JPH09502166A - アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体 - Google Patents
アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(Ｉ)で示される２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される溶媒和物[式中、Ｒ0は、式(ａ)で示される基を表し(ここで、Ｘ1およびＸ2の一方は、ＮＨを表し、Ｘ1およびＸ2の他方は、ＮＨ、ＯまたはＳを表し、Ｔは、水素、または、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミドホルミル、ハロゲンおよびアルコキシからなるリストから選択される１、２または３個の置換基を表す)；Ｘは、ＯまたはＳを表し；Ｒ1およびＲ1aは、各々独立して、水素またはアルキル基を表し；Ｒ2は、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、またはそのエステルもしくはアミドを表すか、または、Ｒ2は、式(ｂ)で示される基を表し(ここで、Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシまたはシクロアルキルオキシを表すか、または、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか、または、Ｒ5はＯＲ4と一緒になってＯ(ＣＨ2)nＯを表し、ここで、ｎは、２、３または４を表す)；Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表すか、または、Ｒ3は、Ｒ2と一緒になって、式(ｃ)で示される基またはそのエステルもしくはアミドを表す]；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用。請求の範囲に記載された化合物は、アドレナリン受容体作動薬である。
Description
【発明の詳細な説明】
アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまた
はチオプロパノールアミン誘導体
本発明は、新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医
薬組成物ならびに医学および農業におけるかかる化合物および組成物の使用に関
する。
特許公開２９０５８７７には、とりわけベータアドレナリン遮断活性を有する
と説明されているある１−アミノヘテロシクリルオキシ−２−プロパノール誘導
体が開示されている。
英国特許出願公開第２０１４１４６Ａ号には、長い耐久力のある心臓選択的（
cardioselective）ベータ−レセプター遮断活性を有すると説明されているある
エーテル化されたヒドロキシ−べンゾジ複素環式誘導体が開示されている。
米国特許第４３６７２３５号には、著しいベータ−レセプター遮断活性を有す
ると説明されているある２−ベンゾイミダゾリノン化合物が開示されている。
国際特許出願公開第９４／０２４９３号には、とりわけ、心臓副作用およびト
レモリジェニック（tremorigenic）副作用からの特に良好な選択性と共に良好な
抗高血糖活性および／または抗肥満活性を有すると説明されているある種のホス
ホン酸化アリールエタノールアミン誘導体が開示されている。
今、驚くべきことに、新規２−ベンゾヘテロシクリル−オキシまたはチオプロ
パノールアミン誘導体の特定のシリーズが良好なβ3−アドレナリン受容体作用
活性を有し、特に、これらの化合物がβ1−およびβ2−アドレナリン受容体の拮
抗薬である程度まで、β1−またはβ2−アドレナリン受容体よりも良好なβ3−
アドレナリン受容体についての選択性を示すことが見いだされた。これらの化合
物は、心臓副作用およびトレモリジェニック副作用からの特に良好な選択性と共
に良好な抗高血糖活性および／または抗肥満活性を有することを示す。
これらの化合物は、消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎および十二指腸炎、炎症性
腸疾患を含む腸潰瘍形成、および過敏性腸症候群などの消化器系統の疾患の治療
において、特に非ステロイド系抗炎症薬またはコルチコステロイドによって誘発
された場合の消化器系統の潰瘍形成の治療のために有用であることも示す。
これらの化合物は、ヒト血液血清中の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステ
ロール濃度を増加させる際に、および、トリグリセリド濃度を定価させる際に有
用なものでもあり、したがって、アテローム性動脈硬化症の治療および／または
予防に有用なものである。それらは、高インスリン症の治療に有用であることも
示す。それらは、鬱病の治療に有用であることも示す。
これらの化合物は、家畜用成長促進剤として、ならびに出産死亡率の低下およ
び家畜の出産後生存率の増加ためにも有用である。
したがって、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ0は、式(ａ)：
（式中、Ｘ1およびＸ2の一方は、ＮＨを表し、Ｘ1およびＸ2の他方は、ＮＨ
、ＯまたはＳを表し、Ｔは、水素、または、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ア
ミドホルミル、ハロゲンおよびアルコキシからなるリストから選択される１、２
または３個の置換基を表す）
で示される基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ1およびＲ1aは、各々独立して、水素またはアルキル基を表し；
