterol al aumentar la ganancia de peso y mejorar la eficiencia de alimentación durante por lo menos 14 días del período de crecimiento en pollos tiernos. El compuesto 6 muestra un aumento en la ganancia de peso de 3.17% (P=O.0987) sobre el control para el tratamiento con 3 PPM, y un incremento de 3.17% (P=O.0756) sobre el control para el tratamiento con 15 PPM. Las aves tratadas con clenbuterol muestran un incremento de 2.38% (P=O.1430) sobre el control durante el período de tratamiento de 14 días. El compuesto 6 mejoró la eficiencia de alimentación en 2.50% (P=0.2936) en el nivel de tratamiento de 3 PPM, y en 3.00% (P=0.1957) en el nivel de tratamiento de 15 PPM. Los animales tratados con clenbuterol muestran una mejoría en la conversión de alimento de 0.50% (P=O.7320) versus control. El efecto de la alta dosis del compuesto experimental en la ganancia de peso y la eficiencia de alimentación llevó a que se realizaran evaluaciones de los cadáveres en la Purdue University. Se tomaron los pesos del cadáver fresco, visceras y parte grasa en todos los tratamientos . Los pesos de los cadáveres frescos aumentó en ambos tratamientos con el compuesto experimental, en comparación con el control . Los tratamientos con el compuesto 6 aumentaron los pesos de los cadáveres frescos en 2.50% (P=O.0174 y 2.82% (P=O.0078) para los tratamientos con 3 PPM y 15 PPM, respectivamente. El tratamiento con clenbuterol aumentó los pesos de los cadáveres frescos en 3.25% (P=O.0027). Los pesos de las visceras disminuyeron con respecto al control para ambos tratamientos con el compuesto experimental. El compuesto 6 disminuye los pesos de las visceras en 1.50% (P=0.3981) y 0.65% (P=0.7279) para los tratamientos de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente. Clenbuterol reduce el peso de las visceras en 0.66% (P=0.7215). También se observa una tendencia a pesos aumentados de la parte grasa para ambos tratamientos . Los tratamientos con el compuesto 6 aumentaron el peso de la parte grasa en 9.68% (P=0.1069) y 4.09% (P=0.4814) para los tratamientos con 3 PPM y 15 PPM, respectivamente .

