JPH027926B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

或る種の１―（アミノジハロフエニル）―２―
アミノエタンの置換生成物およびこれらのものの
酸付加塩は1970年10月27日付の米国特許第
3536712号に開示されている。特定的には、この
特許権者らは、該化合物の合成法を開示してお
り、そして、該化合物が、血液の循環を増大させ
るのに有効であり、また温血動物の気管支拡張
剤、鎮痛剤、鎮静剤、解熱剤、抗フアージ剤
（antiphiogistics）および鎮咳剤として有効であ
る、と述べている。しかし、特許権者らは、鎮痛
剤としての効用のみを例示しているにすぎない。
彼等は、該化合物が温血動物、殊に豚、鶏、犬、
羊、山羊、猫または牛の如き農場および家畜の動
物の脂肪の沈着を低下させ或いは成長速度を増大
させるのに有効であるとは指摘していないし示唆
もしていない。 本発明において、豚、鶏、七面鳥、家庭のペツ
ト、うさぎ、羊、山羊および牛の如き幼獣も含め
た肉を生産する動物の成長速度増大および脂肪の
沈着の抑制が、下記式 式中、Ｘは水素またはハロゲン（フツ素、塩
素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素また
は臭素）であり；Ｙは水素またはNH₂または
NHCOR₅であり；Ｚは水素、ハロゲン（フツ素、
塩素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素ま
たは臭素）またはOHであり；R₁は水素または炭
素数１乃至４のアルキルであり；R₂は水素、炭
素数１乃至４のアルキル（直鎖または分枝鎖）ま
たは炭素数２乃至４のアルケニルであり；R₃は
水素、炭素数１乃至６のアルキル（直鎖または分
枝鎖）、炭素数３乃至６のシクロアルキル、メト
キシプロピル、炭素数２乃至５のアルケニル、フ
エニル、２―ヒドロキシエチル、α，α―ジメチ
ルフエネチルまたはベンジルであり；そしてR₂
およびR₃をこれらのものが結合している窒素と
一緒にとるとこれらのものはモルホリノまたは
N′―C₁―C₄アルキルピペラジノを表わすことが
でき；R₄は水素、ヒドロキシまたはOR₆であ
り；R₅は水素または炭素数１乃至４のアルキル
であり；R₆は炭素数１乃至６のアルキルであ
り；但し、R₃がフエニル、２―ヒドロキシエチ
ル、α，α―ジメチルフエネチル、炭素数３乃至
６のシクロアルキル、ベンジルまたはメトキシプ
ロピルである時はR₂は水素であり；そしてＺが
OHである時はＸ及びＹは水素であり；そしてＹ
がNHCOR₅である時はＸおよびＺの少なくとも
一方が水素であり；そしてＸ，ＹおよびＺの少な
くとも１つが水素以外の置換基を表わすという条
件のものとする、 で表わされる構造を有する化合物、上記で定義し
た化合物のラセミ混合物および場合により活性異
性体およびこれらのものの毒性の無い薬理学的に
受容し得る酸付加塩の有効量を該動物に経口的ま
たは非経口的に投与することによつて増大させる
ことができ、そしてこれによつて飼料の利用の効
率がある程度まで改善されることが見出された。 本発明の方法で使用するのが好ましい化合物
は、上記式中ＸおよびＺが各々塩素または臭素で
あり；Ｙが水素またはNH₂であり；R₁が水素ま
たは炭素数１乃至４のアルキルであり；R₄がヒ
ドロキシである上記構造を有する化合物またはこ
れらのものの無毒性の薬理学的に受容し得る酸付
加塩である。 肉を生産する動物の成長速度を高めそしてそれ
によつて飼料の利用の効率を改善するために使用
するのが最も好ましい化合物は次のものである：
４―アミノ―α―〔（ｔ―ブチルアミノ）メチル〕
―３，５―ジクロロベンジルアルコールヒドロク
ロリド；４―アミノ―３，５―ジブロモ―α―
〔（ジイソプロピルアミノ）メチル〕―ベンジルア
