FI83769C - 5-fluorbensonitrilderivat foer oekning av magert koett i foerhaolllande till fett och/eller oekning av vaexthastigheten hos varmblodiga djur. - Google Patents

Description

1 83769 5-fluoribentsonitriilijohdannaisia, jotka on tarkoitettu nostamaan laihan lihan suhdetta rasvaan ja/tai lisäämään lämminveristen eläinten kasvunopeutta 5 l-(aminodihalogeenifenyyli)-2-aminoetaaniensubsti- tuutiotuotteita ja niiden happoadditiosuoloja esitettiin US-patenttijulkaisussa 3 536 712, myönnetty 27. lokakuuta 1970, hyödyllisinä aineina lisäämään verenkiertoa ja keuhkoputken laajentajina, kipulääkkeinä, kuumelääkkeinä, tu-10 lehduksenvastaisina aineina ja yskänlääkkeinä lämminverisillä eläimillä. US-patenttijulkaisussa 3 574 211, myönnetty sitten 6. huhtikuuta 1971, esitettiin 1-(aminomono-halogeenifenyyli)-2-aminoalkanoleja ja niiden suoloja kipulääkkeinä lämminverisissä eläimissä ja US-patenttijul-15 kaisussa 4 119 710, myönnetty 10. lokakuuta 1978, kuvattiin joukko erilaisia l-(p-aminofenyyli)-2-aminoetanoleja ja niiden suoloja kohdunkouristuslääkkeinä, keuhkoputken-kouristuslääkkeinä, kipulääkkeinä ja kouristuksen vastalääkkeinä luurankolihaksistolle. Näiden yhdisteiden mai-20 nittiin myös olevan erityisen vaikuttavia B2-reseptori-jäljittelijöinä ja fl1-reseptorisalpaajina.

Muita sukua olevia l-(aminodihalogeenifenyyli)-2-aminoetanoleja ja niiden johdannaisia esitettiin JP-jul-kaisussa Kokai 77 83.619 (Chemical Abstracts, 87, 25 201061r), DE-hakemusjulkaisussa 2 804 625 (1979), 2 157 040 (1973) ja 2 261 914 (1974), EP-hakemusjulkaisussa 8 715, (1980), NL-hakemusjulkaisussa 7 303 612 (1973). Nämä hakemukset esittelevät käyttämisiä valittuna kipulääkkeistä, keuhkoputkea laajentavien, tulehduksenvastais-30 ten aineiden, kohdunkouristuslääkkeiden, β-matkijoiden ja/tai β-salpaajien vaikutuksista, kouristuksenvastaisesta vaikutuksesta poikkijuovaiseen lihasrakenteeseen, synnyty-soppiin, verenpaineen alentamiseen ulompia verisuonia laajentamalla ja liikuttamalla ruumiin rasvaa, ja allergioi-35 den hoitamiseen.

2 83769 J.A. Kiernan ja P.K. Baker, US-patenttijulkaisut 4 404 222 ja 4 407 819, esittävät yllättäen, että monet edellä mainituissa patenttijulkaisuissa, patenttihakemuksissa ja/tai viitteissä kuvatut fenyylietanoliamiinijoh-5 dannaiset olivat erittäin tehokkaita rasvan syntymistä estävinä aineina ja/tai kasvun edistäjinä lihaa tuottavilla eläimillä, kun niitä annettiin suun kautta tai parente-raalisesti niille hyvin pieninä päivittäisinä annoksina. Vielä yllättävämmin patentin hakijat havaitsivat myös, 10 että edellä mainittujen fenyylietanoliamiinijohdannaisten antaminen lihaa tuottaville eläimille, kuten edellä on osoitettu, nosti merkittävästi mainittujen eläinten laihan lihan suhdetta rasvaan.

Nämä J.A. Kiernanin ja P.K. Bakerin havainnot tar-15 joavat käyttöön monia etuja. Kanalanpitäjille, siankasvattajille ja karjan ja lampaiden pitäjille Kiernanin ja Bakerin keksintö tuo suurempia, laihempia eläimiä, joista voi vaatia korkeampia hintoja ruhon suuremman painon ja laadun takia. Lemmikkieläinten omistajille ja eläinlääkä-20 reille mainittu keksintö tarjoaa käyttöön keinot helposti ja tehokkaasti poistaa liika rasva lemmikkieläimistä, jolloin saadaan laihempi, eloisampi lemmikki.

Äskettäin julkaistiin EP-patenttihakemus 103830, joka kuvasi substituoituja fenyylietyyliamiinijohdannai-25 siä, joiden mainittiin olevan kasvun edistäjiä porsailla, lehmillä, siipikarjalla, kissoilla, koirilla, kaneilla, turkiseläimillä, kaloilla ja matelijoilla.

Vaikka patenttijulkaisuista, patenttihakemuksista ja edellä viitatuista lehdistä on ilmeistä, että fenyylie-30 taani- tai fenyylietanoliamiinijohdannaiset ja suolat on syntetisoitu ja arvioitu erilaisia käyttöjä varten, keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole tarkoin esitetty.

Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä esittää kaava I alla: 35

II

3 8 j 7 6 9

F

\ 0-CHCH9NHB 1 '

/ OH

CN

jossa R on isopropyyli tai tert-butyyli.

Vastoin alan aikaisempia yhdisteitä, joita edellä 10 on kuvattu, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita lisäämään laihan lihan kertymistä, so. lihasta tai proteiinia, lihantuottoeläimissä, ja nostamaan laihan lihan suhdetta rasvaan mainituissa eläimissä. Edullisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös te-15 hokkaita lisäämään mainittujen lihaa tuottavien eläinten kasvunopeutta.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla 2-amino-5-fluoriasetofenoni reagoimaan N-bromisukkiini-imidin kanssa. Reaktio suoritetaan edulli-20 sesti lämpötilassa välillä noin 0 °C ja 35 °C, inertti-kaasuvaipassa kuten typessä, aproottisen liuottimen, kuten metyleenidikloridin, kloroformin, etyleenikloridin tai klooribentseenin läsnäollessa, jolloin saadaan 2-amino-3-bromi-5-fluoriasetofenoni.

25 Näin muodostunut 2-amino-3-bromi-5-fluoriasetofeno ni sitten deaminoidaan saattamalla se reagoimaan natrium-nitriitin kanssa hapon läsnäollessa, edullisesti hypofos-forihapon ja etikkahapon l:l-seoksen läsnäollessa. Reaktiossa saadaan 3-bromi-5-fluoriasetofenoni, joka sitten 30 muunnetaan 3-syaani-5-fluoriasetofenoniksi reaktiolla ku- parisyanidin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla edellä mainittuja reagensseja palautusjäähdy-tyslämpötilaan inertin orgaanisen liuottimen, kuten dime-tyyliformamidin tai N-metyylipyrrolidonin läsnäollessa 35 useiksi tunneiksi.