Tabla 3 : desempeño del crecimiento y características de los cadáveres (60 aves/tratamiento) 6 corrales/tratamiento, 10 aves/corral . Aves Peterson x Hubbard período de tratamiento de 14 días (día 35 - 49) F/G es la ingestión de alimento por corral/peso del total del corral Dieta de proteína cruda 20% (* P<0.05) y (**P<0.01) indican diferencia con el control . Ejemplo 20: Efecto del compuesto 6 en la ganancia de peso, eficiencia de alimentación y pesos de la pechuga y el muslo durante los últimos 28 días del período de crecimiento en pollos tiernos Se utilizaron aproximadamente 2500 pollos macho de un día de edad Peterson-Hubbard en un diseño de bloque completo aleatorizado con 3 tratamientos (control y compuesto 6 a 3 y 15 PPM (mg/kg de alimento) ) . Las instalaciones de prueba contienen dos secciones, cada una contiene 30 corrales. Los corrales en cada sección se dividen en 6 bloques de 5 corrales. Los tratamientos fueron asignados aleatoriamente dentro de cada bloque . Cada tratamiento consiste de 12 corrales con 10 aves por corral. Se obtienen aves de un día de edad de Pine Manor Hatchery en Goshen, IN. Se distribuyen aproximadamente 40 aves por corral de manera aleatoria cuando se reciben. En el día 16 del período de crecimiento, se pesan todas las aves y se seleccionan las 15 aves más cercanas a la media del bloque. Se les permite a estas aves aclimatarse hasta el día 21 de edad. En este día, todas las aves restantes se pesan nuevamente, y las 10 aves/corral más cercanas a la media del bloque se eligen para la fase de tratamiento. A las aves se les proporciona acceso a voluntad para alimentación y agua durante el ensayo. Todas las aves fueron alimentadas con una ración de maíz-soya de proteína cruda 23% desde el día 1 hasta el día 18 de edad. La alimentación cambió a una ración de proteína cruda 20% para el día 18 al día 49. La alimentación de tratamiento se mezcla utilizando una ración basal de proteína cruda 20%. Los tratamientos se administraron en el alimento desde el día 21 hasta el día 49. Se tomó un peso intermedio en el día 35. Se calculó el consumo de alimento durante la totalidad del período de tratamiento de 28 días. Se pesó a las aves al final del ensayo (día 49) y se transportaron al laboratorio de carne de Purdue University para el sacrificio y mediciones de los cadáveres en el día 50. Se tomaron las determinaciones del peso del cadáver fresco; parte grasa; visceras; huesos, piel en la pechuga; huesos y piel en el muslo, en todos los animales . Los resultados del estudio se resumen en la tabla 4. Las aves tratadas con el compuesto 6 a 3 PPM muestran un aumento de 3.22% (P=O.0395) en la ganancia peso con respecto al control durante los primeros 14 días del período de tratamiento. El tratamiento con 15 PPM muestra un incremento de 1.08% (P=O.7600) sobre el control durante el mismo período. Durante los últimos 14 días de tratamiento, el compuesto 6 muestra respuesta aumentadas de 6.67% (P=O.0064) y 1.90% (P=O.5028) para las dosis de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente. Durante la totalidad del período de tratamiento de 28 días, el compuesto 6 proporciona incremento de 5.03% (P=O.0051) y 1.01% (P=0.5419) en la ganancia en peso para las dosis de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente. La eficiencia en la alimentación, cuando se mide como alimento/ganancia, muestra una tendencia a mejorar en ambos tratamientos durante el período de tratamiento de 28 días. El compuesto 6 muestra mejoría de 6.85% (P=0.1426) y 4.57% (P=0.3594) para los tratamientos de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente, cuando se comparan con el control. La evaluación de los cadáveres, de los pesos de cadáver fresco muestra incrementos significativos con respecto a los animales control . Los animales tratados con el compuesto 6 muestran un aumento de 6.50% (P=O.0001) y 2.90% (P=O.0434) para los tratamientos de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente. Se separó la parte de grasa (que incluye la grasa abdominal y la grasa de la molleja) de cada ave, y se pesa para determinar el efecto de estos compuestos sobre la acreción de grasa. El compuesto 6 no muestra un efecto significativo a ninguna dosis. Cada uno de los tratamientos muestra una tendencia para una disminución en el peso de las visceras, cuando se compara con el control. El compuesto 6 muestra una disminución de 1.54% (P=O.4004) y 3.29% (P=O.0764) para los tratamientos de 3 PPM y 15 PPM, respectivamente . Se pesa el músculo de la pechuga con el hueso y la piel unidas. Se observa un incremento de 4.00% (P=0.0227) en la dosis baja del compuesto 6, mientras que la dosis alta muestra un incremento de 1.06% (P=0.5351). Los muslos con hueso y con piel, también muestran aumentos altamente significativos con los tratamientos con el compuesto 6 (es decir, 10.63% (P=O.0001) y 5.60% (P=O.0003) para los tratamientos con 3 PPM y 15 PPM, respectivamente) . En conclusión, la administración oral del compuesto 6 no incrementa de manera significativa la ganancia en peso en pollos tiernos machos cuando se alimentan en los días 21-35 de su ciclo de vida. Sin embargo, el compuesto 6 a 3 PPM incrementa la ganancia de peso de manera significativa (P < 0.01) durante los días 35-49. El incremento también es significativo (P < 0.01) cuando se analiza durante la totalidad del período de alimentación de 28 días. Se observa una tendencia hacia una eficiencia mejorada en la alimentación en todos los tratamientos durante la totalidad del período de alimentación de 28 días. Todas las dosis muestran aumentos significativos (P < 0.05) en el peso del cadáver fresco. A ambas dosis, el compuesto 6 muestra incrementos significativamente mayores en los pesos de los muslos con hueso y piel (P<0.01). El compuesto 6 muestra un incremento significativo en el peso de la pechuga con hueso y piel (P<0.05) a la dosis de 3 PPM.

Tabla 4: desempeño del crecimiento y características de los cadáveres (120 aves/tratamiento) 12 corrales/tratamiento, 10 aves/corral , Aves Peterson x Hubbard período de tratamiento de 28 días (día 21-49) F/G es la ingestión de alimento por corral/peso de corral total dieta de maíz-soya con proteína cruda 20% (* P<0.05) y (**P<0.01) indica diferencia del control Los siguientes ejemplos de formulación son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de manera alguna. Por supuesto, "ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula estructural I o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable. Ejemplo 21: Premezcla para pollos Ingrediente % en, peso Ingrediente activo 25 Maíz molido 74 Cloruro de sodio 1 100 Ejemplo 22: Premezcla para rumiantes Ingrediente % en peso Ingrediente activo 30 Maíz amarillo molido 60 Pastura de alfalfa 10 100 Ejemplo 23: Premezcla para porcinos Ingrediente % en peso Ingrediente activo 10 Corrida de molido de frijol de soya 88 Aceite mineral 2. 100 Los ingredientes anteriores se combinan hasta uniformidad para proporcionar una premezcla fluible seca que se puede mezclar con una ración de alimento animal típica a una tasa para proporcionar aproximadamente 20 ppm de ingrediente activo en la reacción de alimento final. Por ejemplo, la premezcla se puede agregar a las siguientes raciones para hacer crecer porcinos, para administración oral conveniente del ingrediente activo a cerdos.