ルコールヒドロクロリド；４―アミノ―３，５―
ジクロロ―α―〔（ジイソプロピルアミノ）メチ
ル〕ベンジルアルコールヒドロクロリド；４―ア
ミノ―３，５―ジブロモ―α―〔（ｔ―ブチルア
ミノ）メチル〕ベンジルアルコールヒドロクロリ
ド；４―アミノ―３，５―ジクロロ―α―〔（メ
チルアミノ）メチル〕ベンジルアルコールヒドロ
クロリド；４―アミノ―３，５―ジクロロ―α―
〔（アリルアミノ）メチル〕ベンジルアルコール；
４―アミノ―３―ブロモ―α―〔（ｔ―ブチルア
ミノ）メチル〕―５―クロロベンジルアルコール
ヒドロクロリド；α―〔４―アミノ―３，５―ジ
クロロフエニル〕―４―モルホリンエタノールヒ
ドロクロリド；４―アミノ―３―ブロモ―α―
〔（ｔ―ブチルアミノ）メチル〕―５―クロロベン
ジルアルコールヒドロクロリドおよびα―〔（ｔ
―ブチルアミノ）メチル〕３，５―ジクロロベン
ジルアルコールヒドロクロリド。 下記式（）（式中、Ｙは水素である）の化合
物は、不活性溶媒、例えば低級アルコールの存在
下において溶媒の沸点又はその近くで下式 式中、Ｘ及びＺはハロゲンであり、R₂及びR₃
は上記で定義したと同様でありそしてＹは水素で
ある、 で示すように、適当に置換したスチレンオキシド
と適当に置換したアミンとの縮合反応により製造
することができることが発見された。例えば、
３，５―ジクロロスチレンオキシドを等モル又は
過剰のｔ―ブチルアミンとエタノール中還流温度
で約１〜約８時間又は反応が実質的に完了し所望
のα〔（ｔ―ブチルアミノ）メチル〕３，５―ジク
ロロベンジルアルコールが得られる迄下記に示す
ように反応させることができる。 このようにして得られた生成物は公知方法例え
ばクロマトグラフイー又はその塩の再結晶により
精製することができる。このようにして得たハロ
化合物は通常の実験室方法により単離し、次いで
不活性ガス、例えば窒素雰囲気で約０〜５℃の温
度範囲で反応させる。このようにして得た式
（）の生成物は次に標準的な実験室方法により
単離し、所望の場合精製する。上記の反応列は以
下の通り概略的に示すことができる。 式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，R₂，R₃及びR₆は上記で定
義したと同様である。 別法として、R₄がOR₆である式（）の化合
物はR₄がOHである対応する式（）の化合物を
対応するアルコールR₆OHに溶解しこのようにし
て得られる溶液を乾燥HClガスで飽和することに
より製造してもよい。この反応混合物を次に室温
で反応を実質的に完了させるのに十分な時間撹拌
し、その後生成物を標準的な実験室方法で単離
し、所望の場合精製する。この反応列は次のよう
に示すことができる。 式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，R₂，R₃及びR₆は上記で定
義したと同様である。 本明細書において、術語「α，α―ジメチルフ
エネチル」は下記の配置 を有する構造を意味するものとする。 飼料中で、一般に飼料１トンあたり約0.01乃至
300ｇの上で定義したフエニルエタノールアミン
誘導体またはその酸付加塩を経口的に投与する
と、上記の食肉を生産する動物の成長速度の増進
および飼料の利用の効率の改善に有効である。 活性成分の有効で好ましい食餌水準は、上記の
動物中で種から種へと幾らか変動するので、各動
物種に対する該水準を、飼料１トンを基準として
グラム数により下の第表に例記する：

【表】 上記の動物に望みの成長促進および飼料効率を
提供する動物の飼料組成物は、フエニルエタノー
ルアミン誘導体またはその酸付加塩または該化合
物を含有する動物飼料補足物を十分な量の適当な
動物飼料と混合して該飼料中に望みの水準の活性
化合物を提供することにより製造し得る。 動物の飼料補足物は、フエニルエタノールアミ
ン誘導体またはその酸付加塩約75乃至95重量％を