Ｒ2は、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、またはそのエステルもしくはアミドを表すか、また
は、Ｒ2は、式(ｂ)：
（式中、Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキ
ルを表し、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシまたは
シクロアルキルオキシを表すか、または、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキルもしくはアリールを表すか、または、Ｒ5はＯＲ4と一緒にな
ってＯ(ＣＨ2)nＯを表し、ここで、ｎは、２、３または４を表す）
で示される基を表し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表すか、または、Ｒ3は
、Ｒ2と一緒になって、式(ｃ)：
で示される基またはそのエステルまたはアミドを表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容さ
れる溶媒和物を提供するものである。
好適には、Ｒ1は、アルキル基である。
Ｒ1がアルキルである場合、好ましくは、Ｃ1-6アルキル基、特に、メチル基で
ある。
好適には、Ｒ1aは、水素を表す。
好適には、Ｘ1は、ＮＨを表す。
好適には、Ｘ2は、ＮＨを表す。
好ましくは、Ｘ1およびＸ2は、各々、ＮＨを表す。
好適には、Ｔは、水素を表す。
１つの態様では、Ｒ2は、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈまたはそのエステルもしくはアミド
を表す。
１つの態様では、Ｒ2は、式(ｂ)で示される基を表す。
本発明の１つの態様では、Ｒ3は、Ｒ2と一緒になって式(ｃ)で示される基を表
す。
好ましくは、Ｒ2は、式(ｂ)で示される基である。
好ましくは、Ｒ3は、水素である。
好ましくは、Ｒ4は、水素またはアルキル、特にアルキルを表す。
好適には、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシルアルキルオキシま
たはシクロアルキルオキシを表す。
好適には、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはア
リールを表す。
好ましくは、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルキルオキ
シを表す。
好適には、Ｒ5によって表されるヒドロキシアルキルオキシ基において、ヒド
ロキシ基は、例えば、２−ヒドロキシプロピルオキシ基のように、アルキル基の
末端炭素原子上で置換されている。
好ましくは、Ｒ5は、アルコキシを表す。
好ましくは、Ｒ4は、アルキル、特に、Ｃ1-6アルキル、例えば、エチルを表し
、Ｒ5は、アルコキシ、特に、Ｃ1-6アルコキシ、例えば、エトキシを表す。
別の態様では、Ｒ4は、アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ5は、水素である
。
好適には、Ｘは、Ｏを表す。
式(Ｉ)で示される化合物は、式中、星印１個（*）または２個（**）を記した
１または２個の不斉炭素原子を有する。したがって、これらの化合物は、４種類
までの立体異性体形で存在する。本発明は、他の異性体と遊離していようと、ま
たは、立体異性体の混合物および鏡像異性体のラセミ混合物のように他の異性体
といずれの割合で混合されていようと、一般式(Ｉ)で示される化合物の全ての立
体異性体を包含する。
好ましくは、１個の星印（*）によって示される不斉炭素原子は、Ｓ−配置で
ある。
好ましくは、２個の星印（**）によって示される不斉炭素原子は、Ｒ−配置で
ある。
式(Ｉ)で示される化合物は、ＳＲおよびＲＳ鏡像異性体の混合物である。
特定の態様では、本発明は、
(Ｓ,Ｒ)−４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノ
キシ)酢酸，メチルエステル；
(Ｓ,Ｒ)−４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノ
キシ)酢酸；
(Ｓ,Ｒ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチ
ルホスホン酸，ジエチルエステル；および、特に、
(Ｓ,Ｒ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−４−イルオキシプロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチ
ルホスホン酸，エチルエステル；またはそれらの医薬的に許容される塩、または
それらの医薬的に許容される溶媒和物からなるリストから選択される化合物を提
供するものである。
式(Ｉ)で示される化合物の１つの好ましい形は、ＳＲ鏡像異性体である。
単独で使用する場合、または、（例えば、「アルコキシ」基のような）他の基
の一部を形成する場合、「アルキル」なる用語は、１〜１２個の炭素原子、好適
には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含み、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルま
たはtert−ブチルが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、Ｃ3-8シクロアルキル基、特に、Ｃ5またはＣ6
