KR900003531B1 - 5-플루오로벤조니트릴 유도체 및 그 약리학적으로 수용가능한 산 부가염으로 이루어지는 동물사료 조성물의 제조방법 - Google Patents

5-플루오로벤조니트릴 유도체 및 그 약리학적으로 수용가능한 산 부가염으로 이루어지는 동물사료 조성물의 제조방법 Download PDF

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Description

5-플루오로벤조니트릴 유도체 및 그 약리학적으로 수용가능한 산 부가염으로 이루어지는 동물사료 조성물의 제조방법
1-(아미노-디할로페닐)-2-아미노에탄의 치환 생성물 및 그 산부가염은 l970년 10월 27일에 특허된 미국특허 제3,536,712호에 온혈동물에서 혈액순환을 높이는데 유효한 제제 및 기관지확장제, 진통제, 해열제, 소염제 및 진해제로 기술되었다.
1971년 4월 6일에 특허된 미국특허 제3,574,211호에는 1-(아미노-모노할로페닐)-2-아미노-알칸올 및그 염이 온혈동물의 진통제로서 기술되었고,1978년 10월 10일에 특허된 미국특허 제4,119,710호에는 여러가지의 1-(P-아미노페닐)-2-아미노에탄올 및 염이 자궁진경제, 기관지진경제, 골격근조직의 진통제 및 진경제로 기술되어 있다. 이러한 화합물은 특히 β2-수용기 모방체 및 β1-수용기 차단체로서 활성이 있는것으로 언급되었다.
다른 관련 1-(아미노-디할로페닐)-2-아미노-에탄올 및 그 유도체는 일본 공개번호 7783,619(화학 초록, 87, 201061r), 독일 공개번호 2,804,625(1979), 독일 공개번호 2,261,914(1974), 유럽 특허출원 제8,715호(1980), 네덜란드 특허출원 제7,303,612호(1973)에 기술되어 있다. 이러한 출원은 과민증 치료 : 체지방동원 및 모세혈관확장에 의한 혈압 감소, 산부인과를 위한 진통제, 기관지진경제 항염제 자궁진경제,β-모방 및/또는 β-차단 활성, 망상 근육 조직상의 진경제 활성으로 부터 선택된 용도를 기술하고 있다.
J.A. Kiernan 및 P.K. Baker의 미국특허 4,404,222 및 4,407,819에는 놀랍게도 상기한 특허, 특허출원 및/또는 참고문헌에 기술된 여러가지의 페닐에탄올아민 유도체는 매우 낮은 투여량으로 메일 경구 또는 비경구 투여할때 고기생산 동물의 항지방형성제 및/또는 성장촉진 인자로서 매우 효과가 있다는 것을 기술하고 있다. 더욱 놀랍게도 상기 특허 출원인들은 지시한 바와같이 상기 페닐 에탄올아민 유도체를 고기생산동물에 투여하면 상기 동물의 지방에 대한 살코기의 비율이 현저히 증가됨을 발전하였다.
J.A. Kieman 및 P.K. Baker의 이러한 발견은 많은 이점을 제공한다. 가금 사육가, 돼지사육가 및 소 및 양의 목장주에게는 Kiernan 및 Baker의 발명은 개선된 체중량 및 질로인한 고가의 큰, 지방이 적은 동물로 전이시킬 수 있다. 애완동물 소유주 및 수의사에게는 상기 발명은 애완동물로 부터 초과지방을 쉽고효과적으로 제거하여 마르고 더욱 활발한 애완동물을 형성하는 방법을 제공한다.
최근에, 돼지, 소, 가금, 고양이, 개, 토끼, 모피동물, 물고기 및 파충류의 성장 촉진인자로 언급된 치환페닐에틸아민 유도체를 기술한 유럽 특허출원 103830이 출판되었다.
상기한 특허, 특허출원 및 참고문헌으로 분명하지만 페닐에탄올 아민 유도체의 폐닐에탄 및 염은 여러가지 용도를 위해 합성되고 평가된다 : 본출원 발명의 화합물은 특정적으로 기술되지 않는다.
본 발명의 신규 화합물은 하기 구조식(I)의 화합물 및 그 광학적 이성체 및 비독성 약리학적으로 수용가능한 산부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 이소프로필 또는 3차-부틸이다 ; 상기한 선행기술 화합물에 비해서, 본 발명 화합물은 고기생산 동물에 살코기 즉 근육 또는 단백질의 축적을 증가시키고 상기 동물내에 지방에 대한 살코기의 비율을 증가시키는데 매우 효과적이다. 유익하게도 본 발명 화합물은 상기 고기생산 동물의 성장률을 증진시키는 데도 효과적이며 고기생산 동물 및 가정 애완동물의 성장률을 증진시키고/거나 지방에 대한 살코기의 비율을 높이고, 살코기의 축적을 증가시키는데 효과적인 가장 효과적인 화합물에 비교할때 매우 낮은 β1심장흥분 활성을 나타내는 매우 중요한 이점을 가지고 있음이 발견되었다.
본 발명 화합물은 놀라웁게도 낮은 βl심장흥분 활성을 나타낸다. 따라서 이들은 실질적인 β1심장흥분활성을 나타내는 기술 화합물에 대해 상당히 개선된 또는 첨가된 여유분의 안정성을 부여한다.