好適な担体または希釈剤約５乃至25重量％と混和
することによつて製造し得る。飼料補足物組成物
を作り上げるのに使用するのが好適な担体には次
のものが含まれる：アルフアルフア粉、大豆粉、
綿実油粉、亜麻仁油粉、塩化ナトリウム、とうも
ろこし粉、トウ類の糖蜜、尿素、骨粉、とうもろ
こしの穂軸の粉等。担体は、その中へ補足物を配
合して行く仕上げの飼料の中での活性成分の均一
な分布を促進する。これは、従つて、飼料全体に
亘る活性成分の適正な分布を確実にすることによ
り重要な機能を果す。 もしこの補足物の飼料の上面の調味料として使
用するならば、このものは、同様に、調味した飼
料の上面を横断して活性材料の分布の均一性を確
実にするのを助ける。 非経口的に投与するためには、フエニルエタノ
ールアミン誘導体をペーストまたは錠剤の形で製
造して、増進された成長速度および／または改善
された飼料利用効率が求められている動物の普通
は発情または耳の皮の下にそう入剤として投与す
ることができる。 実際には、非経口的投与は、一般に、動物に体
重１Kgあたり0.001乃至100mgの活性成分を提供す
るのに十分な量の上記のエタン誘導体を注射する
ことを伴つた。好ましい投薬水準は、豚では体重
１Kgあたり0.01乃至50mgであり、そして牛では、
体重１Kgあたり0.001乃至50mgの範囲の活性フエ
ニルエタノールアミン誘導体が好ましい。鶏の該
エタン誘導体の好ましい投薬水準は動物の体重１
Kgあたり約0.001乃至35mgであり、羊および山羊
の該エタノール誘導体の好ましい投薬水準は動物
の体重１Kgあたり0.001乃至40mgである。うさぎ
および家庭のペツトの好ましい投薬水準は動物の
体重１Kgあたり0.001乃至35mgである。 ペースト組成物は、活性エタノール誘導体を落
花生油、ゴマ油、とうもろこし油等の如き薬理学
的に受容し得る油の中に分散させることによつて
製造し得る。 有効水準のフエニルエタノールアミン誘導体を
含有する錠剤は、上記の活性成分をカーボワツク
ス、生物学的に分解可能なポリマー、カーヌバワ
ツクス（carnuba wax）等の如き希釈剤と混和
することによつて製造し得る。ステアリン酸マグ
ネシウムまたはステアリン酸カルシウムの如き潤
滑剤を、錠剤化プロセスの改善のために望ましけ
れば加えることができる。 勿論、該動物に増進した成長速度および／また
は改善された飼料利用効率を提供する望みの投薬
水準を達成するために、１個以上の錠剤を動物に
投与し得ることは認められている。その上、動物
の体の中の適正な薬物放出速度を維持するため
に、処理期間の間定期的にそう入物を追加して導
入することもまた可能であるということが見出さ
れた。 増進された成長促進および肉を生産する動物に
よる改善された飼料利用効率の他に、本発明の化
合物は、投与水準をうまく選ぶとこれらのものが
該動物中の脂肪の沈着を抑制するという利点を併
せ有する。この生物学的な応答は、該化合物をう
まく選んだ水準で投与することにより脂肪のより
少ない動物が得られこれによつて食肉産業からプ
レミアムつきの価格が獲得できるので、養鶏家お
よび養豚家に実質的な利益をもたらす。 本発明は、ペツト動物から余計な脂肪を取り除
きたいと願つているペツトの飼主または獣医にと
つては幾つかの利点を有する。養鶏家および養豚
家にとつては、本発明の方法を用いると、脂肪の
より少ない動物の生産増大をあげることができ、
これによつて食肉産業からより高い価格を獲得し
得る。驚くべきことに、本発明の化合物を豚およ
び鶏にうまく選んだ投薬水準だけ投与すると、飼
料効率および動物の成長速度が顕著に高められる
ことも判つた。 次の実施例は本発明を例示するものである。 実施例 １ 試験化合物の動物の成長促進剤としての評価 CF1マウスのメスをカーワース農場
（Carworth Farms）からこれらのものが週齢６