シクロアルキル基を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭化およ
びヨウ素、好ましく、塩素を意味する。
カルボキシル基の好適な医薬的に許容されるエステルとしては、アルキルエス
テル、特に、メチルなどのＣ1-6アルキルエステルが挙げられる。
好適な医薬的に許容されるアミドは、式−ＣＯＮＲsＲtで示されるものである
。ここで、ＲsおよびＲtは、各々独立して、水素、アルキルまたはアルコキシア
ルキルを表す。
好適な医薬的に許容される塩としては、酸付加塩、カルボキシ基の塩およびホ
スホン酸基の塩が挙げられる。
好適な医薬的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、オ
ルトリン酸もしくはリン酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸
、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチル酸などの有機酸と
の塩が挙げられる。
カルボキシ基またはホスホン酸基の好適な医薬的に許容される塩としては、例
えば、アルミニウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩などの金属塩、およびア
ンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのようなＣ1- 6
アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル
)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシ−
Ｃ1-6アルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン
、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジデヒドロアビエチルアミン、グル
カミン、Ｎ−メチルグルカミンとの塩、またはピリジン、コリジンまたはキノリ
ンなどのピリジン型の塩基が挙げられる。
好適な医薬的に許容される溶媒和物は、慣用の溶媒和物、好ましくは、水和物
である。
別の態様では、本発明は、式(II)：
［式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、式(Ｉ)における定義と同じであり、
Ｘ3またはＸ4の一方は、ＮＨ2を表し、Ｘ3またはＸ4の他方は、ＮＨ2、ＯＨまた
はＳＨから選択され、Ｔ'は、式(Ｉ)に関して定義されているＴまたはその保護
形を表す］
で示される化合物をホスゲンと反応させ、所望により、以下の二程：
(ｉ)式(Ｉ)で示されるある化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させる
工程、
(ii)式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩またはその医薬的
に許容される溶媒和物を製造する工程
の１つ以上の工程を行うことからなる、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩またはその溶媒和物の製造方法を提供するものである。
式(II)で示される化合物とホスゲンとの間の反応は、好適な溶媒、一般的には
塩酸水溶液などの水性溶媒中、所望の生成物の形成の好適な速度を提供するよう
な温度で、通常、０℃〜１５℃の範囲のような低温〜室温で、例えば、５℃で行
われる。
式(II)で示される化合物は、式(III)：
［式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ'およびＸは、式(II)で示される化合物に関す
る定義と同じであり、Ｘ5またはＸ6の一方は、ＮＯ2を表し、Ｘ5またはＸ6の他
方は、ＮＨ2、ＯＲP1またはＳＲP1を表し、ＲP1は、水素または保護基を表す］
で示される化合物を還元し、次いで、保護基ＲP1を除去することによって製造さ
れる。
式(III)で示される化合物の還元は、好適な還元方法、通常は、例えば所望に
よりギ酸アンモニウムの存在下、１０％パラジウム−炭触媒を使用することによ
るような接触水素添加を使用して行われる。
好適な反応条件は、所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度で
、通常、低温〜室温で、好都合には、室温で、好ましくは、例えば、二酸化炭素
により脱酸素化された、メタノールなどのアルカノール溶媒を使用することを含
む。
好適には、ＲP1は、ベンジル基などの保護基、または、特に、Ｘ5またはＸ6の
いずれかがＯＲP1またはＳＲP1である場合、４−メトキシベンジル基などの置換
ベンジル基を表し、これは、慣用の方法を使用して、例えば、ベンジルの酸素か
らの除去のために接触水素添加、または、４−メトキシベンジルの硫黄からの除
去のために、酢酸水銀による処理を使用して除去される。
式(III)で示される化合物は、式(IV)：
［式中、Ｔ'、Ｘ、Ｘ5およびＸ6は、式(II)に関する定義と同じである］
で示される化合物を式(Ｖ)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式(Ｉ)に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることによって製造される。
式(IV)および(Ｖ)で示される化合物間の反応は、メタノールなどの好適な溶媒
下、所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度で、一般的には、溶