4 83769 pergoidaan sitten kloorattuun hiilivetyliuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin tai etyleenidikloridiin, joka sisältää katalyyttisen määrän vetybromidihappoa etik-kahapossa. Seosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpöti-5 laan ja käsitellään bromilla, jolloin saadaan 3-syaani-5-fluorifenasyylibromidia.

3-syaani-5-fluorifenasyylibromidi edellisestä reaktiosta dispergoidaan sitten alkoholiin, edullisesti meta-noliin, ja pelkistetään natriumboorihydridillä tai nat-10 riumsyaaniboorihydridillä tai muilla pelkistimillä, kuten vedellä ja katalysaattorilla, esim. platinalla, palladiumilla tai vastaavilla. Reaktiosta saadaan 3-(2-bromi-l-hydroksietyyli)-5-fluoribentsonitriili, joka helposti muutetaan kaavan I, mukaiseksi yhdisteeksi, ts. 3-[2-(tert-15 butyyliamino)-1-hydroksietyyli]-5-fluoribentsonitriiliksi tai 3-fluori-5-[l-hydroksi-2-(isopropyyliamino)etyyli]- bentsonitriiliksi reaktiolla t-butyyliamiinin tai isopro-pyyliamiinin kanssa etanolin läsnäollessa.

Muiden amiinien käyttö, jotka voidaan esittää ra-20 kenteella NHRXR2 jossa R2 ja R2 molemmat ovat H, C^-C^-al-kyyli tai C3-C6-sykloalkyyli, johtavat tietenkin siihen, että saadaan vastaavia 5-fluoribentsonitriileitä, jotka ovat samoin kaavan I mukaisia, mutta joissa NHR-funktio-naalisuus on korvattu NRjRj-funktiolla.

25 Edellä olevia reaktioita valaistaan juoksukaaviolla I edempänä.

Il 5 83769

Juoksukaavio I

Kaavan I mukaisten 5-fluoribentsonitriilien valmistus jjm2 ^r nh2 _ ^>-C0CH3 NBS </ Y>—COCH3 jS ch2ci2 -H3p_°2 . <y ^>—C0CH3 -CuCN- · <f V^°ch3 N0NO2 v=-/ dmf

HOAc f F

Br2/HBr/HOAc ^-C0CH2Br CH2C12

F

Lämpötila 35 °C-45 °C edullinen dibromauksen vähentämiseen

(H) β—Y NH R

-Ä-r) <y v—CHCH2Br NHzR - 'Y-CHCH 2NHR

alK0h0U,eaul- Et0H WYh

NaBH. tai NaCNBH3

Kaava I

6 8 3 7 6 9

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on rakennekaava 5 <^7V^HCH2NHR , (I) oh

CN

ovat yhdenmukaisia siinä suuhteessa, että ne ovat erittäin tehokkaita parantamaan laihan lihan suhdetta rasvaan li-10 hantuottoeläimissä ja rasvanmuodostusta estävinä aineina siihen tarkoitukseen. Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa muita uusia eläinten kasvua edistäviä yhdisteitä ja rasvan kehittymistä estävinä aineina. Näitä jälkimmäisiä yhdisteitä esittävät kaavat 15 II ja lii, jotka on esitetty alla.

Kaavalla II on rakenne: A ^N_^HCH2NHR (II) 20 OR3

CN

jossa R on isopropyyli tai t-butyyli; ja R3 on C1-C6-alkyy-li, bentsyyli, fenyyli tai allyyli; ja käsittää sen op-25 tiset isomeerit ja farmakologisesti sopivat suolat. Kaavalla III on rakenne: ^y^HCHzNHR (III) 30 V=-^ SR4

CN

jossa R on isopropyyli tai t-butyyli; R4 on vety, C1-C6-al-kyyli, bentsyyli, fenyyli tai allyyli; ja käsittää sen 35 optiset isomeerit ja farmakologisesti sopivat suolat.

Il 7 85769

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu, voidaan valmistaa kaavan I mukaisesta alkoholista käsittelemällä mainitun kaavan I mukaisesta alkoholista tionyylilikloridilla inerttikaasuvaipas-5 sa, edullisesti typessä, lämpötilassa noin 0-10 eC. Tästä reaktiosta saadaan halogeeniyhdiste, joka voidaan eristää tavanomaisilla menetelmillä. Näin saadun halogeeniyhdis-teen annetaan sitten reagoida sopivan alkoholin tai mer-kaptaanin kanssa inerttikaasuvaipassa, kuten typessä, läm-10 pötilassa välillä 0 °C ja 50 °C, jolloin saadaan vastaavasti kaavan II mukainen alkoholi tai kaavan III mukainen merkaptaani. Reaktiot kuvataan graafisesti alla (kaavio I).

Kaavio 1 ^>-^hch2nhr

OH

CN * (HC1) 0, 1

Kaava I

20 S0C12 <f V-?hch2nhr . <f ^>-chch2nhr .(HU, ',HCl,

Kaava III

LSia taiK0C0i?3

R3OH

30

<^~^>-^HCH2NHR <V ^>-<f:HCH2NHR

CN J -(HCl) CN 3 35

Kaava II Kaava IV

β 83769

Kaavan I mukaisia 5-fluoribentsonitriileitä voidaan myös käyttää välituotteina valmistettaessa uusia kaavan IV mukaisia alkanoyyli- ja aroyyli-5-fluoribentsonitriilejä, jotka ovat eläinten kasvun edistäjiä ja rasvan muodosta-5 mistä estäviä aineita, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia käsiteltäessä lihantuottajaeläimiä. Kaavan IV mukaisilla yhdisteillä on rakenne:

TP

L·

10 )-V

U \\ -CHCH-NHR IV

W I ‘ I ocor3

CN

15 jossa R on isopropyyli tai t-butyyli; R3 on C3-C6 -alkyyli, bentsyyli, fenyyli tai allyyli; ja käsittävät sen optiset isomeerit ja farmakologisesti sopivat suolat.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen 5-fluoribentsonitriilin reagoida ekviva- 20 lenttisen tai pienen ylimäärän kanssa happoanhydridiä, jolla on kaava (R3C0-)2O, jossa R3 on kuten edellä onkuvat-tu. Reaktio suoritetaan inertin liuottimen, kuten klooratun hiilivedyn tai aromaattisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa välillä noin O °C ja 25 °C orgaanisen emäk- 25 sen, kuten tertiäärisen amiinin tai pyridiinin kanssa tai ilman sitä. Reaktiota voidaan graafisesti kuvata seuraavasti : 30 f_ f_

(R3C°)2 <^J^>~9HCH2NHR

oT 0H ST ocor3 1

II

Kaava I Kaava IV

9 85769

Toinen menetelmä valmistaa kaavan IV mukaisia yhdisteitä on antaa kaaviossa 1 kuvatun kloorivälituotteen reagoida R3COOH:n natrium- tai kaliumsuolan kanssa inertissä liuot-timessa kuten 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraanissa 5 tai 2-metoksietyylieetterissä 25 - 60 °C:ssa, kunnes reak tio on kokonaan tapahtunut.