週間のときに受け取る。これらのものを、１つの
籠に10匹ずつ、14時間点灯して10時間消灯するよ
うに自動調節した光を用いて、空調室（72〓乃至
76〓）の中に住まわせる。これらの研究で使用す
る基礎食は、任意に供給されるPurina
Laboratory Chow（下記の説明参照）である。水
もまた任意に許容する。 到着後13日経つた後、マウスを10匹の集団で秤
量しそして無作為に異なつた処理への仕分けを行
なう。食餌中の異なつた化合物の濃度を次の表に
示す。12日後このマウスを再び秤量し、実験を終
える。試験のデータを下の第表に提供するが、
ここではデータは照査標準以上の増大の百分率と
して報告する。次のものは成長促進化合物を添加
した食餌の説明である。 食 餌 保証分析値 粗タンパク 23.0％以上 粗 脂 肪 4.5％以上 粗 繊 維 6.0％以下 灰 分 9.0％以下 成 分 肉および骨粉、乾燥スキムミルク、小麦の胚珠
粉、魚粉、動物の肝臓の粉、乾燥てんさいパル
プ、粉にした突出とうもろこし（extruded
corn）、粉にしたカラスムギ、大豆粉、脱水アル
フアルフア粉、トウ類の糖蜜、BHAで保存した
動物脂肪、ビタミンB₁₂補足物、パントテン酸カ
ルシウム、、塩化コリン、葉酸、リボフラビン補
足物、乾燥ビール酵母、チアミン、ナイアミン、
ビタミンＡ補足物、Ｄ―活性植物ステロル、ビタ
ミンＥ補足物、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム、ヨウ素化食塩、クエン酸鉄アンモニウム、
酸化鉄、酸化マンガン、炭酸コバルト、酸化銅、
酸化亜鉛。

【表】

【表】 ベンジルアルコー 初めのマ 終
わりの 照査標準
ルヒドロクロリド ウス重量 マ
ウス重 増加 以上の増
(食餌中ppm) (g)
量(g) (g) 加率％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ バランスのとれた食餌および飼料１トンあた
   り0.01乃至400ｇの一般式 式中、Ｘは水素またはハロゲン（フツ素、塩
   素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素また
   は臭素）であり；Ｙは水素、NH₂または
   NHCOR₅であり；Ｚは水素、ハロゲン（フツ素、
   塩素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素ま
   たは臭素）またはOHであり；R₁は水素または炭
   素数１乃至４のアルキルであり；R₂は水素、炭
   素数１乃至４のアルキル（直鎖または分枝鎖）ま
   たは炭素数３乃至４のアルケニルであり；R₃は
   水素、炭素数１乃至６のアルキル（直鎖または分
   枝鎖）、炭素数３乃至６のシクロアルキル、メト
   キシプロピル、炭素数３乃至４のアルケニル、フ
   エニル、２―ヒドロキシエチル、α，α―ジメチ
   ルフエネチルまたはベンジルであり；そしてR₂
   およびR₃をこれらのものが結合している窒素と
   一緒にとるとこれらのものはモルホリノまたは
   N′―C₁―C₄アルキルピペラジノを表わすことが
   でき；R₄は水素、ヒドロキシまたはOR₆であ
   り；R₅は水素または炭素数１乃至４のアルキル
   であり；R₆は炭素数１乃至６のアルキルであ
   り；但し、R₃がフエニル、２―ヒドロキシエチ
   ル、α，α―ジメチルフエネチル、炭素数３乃至
   ６のシクロアルキル、ベンジルまたはメトキシプ
   ロピルである時はR₂は水素であり；そしてＺが
   OHである時はＸ及びＹは水素であり；そしてＹ
   がNHCOR₅である時はＸおよびＺの少なくとも
   １つが水素であり；そしてＸ，ＹおよびＺの少な
   くとも１つが水素以外の置換基を表わすという条