본 발명 화합들은 2-아미노-5-플루오로아세토페논을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 0℃ 및 35℃ 사이의 온도에서 질소같은 불활성 기체 블랭킷하에서, 이 염화메틸렌, 클로로포름, 염화에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 비양자성 용매 존재하에서 수행하여 2-아미노-3-브로모-5-플루오로아세트페논을 생성한다.
형성된 2-아미노-3-브로모-5-플루오로아세트페논은 산 바람직하게는 하이포인산 및 초산의 l : 1 혼합들 존재하에서 질산 나트름과 반응시켜 탈아미노화 한다. 이 반응은 3-브로모-5-플루오로아세토페논을 형성하고, 이것은 다시 시안화 제일구리와 반응시켜 3-시아노-5-플루오로아세토페논으로 전환시킨다. 반응은 바람직하게는 수시간 동안, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 불활성 유기용매 존재하에서 환류온도까지 상기 반응물을 가열함으로 수행한다.
제조된 3-시아노-5-플루오로아세토페논을 초산에 용해된 브롬화 수소산 촉매량을 포함하는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이염화 메틸렌과 같은 염소화 탄화수소 용매내에 분산시킨다. 혼합물을 환류온도까지 가열하고 브롬으로 처리하여 3-시아노-5-플루오로펜아실 브로마이드를 생성한다.
상기 반응으로 부터의 3-시아노-5-플루오로펜아실 브로마이드는 알코올 바함직하게는 메탄올에 분산시키고, 붕수소 나트륨 또는 시아노붕수소 나트름 또는 수소 및 촉매 예를들면 백금, 팔라듐 또는 이와 유사한 것의 다른 환원제로 환원시킨다. 이 반응은 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-5-플루오로벤조니트릴을 형성하고, 이것은 에탄올 존재하에서 t-부틸아민 또는 이소프로필아틸과 반응하여 구조식(I)의 3-[2-(3차-부틸아미노-1-히드록시에민-5-플루오로벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)에틸 -벤조니트릴로 쉽게 전환된다.
구조식 NHRlR2이식에서 R1및 R2는 각각 H,Cl-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타낸다)으로 나타낼 수 있는 다른 아민을 사용하여, 구조식(I)의 NHR기능기 대신에 NRlR2기능기로 치환된 것을 제외하고는 구조식(I)과 유사한 관련 5-플루오로벤조니트릴을 생성한다.
상기 반응을 하기 유동도표 I에 나타냈다.
[유동도표 Ⅰ]
구조식 (Ⅰ)의 5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure kpo00002
Figure kpo00003
하기 구조식(I)의 화합물은 유일하게 낮은 β1심장흥분활성을 나타내며 고기생산 동물에 지방에 대한 살코기의 비율을 개선하고, 이렇게하여 항지방형성제로서 매우 효과적이다.
Figure kpo00004
이러한 화합물은 다른 신규한 동물성장 촉진 화합물 및 항지방형성제 제조에 중간체로서도 유용하다. 이러한 후자 화합들은 하기 구조식(II) 및 (III)으로 나타나며 그 광학적 이성체 및 약리학적으로 수용 가능한 염도 포함한다.
Figure kpo00005
상기식에서 R은 이소프로필 또는
Figure kpo00006
-부틸이고 ; R3는 Cl-C6알킬, 벤질, 페틸 또는 알릴이다.
Figure kpo00007
상기식에서 R은 이소프로필 또는
Figure kpo00008
-부틸이고 R4는 수소, Cl-C6알킬, 벤질, 페닐 또는 알릴이다.
구조식(II)의 화합물은 상기 구조식(I)의 알코올을 약 0℃-10℃의 온도에서 불활성기체 바람직하게는질소 블랭킷하에서 염화티오닐로 처리하여 구조식(I)의 알코올로 부터 제조할 수 있다. 이 반응은 관례적방법으로 분리할 수 있는 할로 화합물을 생성한다. 이렇게 수득된 할로 화합물은 0℃ 및 50℃ 사이의 온도에서 질소와 같은 볼활성 기체 블랭킷하에서 적당한 알코올 또는 메르캅탄과 반응시켜 각각 구조식(II)의 알코올 또는 구조식(III)의 메르캅탄을 생성한다. 반응은 그레프로 하기(조직표 1)에 기재했다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
구조식(I)의 5-플루오로벤조니트릴은 고기생산 동물의 처리에 특히 유용한 동물성장 촉진제 및 항지방형성제인 신규한 구조식(IV)의 알카노일 및 아로일 5-플루오로벤조니트릴 제조의 중간체로도 사용할 수 있다. 구조식(IV)의 화합물은 다음과 같고 그 광학적 이성체 및 약리학적으로 수용가능한 염도 포함한다.
Figure kpo00011
상기식에서 R은 이소프로필 또는
Figure kpo00012
-부틸이고 ; R3는 Cl-C6알킬, 벤질, 페닐 또는 알릴이다.