Ingrediente % en peso Libras/tonelada Maíz amarillo, molido 76.70 1534 Harina de aceite de soya, extraída con solvente, descascarillado 19.35 387 Carbonato de calcio 1.20 24 Fosfato dícálcico, grado alimenticio 1.20 24 Sal (cloruro de sodio) 0.50 10 Premezcla de minerales en trazas, AN-031) 0.50 Premezcla de vitaminas porcinas, SW-032 0.65 13 Premezcla de vitamina A, 3M USP unidades/Ib.3 0.05 Análogo de hidroximetionina, 93% 0.20 4 Premezcla de Selenio4 0.005 1 100.0 2000 xCada kg de premezcla contiene: 50 g de manganeso como sulfato de manganeso; 100 g de zinc como carbonato de zinc; 50 g de hierro como sulfato ferroso; 5 g de cobre como óxido de cobre; 1.5 g de yodo como yoduro de potasio y 150 g máximo y 130 g mínimo de calcio como carbonato de calcio. 2Cada kg de premezcla contiene: 77, 161 Ul de vitamina D2 ; 2205 Ul de vitamina E; 411 mg de ribloflavina; 1,620 mg de ácido pantoténico; 2,205 mg de niacina; 4.4 mg de vitamina B12; 441 mg de vitamina K; 19,180 mg de colina; 110 mg de ácido fólico; 165 mg de piridoxina; 110 mg de tiamina; 22 mg de biotina. 3Cada kg de premezcla contiene 6,613,800 Ul de vitamina A. 4Cada kg de premezcla contiene 200 mg de selenio como selenito de sodio.

Ejemplo 24: Ración de alimentación para borregos ^a premezcla de minerales en trazas contiene: 2.5% de manganeso como óxido de manganeso, 0.07% de yodo como yoduro de potasio, 0.3% de cobalto como carbonato de cobalto, 0.5% de cobre como óxido de cobre, y 20.0% de zinc como sulfato de zinc. 3Cada libra de premezcla de vitamina A y D3 contiene 2,000,000 de unidades USP de vitamina A y 225,750 unidades USP de vitamina D3. 3Cada libra de premezcla de vitamina E contiene 20,000 Ul de vitamina E.

Ejemplo 25: Ración para terminado de pollos tiernos xLa premezcla de vitamina proporciona 3000 Ul de vitamina A, 900 ICU de vitamina D3, 40 mg de vitamina E, 0.7 mg de vitamina K, 1000 mg de colina, 70 mg de niacina, 4 mg de ácido pantoténico, 4 mg de riboflavina, 100 mg de vitamina B12, 100 mcg de biotina y 125 mg de etoxiquina por kg de alimento completo. La premezcla de minerales en trazas proporciona 75 mg de manganeso, 50 mg de zinc, 25 mg de hierro y 1 mg de yodo por kg de alimento completo.

EQUIVALENTES Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar, utilizando únicamente la experimentación habitual, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención que se describe aquí. Se pretende que tales equivalentes estén abarcados por las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, un anillo heterocíclico no aromático; y el anillo A y el anillo B están sustituidos adicionalmente, de manera independiente con cero, uno o dos sustituyentes .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural :

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rl está representado por una fórmula estructural que se selecciona del grupo que consiste de : y en donde los anillos C a l están independientemente sustituidos o no sustituidos.

4. Un compuesto, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en donde Rl está representado por una fórmula estructural que se selecciona del grupo que consiste de:

5. Un compuesto, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula estructural: y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es una sal de cloruro de amonio, oxalato de amonio, acetato de amonio o 4-hidroxibenzoato de amonio .

7. El compuesto caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada o tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; X es-CH- o -N-; y el anillo A y el anillo B están sustituidos independientemente, de manera adicional, con cero, uno o dos sustituyentes, con la condición de que cuando X es -CH-, Rl no es un grupo carbazolilo sustituido o no sustituido.

8. Un método para promover el crecimiento, eficiencia de utilización de alimento o producción de masa corporal magra, o cualquiera de estas opciones, en un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; X es -CH- o -N-; y El anillo A y el anillo B independientemente de manera adicional están sustituidos con cero, uno o dos sustituyentes, con la condición de que cuando X es -CH-, Rl no es un grupo carbazol sustituido o no sustituido.