   件のものとする、 で表わされる化合物、上で定義した化合物のラセ
   ミ混合物および場合により活性の異性体およびこ
   れらのものの無毒性の薬理学的に受容し得る酸付
   加塩を含有する、動物の飼料組成物。 ２ 該化合物が４―アミノ―α―［（ｔ―ブチル
   アミノ）メチル］―３，５―ジクロロベンジルア
   ルコールヒドロクロリド；４―アミノ―３，５―
   ジブロモ―α―［（ジイソプロピルアミノ）メチ
   ル］ベンジルアルコールヒドロクロリド；４―ア
   ミノ―３，５―ジクロロ―α―［（ジイソプロピ
   ルアミノ）メチル］ベンジルアルコールヒドロク
   ロリド；４―アミノ―３，５―ジブロモ―α―
   ［（ｔ―ブチルアミノ）メチル］ベンジルアルコー
   ルヒドロクロリド；４―アミノ―３，５―ジクロ
   ロ―α―［（メチルアミノ）メチル］ベンジルア
   ルコールヒドロクロリド；４―アミノ―３，５―
   ジクロロ―α―［（イソプロピルアミノ）メチル］
   ベンジルアルコールヒドロクロリド：４―アミノ
   ―３，５―ジクロロ―α―［（アリルアミノ）メ
   チル］ベンジルアルコール；α―［４―アミノ―
   ３，５―ジクロロフエニル］―４―モルホリンエ
   タノールヒドロクロリド、４―アミノ―３―ブロ
   モ―α―［（ｔ―ブチルアミノ）―メチル］―５
   ―クロロベンジルアルコールヒドロクロリドまた
   はα―［（ｔ―ブチルアミノ）メチル］―３，５
   ―ジクロロベンジルアルコールヒドロクロリドで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 動物の飼料組成物を製造する方法にして、動
   物の飼料に一般式 式中、Ｘは水素またはハロゲン（フツ素、塩
   素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素また
   は臭素）であり；Ｙは水素、NH₂または
   NHCOR₅であり；Ｚは水素、ハロゲン（フツ素、
   塩素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素ま
   たは臭素）またはOHであり；R₁は水素または炭
   素数１乃至４のアルキルであり；R₂は水素、炭
   素数１乃至４のアルキル（直鎖または分枝鎖）ま
   たは炭素数３乃至４のアルケニルであり；R₃は
   水素、炭素数１乃至６のアルキル（直鎖または分
   枝鎖）、炭素数３乃至６のシクロアルキル、メト
   キシプロピル、炭素数３乃至４のアルケニル、フ
   エニル、２―ヒドロキシエチル、α，α―ジメチ
   ルフエネチルまたはベンジルであり；そしてR₂
   およびR₃をこれらのものが結合している窒素と
   一緒にとるとこれらのものはモルホリノまたは
   N′―C₁―C₄アルキルピペラジノを表わすことが
   でき；R₄は水素、ヒドロキシまたはOR₆であ
   り；R₅は水素または炭素数１乃至４のアルキル
   であり；R₆は炭素数１乃至６のアルキルであ
   り；但し、R₃がフエニル、２―ヒドロキシエチ
   ル、α，α―ジメチルフエネチル、炭素数３乃至
   ６のシクロアルキル、ベンジルまたはメトキシプ
   ロピルである時はR₂は水素であり；そしてＺが
   OHである時はＸ及びＹは水素であり；そしてＹ
   がNHCOR₅である時はＸおよびＺの少なくとも
   １つが水素であり；そしてＸ，ＹおよびＺの少な
   くとも１つが水素以外の置換基を表わすという条
   件のものとする、 で表わされる化合物を飼料１トンあたり0.01乃至
   400ｇ混和することを特徴とする方法。 ４ 温血動物の成長速度を高めそして脂肪の沈着
   を減少させるのに有用な、約75乃至95重量％の一
   般式 式中、Ｘは水素またはハロゲン（フツ素、塩