Toinen tyyppi uusia kasvua edistäviä ja rasvan kehitystä estäviä aineita, jotka voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, on kaavan IV mukainen seuraava yh-10 diste <V ^>-^HCH2NR-SiR4R5R6 0SiR4R5R6

CN

15 Kaava IV

jossa R4, R5, R6 ovat suoraketjusisia tai haarautuneita C^-C6 -alkyylejä, jotka voivat olla samoja tai eriaisia al-kyyliketjuja jokaiselle näistä R4-R6 -ryhmistä.

20 Nämä yhdisteet valmistetaan saattaman kaavan I

mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R4R5R6SiX mukaisen piiyhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni, 0S02CF3, OSiR4R5R6 tai 0S020SiR4R5R6.

Tämän keksinnön mukaisia 5-fluoribentsonitriilijoh-25 dannaisia, joilla on kaava I, voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti koti- tai maatilaeläimille, jolloin tuloksena on kasvunopeuksien kohoaminen ja/tai laihan lihan suhteen lisääntyminen rasvaan nähden näissä eläimissä. Vaikuttavat yhdisteet voidaan sekoittaa suoraan 30 eläinten rehun kanssa tai edullisesti valmistettuna eläin-rehuesisekoituksen, eläinrehutiivisteen tai rehulisäysten muotoon, jotka voidaan sekoittaa ruoan kanssa tai käyttää sitovana aineena niihin. Sen mukaan, mikä menetelmä valitaan antamiseen, vaikuttavaa ainetta pitäisi tarjota riit-35 tävä määrä, jotta kokonaisrehussa olisi noin 0,05-200 ppm 10 83 769 vaikuttavaa ainetta tai edullisesti 0,05-100 ppm vaikuttavaa ainetta.

Eläinrehuesisekoitukset, -lisäykset tai -tiivisteet valmistetaan helposti sekoittamalla, painon perus-5 teella, noin 0,5-50 % 5-fluoribentsonitriilijohdannaista noin 50-99,5 %:n kanssa syötäväksi kelpaavaa laimennusai-netta. Laimennusaineita, jotka ovat sopivia käytettäväksi eläinrehulisäyksien, -tiivisteiden ja -esisekoitusten valmistuksessa, ovat: maissijauho, soijapapujauho, luujauho, 10 sinimailasjauho, puuvillansiemenöljyjauho, urea, melassit ja muut samanlaiset aineet. Laimennusaineiden käyttö rehu-lisäyksissä, -tiivisteissä ja -esisekoituksissa parantaa vaikuttavan aineen jakautumisen tasaisuutta lopullisessa rehussa.

15 Sioille, naudoille, lampaille ja vuohille tarkoi tetut rehut sisältävät yleensä noin 0,05-200 grammaa vaikuttavaa ainetta rehutonnia kohti, optimitason ollessa noin 0,125-100 grammaa vaikuttavaa ainetta rehutonnia kohti. Siipikarjan ja kotilemmikkieläinten ruoat valmistetaan 20 tavallisesti sillä tavalla, että ne sisältävät 0,05-100 grammaa ja edullisimmin noin 0,1-100 grammaa vaikuttavaa ainetta ruokatonnia kohti.

Annettaessa vaikuttavaa ainetta parenteraalisesti kaavan I mukainen 5-fluoribentsonitriili muotoillaan pas-25 taksi tai pelletiksi ja annetaan eläimille ihonalaisella injektiolla. Tämä menetelmä käsittää sen, että injektoidaan riittävä määrä muodostettua pastaa tai riittävä pel-lettimäärä, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä niin, että eläimet saavat noin 0,001-100 mg/painokilo/päi- 30 vä mainittua vaikuttavaa yhdistettä. Edullinen annostus sioille, naudoille, lampaille, ja vuohille on noin 0,001-50 mg/päivä/paino-kg 5-fluoribentsonitriiliä. Edullinen annostus kaavan I mukaista yhdistettä siipikarjalle ja kotilemmikkieläimille on noin 0,001-10 mg/päivä/eläimen 35 painokilo.

li n 83769

Pasta- tai geelikoostumukset, jotka sopivat ihonalaiseen injektoimiseen, voidaan valmistaa dispergoimalla kaavan I mukainen 5-fluoribentsonitriili farmakologisesti sopivaan laimennusaineeseen, kuten butyleeniglykoliin, 5 pähkinäöljyyn, maissiöljyyn, seesamiöljyyn tai kirkaaseen, vesipitoiseen, lämpökäsittelyllä palautuvaan geelikoostu-mukseen.

Tyypillinen geelikoostumus voidaan valmistaa seu-raavaan menetelmän mukaisesti.

10 Geeliytyvä faasi valmistetaan Imettämällä geeliyty- vää ainetta 15-50 paino-% ja edullisesti 15-35 paino-% koostumuksen painosta propyleeniglykoliin, jota en 14-30 paino-% 15 minuutista yhteen tuntiin noin 3,3-6,6 kPa (25-50 mmHg:n) alipaineessa huoneenlämmössä. Valittu gee-15 liytyvä aine on ei-ioninen pinta-aktiivinen aine, jonka rakenne on a-hydro-0-hydroksi-poly(oksietyleeni)poly(oksi-propyleeni)poly(oksietyleeni)lohkosekapolymeeri,keskimääräinen molekyylipaino 12500; sp. 56 °C; Brookfieldin viskositeetti 3100 77 eC:ssa; 0,1 %:n vesiliuokseen pintajän-20 nitys: noin 4,06 Pa (40,6 dynes/cm2) (mitattu duNouy-ten-siometrillä).