9. Un método para promover el crecimiento, la i eficiencia de utilización de alimento o producción de masa corporal magra, o cualquiera de estas opciones, en un animal de ganado, caracterizado porgue comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; y el anillo A y el anillo B independientemente de manera adicional están sustituidos con cero, uno o dos sustituyentes.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el animal es un rumiante.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el rumiante es una vaca, toro, vaquilla o novillo.

12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el animal es una ave.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ave es un pollo, un pavo o un pato.

14. Un método para promover el crecimiento, la eficiencia de utilización de alimento o la producción de masa corporal magra, o cualquiera de estas opciones, en un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en donde, Rl está representado por una fórmula estructural que se selecciona del grupo que consiste de : y

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el animal es un rumiante.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el rumiante es una vaca, un toro, una vaquilla o un novillo.

17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el animal es una ave.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el ave es un pollo, un pavo o un pato.

19. Un método para promover el crecimiento, la eficiencia de utilización de alimento o la producción de masa corporal magra, o cualquiera de estas opciones en un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el animal es un rumiante.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el rumiante es una vaca, toro, vaquilla o novillo.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende administrar la sal de cloruro de amonio, oxalato de amonio, acetato de amonio o 4-hidroxibenzoato de amonio del compuesto.

23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el animal es una ave.

2 . El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el ave es un pollo, un pavo o un pato.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende administrar la sal de cloruro de amonio, oxalato de amonio, acetato de amonio o 4-hidroxibenzoato de amonio del compuesto .

26. Un método para aumentar la cantidad de carne o mejorar la calidad de carne que se obtiene de un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; y El anillo A y el anillo B independientemente de manera adicional están sustituidos con cero, uno o dos sustituyentes .

27. Un método para aumentar la cantidad de carne o mejorar la calidad de carne que se obtiene de un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que Rl está representado por la fórmula estructural que se selecciona del grupo que consiste de: y

28. Un método para aumentar la cantidad de carne o mejorar la calidad de la carne obtenida de un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque comprende administrar la sal de cloruro de amonio, oxalato de amonio, acetato de amonio o 4-hidroxibenzoato de amonio del compuesto.

30. Un método para aumentar la cantidad de carne o mejorar la calidad de carne obtenida de un animal de ganado, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; X es -CH- o -N-; y el anillo A y el anillo B independientemente de manera adicional están sustituidos con cero, uno o dos sustituyentes, con la condición de que cuando X es -CH-, Rl no es un grupo carbazol sustituido o no sustituido.

31. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula estructural (II) : y sales fisiológicamente aceptables del mismo, en el que: Rl es un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; R4 y R5 son independientemente -H, un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno, un anillo heterocíclico no aromático; y el anillo A y el anillo B están sustituidos de manera adicional independientemente con cero, uno o dos sustituyentes .

32. Un compuesto de fórmula (II), caracterizado porque es sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos 1 a 20.

33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

34. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza como un agente anabólico.

35. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza como un agente poco lipolítico.

36. El uso de un compuesto de fórmula (II), de conformidad con la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para mejorar la calidad de la carne o mejorar la calidad de la carne que se obtiene de un animal de ganado.

37. Un proceso para la preparación de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende aminar un epóxido representado por la siguiente fórmula estructural con una amina representada por la siguiente fórmula estructural en donde Rl, R2, R3 , R4 , R5, X, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; posteriormente, si se desea, formar una sal fisiológicamente aceptable.

38. Un proceso para la preparación de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende: (a) aminar un epóxido representado por la siguiente fórmula estructural con una amina representada por la siguiente fórmula estructural (b) hidrolizar el grupo ciano para formar un grupo amida; en donde Rl, R2, R3, X, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; posteriormente, si se desea, formar una sal fisiológicamente aceptable.

39. Un proceso para la preparación de un compuesto, de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende: (a) aminar un epóxido representado por la siguiente fórmula estructural con una amina representada por la siguiente fórmula estructural en. donde R6 es metilo o etilo; y (b) amidar el grupo C00R6 con amoníaco; en donde R2, R3 , A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 y R6 es metilo o etilo; posteriormente, si se desea, formar una sal fisiológicamente aceptable.

40. Una premezcla de alimento para animal, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula estructural I, de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, en asociación con un portador adecuado para el mismo.

41. Una premezcla de alimento para animal, de conformidad con la reivindicación 40, en donde el compuesto es de la fórmula estructural I, como se define en la reivindicación 1, es el compuesto 6 o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable.

42. Una composición de alimento para animal, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula estructural I, de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, en asociación con un portador adecuado para el mismo. 43.. Una composición de alimento para animal, de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el compuesto de fórmula estructural I, como se define en la reivindicación 1, es el compuesto 6 o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable.