JPS61227557A - ５‐フルオロベンゾニトリル誘導体類およびそれらの製薬学的に許容可能な酸付加塩類 - Google Patents
５‐フルオロベンゾニトリル誘導体類およびそれらの製薬学的に許容可能な酸付加塩類Info
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- JPS61227557A JPS61227557A JP61064673A JP6467386A JPS61227557A JP S61227557 A JPS61227557 A JP S61227557A JP 61064673 A JP61064673 A JP 61064673A JP 6467386 A JP6467386 A JP 6467386A JP S61227557 A JPS61227557 A JP S61227557A
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- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ｌ−（アミノ−ジハロフェニル）−２−７ミノエタン類
の置換生成物類およびそれらの酸付加塩類が、有用な血
液循環増進剤として並びに温血動物類中での気管支拡張
剤、鎮痛薬、解熱薬、消炎薬オヨヒｗ４ＩＩｆ剤とｔ、
−１ｌ”、１９７０年１０月２７日に発行された米国特
許番号３，５３６，７１２中に開示されている。１９７
１年４月６日に発行された米国特許３，５７４，２１１
は温血動物頻用の鎮痛薬としての１−（アミノ−モノハ
ロフェニル）−２−アミノ−アルカノール類およびそれ
らの塩類を開示しており、そして１９７８年ＩＯ月１０
日に発行された米国特許４，１１９，７１０は子宮鎮痙
剤、気管支鎮痙剤、鎮痛薬および骨格筋組織用の鎮痙剤
としての種々の１−（ｐ−７ミノフエニル）−２−７ミ
ノエタノール類および塩類を記している。これらの化合
物類はまたβ２−受容体擬似物およびβ２−受容体遮断
物として特に活性であるとも言われている。
の置換生成物類およびそれらの酸付加塩類が、有用な血
液循環増進剤として並びに温血動物類中での気管支拡張
剤、鎮痛薬、解熱薬、消炎薬オヨヒｗ４ＩＩｆ剤とｔ、
−１ｌ”、１９７０年１０月２７日に発行された米国特
許番号３，５３６，７１２中に開示されている。１９７
１年４月６日に発行された米国特許３，５７４，２１１
は温血動物頻用の鎮痛薬としての１−（アミノ−モノハ
ロフェニル）−２−アミノ−アルカノール類およびそれ
らの塩類を開示しており、そして１９７８年ＩＯ月１０
日に発行された米国特許４，１１９，７１０は子宮鎮痙
剤、気管支鎮痙剤、鎮痛薬および骨格筋組織用の鎮痙剤
としての種々の１−（ｐ−７ミノフエニル）−２−７ミ
ノエタノール類および塩類を記している。これらの化合
物類はまたβ２−受容体擬似物およびβ２−受容体遮断
物として特に活性であるとも言われている。
他の関連のある１−（アミノ−ジハロフェニル）−２−
アミノ−エタノール類およびそれらの誘導体類は５日本
特許公開番号７７ ８３．６１９（ケミカル・アブスト
ラクツ、８７．２０１０６１ｒ）、ドイツ公開明細書番
号２，８０４，６２５ （１９７９）、 ドイツ公開
明細書番号２，１５７．０４０ （１９７３）、ドイツ
公開明細書２．２６１．９１４ （１９７４）、ヨーロ
ッパ特許出願番号８，７１５ （１９８０）、オランダ
特許出願番号７，３０３，６１２ （１９７３）中に開
示されている。これらの出願類は、鎮痛薬、鎮咳剤、抗
炎症剤、子宮鎮痙剤、β−擬似物および／またはβ−遮
蔽物活性剤類、交叉線条筋肉構造に対する鎮痙剤活性、
産科常用、末梢血管拡張による血圧低下および身体脂肪
の移動用、並びにアレルギーの治療用から選択された用
途を開示している。
アミノ−エタノール類およびそれらの誘導体類は５日本
特許公開番号７７ ８３．６１９（ケミカル・アブスト
ラクツ、８７．２０１０６１ｒ）、ドイツ公開明細書番
号２，８０４，６２５ （１９７９）、 ドイツ公開
明細書番号２，１５７．０４０ （１９７３）、ドイツ
公開明細書２．２６１．９１４ （１９７４）、ヨーロ
ッパ特許出願番号８，７１５ （１９８０）、オランダ
特許出願番号７，３０３，６１２ （１９７３）中に開
示されている。これらの出願類は、鎮痛薬、鎮咳剤、抗
炎症剤、子宮鎮痙剤、β−擬似物および／またはβ−遮
蔽物活性剤類、交叉線条筋肉構造に対する鎮痙剤活性、
産科常用、末梢血管拡張による血圧低下および身体脂肪
の移動用、並びにアレルギーの治療用から選択された用
途を開示している。
Ｊ、Ａ、キールナｙ（Ｋｉｅｒｎａｎ）およびＰ、に、
ベーカ−（Ｂｅｋｅｒ）は米国特許４゜４０４．２２２
および４，４０７，８１９中で驚くべきことに、上記の
特許類、特許出願類および／または参考文献類中に記さ
れているフェニルエタノールアミン誘導体類の多くは食
用肉生産用動物類に一日当たり非常に低い投与量基準で
経口的または非経口的に投与された時に該動物頻用の抗
脂肪形成剤類および／または成長促進剤類として非常に
有効であることを発見した。さらに驚くべきことに、該
特許権妻達はまた上記の如く食用肉生産用動物類に上記
のフェニルエタノールアミン誘導体類を投与すると該動
物類の低脂肪性食用肉対脂肪の比が顕著に増加するとい
うことも見出していた。
ベーカ−（Ｂｅｋｅｒ）は米国特許４゜４０４．２２２
および４，４０７，８１９中で驚くべきことに、上記の
特許類、特許出願類および／または参考文献類中に記さ
れているフェニルエタノールアミン誘導体類の多くは食
用肉生産用動物類に一日当たり非常に低い投与量基準で
経口的または非経口的に投与された時に該動物頻用の抗
脂肪形成剤類および／または成長促進剤類として非常に
有効であることを発見した。さらに驚くべきことに、該
特許権妻達はまた上記の如く食用肉生産用動物類に上記
のフェニルエタノールアミン誘導体類を投与すると該動
物類の低脂肪性食用肉対脂肪の比が顕著に増加するとい
うことも見出していた。
Ｊ、Ａ、キールナンおよびＰ−に、ベーカーのこれらの
発見は多くの利益を与えた。家禽飼育者、養豚家、並び
に牛および羊の牧場主にとっては、キールナンおよびベ
ーカーの発明はより大きくより低脂肪の動物を意味し、
それは改良された洞体重量および品質のためにより高い
価格に値する。ペットの所有者および獣医にとっては、
該発明はペットから過剰脂肪を容易にしかも効果的に削
減しそれにより低脂肪のより活気にみちたペットにさせ
るということを意味している。
発見は多くの利益を与えた。家禽飼育者、養豚家、並び
に牛および羊の牧場主にとっては、キールナンおよびベ
ーカーの発明はより大きくより低脂肪の動物を意味し、
それは改良された洞体重量および品質のためにより高い
価格に値する。ペットの所有者および獣医にとっては、
該発明はペットから過剰脂肪を容易にしかも効果的に削
減しそれにより低脂肪のより活気にみちたペットにさせ
るということを意味している。
豚、牛、家禽類、猫、犬、兎、有毛動物類、魚および爬
虫類用の成長促進剤であるといわれているｇ！１検され
たフェニルエチルアミン誘導体を記載しているヨーロッ
パ特許出願１０３８３０が最近公告された。
虫類用の成長促進剤であるといわれているｇ！１検され
たフェニルエチルアミン誘導体を記載しているヨーロッ
パ特許出願１０３８３０が最近公告された。
フェニルエタンまたはフェニルエタノールアミン誘導体
類および塩類はすでに合成されておりそして種々の用途
用に評価されていることは上記の特許類、特許出願類お
よび論文類から明らかであるが、当該出願の本発明の化
合物類は特別に開示されていない。
類および塩類はすでに合成されておりそして種々の用途
用に評価されていることは上記の特許類、特許出願類お
よび論文類から明らかであるが、当該出願の本発明の化
合物類は特別に開示されていない。
本発明の新規な化合物は下記の弐Ｉ：
ＣＮ
１式中、
Ｒはイソプロピルまたはターシャリーーブチルである］
並びにそれの光学的異性体もしくはそれの製薬学的に許
容可能な非滑性酸付加塩類により表わされる。
容可能な非滑性酸付加塩類により表わされる。
上記の先行技術の化合物類とは対照的に１本発明の化合
物類は食用肉生産用動物類中での低脂肪性食用肉、すな
わち筋肉または蛋白質、の沈着を増加させるためおよび
該動物類中での低脂肪性食用肉対脂肪の比を増加させる
ために非常に効果がある。有利なことに、本発明の化合
物類は該食用肉生産用動物類の成長速度の増進用にも有
効であり、そしてそれらが低脂肪性食用肉の沈着の増加
用、低脂肪性食用肉対脂肪の比の増加用および／または
食用肉生産用動物類および飼育用ペット類の成長速度の
増進用に有効であるとされている最も効果的な先行技術
化合物類と比べて非常に低いβ璽心臓刺激剤活性を示す
という非常に重要な利点も有することが見出されている
。
物類は食用肉生産用動物類中での低脂肪性食用肉、すな
わち筋肉または蛋白質、の沈着を増加させるためおよび
該動物類中での低脂肪性食用肉対脂肪の比を増加させる
ために非常に効果がある。有利なことに、本発明の化合
物類は該食用肉生産用動物類の成長速度の増進用にも有
効であり、そしてそれらが低脂肪性食用肉の沈着の増加
用、低脂肪性食用肉対脂肪の比の増加用および／または
食用肉生産用動物類および飼育用ペット類の成長速度の
増進用に有効であるとされている最も効果的な先行技術
化合物類と比べて非常に低いβ璽心臓刺激剤活性を示す
という非常に重要な利点も有することが見出されている
。
本発明の化合物類は驚異的に低いβ１心臓刺激剤活性を
示す、そのため、それらは使用時に相当なβ１心臓刺激
剤活性を示す先行技術の化合物類より相当改良された利
点、すなわち安全性の追加という利点、を与える。
示す、そのため、それらは使用時に相当なβ１心臓刺激
剤活性を示す先行技術の化合物類より相当改良された利
点、すなわち安全性の追加という利点、を与える。
本発明の化合物類は、２−アミノ−５−フルオロアセト
フェノンをＮ−ブロモ琥珀酸イミドと反応させることに
より製造できる。該反応は好適には約θ℃〜３５℃の間
の温度において、例えば窒素の如き不活性気体の雰囲気
下で１例えば塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレ
ンまたはクロロベンゼンの如き非プロトン性溶媒の存在
下で実施されて、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオ
ロアセトフェノンを生成する。
フェノンをＮ−ブロモ琥珀酸イミドと反応させることに
より製造できる。該反応は好適には約θ℃〜３５℃の間
の温度において、例えば窒素の如き不活性気体の雰囲気
下で１例えば塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレ
ンまたはクロロベンゼンの如き非プロトン性溶媒の存在
下で実施されて、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオ
ロアセトフェノンを生成する。
このようにして製造された２−アミノ−３−ブロモ−５
−フルオロアセトフェノンを次に酸、好適には次亜燐酸
および酢酸のｌ＝１混合物、の存在下での硝酸ナトリウ
ムとの反応により脱アミン化する。この反応は３−ブロ
モ−５−フルオロアセトフェノンを生成し、それを次に
シアン化第二銅との反応により３−シアノ−５−フルオ
ロアセトフェノンに転化させる。該反応は好適には上記
の反応物類を不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ミドまたはＮ−メチルピロリドン、の存在下で還流温度
に５，６時間加熱することにより実施される。
−フルオロアセトフェノンを次に酸、好適には次亜燐酸
および酢酸のｌ＝１混合物、の存在下での硝酸ナトリウ
ムとの反応により脱アミン化する。この反応は３−ブロ
モ−５−フルオロアセトフェノンを生成し、それを次に
シアン化第二銅との反応により３−シアノ−５−フルオ
ロアセトフェノンに転化させる。該反応は好適には上記
の反応物類を不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ミドまたはＮ−メチルピロリドン、の存在下で還流温度
に５，６時間加熱することにより実施される。
このようにして製造された３−シアノ−５−フルオロア
セトフェノンを次に触媒量の酢酸生臭化水素酸を含有し
ている塩素化度化水素溶媒１例えばジクロロメタン、ク
ロロホルムまたは二塩化エチレン、中に分散させる。該
混合物を還流温度に加熱しそして臭素で処理して３−シ
アノ−５−フルオロフェナシルブロマイドを生成する。
セトフェノンを次に触媒量の酢酸生臭化水素酸を含有し
ている塩素化度化水素溶媒１例えばジクロロメタン、ク
ロロホルムまたは二塩化エチレン、中に分散させる。該
混合物を還流温度に加熱しそして臭素で処理して３−シ
アノ−５−フルオロフェナシルブロマイドを生成する。
上記の反応からの３−シアノ−５−フルオロフェナシル
ブロマイドを次にアルコール、好適にはメタノール、中
に分散させ、モしてホウ水素化ナトリウムもしくはシア
ノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤、例えば水素
、並びに触媒１例えば白金、パラジウムなど、を用いて
還元する。該反応は３−（２−ブロモー１−ヒドロキシ
エチル）−５−フルオロベンゾニトリルを生成し、それ
をエタノールの存在下でのターシャリー−ブチルアミン
またはイソプロピルアミンとの反応により容易に式Ｉの
化合物である３−［２−（ターシャリー−ブチルアミノ
）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルまたは３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−
（イソプロピルアミン）エチル］ベンゾニトリルに転化
する。
ブロマイドを次にアルコール、好適にはメタノール、中
に分散させ、モしてホウ水素化ナトリウムもしくはシア
ノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤、例えば水素
、並びに触媒１例えば白金、パラジウムなど、を用いて
還元する。該反応は３−（２−ブロモー１−ヒドロキシ
エチル）−５−フルオロベンゾニトリルを生成し、それ
をエタノールの存在下でのターシャリー−ブチルアミン
またはイソプロピルアミンとの反応により容易に式Ｉの
化合物である３−［２−（ターシャリー−ブチルアミノ
）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルまたは３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−
（イソプロピルアミン）エチル］ベンゾニトリルに転化
する。
もちろん、構造式ＮＨＲＩ Ｒ２（式中、Ｒ，およびＲ
２はそれぞれＨ，Ｃ，−ＣＧアルキルまたはｃ３−Ｃ６
シクロアルキルを表わす）により表わされる他のアミン
類を使用すると式１と同様であるが式１のＮＨＲ官能基
の代わりにＮＲ，Ｒ。
２はそれぞれＨ，Ｃ，−ＣＧアルキルまたはｃ３−Ｃ６
シクロアルキルを表わす）により表わされる他のアミン
類を使用すると式１と同様であるが式１のＮＨＲ官能基
の代わりにＮＲ，Ｒ。
官能基を有する対応する５−フルオロベンゾニトリル類
が生成される。
が生成される。
Ｌ記の反応を下記の工程図で示す。
工程図 Ｉ
二臭素化を減じるのに好適な温度３５℃−４５℃′
式■ 構造式 を有する式１の化合物類は、それらが低いβ１心臓刺激
剤活性を示しそして食用肉生産用動物類中での低脂肪性
食用肉対脂肪の比を改良するためおよびその結果抗脂肪
形成剤として非常に有効であるという点で、独特である
。これらの化合物類は他の新規な動物成長促進用化合物
類および抗脂肪形成剤類の製造用の中間生成物類として
も有用である。これらの後者の化合物類は下記の式■お
よび■により表わされる。
式■ 構造式 を有する式１の化合物類は、それらが低いβ１心臓刺激
剤活性を示しそして食用肉生産用動物類中での低脂肪性
食用肉対脂肪の比を改良するためおよびその結果抗脂肪
形成剤として非常に有効であるという点で、独特である
。これらの化合物類は他の新規な動物成長促進用化合物
類および抗脂肪形成剤類の製造用の中間生成物類として
も有用である。これらの後者の化合物類は下記の式■お
よび■により表わされる。
式■は構造式：
！？
Ｎ
【式中、
Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルであり、
そして Ｒ３はＣｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは
アリルである１ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している０式■は構造式： ［式中。
そして Ｒ３はＣｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは
アリルである１ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している０式■は構造式： ［式中。
Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルであり、
そして Ｒ４は水素、ｃ、−Ｃ５アルキル、ベンジル、フェニル
またはアリルである］ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している。
そして Ｒ４は水素、ｃ、−Ｃ５アルキル、ベンジル、フェニル
またはアリルである］ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している。
ＲおよびＲ３が上記の如くである式■の化合物類は、上
記の式Ｉのアルコールを不活性気体、好適には窒素、の
雰囲気下で約θ℃〜ｌＯ℃の温度において塩化チオニル
で処理することにより式１のアルコールから製造できる
。この反応はｌ＼口口金合物生成し、それは一般的な方
法により単離できる。このようにして得られた八日化合
物を次に不活性気体、例えば窒素、の雰囲気下で約０℃
〜５０℃の間の温度において適当なアルコールまたはメ
ルカプタンと反応させてそれぞれ式■のアルコールまた
は弐■のメルカプタンを生成する。この反応を以下に図
式的に示す（反応式１）。
記の式Ｉのアルコールを不活性気体、好適には窒素、の
雰囲気下で約θ℃〜ｌＯ℃の温度において塩化チオニル
で処理することにより式１のアルコールから製造できる
。この反応はｌ＼口口金合物生成し、それは一般的な方
法により単離できる。このようにして得られた八日化合
物を次に不活性気体、例えば窒素、の雰囲気下で約０℃
〜５０℃の間の温度において適当なアルコールまたはメ
ルカプタンと反応させてそれぞれ式■のアルコールまた
は弐■のメルカプタンを生成する。この反応を以下に図
式的に示す（反応式１）。
反応式 １
％式％）
式■
式Ｉの５−フルオロベンゾニトリル類は食用肉生産用動
物類の処理用に特に有用な動物成長促進剤類および抗脂
肪形成剤類である新規な式■のアルカノイルおよびアロ
イル５−フルオロベンゾニトリル類の製造用の中間生成
物類としても使用できる０式■の化合物類は構造式： ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリーープチルであり、
そして Ｒ３はｃ、−ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは
アリルである］ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している。
物類の処理用に特に有用な動物成長促進剤類および抗脂
肪形成剤類である新規な式■のアルカノイルおよびアロ
イル５−フルオロベンゾニトリル類の製造用の中間生成
物類としても使用できる０式■の化合物類は構造式： ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリーープチルであり、
そして Ｒ３はｃ、−ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは
アリルである］ を有し、そしてそれの光学的異性体類およびそれの製薬
学的に許容可能な塩類も包含している。
これらの弐■の化合物類は５式Ｉの５−フルオロベンゾ
ニトリルを等量またはわずかに過剰量の構造式： （Ｒ
ａ Ｃｏ−） ２０ （式中、Ｒ３は上記の如くである
）により表わされる酸無水物と反応させることにより製
造される。この反応は例えば塩素化炭化水素または芳香
族溶媒の如き不活性溶媒の存在下で約０℃〜２５℃の間
の温度において例えばターシャリーーアミンまたはピリ
ジンの如さ有機塩基を用いてもしくは用いずに実施され
、この反応は下記の如く図式的に示すことかでる。
ニトリルを等量またはわずかに過剰量の構造式： （Ｒ
ａ Ｃｏ−） ２０ （式中、Ｒ３は上記の如くである
）により表わされる酸無水物と反応させることにより製
造される。この反応は例えば塩素化炭化水素または芳香
族溶媒の如き不活性溶媒の存在下で約０℃〜２５℃の間
の温度において例えばターシャリーーアミンまたはピリ
ジンの如さ有機塩基を用いてもしくは用いずに実施され
、この反応は下記の如く図式的に示すことかでる。
ぐ
式１ 式■
式■の化合物類を製造するための他の方法は。
反応式ｌ中に示されているクロロ中間生成物類を例えば
１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは
２−メトキシエチルエーテルの如き不活性溶媒中で２５
℃〜６０℃においてＲ３Ｃ０ＯＨのナトリウムまたはカ
リウム塩と反応が完了するまで反応させる方法である。
１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは
２−メトキシエチルエーテルの如き不活性溶媒中で２５
℃〜６０℃においてＲ３Ｃ０ＯＨのナトリウムまたはカ
リウム塩と反応が完了するまで反応させる方法である。
式Ｉの化合物類から製造できる他の型の新規な成長促進
用および抗脂肪形成性化合物は、下記の如き弐■の化合
物である： 式■ １式中。
用および抗脂肪形成性化合物は、下記の如き弐■の化合
物である： 式■ １式中。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は直鎖もしくは分枝鎖状のｃ、−ｃ６
アルキルであり、それらはこれらのＲ４−Ｒ，基のそれ
ぞれに対して同一または異なるアルキル鎖であることが
できる］これらの化合物類は、式１の化合物類を式Ｒ４
Ｒ５Ｒ６Ｓ ｉ Ｘ （式中、Ｘはハロゲン、ｏｓｏ２
ＣＦ３ 、Ｏ５ｉＲ４Ｒ５Ｒ６またはｏｓｏ、ｏｓｉ
Ｒ４Ｒ５Ｒ６である）の珪素化合物と反応させることに
より製造される。
アルキルであり、それらはこれらのＲ４−Ｒ，基のそれ
ぞれに対して同一または異なるアルキル鎖であることが
できる］これらの化合物類は、式１の化合物類を式Ｒ４
Ｒ５Ｒ６Ｓ ｉ Ｘ （式中、Ｘはハロゲン、ｏｓｏ２
ＣＦ３ 、Ｏ５ｉＲ４Ｒ５Ｒ６またはｏｓｏ、ｏｓｉ
Ｒ４Ｒ５Ｒ６である）の珪素化合物と反応させることに
より製造される。
式１により表わされる本発明の５−フルオロベンゾニト
リル誘導体類は、飼育動物類または家畜動物類に経口的
または非経口的に投与でき、これらの動物類中での成長
速度の増加および／または低脂肪性食用肉対脂肪の比を
増進させる。活性化合物類は動物飼料と直接混合するこ
ともでき、または好適には飼料と配合可能な動物飼料子
＠混合物、動物飼料濃縮物もしくは飼料補充剤の形状で
製造することもでき、またはそれらの表面塗布剤として
適用することもできる。投与用にどの工程を選択するか
どうかに関わらず、活性化合物は全ｆＲ１４中で約０．
０５〜２００ｐｐｍ（７）活性化合物または好適には０
．０５〜１１００ｐｐの活性化合物を与えるのに充分な
量で供給すべきである。
リル誘導体類は、飼育動物類または家畜動物類に経口的
または非経口的に投与でき、これらの動物類中での成長
速度の増加および／または低脂肪性食用肉対脂肪の比を
増進させる。活性化合物類は動物飼料と直接混合するこ
ともでき、または好適には飼料と配合可能な動物飼料子
＠混合物、動物飼料濃縮物もしくは飼料補充剤の形状で
製造することもでき、またはそれらの表面塗布剤として
適用することもできる。投与用にどの工程を選択するか
どうかに関わらず、活性化合物は全ｆＲ１４中で約０．
０５〜２００ｐｐｍ（７）活性化合物または好適には０
．０５〜１１００ｐｐの活性化合物を与えるのに充分な
量で供給すべきである。
動物飼料予備混合物類、補充剤類または濃縮物類は１重
量基準で約０．５〜５０％の５−フルオロベンゾニトリ
ル誘導体またはそれの製薬学的に許容可能な塩を約５０
〜９９．５％の食用希釈剤と混合することにより容易に
製造される。動物飼料補充剤類、濃縮物類および予Ｉ！
混合物類の製造において使用に適している希釈剤類には
、トウモロコシ粉、ダイズ粉、骨粉、アルファルファ粉
、綿実油粕、尿素、蜂蜜および他の同様な物質類が包含
される。ｆＲ料補充剤類、濃縮物類および予備混合物類
中での希釈剤の使用により、完成飼料中の活性成分の分
布の均一性が改良される。
量基準で約０．５〜５０％の５−フルオロベンゾニトリ
ル誘導体またはそれの製薬学的に許容可能な塩を約５０
〜９９．５％の食用希釈剤と混合することにより容易に
製造される。動物飼料補充剤類、濃縮物類および予Ｉ！
混合物類の製造において使用に適している希釈剤類には
、トウモロコシ粉、ダイズ粉、骨粉、アルファルファ粉
、綿実油粕、尿素、蜂蜜および他の同様な物質類が包含
される。ｆＲ料補充剤類、濃縮物類および予備混合物類
中での希釈剤の使用により、完成飼料中の活性成分の分
布の均一性が改良される。
豚、牛、羊および山羊用の飼料類は一般的に１トンの飼
料当たり約０．０５〜２００ｇの活性成分を含有してお
り、１トンの飼料当たり約０．１２５〜ｌｏｎｇの活性
成分が最適基準である。家禽類および飼育用ペット飼料
類は普通１トンの飼料当たり約０．０５〜１００ｇのそ
して最も好適には約０．１−１００ｇの活性成分を含有
するような方法で製造される。
料当たり約０．０５〜２００ｇの活性成分を含有してお
り、１トンの飼料当たり約０．１２５〜ｌｏｎｇの活性
成分が最適基準である。家禽類および飼育用ペット飼料
類は普通１トンの飼料当たり約０．０５〜１００ｇのそ
して最も好適には約０．１−１００ｇの活性成分を含有
するような方法で製造される。
活性成分の非経口的投与用には１式Ｉの５−フルオロベ
ンゾニトリルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩をペ
ーストまたは小丸薬状に調合し。
ンゾニトリルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩をペ
ーストまたは小丸薬状に調合し。
そして動物類に皮下注射により投与する。この工程は、
動物類に約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの体重７日の
該活性化合物を与えるように式１の化合物を含有してい
る充分量の調合されたペーストまたは充分数の小丸薬の
注射を含んでいる。
動物類に約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの体重７日の
該活性化合物を与えるように式１の化合物を含有してい
る充分量の調合されたペーストまたは充分数の小丸薬の
注射を含んでいる。
豚、牛、羊および山羊用の好適な投与量は、約０．００
１〜５０ｍｇ／日／ｋｇの体重の５−フルオロベンゾニ
トリルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩の範囲であ
る。家禽類および飼育用ペット類に対する式Ｉの化合物
の好適な投与量は、約０．００１〜１０ｍｇ／日／ｋｇ
の動物体重の範囲である。
１〜５０ｍｇ／日／ｋｇの体重の５−フルオロベンゾニ
トリルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩の範囲であ
る。家禽類および飼育用ペット類に対する式Ｉの化合物
の好適な投与量は、約０．００１〜１０ｍｇ／日／ｋｇ
の動物体重の範囲である。
皮下注射用に適しているペーストまたはゲル調合物類は
、式１の５−フルオロベンゾニトリルまたはそれの製薬
学的に許容可能な塩を製薬学的に許容可能な希釈剤１例
えばブチレングリコール、南京豆油、トウモロコシ油、
ゴマ油または透明な水性熱可逆性ゲル組成物、中に分散
させることにより製造できる。
、式１の５−フルオロベンゾニトリルまたはそれの製薬
学的に許容可能な塩を製薬学的に許容可能な希釈剤１例
えばブチレングリコール、南京豆油、トウモロコシ油、
ゴマ油または透明な水性熱可逆性ゲル組成物、中に分散
させることにより製造できる。
典型的なゲル調合物は下記の工程に従って製造できる。
調合物の１５〜５０重量％のそして好適には１５〜３５
重量％のゲル化剤を１４〜３０重量％のプロピレングリ
コール中で１５分間ないし１時間にわたり２５〜５０
ｍｍＨｇの減圧下で室温においてスラリー化することに
よりゲル化剤相を製造する０選択されるゲル化剤は、構
造がα−ヒドロ−Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレ
ン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）
ブロック共重合体の非イオン性表面活性剤：平均分子量
１２，５００：融点５６℃；７７℃における３、１００
のブルックフィールド粘度：０．１％水溶液の表面型カ
ニ４０．６ダイン／ｃｍ（ジュヌーイ表面張力計で測定
）である。
重量％のゲル化剤を１４〜３０重量％のプロピレングリ
コール中で１５分間ないし１時間にわたり２５〜５０
ｍｍＨｇの減圧下で室温においてスラリー化することに
よりゲル化剤相を製造する０選択されるゲル化剤は、構
造がα−ヒドロ−Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレ
ン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）
ブロック共重合体の非イオン性表面活性剤：平均分子量
１２，５００：融点５６℃；７７℃における３、１００
のブルックフィールド粘度：０．１％水溶液の表面型カ
ニ４０．６ダイン／ｃｍ（ジュヌーイ表面張力計で測定
）である。
残りの成分を含有している水溶液は、５−フルオロベン
ゾニトリルまたはそれの許容可能な塩。
ゾニトリルまたはそれの許容可能な塩。
例えば塩酸塩、を最終的調合物の約３〜約２５重量％の
そして好適には６〜１２ｉ量％の量で、調合物の約１５
〜約５０重量％のそして好適には３５〜４５重量％の量
で使用される脱イオン化水または蒸留水中に溶解もしく
は分散させることにより製造できる。この溶液を、１．
５重量％のクエン酸および１．０重量％のクエン酸三ナ
トリウムを溶解させることにより緩衝して、成分類の長
期にわたる化学的安定性が得られるｐＨ範囲、すなわち
ＰＨ３−３，５，を与える。
そして好適には６〜１２ｉ量％の量で、調合物の約１５
〜約５０重量％のそして好適には３５〜４５重量％の量
で使用される脱イオン化水または蒸留水中に溶解もしく
は分散させることにより製造できる。この溶液を、１．
５重量％のクエン酸および１．０重量％のクエン酸三ナ
トリウムを溶解させることにより緩衝して、成分類の長
期にわたる化学的安定性が得られるｐＨ範囲、すなわち
ＰＨ３−３，５，を与える。
この段階において上記の溶液中に加えることのできる任
意成分類は下記のものである：ａ、抗微生物性防腐剤と
して調合物の約０．５〜約１．５重量％のそして好適に
は１．５重量％の量で加えられるベンジルアルコール、 ｂ１着色剤として調合物の約０．０１〜約０．０３重量
％のそして好適には０．０１重量％の量で使用される黄
色染料カラーインデックス酸性黄色番号２３（「タート
ラジンＪ、Ｆ、Ｄ−Ｃ黄色番号５；４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１−（４−スルホフェニル）−４−［（ス
ルホフェニル）アゾ］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボ
ン酸三ナトリウム塩）。
意成分類は下記のものである：ａ、抗微生物性防腐剤と
して調合物の約０．５〜約１．５重量％のそして好適に
は１．５重量％の量で加えられるベンジルアルコール、 ｂ１着色剤として調合物の約０．０１〜約０．０３重量
％のそして好適には０．０１重量％の量で使用される黄
色染料カラーインデックス酸性黄色番号２３（「タート
ラジンＪ、Ｆ、Ｄ−Ｃ黄色番号５；４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１−（４−スルホフェニル）−４−［（ス
ルホフェニル）アゾ］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボ
ン酸三ナトリウム塩）。
Ｃ，ｔＡ合物のｏ、ｏｏｔ 〜ｏ、ｏ２ｍｔ％のそして
好適には０．０２重量％の量で使用される、構造式： ［式中。
好適には０．０２重量％の量で使用される、構造式： ［式中。
ｍの計算平均値は２００〜３５０である］のジメチルポ
リシロキサン類およびシリカゲルの混合物からなる発泡
防止剤、ここで該混合物は水内色の粘着性の油状液体で
あり、ｄ＝０．９６５−０．９７０であり、ｎ２５＝約
１．４０４であり す、粘度＝約ａｏ、ｏｏｏセンチストークスである。
リシロキサン類およびシリカゲルの混合物からなる発泡
防止剤、ここで該混合物は水内色の粘着性の油状液体で
あり、ｄ＝０．９６５−０．９７０であり、ｎ２５＝約
１．４０４であり す、粘度＝約ａｏ、ｏｏｏセンチストークスである。
本発明の脂肪分解性および抗脂肪形成性ゲルは、上記の
ゲル化剤相および水溶液のいずれかを３０分間ないし２
時間にわたり１０−１１０−１Ｏ０のそして好適には２
５〜５０ｍｍＨｇの減圧下で２０〜６０℃の周囲温度に
おいて、追加の加熱または冷却を必要とせずに、単に混
合することにより製造される。この工程は空気を含まな
いゲルを与え、それは抗脂肪形成性組成物の正確な容量
投与量の投与に適している。
ゲル化剤相および水溶液のいずれかを３０分間ないし２
時間にわたり１０−１１０−１Ｏ０のそして好適には２
５〜５０ｍｍＨｇの減圧下で２０〜６０℃の周囲温度に
おいて、追加の加熱または冷却を必要とせずに、単に混
合することにより製造される。この工程は空気を含まな
いゲルを与え、それは抗脂肪形成性組成物の正確な容量
投与量の投与に適している。
皮下注射用の小丸薬は、式Ｉの５−フルオロベンゾニト
リルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩を例えばモン
タン蝋、カルボ蝋、カルナウバ蝋などの如き適当な希釈
剤と混合しそしてそれを小丸薬状に圧縮することにより
製造できる。希望により、例えばステアリン酸マグネシ
ウムまたはカルシウムの如き潤滑剤を加えて小丸薬製造
方法を改良することもできる。
リルまたはそれの製薬学的に許容可能な塩を例えばモン
タン蝋、カルボ蝋、カルナウバ蝋などの如き適当な希釈
剤と混合しそしてそれを小丸薬状に圧縮することにより
製造できる。希望により、例えばステアリン酸マグネシ
ウムまたはカルシウムの如き潤滑剤を加えて小丸薬製造
方法を改良することもできる。
希望する結果（すなわち成長速度の増加および／または
低脂肪性食用肉対脂肪の比の改良）を得るのに必要な薬
品投与量水準を得るためには、複数の小丸薬を投与する
ことも必要となる。また、動物中での適当な薬品水準を
保つために処理期間中に定期的に移植物を製造すること
もできる。
低脂肪性食用肉対脂肪の比の改良）を得るのに必要な薬
品投与量水準を得るためには、複数の小丸薬を投与する
ことも必要となる。また、動物中での適当な薬品水準を
保つために処理期間中に定期的に移植物を製造すること
もできる。
式１の化合物類を食用肉生産用動物類に投与すると１本
発明の化合物を用いて得られた改良された成長速度およ
び増進された低脂肪性食用肉対脂肪の比の他に、しばし
ば飼料利用効率を増進させ、それにより飼料経費が減じ
られて、動物類の市場価値を高める６本発明に関する物
質および方法の使用により、生産者は最少の飼料経費と
いう恩恵をこおむりながら短期間で優れた品質の食用肉
動物類を市場に提供できる。
発明の化合物を用いて得られた改良された成長速度およ
び増進された低脂肪性食用肉対脂肪の比の他に、しばし
ば飼料利用効率を増進させ、それにより飼料経費が減じ
られて、動物類の市場価値を高める６本発明に関する物
質および方法の使用により、生産者は最少の飼料経費と
いう恩恵をこおむりながら短期間で優れた品質の食用肉
動物類を市場に提供できる。
低いβ１活性に関していえば、本発明の化合物類、特に
３− （２−（ターシャリー−ブチルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル、は温
自動物中で気管支拡張を得るために有用である。
３− （２−（ターシャリー−ブチルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル、は温
自動物中で気管支拡張を得るために有用である。
下記の非限定用の実施例は本発明をさらに説明するため
のものである。
のものである。
衷亀輿ユ
３− ［２−（ターシャリー−ブチルアミノ）−１見四
２リツトルのＣＨ２Ｃｌ２中で２−アミノ−５−フルオ
ロアセトフェノンをＮ２下で攪拌し、そして２０℃−２
５℃において１７８ｇのＮ−ブロモ−琥珀酸イミドな４
０分間にわたり加えた。混合物を１．５リツトルのＮ２
０と共に攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２溶液を分離し、さ
らに３×１゜５リツトルのＨ，Ｏで洗浄し、Ｎａ２ Ｓ
０４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発乾固した
。
ロアセトフェノンをＮ２下で攪拌し、そして２０℃−２
５℃において１７８ｇのＮ−ブロモ−琥珀酸イミドな４
０分間にわたり加えた。混合物を１．５リツトルのＮ２
０と共に攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２溶液を分離し、さ
らに３×１゜５リツトルのＨ，Ｏで洗浄し、Ｎａ２ Ｓ
０４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発乾固した
。
残渣を２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過し、フ
ィルターケーキを２００ ｍ ｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄
し、そして乾燥して、６３７ｇの２−アミノ−３−ブロ
モ−５−フルオロアセトフェノンを与えた。母液を蒸発
させそして残液をＭｅＯＨで洗浄することによりさらに
生成物（２０３ｇ）が得られた。−緒にされた生成物は
７５℃−７７℃で融解した。この物質（２１０ｇ）を次
に８３５ ｍ ｌ （７）Ｎ３ ＰＯ２および８３５ｍ
１のＨＯＡｃに１５℃において加え、そして７９．５ｇ
のＮ ａ Ｎ Ｏ２を一部分ずつ１時間１０分にわたり
攪拌しながら加えた０反応が完了した後に、２リツトル
のＣ８２Ｃ’ｌ ７を加え、そして攪拌後にＣＨ，Ｃ１
２溶液を分離した。水性部分を１００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ
２でさらに抽出した。有機抽出物を２Ｘ１リツトルのＮ
２０．２Ｘ５００ｍｌの５％ＮａＯＨ溶液および２Ｘ１
リツトルのＮ２０で洗浄し、モしてＮａ２ＳＯ４上で乾
燥した。溶液を濾過し、蒸発させて褐色の固体を与え２
それをヘキサンで研和し、そして濾過して、１２６．４
ｇの３−ブロモ−５−フルオロアセトフェノン。
ィルターケーキを２００ ｍ ｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄
し、そして乾燥して、６３７ｇの２−アミノ−３−ブロ
モ−５−フルオロアセトフェノンを与えた。母液を蒸発
させそして残液をＭｅＯＨで洗浄することによりさらに
生成物（２０３ｇ）が得られた。−緒にされた生成物は
７５℃−７７℃で融解した。この物質（２１０ｇ）を次
に８３５ ｍ ｌ （７）Ｎ３ ＰＯ２および８３５ｍ
１のＨＯＡｃに１５℃において加え、そして７９．５ｇ
のＮ ａ Ｎ Ｏ２を一部分ずつ１時間１０分にわたり
攪拌しながら加えた０反応が完了した後に、２リツトル
のＣ８２Ｃ’ｌ ７を加え、そして攪拌後にＣＨ，Ｃ１
２溶液を分離した。水性部分を１００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ
２でさらに抽出した。有機抽出物を２Ｘ１リツトルのＮ
２０．２Ｘ５００ｍｌの５％ＮａＯＨ溶液および２Ｘ１
リツトルのＮ２０で洗浄し、モしてＮａ２ＳＯ４上で乾
燥した。溶液を濾過し、蒸発させて褐色の固体を与え２
それをヘキサンで研和し、そして濾過して、１２６．４
ｇの３−ブロモ−５−フルオロアセトフェノン。
融点７５℃−７６℃、を与えた。この物質（２１７ｇ）
を次に撹拌しそして２３０．６ｇのＣｕＣＮを含有して
いる１ ４９０ ｍ ｌのジメチルホルムアミド中で還
流温度に６時間加熱した０周囲温度で１７時間攪拌した
後に、混合物を８０℃に暖め、そして１９８ ｍ ｌの
ｆｉＨｃｌおよび１１８８ｍｌの８２０中の７９２ｇの
ＦｅＣ１ａを加えた。これを６０℃−７０℃で２０分間
攪拌し。
を次に撹拌しそして２３０．６ｇのＣｕＣＮを含有して
いる１ ４９０ ｍ ｌのジメチルホルムアミド中で還
流温度に６時間加熱した０周囲温度で１７時間攪拌した
後に、混合物を８０℃に暖め、そして１９８ ｍ ｌの
ｆｉＨｃｌおよび１１８８ｍｌの８２０中の７９２ｇの
ＦｅＣ１ａを加えた。これを６０℃−７０℃で２０分間
攪拌し。
３０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃ１２（３Ｘ１リツトル
および１０Ｘ０．５リツトル）で抽出した。−緒にした
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を約２リツトルに濃縮し、そして１リ
ツトルのＣＨ２Ｃｌ２を加えた後に溶液を１リツトルの
Ｎ２０および１０％ＮａＯＨ溶液（２Ｘ５００ｍｌ）で
洗浄した。溶液を濾過し、さらにＨ２０（２Ｘ ７５０
ｍ ｌ ）で洗節し、そして真空中で蒸発乾固して、
２３０゜３ｇの油状の半固体を与え、それを１０℃−１
００℃で蒸留して、１８０ｇの固体蒸留物を与えた。蒸
留物をＮａＯＨから再結晶化させて、１６２ｇの３−シ
アノ−５−フルオロアセトフェノン、融点７０℃−７０
，５℃、を与えた。
および１０Ｘ０．５リツトル）で抽出した。−緒にした
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を約２リツトルに濃縮し、そして１リ
ツトルのＣＨ２Ｃｌ２を加えた後に溶液を１リツトルの
Ｎ２０および１０％ＮａＯＨ溶液（２Ｘ５００ｍｌ）で
洗浄した。溶液を濾過し、さらにＨ２０（２Ｘ ７５０
ｍ ｌ ）で洗節し、そして真空中で蒸発乾固して、
２３０゜３ｇの油状の半固体を与え、それを１０℃−１
００℃で蒸留して、１８０ｇの固体蒸留物を与えた。蒸
留物をＮａＯＨから再結晶化させて、１６２ｇの３−シ
アノ−５−フルオロアセトフェノン、融点７０℃−７０
，５℃、を与えた。
１０滴のＨＯＡｃ中３０第３０％ＨＢｒる１゜８リツト
ルのＣＨ２Ｃｌ２中に３−シアノ−５−フルオロアセト
フェノンを含有している溶液を、１８１．６ｇ＋７）Ｂ
ｒｔを２時間にわたりゆっくり加えながら還流温度で攪
拌した。Ｂｒ２の添加から５分後に、さらに１ｍｌのＨ
ＯＡｃ中３０％ＨＢｒを加えた０反応混合物をＢｒ２添
加の完了後に４０分間攪拌し、室温に冷却し、１．５リ
ツトルのＨ２Ｏ，２Ｘ１．２リツトルの飽和ＮａＨＣＯ
３溶液およθ１．５リットルの８２０で連続的に洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固し
て、２５０ｇの薄黄色の粘着性固体を与え、それは３−
シアノ−５−フルオローフェ・ナシルブロマイドであっ
た。この物質（２４９ｇ）を７．２リツトルのＭ ｅ
ＯＨ中で５℃においてＮ２下で攪拌しそして２９．７ｇ
のＮａＢＨａを一部分ずつ５℃−８℃において加えた。
ルのＣＨ２Ｃｌ２中に３−シアノ−５−フルオロアセト
フェノンを含有している溶液を、１８１．６ｇ＋７）Ｂ
ｒｔを２時間にわたりゆっくり加えながら還流温度で攪
拌した。Ｂｒ２の添加から５分後に、さらに１ｍｌのＨ
ＯＡｃ中３０％ＨＢｒを加えた０反応混合物をＢｒ２添
加の完了後に４０分間攪拌し、室温に冷却し、１．５リ
ツトルのＨ２Ｏ，２Ｘ１．２リツトルの飽和ＮａＨＣＯ
３溶液およθ１．５リットルの８２０で連続的に洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固し
て、２５０ｇの薄黄色の粘着性固体を与え、それは３−
シアノ−５−フルオローフェ・ナシルブロマイドであっ
た。この物質（２４９ｇ）を７．２リツトルのＭ ｅ
ＯＨ中で５℃においてＮ２下で攪拌しそして２９．７ｇ
のＮａＢＨａを一部分ずつ５℃−８℃において加えた。
ＮａＢＨ４の添加から２５分後に、氷および２リツトル
のＨ，０を加え、そして混合物を３００ｍ１のｌＯ％Ｍ
ＣＩでｐＨ２にした。混合物を真空中で蒸発させてＭ
ｅ ＯＨを除去し、そして濁った水性混合物を２リツト
ルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
のＨ，０を加え、そして混合物を３００ｍ１のｌＯ％Ｍ
ＣＩでｐＨ２にした。混合物を真空中で蒸発させてＭ
ｅ ＯＨを除去し、そして濁った水性混合物を２リツト
ルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を２Ｘ１．５リツトルのＨ２Ｏで洗浄
し、Ｎａ２□Ｓ０４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾
固して、２２８．２ｇの対応するブロモヒドリンを与え
た。この粗製物質（２２７ｇ）を次に２．２リツトルの
ＥｔＯＨ中でＮ２下で還流温度において過剰のｔ−Ｂｕ
ＮＨ２と１時間１５分にわたり反応させた。混合物を真
空中で蒸発させて過剰のｔ−ＢｕＮＨ２およびＥｔＯＨ
を除去して、赤色固体を与えた。この物質を４部分にわ
け、そしてそれぞれに２００ ｍ ｌのＨ２０゜氷％５
００ｍ１の１０％ＮａＯＨおよび１リツトルのＣＢ、Ｃ
１２を加えた。振った後にＣＨ。
し、Ｎａ２□Ｓ０４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾
固して、２２８．２ｇの対応するブロモヒドリンを与え
た。この粗製物質（２２７ｇ）を次に２．２リツトルの
ＥｔＯＨ中でＮ２下で還流温度において過剰のｔ−Ｂｕ
ＮＨ２と１時間１５分にわたり反応させた。混合物を真
空中で蒸発させて過剰のｔ−ＢｕＮＨ２およびＥｔＯＨ
を除去して、赤色固体を与えた。この物質を４部分にわ
け、そしてそれぞれに２００ ｍ ｌのＨ２０゜氷％５
００ｍ１の１０％ＮａＯＨおよび１リツトルのＣＢ、Ｃ
１２を加えた。振った後にＣＨ。
Ｃ１２を分離し、そして水層を２Ｘ２５０ｍｌのＣＨ２
Ｃ１２でさらに抽出した。ＣＨ２Ｃ１２溶液類を一緒に
し、１リツトルのＨ２Ｏで洗浄し。
Ｃ１２でさらに抽出した。ＣＨ２Ｃ１２溶液類を一緒に
し、１リツトルのＨ２Ｏで洗浄し。
そして（−緒にした４部分に関して）２リツトルに濃縮
した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を次にＨＣＩ（１リツトルのＨ
，Ｏ中の８０ｍ１の濃ＨＣＩで４回）で抽出した。酸性
水溶液を１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出して少し着色
した物質を除去し、１０％ＮａＯＨ溶液で酸性とし、モ
して４×１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。−緒に
した抽出物類を１リツトルのＨ２Ｏで洗浄し。
した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を次にＨＣＩ（１リツトルのＨ
，Ｏ中の８０ｍ１の濃ＨＣＩで４回）で抽出した。酸性
水溶液を１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出して少し着色
した物質を除去し、１０％ＮａＯＨ溶液で酸性とし、モ
して４×１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。−緒に
した抽出物類を１リツトルのＨ２Ｏで洗浄し。
Ｎａ２５０４ ｌ：で乾煙し、そして真空中で蒸発乾固
して、１６３．５ｇの橙色固体（Ａ）を与えた。９０ｇ
部分のこの固体Ａに、１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２．０．
６リツトルの８２０、氷および１８０ｍ１のｌＯ％ＨＣ
Ｉを加えた。ｐＨ＜１の水性部分を１０％ＮａＯＨ溶液
でｐＨ５にＴＩＪ節し、そして分離した。ＣＨ２Ｃｌ２
相を４００ｍ１の８２０で洗浄し、そしてＨ２０抽出物
を先の水溶液に廂えた。−緒にした水溶液を４００ｍ１
のＣＨ２Ｃ１２で洗浄し、９０ｍ１の１０％ＮａＯＨで
ｐＨ＞１１まで塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２ （２
Ｘ１リ−２トル）で抽出した。ＣＨ，Ｃ１２抽出物類を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で５００ｍ１
に濃縮し、４００ｍ１のへキサンで希釈し、そしてさら
に約２５０ｍ１に濃縮して、白色固体を与え、それを集
め、ヘキサンで洗浄して、６９．４ｇの生成物、融点９
６℃−９７℃、を与えた。残っている７３．５ｇのＡも
同様に処理して６１．８ｇ、融点９６℃−９７℃、を与
えた０両方の生成物類を一緒にして、融点が９５℃−９
６，５℃であり９０℃において軟化する３−（２−（タ
ーシャリー−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］
−５−フルオロベンゾニトリルを与えた。
して、１６３．５ｇの橙色固体（Ａ）を与えた。９０ｇ
部分のこの固体Ａに、１リツトルのＣＨ２Ｃｌ２．０．
６リツトルの８２０、氷および１８０ｍ１のｌＯ％ＨＣ
Ｉを加えた。ｐＨ＜１の水性部分を１０％ＮａＯＨ溶液
でｐＨ５にＴＩＪ節し、そして分離した。ＣＨ２Ｃｌ２
相を４００ｍ１の８２０で洗浄し、そしてＨ２０抽出物
を先の水溶液に廂えた。−緒にした水溶液を４００ｍ１
のＣＨ２Ｃ１２で洗浄し、９０ｍ１の１０％ＮａＯＨで
ｐＨ＞１１まで塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２ （２
Ｘ１リ−２トル）で抽出した。ＣＨ，Ｃ１２抽出物類を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で５００ｍ１
に濃縮し、４００ｍ１のへキサンで希釈し、そしてさら
に約２５０ｍ１に濃縮して、白色固体を与え、それを集
め、ヘキサンで洗浄して、６９．４ｇの生成物、融点９
６℃−９７℃、を与えた。残っている７３．５ｇのＡも
同様に処理して６１．８ｇ、融点９６℃−９７℃、を与
えた０両方の生成物類を一緒にして、融点が９５℃−９
６，５℃であり９０℃において軟化する３−（２−（タ
ーシャリー−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］
−５−フルオロベンゾニトリルを与えた。
実施例１に記されている方法で、３−シアノ−５−フル
オロアセトフェノンを臭素化し、そして対応するブロモ
ヒドリンに転化し、それを過剰のイソプロピルアミンと
反応させて、標記化合物。
オロアセトフェノンを臭素化し、そして対応するブロモ
ヒドリンに転化し、それを過剰のイソプロピルアミンと
反応させて、標記化合物。
融点８５．５℃−８６，５℃、を与えた。
裏施賀１
実施例１に記されている方法で、プロモヒドリン１を適
当なアミン類と反応させることにより下記の生成物類２
が得られた： ！ＬＬ ＫＬ ２の融点１℃１（
ｃ、 Ｈ５１０７−１０８，５ Ｈｎ−０３Ｈｙ ｉ−Ｃ３Ｈｙ １−Ｃ３Ｈｙ 黄色油Ｈ２−
Ｃｓ Ｈ＊ ＋ ８５−８８Ｈ２−Ｃａ Ｈ９ Ｈシクロブチル １０９−１１０ Ｈシクロプロピル Ｈシクロペンチル Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ｎ−Ｃ５Ｈｙ カーウォース農場からのＣＦＩ雌ハツカネズミを生後６
週間で入手した。それらを空気調節室（２２℃−２５℃
）中で１かごに１０匹ずつ収容し、それに自動的に光を
調節して１４時間当てモして１０時間当てないようにし
た。これらの研究で使用された基本的食餌は随時供給さ
れるプリナ研究室用飼料（下記の記載を参照のこと）で
あった。
当なアミン類と反応させることにより下記の生成物類２
が得られた： ！ＬＬ ＫＬ ２の融点１℃１（
ｃ、 Ｈ５１０７−１０８，５ Ｈｎ−０３Ｈｙ ｉ−Ｃ３Ｈｙ １−Ｃ３Ｈｙ 黄色油Ｈ２−
Ｃｓ Ｈ＊ ＋ ８５−８８Ｈ２−Ｃａ Ｈ９ Ｈシクロブチル １０９−１１０ Ｈシクロプロピル Ｈシクロペンチル Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ｎ−Ｃ５Ｈｙ カーウォース農場からのＣＦＩ雌ハツカネズミを生後６
週間で入手した。それらを空気調節室（２２℃−２５℃
）中で１かごに１０匹ずつ収容し、それに自動的に光を
調節して１４時間当てモして１０時間当てないようにし
た。これらの研究で使用された基本的食餌は随時供給さ
れるプリナ研究室用飼料（下記の記載を参照のこと）で
あった。
成長促進用化合物類が加えられている食餌の特徴を以下
に記す。
に記す。
１剋
保証された分析値
粗製蛋白質 ２３．０％以上
粗製脂肪 ４．５％以上
粗製＠、４１６ 、０％以下
灰分 ９．θ％以下
處盆朋
肉および骨粉、乾燥スキムミルク、小麦胚芽粉、魚粉、
動物肝臓粉、乾燥ビートパルプ、粉砕押出しトウモロコ
シ、粉砕ひきわリカラスムギ。
動物肝臓粉、乾燥ビートパルプ、粉砕押出しトウモロコ
シ、粉砕ひきわリカラスムギ。
大豆粉、脱水アルファルファ粉、キビ糖蜜、ＢＨＡで防
腐処理された動物性脂肪、ビタミンＢ１２補充剤、パン
トテン酸カルシウム、塩化コリン。
腐処理された動物性脂肪、ビタミンＢ１２補充剤、パン
トテン酸カルシウム、塩化コリン。
葉酸、リボフラビン補充剤、ブルーアの乾燥酵母、チア
ミン、ナイアシン、ビタミンＡ補充剤、Ｄ−活性化され
た植物性ステロール、ビタミンＥ補充剤、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウム、ヨウ素化された塩、クエン酸第
二鉄アンモニウム。
ミン、ナイアシン、ビタミンＡ補充剤、Ｄ−活性化され
た植物性ステロール、ビタミンＥ補充剤、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウム、ヨウ素化された塩、クエン酸第
二鉄アンモニウム。
酸化鉄、酸化マンガン、炭酸コバルト、酸化銅。
酸化亜鉛、水も随時許容されている。
到着から１３日間にわたりハツカネズミの体重を１０匹
の群で測定し、そして異なる処理に不規則的にかけた。
の群で測定し、そして異なる処理に不規則的にかけた。
各処理は３回繰り返して、すなわちそれぞれ１０匹のハ
ツカネズミの３かご中で。
ツカネズミの３かご中で。
試験された。それぞれ１０匹の対照用のハツカネズミか
らなる１０個のかごがあった。薬品類を指定されている
投与量水準で食餌中に混合した。飼料および水を１２日
間の試験期間にわたり随時与えた。試験期間中にこぼれ
た飼料は集められた。
らなる１０個のかごがあった。薬品類を指定されている
投与量水準で食餌中に混合した。飼料および水を１２日
間の試験期間にわたり随時与えた。試験期間中にこぼれ
た飼料は集められた。
試験期間の終了時に、集められた飼料の重量を測定し、
モして１０匹の１かご当たりの平均飼料消費量を各処理
に対して計算した。ハツカネズミの重量を１０匹１群と
して測定し、そして重量増加を計算した。ハツカネズミ
を頚部脱臼により死亡させた。各ハツカネズミの右の子
宮脂肪褥を取出した。１０匹の各かごに対する脂肪褥（
ｆａｔｐａｄ）を一単位として重量測定した。動物類の
脂肪褥重量の減少は一般的に処理された動物類の全身脂
肪の減少を示している。
モして１０匹の１かご当たりの平均飼料消費量を各処理
に対して計算した。ハツカネズミの重量を１０匹１群と
して測定し、そして重量増加を計算した。ハツカネズミ
を頚部脱臼により死亡させた。各ハツカネズミの右の子
宮脂肪褥を取出した。１０匹の各かごに対する脂肪褥（
ｆａｔｐａｄ）を一単位として重量測定した。動物類の
脂肪褥重量の減少は一般的に処理された動物類の全身脂
肪の減少を示している。
全身脂肪の相当な減少の他に処理された動物類の体重増
加の顕著な改良がある時には、該処理された動物類の低
脂肪性食用肉対脂肪の比が実質的に改良されたというこ
とが見出されている。
加の顕著な改良がある時には、該処理された動物類の低
脂肪性食用肉対脂肪の比が実質的に改良されたというこ
とが見出されている。
得られたデータを下記の表■に報告する。
失態±１
活性の測定
実験用化合物類のベーター１アドレナリン活性を放射性
配位子−結合研究によりベータアドレナリン受容体膜お
よびアドレナリン拮抗体（Ｈ３）ジヒドロアルプレノロ
ール（ＤＭＡ）を使用することにより同定した。（Ｈ３
）ＤＨＡと膜部分との結合はグラスファイバーフィルタ
ー上での濾過により評価された。特定の結合は全放射性
結合マイナス非特定結合放射性と定義されており、すが
わちｌ ＯＯＩＬＭの非放射性ＤＨＡの存在下での結合
と定義されている。結果はベータアドレナリン受容体類
（Ｋ−５０）の結合からの放射性配位子の５０％を置換
するのに必要な化合物の濃度として結果が表わされてい
る。
配位子−結合研究によりベータアドレナリン受容体膜お
よびアドレナリン拮抗体（Ｈ３）ジヒドロアルプレノロ
ール（ＤＭＡ）を使用することにより同定した。（Ｈ３
）ＤＨＡと膜部分との結合はグラスファイバーフィルタ
ー上での濾過により評価された。特定の結合は全放射性
結合マイナス非特定結合放射性と定義されており、すが
わちｌ ＯＯＩＬＭの非放射性ＤＨＡの存在下での結合
と定義されている。結果はベータアドレナリン受容体類
（Ｋ−５０）の結合からの放射性配位子の５０％を置換
するのに必要な化合物の濃度として結果が表わされてい
る。
これらの試験では、ベータアドレナリン受容体膜に放射
性ジヒドロアルプレノロール（Ｈ３ＤＨＡ）および実験
用化合物類を培養させた。結合した放射性配位子をグラ
ルファイバーフィルター１での濾過により分離しそして
シンチレーションカウンターにより計量した。
性ジヒドロアルプレノロール（Ｈ３ＤＨＡ）および実験
用化合物類を培養させた。結合した放射性配位子をグラ
ルファイバーフィルター１での濾過により分離しそして
シンチレーションカウンターにより計量した。
放射性配位子であるＨ３ジヒドロアルプレノロール（Ｄ
ＨＡ）およびアクアゾルはニューイングランド・ヌクレ
アー〇コーポレーションから購入し、ＤＭＳＯはＪ 、
Ｔ、ベーカ−・カンパニイから供給され、そして全ての
他の化学物質類はシグマやケミカル拳カンパニイから得
られた。
ＨＡ）およびアクアゾルはニューイングランド・ヌクレ
アー〇コーポレーションから購入し、ＤＭＳＯはＪ 、
Ｔ、ベーカ−・カンパニイから供給され、そして全ての
他の化学物質類はシグマやケミカル拳カンパニイから得
られた。
ベータ−１アドレナリン受容体膜はそれぞれ下記の工程
を使用して七面鳥およびネズミの赤血球から単離された
： ハンコック（Ｈａ ｎ ｃ ｏ ｃ ｋ） 、 Ａ
、 、デリーン（ＤｅＬｅａｎ）、Ａ、、レフコラ４−
／チ（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ，Ｊ、のＭｏ１．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、１８：１，１９７９； デリーン（ＤｅＬｅａｎ）、Ａ、、Ｌ／７：１つ４ｖチ
（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ，Ｊ、ｃｙ）Ｍｏｌ。
を使用して七面鳥およびネズミの赤血球から単離された
： ハンコック（Ｈａ ｎ ｃ ｏ ｃ ｋ） 、 Ａ
、 、デリーン（ＤｅＬｅａｎ）、Ａ、、レフコラ４−
／チ（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ，Ｊ、のＭｏ１．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、１８：１，１９７９； デリーン（ＤｅＬｅａｎ）、Ａ、、Ｌ／７：１つ４ｖチ
（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ，Ｊ、ｃｙ）Ｍｏｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ 、２１ ： １．１９７９；ま
たレフコラ４−／チ（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ。
たレフコラ４−／チ（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ）、Ｒ。
Ｊ、、スタブ／ｌ／ （Ｓｔ ａｄｅ １）、Ｊ 、Ｍ
、およびキャロン（Ｃａｒｏｎ）、Ｍ、のＧ、Ａｎｎ。
、およびキャロン（Ｃａｒｏｎ）、Ｍ、のＧ、Ａｎｎ。
Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ ５２：１５７，１９８七
面鳥およびネズミの採血しだてのヘパリン化した全血を
５分間遠心した（４Ｘ５００ｇ）、血漿を採取し、残り
の赤血球を１５０ｍＭ塩化ナトリウム溶液中に懸濁させ
、そして遠心した。細胞を再懸濁させ、そして２回以上
遠心した。細胞を１ｍＭの夛チオスレイトール、１００
ｇＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド、５Ｉ
Ｌｇ／ｍｌのロイペプチン、２００ｇｇ／ｍｌのバシタ
シン、０．１％の牛血情アルブニンおよびｌＯ単位／
ｍ ｌのアブロトニンを含有している１０容量の冷蒸留
水中で均質化し、そして３０００Ｘｇにおいて５分間遠
心した。底部ゼラチン層を廃棄した。上部層を懸濁させ
そして３０００Ｘｇにおいて遠心し、モしてトリス緩衝
液（１４５ｍＭのＮａＣ１，１ｍＭのエチレングリコー
ル−ビス（β−７ミノエチルエーテル）Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ
−四酢酸、２ｍＭのＭｇＣ１２，１０ｍＭのトリス、お
よび１％のグリセロール、ＰＨ７，４）中に再懸濁させ
た。再懸濁された膜を庶糖アルブニン緩衝剤を使用する
ことによる分画遠心でさらに精製し、そして次に膜部分
ずつ一７０℃において貯蔵した。受容体膜の蛋白質濃度
をビューレット方法により測定した。
面鳥およびネズミの採血しだてのヘパリン化した全血を
５分間遠心した（４Ｘ５００ｇ）、血漿を採取し、残り
の赤血球を１５０ｍＭ塩化ナトリウム溶液中に懸濁させ
、そして遠心した。細胞を再懸濁させ、そして２回以上
遠心した。細胞を１ｍＭの夛チオスレイトール、１００
ｇＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド、５Ｉ
Ｌｇ／ｍｌのロイペプチン、２００ｇｇ／ｍｌのバシタ
シン、０．１％の牛血情アルブニンおよびｌＯ単位／
ｍ ｌのアブロトニンを含有している１０容量の冷蒸留
水中で均質化し、そして３０００Ｘｇにおいて５分間遠
心した。底部ゼラチン層を廃棄した。上部層を懸濁させ
そして３０００Ｘｇにおいて遠心し、モしてトリス緩衝
液（１４５ｍＭのＮａＣ１，１ｍＭのエチレングリコー
ル−ビス（β−７ミノエチルエーテル）Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ
−四酢酸、２ｍＭのＭｇＣ１２，１０ｍＭのトリス、お
よび１％のグリセロール、ＰＨ７，４）中に再懸濁させ
た。再懸濁された膜を庶糖アルブニン緩衝剤を使用する
ことによる分画遠心でさらに精製し、そして次に膜部分
ずつ一７０℃において貯蔵した。受容体膜の蛋白質濃度
をビューレット方法により測定した。
培養を繰り返すために、管に２００μリツトルの懸濁さ
れた膜（２００μｇの蛋白質）、溶液または緩衝液中の
２５路リツトルの化合物および２５μリツトルの（Ｈ３
）ジヒドロアルプレノロール（２００，ＯＯＯＣＰＭ）
を加えた。管を室温（２３℃）で１時間培養しそして次
に真空下でファツトマンＧＦ／Ｂフィルターを通して急
速濾過した。フィルターを５ｍｌの冷緩衝液（１４５ｍ
ＭのＮａＣ１，１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸および
１０ｍＭのトリス、ｐＨ７−４）で３回すすぎ、そして
次に１０ｍ１のアクアゾル中で液体シンチレーションカ
ウンターにより計量した。
れた膜（２００μｇの蛋白質）、溶液または緩衝液中の
２５路リツトルの化合物および２５μリツトルの（Ｈ３
）ジヒドロアルプレノロール（２００，ＯＯＯＣＰＭ）
を加えた。管を室温（２３℃）で１時間培養しそして次
に真空下でファツトマンＧＦ／Ｂフィルターを通して急
速濾過した。フィルターを５ｍｌの冷緩衝液（１４５ｍ
ＭのＮａＣ１，１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸および
１０ｍＭのトリス、ｐＨ７−４）で３回すすぎ、そして
次に１０ｍ１のアクアゾル中で液体シンチレーションカ
ウンターにより計量した。
Ｈ３ＤＨＡの特定結合は１１００ＩＬの非放射性ＤＨＡ
を含有している対照用と比較しての過剰量と定義される
。各化合物類の一連の６回の希釈物類を試験した。
を含有している対照用と比較しての過剰量と定義される
。各化合物類の一連の６回の希釈物類を試験した。
ベータアドレナリン性はに−５０（ベータアドレナリン
受容体類の結合位置から５０％の放射性配位子を置換す
るのに必要な化合物の濃度、すなわち５０％結合）値に
逆比例する。
受容体類の結合位置から５０％の放射性配位子を置換す
るのに必要な化合物の濃度、すなわち５０％結合）値に
逆比例する。
得られたデータを下記の表■中に報告する。
実施例６
嫉匪
実施例４の工程に従い、当該出願の本発明の化合物類の
同族体を抗脂肪形成剤として評価した。
同族体を抗脂肪形成剤として評価した。
得られたデータを下記の表ｍ中に報告するが。
ここでは３− ［２−（ターシャリー−ブチルアミノ）
−１−ｔニトロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルがそれの関連同族体より抗脂肪形成剤としてはるか
に有効であることがわかる。３−フルオロ−５−［１−
ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベン
ゾニトリルも１食餌中に１１００ｐｐまたは２００ｐｐ
ｍで投与された時には、同様な割合で投与されたそれの
関連同族体より抗脂肪形成剤として一般的に有効である
ことがわかる。
−１−ｔニトロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルがそれの関連同族体より抗脂肪形成剤としてはるか
に有効であることがわかる。３−フルオロ−５−［１−
ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベン
ゾニトリルも１食餌中に１１００ｐｐまたは２００ｐｐ
ｍで投与された時には、同様な割合で投与されたそれの
関連同族体より抗脂肪形成剤として一般的に有効である
ことがわかる。
実施例７
それぞれ１０匹の鶏（５匹の雄および５匹の雌）が畜舎
に不規則的に配分されている生後１日のフバードＸフバ
ード混血鶏。
に不規則的に配分されている生後１日のフバードＸフバ
ード混血鶏。
薬品未投与の対照用には８個の鶏畜舎を使用し、そして
薬品の各水準毎に６個の鶏畜舎を使用した。実験期間は
７週間であった。
薬品の各水準毎に６個の鶏畜舎を使用した。実験期間は
７週間であった。
対照用にはブロイラー等級番号４５３（下記の組成）の
薬品未投与食餌および水を随時与えた。
薬品未投与食餌および水を随時与えた。
薬品処理される鶏には上記の水準の試験薬品を含有して
いる同じ食餌および水を随時与えた。鶏のｆｆｉ量を実
験の開始時および完了時に測定した０重量増加および飼
料消費量も測定した。さらに、各群からの１０匹の雄お
よび１０匹の雌を不規則的に選択し、モして話頭により
死亡させた。これらの鳥類を採血し１羽１足および内臓
を除去し、そして生じた胴体の重量を測定した。これら
の試験結果を下記の表■中に報告するが、ここでは０゜
２５ｐｐｍ〜２．０ｐｐｍの試験化合物を摂取した鶏は
成長速度の増加、それらの飼料利用の改良および増加し
た胴体収量を示したことがわかる。
いる同じ食餌および水を随時与えた。鶏のｆｆｉ量を実
験の開始時および完了時に測定した０重量増加および飼
料消費量も測定した。さらに、各群からの１０匹の雄お
よび１０匹の雌を不規則的に選択し、モして話頭により
死亡させた。これらの鳥類を採血し１羽１足および内臓
を除去し、そして生じた胴体の重量を測定した。これら
の試験結果を下記の表■中に報告するが、ここでは０゜
２５ｐｐｍ〜２．０ｐｐｍの試験化合物を摂取した鶏は
成長速度の増加、それらの飼料利用の改良および増加し
た胴体収量を示したことがわかる。
このようにして得られたデータを平均しそして下記の表
■にまとめたが、ここでは重量増加率（％）の改良およ
び飼料／増加比が示されている。
■にまとめたが、ここでは重量増加率（％）の改良およ
び飼料／増加比が示されている。
物 重ｉｔ−粉砕黄
色トウモロコシ ５３．４５大豆油粉（
４９２） ２８．００ニシン
魚粉（８０％） ５．００トウ
モロコシグルテン粉（８０り ５．００脱水
アルフア）レファ粉（１７２） ２−００
安定化脂肪 ４．ＯＯ燐酸二
カルシウム １．２０粉砕石灰
０．５０塩化ナトリウム
０．３０痕跡量の鉱物混合物
本 ０．０５ビタミン予愉混合物寡本
０．５０１００．００ 准痕跡量の鉱物混合物 ４５４ｇ／ ）ン供給量
マンガン ６２−５ｐｐ膳鉄
３０．０亜
鉛 ２５．０銅
３．２５ヨウ素
１．７５コバルト
１．２５零本１トン用のビタミン
予備混合物 重量１ｇＤＬメチオニン
４５３．８［ＩＨＴ （ブチル化ヒドロキシト
ルエン） ｔｔａ、ｅビタミンＡ（３０，０００■ｃ
ｇ／ｇ） １００．０ビタミンＤ ３
（２００，００軸ｃｇ／ｇ） ｓ、。
色トウモロコシ ５３．４５大豆油粉（
４９２） ２８．００ニシン
魚粉（８０％） ５．００トウ
モロコシグルテン粉（８０り ５．００脱水
アルフア）レファ粉（１７２） ２−００
安定化脂肪 ４．ＯＯ燐酸二
カルシウム １．２０粉砕石灰
０．５０塩化ナトリウム
０．３０痕跡量の鉱物混合物
本 ０．０５ビタミン予愉混合物寡本
０．５０１００．００ 准痕跡量の鉱物混合物 ４５４ｇ／ ）ン供給量
マンガン ６２−５ｐｐ膳鉄
３０．０亜
鉛 ２５．０銅
３．２５ヨウ素
１．７５コバルト
１．２５零本１トン用のビタミン
予備混合物 重量１ｇＤＬメチオニン
４５３．８［ＩＨＴ （ブチル化ヒドロキシト
ルエン） ｔｔａ、ｅビタミンＡ（３０，０００■ｃ
ｇ／ｇ） １００．０ビタミンＤ ３
（２００，００軸ｃｇ／ｇ） ｓ、。
ビタミンＥ（２０，０００腸ｃｇ／ｌｂ）
４５．４リボフラビン ４
．０ナイアシンアミド ２５．０実
施例８ ルの評価 反すう動物類に対する実験化合物類の飼料への添加効果
を測定するために、去勢した雄の子羊を不規則的に５匹
ずつの群で畜舎に分配した。１回の処理に対して３回繰
り返した。子羊の重量を測定し、そして飼料および水を
随時与えた。飼料は毎日重量測定し、そして前日に食べ
残した飼料を集め１重量測定した。試験子羊は対照用動
物類と同じ食餌を摂取したが、それには５ｐｐｍ〜２０
ｐｐｍの濃度の実験化合物が加えられていた。試験は８
週間の期間にわたり実施され、その終了時に子羊を再び
重量測定し、そして飼料消費量を計算した。子羊を次に
検屍した。１回の処理に対して８匹の動物類が使用され
、そして第１２肋骨のところで背最長筋の平均断面積お
よび皮下脂肪の深さを測定した。
４５．４リボフラビン ４
．０ナイアシンアミド ２５．０実
施例８ ルの評価 反すう動物類に対する実験化合物類の飼料への添加効果
を測定するために、去勢した雄の子羊を不規則的に５匹
ずつの群で畜舎に分配した。１回の処理に対して３回繰
り返した。子羊の重量を測定し、そして飼料および水を
随時与えた。飼料は毎日重量測定し、そして前日に食べ
残した飼料を集め１重量測定した。試験子羊は対照用動
物類と同じ食餌を摂取したが、それには５ｐｐｍ〜２０
ｐｐｍの濃度の実験化合物が加えられていた。試験は８
週間の期間にわたり実施され、その終了時に子羊を再び
重量測定し、そして飼料消費量を計算した。子羊を次に
検屍した。１回の処理に対して８匹の動物類が使用され
、そして第１２肋骨のところで背最長筋の平均断面積お
よび皮下脂肪の深さを測定した。
得られたデータを下記の表Ｖ中に報告する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルである］ の化合物、またはそれの光学的異性体もしくは上記化合
物の製薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩。 ２、化合物が３−［２−（ターシャリー−ブチルアミノ
）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルおよび３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−
（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゾニトリルからな
る群から選択される、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３、低脂肪性食用肉対脂肪の比を増大させ、および／ま
たは飼料利用効率を改良し、および／または温血動物類
の成長速度を増進させるための方法において、該動物類
に上記の動物の身体的機能の少なくとも１種を得るのに
有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルである］ の化合物、またはそれの光学的異性体もしくは上記化合
物の製薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩を経口的また
は非経口的に適用することからなる方法。 ４、該動物類が家禽類、豚、羊、または牛である、低脂
肪性食用肉対脂肪の比を増大させ、および／または飼料
利用効率を改良し、および／または温血動物類の成長速
度を増進させるための特許請求の範囲第３項記載の方法
。 ５、化合物が３−［２−（ターシャリー−ブチルアミノ
）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルおよび３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−
（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゾニトリルからな
る群から選択される、特許請求の範囲第３項記載の方法
。 ６、該動物類が豚、家禽類、羊、山羊、飼育用ペットま
たは牛であり、そして化合物を該動物類に１トンの飼料
当たり０．０５〜２００ｇの該化合物を含有している動
物用飼料中で経口的に投与する、特許請求の範囲第３項
記載の方法。 ７、該動物類が豚、家禽類、羊、山羊、飼育用ペットま
たは牛であり、そして化合物を該動物類に０．００１〜
１００ｍｇ／ｋｇの体重／日の該化合物を与えるのに充
分な化合物を含有している移植用組成物の皮下注射によ
り非経口的に投与する、特許請求の範囲第３項記載の方
法。 ８、１トンの飼料当たり０．０５〜２００ｇの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルである］ の化合物、またはそれの光学的異性体もしくは上記化合
物の製薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩を含有してい
る食用の動物飼料からなる、動物飼料組成物。 ９、化合物が３−［２−（ターシャリー−ブチルアミノ
）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニト
リルである、特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、２−アミノ−５−フルオロアセトフェノンを非プ
ロトン性溶媒の存在下でＮ−ブロモ琥珀酸イミドと反応
させて２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロアセトフ
ェノンを生成し、該２−アミノ−３−ブロモ−５−フル
オロアセトフェノンを酸の存在下で硝酸ナトリウムと反
応させて３−ブロモ−５−フルオロアセトフェノンを生
成し、該３−ブロモ−５−フルオロアセトフェノンを不
活性有機溶媒の存在下で還流温度においてシアン化第二
銅との反応により転化させて３−シアノ−５−フルオロ
アセトフェノンを生成し、該３−シアノ−５−フルオロ
アセトフェノンを触媒量の酢酸中臭化水素酸を含有して
いる塩素化炭化水素溶媒中に分散させ、そこで該３−シ
アノ−５−フルオロアセトフェノンを加熱還流しそして
臭素で処理して３−シアノ−５−フルオロフェナシルブ
ロマイドを生成し、該３−シアノ−５−フルオロフェナ
シルブロマイドをアルコール中に分散させそして触媒の
存在下で還元剤と反応させて３−（２−ブロモ−１−ヒ
ドロキシエチル）−５−フルオロベンゾニトリルを生成
し、３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−５−
フルオロベンゾニトリルをエタノールの存在下でターシ
ャリー−ブチルアミンまたはイソプロピルアミンとの反
応により転化させて３−［２−（ターシャリー−ブチル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベン
ゾニトリルまたは３−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ
−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ベンゾニトリル
を生成することからなる、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒはイソプロピルまたはターシャリー−ブチルである］ の化合物を含有している動物飼料組成物の製造方法。
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