이러한 구조식(IV)의 화합물들은 구조식(I)의 5-플루오로벤조니트릴을 등가 또는 약간 초과량의 구조식(R3CO-)2O(이식에서 R3는 상기 정의한 바와같다)의 산무수물과 반응시켜 제조한다. 반응은 3차 아민 또는 피리딘 같은 유기 염기가 있거나 없이 약 0℃ 및 25℃ 사이의 온도에서 방향족 용매 또는 염소화 탄화수소 같은 불활성 용매 존재하에서 수행한다. 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00013
구조식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 조직표(1)에 기재된 클로로중간체를 반응이 관료될때까지 25℃-60℃에서 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 또는 2-메톡시에틸에테르와 같은 불활성 용매내에서 R3COOH의 나트륨 또는 칼륨염과 반응시키는 것이다.
구조식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있는 신규한 성장촉진 및 항지방형성 화합물의 다른 형태는 하기구조식(IV)의 화합물이다.
Figure kpo00014
상기식에서 R4, R5, R6는 같거나 다를 수 있고, Cl-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
이러한 화합물은 구조식(I)의 화합물을 구조식 R4R5R6SiX(이식에서 X는 할로겐,OSO2CF3,OSiR4R5R6또는 OSO2OSiR4R5R6이다)의 실리콘 화합물과 반응시켜 제조한다.
구조식(I)로 표시되는 본 발명의 5-플루오로벤조니트릴 유도체는 가축 또는 농장동물에 경구적 또는 비경구적으로 투여하여 이러한 동물에 지방에 대한 살코기 비율을 높이고거나 성장률을 증진시키는 결과를 얻을 수 있다. 활성 화합물은 직접적으로 동물 사료와 혼합하거나 바람직하게는 사료의 혼합될 수 있거나 윗 드레싱으로 적용할 수 있는 사료 보충물, 동물사료 농축물, 또는 동물사료 전혼합물의 형태로 제조할 수있다. 투여를 위해 어떤 공장이 선택되더라도, 총사료에 활성 화합물 약 0.05-200ppm 바람직하게는 0.05-100ppm을 제공하는 충분한 양의 활성 화합물이 제공되어야 한다.
동물사료 전혼합물, 보충물 또는 농축물은 중량기준으로 약 0.5-50중량%의 5-플루오로벤조니트릴 유도체 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염을 식용 희석제 약 50-99.5중량%와 혼합함으로 쉽게 제조할 수 있다. 동물사료 보충물, 농축물 및 전혼합물 제조에 사용하기에 적당한 희석제는 옥수수죽, 콩죽, 골분, 앨팰퍼죽, 면실유분, 유소, 당밀 및 이와 유사한 물질을 포함한다. 사료 보충물, 농축물 및 전혼합물에 희석제를 사용하여 최종 사료에 활성성분의 분포의 균질성을 개선한다.
돼지, 소, 양 및 염소의 사료로는, 일반적으로 사료 1 톤당 약 0.05-200g 의 활성 성분을 포함 하며 1톤당 약 0.125-100g의 활성 성분이 최적 수준이다. 가금 및 가정 애완동물 사료는 보통 같은 방법으로 사료 1톤당 약 0.05-100g 및 가장 바람직하게는 약 0.1-100g의 활성 성분을 함유하게 제조한다.
활성 성분의 비경구 투여를 위해서는, 구조식(I)의 5-플루오로벤조니트릴 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염을 풀 또는 알약으로 조제하고 피하주사료 동물에 투여한다. 이 공정은 하루에 체중 1kg당 상기 활성 화합물 약 0.001-100mg을 동물에 제공할 수 있게, 구조식(I)의 화합들을 함유하는 알약의 충분한 수 또는 조제된 풀의 충분한 양을 주사하는 것을 포함한다. 돼지, 소, 양 및 염소의 바람직한 투여량을 하루에 체중 1kg당 5-플루오로벤조니트릴 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염 약 0.001-50mg범위이다. 가금및 가정 애완동물의 구조식(I)의 화합물의 바람직한 투여량을 하루에 동물체중 1kg당 약 0.001-10mg의범위이다.
피하주사에 적당한 풀 또는 겔배합물은 구조식(I)의 5-플루오로벤조니트릴 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염을 부틸렌 글리콜, 땅콩유, 옥수수유, 참깨유 같은 희석제 또는 맑은 수성의 열역학적으로 가역적인 겔 조성물내에 분산시킴으로 제조할 수 있다.
전형적인 겔 배합물은 다음 공정에 따라 제조할 수 있다.
겔란트상은 실온에서 25-50mmHg의 감압하에 15분-1시 간동안, 프로필렌 글리콜 14중량%-30중량%에 배합물 중량의 15%-50% 및 바람직하게는 15%-35%의 겔란트를 슬러리화하여 제조한다. 선택된 겔란트는 α-히드로-Ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌)차단 공중합체의 비이온 계면활성제로서, 융점이 56℃ : 평균 분자량 12,500 ; 브룩필드 점도가 77℃에서 3,100 ; 0.1% 수용액의 표면장력이 40.6dy Tnes/cm(듀노이의 장력측정기로 측정함)이다.
잔존 성분을 함유하는 수용액은 5-플루오로벤조니트릴 또는 바람직하게는 염화수소인 그 수용가능한 염을 최종 배합물 중량의 약 3중량%-약 25중량% 및 바람직하게는 6-12중량%의 양으로 탈이온 또는 증류수의 배합물 중량의 약 l5중량%-약 50중량% 및 바람직하게는 35-45중량%의 양에 용해시키거나 분산시킴으로 제조할 수 있다. 이 용액은 구연산 1.5중량% 및 구연산 삼나트름 1.0중량%를 용해시캄으로 완충시켜 성분의 장기간 화학안정성이 달성되는 pH 범위, 즉 pH 3-3.5를 제공한다.
이 단계에서 상기 용액에 임의로 합입될 수 있는 성분은 다음과 같다.
a. 항균적 보존제로서, 배합물 중량의 약 0.5중량%-약 1.5중량% 및 바람직하게는 1.5중량%로 첨가되는 벤질알콜 ; b. 색소제로, 배합물 중량의 약 0.01중량%-약 0.03중량% 및 바람직하게는 0.01중량%의 양으로 황색염로 C.I. 산황색23호("타르트라진", F.D.＆C 황색5호 : 4,5-디히드로-5-옥소-1-(4-설포페닐)-4-[(설포페닐) 아조]1H-피 라졸-3-카르복실산 삼나트름염) ; c. 배합물 중량의 0.001-0.02중량% 및 바람직하게는 0.02중량%의 양의, 하기 구조식의 디메틸폴리실옥산 및 실리카겔의 혼합물로 구성되고, 이 혼합물이 물색 점성의 기름같은 액체이고 ; d=0.965-0.970 : nD 25←는 약 1.404 ; 점도는 약 60,000센티스트로크인 항거품제.
Figure kpo00015
본 발명의 지방분해 및 항지방형성 겔은 부가적 가열이나 냉각없이 20-60℃의 주위온도에서, 10-l00mmHg 및 바람직하게는 25-50mmHg의 감압하에서 1시간반 내지 두시간 동안 단순히 상기 겔란트상 및 수용액을 혼합함으로 제조한다. 이 공정은 항지방형성 조성물의 정확한 부피 투여량을 투여하기에 적당한 무공기 겔을 형성한다.
피하주사를 위한 알약은 구조식(I)의 5-플루오로벤조니트릴 또는 그 약리학적으로 수용가능한 염을 몬탄왁스, 카르보왁스, 카르누바왁스 또는 이와 유사한 것과같은 적당한 희석제와 혼합하고, 이것을 알약형태로 압착함으로 제조할 수 있다. 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘과 같은 윤활제는 필요하다면 첨가하여 알약제조 공정을 개선할 수 있다.
소요의 결과(즉, 성장률 증가 및/또는 지방에 대한 살코기 비율의 개선)를 성취하기 위해 필요한 약투여수준을 얻기 위해서, 다양한 알약을 투여하는 것이 필요하다. 또한 동물내에 약의 적당한 수준을 유지하기 위해서 처리기간동안 정기적으로 투약하여야 한다.
본 발명 화합물에 의해 얻어진 지방에 대한 살코기 비율의 증가 및 개선된 성장률에 덧붙여서, 구조식(I)의 화합물을 고기생산 동물에 투여함으로 사료이용의 효율이 증가되고,동물을 시장 체중으로 만드는데 사료비용을 감소시킨다. 본 발명에 나타난 물질 및 방법을 사용함으로, 생산자는 최소한의 사료비용으로 짧은 기간에 우수한 품질의 동물고기를 시판할 수 있다.
낮은 β1활성의 관점에서, 본 발명의 화합물, 특히 3-[2-3차-부틸아미노)-1-히드록시에미-5-플루오로벤조니트릴은 온혈동물내에 기관지확장을 성취하는데 유용하다.
다음의 실시예로 본 발명을 자세히 설명하고 제한하지 않는다.
[실시예 1]
3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴
CH2Cl22L내 2-아미노-5-플루오로아세토페논을 N2하에 교반하고 20℃-25℃에 서 N-브로모숙신이미드를 40분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 l.5L의 H2O로 섞어주고, CH2Cl2용액을 분리하고, 추가 3×1.5L의H2O로써 씻고, Na2SO4에 건조하고, 여과하고 진공에서 증발건조시킨다. 잔사를 200mL의 CH2Clㅠ로 씻고,여과하고 여과케익을 200mL의 CH2Cl2로 씻고 건조하여 637g의 2-아미노-3-브로모-5-플루오로아세토페논을 얻는다. 모(母)액제를 스트리핑하고 잔사를 MeOH로 씻어 부가적 생성물(203g)을 얻는다. 결합된 수득물은 75℃-77℃에서 용융한다. 이 물질(210g)을 다음에 835mL의 H3PO2와 835mL의 15℃의 HOAc및 79.5g외 NaNO2를 격렬하게 교반해 주면서 1시간 10분동안 부분씩 첨가한다. 반응이 종결된 후,2L의 CH2Cl2를 첨가하고 교반한 후, CH2Cl2용액을 분리한다. 수용성 부분을 100mL의 CH2Cl2로 더 추출한다.유기추출물을 2×1L의 H2O, 2×500mL의 5% NaOH 용액 및 2×1L의 H2O로 씻고 Na2SO4에 말린다. 용액을 여과하고 증발건조시켜 갈색고체를 얻고, 이것을 헥산으로 배산시키고 여과하여 융점 75℃-76℃인3-브로모-5-플루오로아세토페논 126.4g을 얻는다. 이 물질(217g)을 다음에 230.6g의 CuCN을 포함하는 디메틸 포름아미드 1490mL내에서 교반하고 환류온도에 6시간 가연한다. 주위온도에서 17시간동안 교반한후, 혼합들을 80℃까지 가온하고 1188mL의 H2O와 198mL의 농축 HCl내 792g의 FeCl3를 가한다. 이것을 60℃-70℃에서 20분간 교반하고, 30℃까지 냉각하고 CH2Cl2(3×1L 및 10×0.5L)로 추출한다. 결합된CH2Cl2용액을 약 2L까지 농축시키고,lL의 CH2Cl2를 가한후, 용액을 1L의 H2O 및 10% NaOH용액(2×500mL)으로 씻는다. 용액을 여과하고 H2O(2×750mL)로 씻고 진공 증발건조하여 230.3g의 오일성 반고체를 얻고, 이것을 10℃-100℃에 증류하여 180g의 고체 증류물을 얻는다. 이 증류물을 MeOH로 재결정하여 융점 이 70℃-70.5℃ 인 3-시아노-5-플루오로아세토페논 162g을 수득한다.
1.8L의 CH2Cl2내 3-시아노-5-플루오로아세토페논을 함유하는 용액을 HOAc내 30% HBr 10방울과 함께, 181.6g의 Br2를 2시간에 걸쳐 천천히 가하면서 환류온도에서 교반한다. Br2첨가 5분 후에, HOAc내 30% HBr 추가 1mL를 첨가한다. Br2첨가 종료후 40분 동안 반응혼합물을 교반하고, 실온까지 냉각하고,계속적으로 1.5L의 H2O, 2×1.2L의 포화 NaHCO3용액 및 1.5L의 H2O로 씻고, Na2SO4에 건조하고, 여과하고 증발 건조시켜 250g의 엷은 황색 점착성 물질을 얻고, 이것은 3-시아노-5-플루오로펜아실브로마이드이다. 이 물질(249g)을 N2하 5t에서 7.2L의 MeOH내에 교반하고 29.7g의 NaBH4를 5℃-8℃에서부분씩 가한다. NaBH4첨가 25분후, 얼음과 2L의 물을 가하고 300mL의 10% HCl로써 용액을 pH 2까지산성화한다. 혼합물을 진공 증발시켜 MeOH를 제거하고 혼탁한 수용성 혼합물을 2L의 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2용액을 2×1.5L의 H2O로 씻고 Na2SO4에 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 228.2g의 해당되는 브로모히드린을 얻는다. 이 조악한 물질(227g)을 다음에 2.2L의 EtOH내 과잉
Figure kpo00016
(1.531g)와 N2하에 환류온도에서
Figure kpo00017
시간동안 반응시킨다. 혼합물을·진공 증발시켜 과잉
Figure kpo00018
및 EtOH를 제거하여 적색고체를 얻는다.
이 물질을 4부분으로 쪼개고 각각에 200mL의 H2O, 얼음, 500mL의 10% NaOH 및 1L의 CH2Cl2를 가한다. CH2Cl2용액을 진탕후에 분리하고 수용성 층을 2×250mL외 CH2Cl2로 더 추출한다. CH2Cl2용액을 결합하고,lL의 H2O로 씻고 2L(결합된 4부분에 대하여)까지 농축한다. CH2Cl2용액을 다음에 HCl(1L의 H2O내 80mL 농축 HCl로 4번)로 추출한다. 수용성 산성용액을 1L의 CH2Cl2로 추출하여 약간의 착색된 물질을 제거하고, 10% NaOH 용액으로 염기성화하고 4×1L의 CH2Cl2로 추출한다. 결합된 추출물을 1L의 H2O로 씻고, Na2SO4에 건조하고, 진공 증발건조시켜 163.5g의 주황색 고체(A)를 얻는다. 이 고체 A의90g 부분에 1L의 CH2Cl2, 0.6L의 H2O, 얼음 및 180mL의 10% HCl을 가한다. pH〈1인 수용액부분을l0% NaOH로 pH 5로 조정하고 분리시킨다. CH2Cl2층을 400mL의 H2O로 씻고 이 H2O 추출들을 앞서의 수용액에 가한다. 결합된 수용액을 400mL의 CH2Cl2로 씻고, 90mL의 10% NaOH로 pH〉11로 염기성화하고 CH2Cl2(2 ×lL) 로 추출한다. CH2Cl2추출물을 Na2SO4에 건조하고, 여과하고, 500mL로 진공농축하고, 400mL의 헥산으로 희석하고 약 250mL까지 더 농축하여 백색고체를 얻는데, 이것을 수거하고 헥산으로 씻어 융점 96℃-97℃인 생성물 69.4g을 얻는다. 남은 73.5g의
Figure kpo00019
를 유사하게 반응시켜 융점 96℃-97℃인 생성물 61.8g을 얻는다. 두 수득물을 결합하여 90℃에서 연화되고 융점이 95℃-96.5℃인 3-[(2-3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴을 얻는다.
[실시예 2]
3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)-에틸]-벤조니트릴의 제조
실시예 1에서 상술된 방법으로,3-시아노-5-플루오로아세토페논을 브롬화하고 해당되는 브로모히드린으로 전환시키고, 이것을 과잉 이소프로필아민과 반응시켜 융점이 85.5℃-86.5℃인 제목의 화합물을 얻는다.
[실시예 3]
실시예 1에서 상술된 방법으로, 브로모히드린 1을 적절한 아민과 반응시켜 다음의 생성물 2를 얻는다.
Figure kpo00020
[실시예 4]
항지방형성제로서 시험 화합물의 평가--쥐 실험
CFI 암컷 쥐를 Carworth Farms으로 부터 6주 나이가 될때 받는다. 그들 열마리를 공기 조화된 방(22℃-25℃)내에서 자동조절된 광선으로,14시간은 점등 10시간은 소등하여 케이지에 사육한다. 이 연구에 사용된 기초사료는 Purina Laboratory Chow(아레에 상술됨)를 무제한 공급한다.
다음은 성장촉진 화합물이 첨가되는 사료의 상세한 기술이다.
사료
보증된 분석
23.0% 이상의 조단백질
4.5% 이상의 조지방
6.0% 이하의 조섬유질
9.0% 이하의 회분
[성분]
고기 및 골분, 건조된 탈지우유, 밀눈죽, 생선죽, 동물간분, 건조된 사탕무우박, 압출된 분말옥수수, 거친 귀리분발, 콩죽, 탈수된 앨팰퍼 가루, 사탕수수당밀, BHA로 보존된 동물지방, 비타민 B12보급원, 팬토텐산칼슘, 클린 클로라이드, 폴산, 리보플라빈 공급원, 건조된 양조효모, 티아민, 니아신, 비타면 A 공급원, D-활성 식물 스테롤, 비타민 E 공급원, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 요오드화염, 시트르산제이철 암모늄, 산화철, 산화망간, 탄산코발트, 산화구리, 산화아연, 물이 또한 무제한으로 공급된다.
시작 13일 후에, 얼마리씩의 군으로 쥐를 부게달고 다른 처리들에 불규칙하게 할당했다. 각각의 처리는 3번의 복제로 즉 각각 10마리 쥐의 3케이지 내에서 시험된다. 각각 10마리 대조쥐의 10케이지가 있다. 약을 지정된 투약량 수준으로 사료에 혼합한다. 사료와 물은 시험기간 12일 동인 무제한으로 공급된다. 흘린사료는 시험기간 동안 수거된다. 시험기간의 끝에 수거된 사료를 무게달고 10마리 쥐의 케이지 당 평균 사료 소비를 각 처리에 대해서 결정한다. 쥐를 10마리의 군으로서 무게달고 무게증가를 결정한다. 경부 탈구(cervical dislocation)로써 쥐를 죽인다. 각 쥐들의 오른쪽 자궁 지방패드를 제거한다.10마리 쥐의 각 케이지에 대하여 한 단위로써 지방패드의 무게를 단다. 동물의 지방패드 무게의 감소는 일반적으로 처리된 동물의 총몸체 지방의 감소를 나타내는 지표이다.
더욱 더, 몸체 지방의 현저한 감소가 처리된 동물의 무게증가의 현저한 향상과 증복될때, 상기 치리된 동물의 살코기 대 지방의 비율이 실질적으로 향상된 것을 알수 있다. 얻어진 자로는 다음의 표 I에 보고된다.
[표 1]
시험 화합물의 항지방형성 평가--쥐 연구
Figure kpo00021
[실시예5]
실험용 재분배 화합물의 배타-1 아드레날린 활성의 측정
배타 아드레달린 수용기막과 아드레날린 길항질(H3) 디히드로 알프레놀올(DHA)를 사용하여 방사성 리간드-결합 연구에 의해 실험용 화합물의 배타-1 아드레날린 활성을 규명한다. 막부분에 대한(H3) DHA의 결합은 유리 섬유 필터상에 여과하여 분석된다.특정 결합은 결합된 총 방사능-비특정결합 즉 100μM 비방사성 DHA 존재하에서의 결합으로 규정된다. 결과는 배타 아드레달린 수용기(K-50)의 결합으로부터50% 방사성 리간드를 치환하는 데에 필요한 화합물의 농도로써 나타내진다.
이 시험에서, 베타 아드레날린 수용기 막은 방사성 디히드로알프레놀올(H3 DHA)과 실험용 화합물로써 배양된다. 결합된 방사성 리간드를 유리 섬유 필터상에 여과하여 분리하고 섬광 계수기에 의해 계산한다.
방사성 리간드, H3 디히드로알프레들올(DHA) 와 아쿠아솔은 New England Nuclear Corporation으로부터 구입되고, DMSO는 J.T.Baker Company에 의해 공급되며, 기타 모든 화학 약품은 SigmaChemical Company로부터 구입된다.
배타-l 아드레날린 수용기 막은 각각 다음 방법을 사용하여 칠면조와 쥐의 적혈구로 부터 분리된다 : Hancock, A., DeLean, A., Lefkowitz, R.J.Mol.Pharmacol.16 : 1,1979 : DeLean, A, HancockA., Lefkowitz, R.J.Mol.Pharmacol.21 : 5,1979 ; or Lefkowitz, R.J., Stadel, J.M., and Caron, M.G.Ann.Rev.Biochem 52 : 157,1983.
칠면조와 쥐로부터 방금 끄집어 낸 헤파린화된 혈액 전부를 5분간 (4×500g)원심분리한다. 혈장을 끄집어내고 남은 적혈구를 150mM 염화나트름 용액에 현탁시키고 원심분리한다. 세포를 재현탁시키고 두번 원심분리한다. 2mM 디 티오트레이톨, l00μM 페닐메틸설포닐플루오라이드, 5μg/mL 류펩틴,200μg/mL 바시타신,0.1% 보빈 세륨알부민 및 10단위/mL 아프로토닌을 함유하는 찬 증류수 10배 용적내에 용혈시키고 3000xg에서 5분간 원심분리한다. 하부 젤라틴층은 버린다. 상부층을 현탁시키고 3000xg에서 5번 원심분리하고 트리스 완층제(145mM NaCl, 1mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N,N,N,N, 테트라아세트산,2mM MgCl2,10mM 트리스 및 10% 글리셀롤, pH 7.4) 내에 재현탁시킨다. 슈크로스 알부민 연육을 사용하는 미분적 원심분리로써 재현탁된 막을 더 정제하고, 작은 부분표본으로-70℃에 저장된다. 수용기 막의 단백질 농도는 뷰레트법에 의해 결정된다. 복제 배양 시험관에,200μl 현탁된 막(200μg단백질), 용액 또는 완층제 내 25㎕의 화합물과 25μl(H3) 디히드로알프레놀올 (200,000CPM)을 첨가한다. 시험관을 실온(23℃)에서 1시간 배양한 다음 진공하에 와트만 GF/B 필터를 통해 신속히 여과했다. 5mL의찬 완충제(145mM NaCl,1mM에 틸렌디아민테트라아세트산 및 10mM 트리스, pH 7.4)로 3번 헹구고 계속적으로 10mL의 아쿠아솔내에서 액체 섬광계수기로 계산한다. H3 DHA의 특정 결합은 100μM 비방사성DHA를 함유하는 과잉/공백으로 규정된다. 각 화합물의 일련의 회석 6개를 시험한다.
배타 아드레날린 활성은 반비례로 K-50 (배타아드레날린의 결합부위로 부터 50% 방사성 리간드를 치환하는데 즉 50% 결함에 필요한 화합물의 농도) 값에 관계된다. 얻어진 자료는 아래 표 2에 보고된다.
[표 2]
5-플루오로벤조니트릴 유도체에 대해 클렌부테롤을 기준으로 사용하여 K-50(배타아드레달린의 결합부위로 부터 방사성 리간드 50%를 치환하는데 즉 50% 결함에 필요한 화합물의 농도)값으로 결정된 아드레달린 활성
Figure kpo00022
* 클렌부데롤은 매우 효과적인 기관지 확장제 및 강력한 심장 흥분제이다. 이것은 이 평가에 비교용으로 사용된다. β1, K-50(μM)값으로 보고된 수치가 낮을 수록, 화합물은 심장 홍분제로서 더 활성이다.
[실시예 6]
시험화합물의 항지방형성 평가-쥐연구
실시예 4의 방법에 따라, 본 발명 화합물의 종속 응용의 유사체가 항지방형성제로서 평가된다.
얻어진 자료는 아래 표 3에 보고되는데 그로부터 3-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에텐]-5-플루오로벤조니트릴이 그것의 연관된 유사체보다 항지방형성제로서 현저하게 더 효과적임을 알 수 있다. 또한 3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)에틸]벤조니트릴이 사료내에 l00ppm 또는 200ppm으로 투여될때, 비슷한 비율로 투여된 그것의 연관된 유사체보다 항지방형성제로서 일반적으로 더욱 효과적임을 알 수 있다.
[표 3]
시험 화합물의 항지방형성 평가-쥐연구
Figure kpo00023
[실시예 7]
(1) 가금의 성장율의 증가, (2) 그것에 의한 사료이용에 있어서의 향상, (3) 상기한 조류들의 근육조직 또는 단백질의 축적에 있어서의 증가 및 (4) 처리된 조류들의 도체질에 있어서의 향상을 위한 동물사료 첨가제로서 3-[2-(3차 부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴의 평가
출생 후 1일인 Hubbard X Hubbard 잡종 병아리를 무작위로 병아리 10마리(암컷 5마리와 수컷 5마리)의 우리로 각각 분배한다.8우리의 병아리는 투약되지 않은 대조용에 사용되고 6우리의 병아리는 각 수준의약제에 사용된다.
대조용에는 비투약된 Broiler Ration No.453 (조성이 아레에 주어짐)의 사료와 물을 무제한으로 공급한다. 투약용 병아리에게는 앞에서 지정된 수준의 시험약제를 함유하는 동일한 사료와 물을 무제한으로 공급한다. 시작시와 실험 종료시에 병아리의 무게를 결정한다. 무게 증가 및 소비된 사료의 양을 또한 결정한다. 거기에다, 각 군으로 부터 무작위로 암컷 10마리와 수컷 10마리를 추출하고 단두법으로 죽인다. 조류를 출혈시키고, 깃털, 발 및 내장을 제거하고, 남은 도체를 무게단다. 이 시험의 결과는 아래 표 4에 보고되고 그로부터 0.25ppm-2.0ppm의 시험화합물을 수용한 병아리는 성장률, 그들의 사료 이용의 향상 및 증가된 도체 수득율을 보임을 알수 있다.
따라서 얻어진 자료를 평균내고 아래 표 4에 요약하였다. 거기서 무게 증가 및 사료/증가 비율의 향상 백분율이 주어진다.
Figure kpo00024
[표 4]
가금의 성장율 증가, 그것에 의한 사료이용효율의 향상 및 상기한 가금(육계)의 도체수득울을 증가시키기위 한 3-[2-3차 부틸아미노-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴의 평가
Figure kpo00025
* FE=사료효율
[실시예 8]
성장증가, 사료효율향상, 근육조직 및/또는 단백질 축적의 증가 및 도체조성의 향상을 위한 3-[2-(3차부틸 아미노) 1-히드록시에틸]一5-플루오로벤조니트릴의 평가
실험용 화합물을 반추 동물에게 먹인 효과를 측정하기 위하여, 거세 새끼양을 5마리의 군의 우리에 무작위로 분배한다. 새끼양을 무게달고 사료와 물을 무제한으로 공급한다. 사료는 매일 무게달고 전날의 먹지않은 사료도 수거하여 무게단다. 시험 새끼양은 대조용 동물과 같은 사료이지만,5ppm-20ppm의 실험 화합물을 첨가한 것을 수용한다. 시험은 8주 동안 수행되고 그 마지막에 새끼양을 다시 무게달고 소비된 사료를 계산한다. 다음에 새끼양을 시체 해부한다. 처리 당 8마리를 드레싱하고, 배측 최장근의 평균 횡단면적 및 12번째 늑골에서 피하지방의 깊이를 측정한다. 얻어진 자료는 아래 표 5에 보고된다.
[표 5]
반추동물의 성장율증가, 사료효율의 향상, 근육조직의 축적증가 및 새끼양내 지방성조직 축적의 감소를 위한 3-[2-(3차 부틸 아미노)-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴의 평가
Figure kpo00026
*ADG = 매일 얻는 값의 평균
**AD 소비된 사료 = 매일 소비된 사료의 평균
***FE = 사료 효율

Claims (5)

1.2-아미노-5-플루오로아세토페논을 비양자성 용매 존재하에서 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 2-아미노-3-브로모-5-플루오로아세토페논을 생성하고 ; 2-아미노-3-브로모-5-플루오로아세트페논을 산 존재하에서 질산 나트륨과 반응시켜 3-브로모-5-플루오로아세트페논을 생성하고 : 3-브로모-5-플루오로아세트페논을 환류온도에서 불활성 유기 용매 존재하에서, 시안화제일구리와 반응시켜 3-시아노-5-플루오로아세토페논으로 전환시키고 ; 3-시아노-5-플루오로아세토페논을 초산에 용해된 브롬화 수소산의 촉매량을 포함하는 염소화 탄화수소 용매에 분산시키고, 3-시아노-5-플루오로아세토페논을 환류온도까지 가열하고, 브롬으로 처리하여 3-시아노-5-플루오로펜아실 브로마이드를 생성하고 ; 3-시아노-5-플루오로펜아실 브로마아드를 알코올에 분산시키고 촉매 존재하에서 환원제와 반응시켜 3-(2-브로모-1-히드톡시에틸)-5-플루오로벤조니트릴을 생성하고; 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-5-플루오로벤조니트릴을 에탄올 존재하에서 3차-부틸아민 또는 이소프로필아민과 반응시켜 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시-에틸-5-플루오로넨조니 트릴 또는 3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아이노) 에틸]-벤조니트릴로 전환시키는 것으로 구성되는, 하기 구조식(I)의 화합물로 이루어지는 동물 사료 조성물의 제조방법.
Figure kpo00027
상기식에서 R은 이소프로필 또는 3차-부틸이다.
하기 구조식의 화합들 또는 그의 광학적 이성체 또는 비독성 약리학적으로 수용가능한 산부가염.
Figure kpo00028
상기식에서 R은 이소프로필 또는 3차-부틸이다.
제 2 항에 있어 서, 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸] 一5-플루오로벤조니트릴 및 3-플루오로-5-[1-히드록시-2-(이소프로필아미노)에틸조니트릴로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
하기 구조식의 화합물 또는 그의 광학적 이성체 또는 비독성 약리학적으로 수용가능한 산부가염을 사료 1톤당 0.05-200g 함유하는 식용 동물사료로 구성되는 동물사료 조성물.
Figure kpo00029
상기식에서 R은 이소프로필 또는 3차-부틸이다.
제 4 항에 있어서, 화합물이 3-[2-(3차-부틸아미노)-1-히드록시에틸]-5-플루오로벤조니트릴인 조성물.
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