Vesiliuos, joka sisältää jäljellä olevia aineosia, voidaan valmistaa liuottamalla tai dispergoimalla 5-fluo-ri-bentsonitriili määränä noin 3 paino-% - 25 paino-% ja 25 edullisesti 6-12 paino-% lopullisen koostumuksen painosta deionisoituun tai tislattuun veteen, jota käytetään määränä noin 15 paino-% - 50 paino-% ja edullisesti 34-45 paino-% koostumuksen painosta. Tämä liuos puskuroidaan liuottamalla 1,5 paino-% sitruunahappoa ja 1,0 paino-% trinat-30 riumsitraattia, jolloin saadaan pH-alue, jossa komponenteilla on pitkäaikainen kemiallinen stabiilisuus, so. PH 3-3,5.

Mahdollisesti komponentit, joita voidaan sisällyttää edelliseen liuokseen tässä vaiheessa, ovat: 35 a) bentsyylialkoholi lisättynä määränä noin 0,5 paino-% - i2 83769 1,5 paino-% ja edullisesti 1,5 paino-% koostumuksen painosta antimikrobisena säilöntäaineena; b) keltainen väri C.I. Acid-keltäinen nro 23, ("tartrazi-ne", F.D. & C. keltainen nro 5; 4,5-dihydro-5-okso-l-(4- 5 sulfofenyyli)-4-[(sulfonyyli)atso]-lH-pyratsoli-3-karbok- syylihapon trinatriumsuola) käytettynä värjäävänä aineena määränä noin 0,01 paino-% - 0,03 paino-% ja edullisesti 0,01 paino-% koostumuksen painosta; c) vaahdonestoaine, joka käsittää seoksen dimetyylipolysi- 10 loksaaneista, jolla on rakenne: CH3 ί CK3\ CH3 CR3-5i-0- [ -Si-0 ] -Si-ai3 ®3 V ™3 / m “3 15 ja silikageeli, jossa m:n laskettu keskmääräinen arvo on 200-350, seos on vedenvalkoinen viskoosi öljymäinen neste; d=0,965-0,970; n2/ noin 1,404; viskositeetti noin 0,6 m2/s 60,000 centistokia, käytettynä määränä 0,001-0,02 paino-20 % ja edullisesti 0,02 paino-% koostumuksen painosta.

Tämän keksinnön mukainen rasvaa hajottava ja rasvan kehittymistä estävä geeli valmistetaan yksinkertaisesti sekoittamalla jotakin edellä olevista geeliytyvistä faaseista ja vesiliuosta puolestatoista tunnista kahteen tun-25 tiin alipaineessa, joka on noin 1,3-13 kPa (10-100 mmHg) ja edullisesti noin 3,3-6,6 kPa (25-50 mmHg) ympäristön lämpötilassa noin 20-60 °C, ilman tarvetta lämmittää tai jäähdyttää lisää. Tämä menetelmä antaa ilmattoman geelin, joka on sopiva tarkkojen tilavuusannostuksien antamiseen 30 rasvan kehittymistä estävää koostumusta.

Pelletit ihonalaiseen injektioon voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaista 5-fluoribentsonitrii-liä sopivan laimennusaineen, kuten montaanivahan, hiili-vahan karnaubavahan tai vastaavien, kanssa ja puristamalla 35 ne pellettimuotoon. Liukastusainetta, kuten magnesium- tai li i3 83769 kalsiumstearaattia voidaan lisätä parantamaan pelletointi-prosessia, jos niin halutaan.

Jotta saadaan annostustasot riittäviksi haluttujen tulosten saamiseksi (so. nostamaan kasvunopeuksia ja/tai 5 parantamaan laihan lihan suhdetta rasvaan), voi olla tarpeellista antaa monenlaisia pellettejä. Myöskin istutuksia voidaan tehdä vaiheittain käsittelyjaksojen aikana tarkoituksena päästä sopiviin lääkemääriin eläimillä.

Parantuneiden kasvunopeuksien ja kasvaneiden laiha 10 liha-rasva -suhteiden lisäksi, jotka on saatu tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kaavan I mukaisten yhdisteiden antaminen lihantuottoeläimille usein johtaa parantuneeseen tehokkuuteen rehun hyväksikäytössä niillä ja alentuneisiin rehukustannuksiin, joilla eläimet saadaan 15 markkinoitavan painoisiksi. Käyttämällä aineita ja menetelmiä, jotka on esitetty tässä keksinnössä, tuottajat voivat markkinoida parhaanlaatuisia lihaeläimiä lyhyellä aikavälillä samalla kun hankkivat itselleen minimirehukus-tannukset.

20 Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.

Esimerkki 1 3-[2-(tert-butyyliamino)-l-hydroksietyyli]-5-fluo- ribentsonitriili 2 l:ssa CH2Cl2:a sekoitetaan 2-amino-5-fluoriaseto-25 fenonia N2:ssa ja 20-25 °C:ssa lisätään 178 g N-bromisuk-kiini-imidiä 40 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan 1,5 l:n kanssa H20:ta, ja CH2Cl2-liuos erotetaan, pestään edelleen 3 x 1,5 1:11a H20:ta, kuivataan Na2S04:n yllä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös pestään 30 200 ml:11a CH2Cl2:a suodatetaan ja suodatinkakku pestään 200 ml:11a CH2Cl2:a ja kuivataan, jolloin saadaan 637 g 2-amino- 3-bromi-5-fluoriasetofenonia. Lisää tuotetta (203 g) saadaan poistamalla emäliuokset ja pesemällä jäännös MeOH:11a.

Yhdistetyt erät sulavat 75-77 °C:ssa. Tämä aines (210 g) n 8 3 769

Yhdistetyt erät sulavat 75-77 °C:ssa. Tämä aines (210 g) lisätään sitten 835 ml:aan H3P02:a ja 835 mitään HOActa 15 °C:ssa ja 79,5 g NaN02:a lisätään erissä tunnin ja 10 minuutin aikana kiivaasti sekoittaen. Kun reaktio on päät-5 tynyt, lisätään 2 1 CH2Cl2:a ja sekoituksen jälkeen CH2C12-kerros erotetaan. Vesiosa uutetaan edelleen 100 ml:11a CH2Cl2:a. Orgaaniset uutteet pestään 2x1 litralla H20:ta, 2 x 500 ml:11a 5 % NaOH-liuosta ja 2 x 1 litralla H20 ja kuivataan Na2S04:n yllä. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan 10 kuiviin, jolloin saadaan vaaleanruskea kiinteä aina, joka trituroidaan heksaanilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 126,4 g, sp. 75-76 °C, 3-bromi-5-fluoriasetofenonia. Tätä ainetta sekoitetaan sitten ja kuumennetaan palautusjääh-dyslämpötilassa 1490 ml:ssa dimetyyliformamidia, joka si-15 sältää 230,6 g CuCN:a kuuden tunnin ajan. Kun on sekoitettu 17 tuntia ympäristön lämpötilassa, seos kuumennetaan 80 °C:seen ja lisätään 792 g FeCl3:a 198 ml:ssa konsentroitua HCl:a ja 1188 ml H20:ta. Tätä sekoitetaan 60-70 °C:ssa 20 minuuttia, jäähdytetään 30 °C:seen ja uutetaan CH2C12-20 liuoksella (3x1 litra ja 10 x 0,5 litraa). Yhdistetty CH2Cl2-liuos konsentroidaan noin 2 litraksi ja kun 1 litra CH2Cl2:a on lisätty, liuos pestään 1 litralla H20:ta ja 10-% NaOH-liuosta (2 x 500 ml). Liuos suodatetaan, pestään edelleen H20:lla (2 x 750 ml) ja haihdutetaan kuiviin va-25 kuumissa, jolloin saadaan 230,3 g öljyistä puolikiinteätä ainetta, joka tislataan 10-100 °C:ssa, jolloin saadaan 180 g kiinteätä tislettä. Tisle uudelleenkiteytetään MeOH:sta, jolloin saadaan 162 g 3-syaani-5-fluoriasetofenonia, sp. 70-70,5 °C.

30 Liuosta, joka sisältää 3-syaani-5-fluoriasetofeno- nia 1,8 litrassa CH2Cl2:a sekä 10 tippaa 30-% HBr:a H0Ac:ssä, sekoitetaan palautusjäähdytyslämpötilassa samalla kun hitaasti lisätään 181,6 g Br2 2 tunnin aikana. 5 minuuttia sen jälkeen, kun Br2 on lisätty, lisätään vielä 35 1 ml 30-% HBr:a H0Ac:ssä. Reaktioseosta sekoitetaan 40 is 8 5 769 minuuttia sen jälkeen kun Br2 on lisätty, jäähdytetään huoneenlämpöön, pestään peräkkäin 1,5 litralla H20:ta, 2 x 1,2 litralla kyllästettyä NaHC03-liuosta ja 1,5 1:11a H20:ta kuivataan Na2S04:n yllä, suodatetaan ja haihdutetaan kui-5 viin, jolloin saadaan 250 g tahmeata vaalean keltaista kiinteätä ainetta, joka on 3-syaani-5-fluorifenasyylibro-midia. Tätä ainetta (249 g) sekoitetaan 7,2 l:ssa MeOH:a 5 °C:ssa N2:ssa ja 29,7 g NaBH4:a lisätään erissä 5-8 °C:ssa. 25 minuuttia NaBH4:n lisäämisen jälkeen lisätään 10 jäätä ja 2 1 H20:ta, ja seos tehdään happamaksi 300 ml:11a 10-% HCl:a pH-arvoon 2. Seos haihdutetaan vakuumissa Me0H:n poistamiseksi ja samea vesiseos uutetaan 2 1:11a CH2Cl2:a. CH2Cl2-liuos pestään 2 x 1,5 1:11a H20:ta, kuivataan Na2S04:n yllä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, 15 jolloin saadaan 228,2 g vastaava bromihydriiniä. Tämän raaka-aineen (227 g) annetaan sitten reagoida ylimäärän kanssa t-BuNH2:a (1,531 g) 2,2 l:ssa EtOH:a N2:ssa palautus jäähdy tyslämpöt liassa tunnin ja neljänneksen ajan. Seos haihdutetaan vakuumissa ylimääräisen t-BuNH2:n ja EtOH:n 20 poistamiseksi, jolloin saadaan punainen kiinteä aine. Tämä aine jaetaan neljään erään ja jokaiseen lisätään 200 ml H20, jäätä, 500 ml 10-% NaOH:a ja 1 litra CH2Cl2:a. CH2C12-liuos erotetaan ravistamisen jälkeen ja vesikerros uutetaan edelleen 2 x 250 ml:11a CH2Cl2:a värillisen aineen 25 poistamiseksi, tehdään emäksiseksi 10-% NaOH-liuoksella ja uutetaan 4x1 1:11a CH2Cl2:a. CH2Cl2-liuos yhdistetään, pestään 1 litralla H20:ta ja konsentroidaan 2 l:ksi (yhdistetyille neljälle erälle). CH2Cl2-liuos uutetaan sitten HCl:llä (4 x 80 ml:11a konsentroitua HC1 l:ssa H20:ta). 30 Vesipitoinen happoliuos uutetaan 1 litralla CH2Cl2:a. Yhdistetyt uutteet pestään 1 1:11a H20:ta, kuivataan Na2S04:n yllä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 163,5 g oranssia kiinteätä ainetta (A). 90 g:n erään tätä kiinteätä ainetta A lisätään 1 litra CH2Cl2:a, 0,6 1 H20:ta, 35 jäätä ja 180 ml 10-% HCl:a. Vesipitoinen osa, jonka pH<l, ie 8 5 769 säädetään pH-arvoon 5 10-%:sella NaOH:lla ja erotetaan. CH2Cl2-kerros pestään 400 ml:11a H20:ta ja H20-uute lisätään edelliseen vesiliuokseen. Yhdistetty vesiliuos pestään 400 ml:11a CH2Cl2:a, tehdään emäksiseksi 90 ml:11a 10-% NaOH:ta 5 pH-arvoon >11 ja uutetaan CH2Cl2:lla (2x1 litra). CH2C12-uutteet kuivataan Na2S04:n yllä, suodatetaan, konsentroidaan 500 ml:ksi vakuumissa, laimennetaan 400 ml:11a hek-saania, jolloin saadaan 69,4 g tuotetta, sp. 96-97 °C. Jäljellä oleva 73,5 g A:ta käsitellään samoin, jolloin 10 saadaan 61,8 g, sp. 96-97 °C. Nämä kaksi erää yhdistetään, jolloin saadaan 3[-2-(tert-butyyliaminoj-l-hydroksietyy-li] -5-f luoribentsonitriili, sp. 95-96,5 °C pehmenemispisteen ollessa 90 °C.

Esimerkki 2 15 3-f luori-5- [ l-hydroksi-2-( isopropyyliamino )etyyli] - bentsonitrlilin valmistus

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 3-syaani-5-fluori-asetofenoni bromataan ja muutetaan vastaavaksi bromihyd-riiniksi, jonka annetaan reagoida ylimääräisen isopropyy-20 liamiinin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp.

85,5-86,5 °C.

Esimerkki 3

Koeyhdisteiden arviointi rasvan kehittymistä estävinä aineina, hiirikokeet 25 CFI-naarashiiret Carworth Farms'lta saadaan niiden ollessa kuuden viikon ikäisiä. Niitä säilytetään huoneissa (22-25 °C), joissa on automatisoidut valot, 14 tuntia päällä ja kymmenen tuntia poissa päältä. Näissä tutkimuksissa käy perusruokavalio on Purina Laboratory Chow (katso 30 ohje alla), jota annetaan mielin määrin.

Seuraavana on ruokavalio-ohje, johon kasvua edistäviä yhdisteitä lisätään.

i7 8 5 769

Ruokavalio

Analyysitakuu

Raakaproteiinia vähintään 23,0 %

Raakarasvaa vähintään 4,5 % 5 Raakakuitua vähintään 6,0 %

Tuhkaa korkeintaan 9,0 %

Aineosat

Liha ja luujauho, kuivattu kuorittu maito, vehnän-alkiojauho, kalajauho, eläinmaksajauho, kuivattu punajuu-10 risose, jauhettu puristettu maissi, jauhetut kaurasuuri-mot, soijapapujauho, sinimailasjauho, josta on poistettu vesi, sokerijuurikasmelassi, eläinrasva säilöttynä BHA:lla, B12-vitamiinitäydennys, kalsiumpantotenaatti, ko-liinikloridi, foolihappo, riboflaviinitäydennys, kuivattu 15 panimohiiva, tiamiini, niasiini, A-vitamiinitäydennys, D-aktivoitu kasvisteroli, E-vitamiinitäydennys, kalsiumkar-bonaatti, dikalsiumfosfaatti, jodipitoinen suola, rauta-ammoniumsitraatti, rautaoksidi, mangaanioksidi, koboltti-karbonaatti, kuparioksidi, sinkkioksidi. Vettä annetaan 20 myös mielin määrin.

Kolmetoista päivää saapumisen jälkeen hiiret punnitaan kymmenen ryhmissä ja jaetaan umpimähkään erilaisiin käsittelyihin. Jokainen käsittely testataan kolmesti toistamalla, so. kolmessa kymmenen hiiren häkissä kukin. Kym-25 menessä häkissä on kussakin kymmenen vertailuhiirtä. Lääkkeet sekoitetaan ruokavalioon osoitettuina annostusmäärinä. Ruokaa ja vettä tarjotaan mielin määrin 12-päiväisen koejakson ajan. Läikkynyt ruoka kerätään koejakson aikana. Koejakson jälkeen kerätty ruoka punnitaan, ja jokaiselle 30 hoidolle määritetään keskimääräinen ruoankulutus häkkiä kohti. Hiiret punnitaan kymmenen ryhmissä, ja painonlisäys määritetään. Hiiret tapetaan vääntämällä niskat nurin. Jokaisen hiiren oikea kohdun rasvapehmuste poistetaan.

Jokaisessa häkissä olleen kymmenen hiiren rasvapehmuste 35 punnitaan yksikkönä. Alentuminen eläinten rasvapehmus- ie 8 3769 teiden painoissa osoittaa yleensä hoidetun eläimen ruumiin kokonaisrasvan vähentymistä.

Lisäksi, kun ruumiinrasvassa oleva merkittävä alennus yhdistetään havaittuun parannukseen painoniisäyksessä 5 hoidetuissa eläimissä, olemme havainneet, että laihan lihan suhde rasvaan mainituilla hoidetuille eläimillä on oleellisesti parantunut.

Saadut tiedot on esitetty taulukossa I edempänä.

i9 85 769

Taulukko I

Koeyhdisteiden arviointi rasvan kehityksen estäjänä - hiiritutkimus

Yhdiste Annostus % alennus % muutos (ppm) rasvapehmus- ruumiin- teiden pai- painossa nossa ver- vertailu-tailueläin- eläinten ten suhteen suhteen l_ 200 -38,13 +55,93 <?>^HCH2NHC(CH3)3 100 i-' OH 1 CN 50 -14,04 +80,51 25 - 8,97 +96,61 J_ 200 -33,29 +88,32 <fTV<fHCH2NHCH(CH3)2 100 -17,71 +56|93

1- OH

CN 50 + 9,90 +78,10 25 + 9,76 +29,20 12,5 -11,76 +26,28 6 + 5,91 +40;88 3 + 0,93 + 0,73 A-X 200 -22,8 +22,4 <^HfHCH2NHfHCH2CH2CH3 100 CN 3 50 - 5,6 +15,9 \_ 200 -37,9 +25,3 <^\7^>-^HCH2NHCH2CH3 100 -33,3 - 4,1 CN °H 50 + 4,3 +18,8 !_ 200 -19,36 +19,05 _ ^>"^HCH2N[CH(CH3)2] 2 50 -15,39 - 2.38 1- OH '

CN

20 8 o 7 6 9

Esimerkki 4

Koeyhdisteiden rasvan kehittymistä estävän vaikutuksen arviointi-hiiritutkimus

Esimerkin 3 menetelmää seuraten arvioidaan tässä 5 hakemuksessa olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rasvan kehittymistä estävinä aineina.

Saadut tiedot on ilmoitettu taulukossa III alla, josta voidaan nähdä, että 3-[(2-tert-butyyliamino)-1-hyd-roksietyyli]-5-fluoribentsonitriili on merkittävästi te-10 hokkaampi rasvan kehittymistä estävänä aineena kuin sen sukulaisaineet. Voidaan myös nähdä, että 3-fluori-5-[1-hydroksi-2-(isopropyyliamino)etyyli]-bentsonitriili, kun sitä annetaan 100 ppm tai 200 ppm ruokavaliossa, on myös yleensä tehokkaampi rasvan kehittymistä estävänä aineena 15 kuin sen sukulaiset annettuna samanlaisina määrinä. Taulukko lii

Koeyhdisteiden arviointi rasvan kehittymistä estävänä aineena - hiiritutkimus 20 Yhdiste Annos Hiirikoe (ppm) rasvapehmusteen paino % + vertailu 25 l_^ 200 - 42,9

v>-^HCH2NHC(CH3)3 OH

30 ST

100 - 38,4 1

II

Ϊ_ 200 - 33,3 <^3>-9HCH2NHCH(CH3)2

>- OH

CN

100 - 17,7 2i 85769

Esimerkki 5 3-[2-(tert-butyyliamino)-1-hydroksietyyli]-5-fluoribentsonitriilln arviointi eläinrehun lisäaineena (1) lisäämään siipikarjan kasvunopeutta, (2) 5 parantamaan ruoan hyväksikäyttöä niillä, (3) lisää mään lihaskudoksen tai proteiinin kertymistä mainituissa linnuissa ja (4) parantamaan käsitelyjen lintujen ruhon laatua.

Yhden päivän vanhat Hubbard X Hubbard Crossbred-10 kanat jaetaan sattumanvaraisesti arpoen kymmenen kanan aitauksiin (viisi urosta ja viisi naarasta).

Kahdeksaa kana-aitausta käytetään käsittelemättöminä vertailueläiminä ja kuutta kana-aitausta käytetään kullakin ainemäärällä. Kokeen kesto on seitsemän viikkoa.

15 Vertailueläimille tarjotaan yhdistettä sisältämä töntä ruokaa Broiler Ration nro 453 (koostumus annettu jäljessä) ja vettä mielin määrin. Yhidistettä annettaville kanoille tarjotaan samaa ruokaa, joka sisältää koelääkettä ylläesitetyt määrät ja vettä mielin määrin. Kanojen paino 20 määrätään kokeiden alussa ja niiden jälkeen. Painonlisäyk-set ja kulutettu ruokamäärä määritetään myös. Lisäksi kummastakin ryhmästä valitaan sattumanvaraisesti kymmenen urosta ja kymmenen naarasta ja teurastetaan katkaisemalla niiltä kaula. Näistä linnuista poistettiin veri, höyhenet, 25 jalat ja sisälmykset, ja jäljelle jäänyt ruho punnittiin. Näiden kokeiden tulokset on ilmoitettu taulukossa IV edempänä, josta voidaan nähdä, että kanat, jotka saivat 0,25 ppm-2,0 ppm koeyhdistettä, osoittivat kasvunopeuden nousua, parempaa hyväksikäyttöä ruokansa suhteen ja parem-30 paa ruhosaantoa.

Näin saaduista tiedoista on laskettu keskiarvo ja suoritettu yhteenveto taulukossa IV alla, jossa on annettu prosenttinen parannus painonlisäyksissä ja ruoka/lisäys-suhteissa.

22 8 5 769

Komponentti Paino-%

Jauhettu keltainen maissi 53,45

Soijapapujauho (49 %) 28,00

Menhaden-kalajauho (60 %) 5,00 5 Maissigluteenijauho (60 %) 5,00

Dehydratoitu sinimailasjauho (17 %) 2,00

Stabiloitu rasva 4,00

Dikalsiumfosfaatti 1,20

Jauhettu kalkkikivi 0,50 10 Natriumkloridi 0,30

Hivenaineseos k) 0,05

Vitamiinien esisekoitus xx) 0,50 100,00 h) Hivenaineseos 454 g/tonni raaka-ainetta 15 Mangaani 62,5 ppm

Rauta 30,0

Sinkki 25,0

Kupari 3,25

Jodi 1,75 20 Koboltti 1,25 km) Vitamiinien esisekoitus Paino grammoissa yhteen tonniin DL Metioniini 453,6 BHT (butyloitu hydroksitolueeni) 113,6 25 A-vitamiini (30000 mcg/g) 100,0 D3 vitamiini (200000 mcg/g) 5,0 E-vitamiini (20000 mcg/g) 45,5

Riboflaviini 4,0

Niasiiniamidi 25,0 i.

23 85769 _ <r oo in n 4j r-ι o 3 ,;L h n m <j n o moo —< m cm o cm m σ' o P " + + + VO +

C *H

•P tO 0 —1 -t-> i-l •P P Λ '£ 2 Γ>. <n o

Jj S Λ O' m lO

h sS n ο σ' m cm co <r vom _, <~rn \s », »« ·>. ·κ v 5 o -P Ή r-t CM O CM e-1 O' «-i 0 Ä C 4. + + .n + ω a) ns 4--t-+O4-

P P tO

C CO

ω c o •Q ιί J3 ‘Γ1 2 -3 CM ι—I ·4Γ P£p irimr^iM. m

2 to ' ^HOmCMCMi£>r^O

3 P c to o - r- ►.

1—1 C txj to —t in cm O cm < CO O

P <0 -r-> to ++ + lO

1 >4 P 0

1/3 rO tO -H

I a. a; ή ^ ·Η (0 •H - Ch > p to ·ρ to in in m >i P -n ,y cm o n» m vo >1 +j lq O « —< in in < cn ^ »j o P 3 3 o *- »- ·- ».·»««. — ^ (L'QJC p i—I CM CM O CM CM O' m 'H ft 3 +++Ό +

tn O P E

A 3 Ή £A

0 3 c a

p > -H

T3 to (0 >1 to £ oo t^ <r x: ^ \θ oo <f 1 g o in m r*·

m C ;to O

I to :t0 -1 CM CM ao -— ·Γ"> E Ό 0 p :ro :(r< 3 tO :n3 .(rt + '3 Ai to $ to E -Η -H CO :r0 :t0 -r4 3 CU rH -P P P p •H -p E CO CO « P Ή <0 3 'ä ‘2 ϋβ ·* W ·η I—I ·Η -H ^ rp •n 0) :t0 :(0 (0 m β :(¾ |3fHrH-Pr5 3 tö P P S $ g ^ f g ^ P P P § -P g S ^ Ή ·Η -H (¾ ^ *”* fl3 *H fö <a Π3 4_j u 4-) c u ^ ϋ y & Z ^ <D U) <D « n\ S <D ^ r o :,0 > 5 2 S ω £ o

,<N[0 —.^-vtO^CU

^Mitoto + I to +1 +I-H+I P

Ip :0 -3-^ p fO

> ^ 10 P — P 1, X

H <U >i (ji (0 3 (0 (0^3(4 O

P to :t0 X -H P -H -H .Jj 3 OPAiA; P 3 P P Q ., p a: g 3 -h p a! p p -ti I, Αί-ppto to c a gSc h 303a; >iQ)C<uwa)(S5 P -P A! :<0 :(0t0(0t0|pt0t05 w 3 > -P > 10OOO O Q n Ip <0 P fO >i -HP3P~P-Su h<>x: PiOjOiQtKQjSa -> IP u. x 24 8 j 7 69

Esimerkki 6

Arviointi 3-[2-(tert-butyyliamino)-1-hydroksietyy-li]-5-fluoribentsonitriilin vaikutuksesta kasvun lisääntymiseen, ruokatehokkuuden parantumiseen, 5 lihaskudoksen ja/tai proteiinin parantuneeseen ker tymiseen ja parantumiseen ruhon koostumuksessa Ruokkimisessa käytettyjen koeyhdisteiden tehokkuuden määrittämiseksi märehtijöille, oinaslampaat arvotaan satunnaisesti viiden ryhmiin aitauksiin. Käytetään kolmea 10 toistoa käsittelyä kohden. Lampaat punnitaan ja niille annetaan ruokaa ja vettä mielin määrin. Ruoka punnitaan päivittäin ja syömätön ruoka edelliseltä päivätä kerätään ja punnitaan. Koelampaat saavat samaa ruokaa kuin vertai-lueläimet, mutta siihen on lisätty koeyhdistettä pitoisuu-15 tena 5 ppm-20 ppm. Kokeita suoritetaan kahdeksan viikon ajan, jonka jälkeen lampaat punnitaan jälleen ja ruoan kulutus lasketaan. Lampaille tehdään sitten ruumiinavaus. Kahdeksan eläintä käsittelyryhmästä käsitellään ja keskimääräinen selän pisimmän kohdan poikkipinta-ala ja ihon-20 alaisen rasvan syvyys mitataan 12. kylkiluun kohdalta.

Saadut tiedot on ilmoitettu taulukossa V edempänä.

Il 25 S 67 69 ro cn

- tn to ·Ρ +J tO

p Λ 3 ε

3 tO

c Λί 1-1 'H ·* m o -ro •h x: p •H (D tn i_i J_) *Ή , 4J to E m >i n n <N ID H m cn Ή co+j ^•.ηοσι^-ιη·'·' oo- n 3 ρ ornin-v^tD^-o·'* - r~ «3 I. <D CN CNPPOin,—|iniOCNCN p m +> J* + + + + + +

C G

ω ro G

Λ ro <u cn ^

g 0) CD O P VO m Ή· t~~ (O

5 ,¾ ro <ο^ιη<ησ\·.~<ο-~ t-~ * Λί

q^jO tn o in^ * ^ * m p ' oo P »m O

Dt-rn lq ρ cn cn i—i m .—i in i—i <—i <—i n m 3

r-iro^O + + + + + + M

u_i u ^ *H

i ro ro p o σ> _ 3 uoQj^ro cn to vo oo cd oo-p

I cn > to «.^foitoo - to *oo <n » P

t^^ro (0 CN (H ' ' Ρ - I 'CO CU

.JtoP M m tNPPCNiDt^inPPio m cn -p p P O + + + + + + 5 >, p c 3 ^

>, n :td P ID CD G

.pQirro "S· oo in Λί tl) d £ E cn cn oo - ' cn

-H n :rd d o - - o cd - G

cnto-P d O CN P ID tn P *+ Ή S ro G tn :ro

n > S >i -P

p CO Λ :jO -P

Ό co -cö n £ >1 > i—i *ri

Claims (7)

26 83769

1. Yhdiste, jolla on kaava I '^-^hch2nhr OH CN jossa R on isopropyyli tai tert-butyyli.

2. Menetelmä lisätä laihan lihan ja rasvan suhteen 10 lisäämiseksi ja/tai ravinnon hyötysuhteen parantamiseksi ja/tai lämminveristen eläinten kasvunopeuden, lisäämiseksi, tunnettu siitä, että suun kautta annetaan mainituille eläimille tehokas määrä, jolla saavutetaan ainakin yksi edellisistä eläimen ruumiintoiminnoista, yh-15 distettä, jolla on kaava I A "V^HCH2NHR j OH CN 20 jossa R on isopropyyli tai tert-butyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, laihan lihan ja rasvan suhteen lisäämiseksi, ja/tai ravinnon hyötysuhteen parantamiseksi, ja/tai lämminveristen eläin- 25 ten kasvunopeuden lisäämiseksi, tunnettu siitä, että mainitut eläimet ovat siipikarjaa, sikoja, lampaita tai nautoja.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut lämminveriset 30 eläimet ovat sikoja, siipikarjaa, lampaita, vuohia, koti-lemmikkieläimiä tai karjaa ja yhdistettä annetaan suun kautta mainituille eläimille eläinrehussa, joka sisältää 0,05-200 grammaa mainittua yhdistettä tonnissa rehua.

5 N^oh CN jossa R on isopropyyli tai tert-butyyli.

5. Eläinrehukoostumus, tunnettu siitä, 35 että se sisältää syötäväksi kelpaavaa eläinrehua, joka si- li 27 85709 sältää 0,05-200 grammaa tonnissa rehua yhdistettä, jolla on kaava I F_ // ^V-CHCH2NHR

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen koostumus, 10 tunnettu siitä, että yhdiste on 3-[2—(tert-butyy-liamino)-1-hydroksietyyli]-5-fluoribentsonitriili.

7. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I CN 15 9HCH2NHR I-^ OH F jossa R on isopropyyli tai tert-butyyli, tunnettu 20 siitä, että 2- amino-5-fluoriasetofenoni saatetaan reagoimaan N-bromisukkiini-imidin kanssa aproottisen liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan 2-amino-3-bromi-5-fluoriasetofenoni ; 25 2-amino-3-bromi-5-fluoriasetofenoni saatetaan rea goimaan natriumnitraatin kanssa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan 3-bromi-5-fluoriasetofenoni; 3- bromi-5-fluoriasetofenoni muunnetaan reaktiolla kuparisyanidin kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnä- 30 ollessa palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan 3- syaani-5-fluoriasetofenoni, dispergoidaan 3-syaani-5-fluoriasetofenoni kloorattuun hiilivetyliuottimeen, joka sisältää katalyyttisen määrän vetybromidihappoa etikkahapos-sa, jolloin 3-syaani-5-fluoriasetofenonia kuumennetaan pa-35 lautusjäähdytyslämpötilaan ja käsitellään bromilla, joi- 28 8 5 769 loin saadaan 3-syaani-5-fluorifenasyylibromidi; 3-syaani-5-fluorifenasyylibromidin dispergoidaan alkoholiin ja saatetaan se reagoimaan pelkistimen kanssa katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan 3-(2-bromi-5 1-hydroksietyyli)-5-fluoribentsonitriili; 3-(2-bromi-1-hydroksietyyli)-5-fluoribentsonitri i-li muunnetaan reaktiolla tert-butyyliamiinin tai isopro-pyyliamiinin kanssa etanolin läsnäollessa, jolloin saadaan 3 - [2-(tert-butyyliamino )-1-hydroksietyyli] - 5-f luoribent-10 sonitriili tai 3-fluori-5-[l-hydroksi-2-(isopropyyliami- no)etyyli]-bentsonitriili. Il 29 85769