   素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素また
   は臭素）であり；Ｙは水素、NH₂または
   NHCOR₅であり；Ｚは水素、ハロゲン（フツ素、
   塩素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素ま
   たは臭素）またはOHであり；R₁は水素または炭
   素数１乃至４のアルキルであり；R₂は水素、炭
   素数１乃至４のアルキル（直鎖または分枝鎖）ま
   たは炭素数３乃至４のアルケニルであり；R₃は
   水素、炭素数１乃至６のアルキル（直鎖または分
   枝鎖）、炭素数３乃至６のシクロアルキル、メト
   キシプロピル、炭素数３乃至４のアルケニル、フ
   エニル、２―ヒドロキシエチル、α，α―ジメチ
   ルフエネチルまたはベンジルであり；そしてR₂
   およびR₃をこれらのものが結合している窒素と
   一緒にとるとこれらのものはモルホリノまたは
   N′―C₁―C₄アルキルピペラジノを表わすことが
   でき；R₄は水素、ヒドロキシまたはOR₆であ
   り；R₅は水素または炭素数１乃至４のアルキル
   であり；R₆は炭素数１乃至６のアルキルであ
   り；但し、R₃がフエニル、２―ヒドロキシエチ
   ル、α，α―ジメチルフエネチル、炭素数３乃至
   ６のシクロアルキル、ベンジルまたはメトキシプ
   ロピルである時はR₂は水素であり；そしてＺが
   OHである時はＸ及びＹは水素であり；そしてＹ
   がNHCOR₅である時はＸおよびＺの少なくとも
   １つが水素であり；そしてＸ，ＹおよびＺの少な
   くとも１つが水素以外の置換基を表わすという条
   件のものとする、 で表わされる化合物および約５乃至25重量％の好
   適な担体または希釈剤を含有する、動物の飼料補
   足物。 ５ 活性成分として、一般式 式中、Ｘは水素またはハロゲン（フツ素、塩
   素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素また
   は臭素）であり；Ｙは水素、NH₂または
   NHCOR₅であり；Ｚは水素、ハロゲン（フツ素、
   塩素、ヨウ素または臭素、但し好ましくは塩素ま
   たは臭素）またはOHであり；R₁は水素または炭
   素数１乃至４のアルキルであり；R₂は水素、炭
   素数１乃至４のアルキル（直鎖または分枝鎖）ま
   たは炭素数３乃至４のアルケニルであり；R₃は
   水素、炭素数１乃至６のアルキル（直鎖または分
   枝鎖）、炭素数３乃至６のシクロアルキル、メト
   キシプロピル、炭素数３乃至４のアルケニル、フ
   エニル、２―ヒドロキシエチル、α，α―ジメチ
   ルフエネチルまたはベンジルであり；そしてR₂
   およびR₃をこれらのものが結合している窒素と
   一緒にとるとこれらのものはモルホリノまたは
   N′―C₁―C₄アルキルピペラジノを表わすことが
   でき；R₄は水素、ヒドロキシまたはOR₆であ
   り；R₅は水素または炭素数１乃至４のアルキル
   であり；R₆は炭素数１乃至６のアルキルであ
   り；但し、R₃がフエニル、２―ヒドロキシエチ
   ル、α，α―ジメチルフエネチル、炭素数３乃至
   ６のシクロアルキル、ベンジルまたはメトキシプ
   ロピルである時はR₂は水素であり；そしてＺが
   OHである時はＸ及びＹは水素であり；そしてＹ
   がNHCOR₅である時はＸおよびＺの少なくとも
   １つが水素であり；そしてＸ，ＹおよびＺの少な
   くとも１つが水素以外の置換基を表わすという条
   件のものとする、 で表わされる化合物を含有する人以外の温血動物
   の成長促進組成物。 ６ 活性成分が体重１Kgあたり0.001乃至50mgの
   量だけ存在する特許請求の範囲第５項記載の組成
   物。