媒の還流温度などの高温で、好ましくは、窒素などの不活性雰囲気下で行われる
。
式(IV)で示される化合物は、式(IVＡ)：
［式中、Ｘ、Ｘ5、Ｘ6およびＴ'は、式(IV)に関する定義と同じである］
で示される化合物の活性化形を式(IVＢ)：
［式中、Ｌ0は、離脱基を表す］
で示される化合物と反応させることによって製造される。
式(IVＡ)で示される化合物の好適な活性化形は、カリウム塩化形のようなアル
カリ金属塩化形などのイオン形である。
式(IVＡ)で示される化合物の活性化形は、適切な慣用方法の使用によって製造
される。例えば、塩化形は、式(IVａ)で示される化合物を、例えば重炭酸カリウ
ムのような重炭酸のアルカリ塩などの塩基で処理することよって製造される。
好適には、Ｌ0は、トシラートまたは３−ニトロスルホニル基を表す。
式(IVＡ)および(IVＢ)で示される化合物間の反応は、アセトンなどの非プロト
ン性溶媒中、所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度で、一般的
には室温〜高温で、好適には、溶媒の還流温度のような高温で行われる。
式(Ｖ)で示される化合物は、式(VI)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、**ＣＨ炭素
および***ＣＨ炭素原子は、キラル炭素原子である］
で示される化合物の加水分解によって製造される。
例えば、ギ酸アンモウニムの存在下、好適には、メタノールなどのアルカノー
ル溶媒中、所望の生成物の形成の好都合な速度を提供するような温度で、例えば
、室温で、１０％パラジウム−炭を使用する接触加水分解を使用するのが好適で
ある；好ましくは、該反応は、不活性雰囲気下、一般的には、窒素下で行われる
。
式(VI)で示される化合物は、式(VII)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、***ＣＨ炭素
は、キラル炭素である］
で示される化合物の立体選択的還元によって製造される。
式(VII)で示される化合物の還元は、水素の存在下、触媒還元を使用して行わ
れる。
好ましい触媒は、酸化白金である。
好適な還元条件は、所望の生成物の形成の好都合な速度を提供するような温度
で、好都合には、室温で、水素１〜５気圧の加圧を使用して、メタノールまたは
エタノールなどのアルカノール溶媒を使用することを含む。
式(VII)で示される化合物は、式(VIII)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式(Ｉ)に関する定義と同じである］
で示される化合物をＲ−α−メチルベンジルアミンと反応させることによって製
造される。
式(VIII)で示される化合物とＲ−α−メチルベンジルアミンとの間の反応は、
慣用のアミノ化条件下で、例えば、メタノールまたはトルエンなどの溶媒中で行
われる。
好都合には、式(VII)で示される化合物は、前記定義の式(VII)で示される化合
物をＲ−α−メチルベンジルアミンと反応させ、次いで、前記反応条件および触
媒を使用して、形成された式(VII)で示される化合物を還元することによってin-
situで製造される。
Ｒ2がＯＣＨ2ＣＯ2Ｈまたはそのエステルもしくはアミドを表すか、または、
Ｒ2が前記定義の式(ｂ)［式中、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシア
ルコキシまたはシクロアルキルオキシを表すか、または、Ｒ5は、ＯＲ4と一緒に
なって、Ｏ(ＣＨ2)nＯを表す］で示される基を表す式(VIII)で示される化合物は
、公知化合物であるか、または、かかる化合物を製造するために使用されると同
様の方法によって製造される。例えば、それらは、欧州特許出願公開第００２３
３８５号または国際出願番号ＷＯ９４／０２４９３に開示されている方法に従っ
て製造される。
Ｒ2が前記定義の式(ｂ)［式中、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールを表す］で示される基を表す化合物のような式(VIII)
で示される化合物は、式(IX)：
［式中、Ｒ1およびＲ3は、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、Ｒ2は、式(VIII)
で示される所望の化合物に関する定義と同じである］
で示される化合物を還元することによって製造される。
式(IX)で示される化合物の還元は、酢酸の存在下、メタノール水溶液などの水
性溶媒中、所望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度で、一般には
、
高温で、好都合には、溶媒の還流温度で、鉄粉を使用して行われるのが好都合で
ある。
式(IX)で示される化合物は、式(Ｘ)：
［Ｒ2およびＲ3は、式(IX)に関する定義と同じである］
で示される化合物をニトロアルカンと反応させることによって製造される。
一般的に、式(Ｘ)で示される化合物における−ＣＨＯ基の炭素原子は、活性化
形であり、好適な活性化形は、カルボニル基のイミンを形成することによって得
られる。該イミンは、式(Ｘ)で示される化合物をアミン、好適には、ｎ−ブチル
アミンのような第１アルキルアミンと反応させることによって製造される。式(
Ｘ)で示される化合物およびアミンの反応は、トルエンなどの好適な溶媒下、所
望の生成物の形成の好適な速度を提供するような温度で、一般的には溶媒の還流
温度などの高温で、好ましくは、触媒量のトルエンスルホン酸の存在下で行われ
る。
式(Ｘ)で示される化合物と、それがイミンである場合にニトロアルカンとの反
応は、氷酢酸中、好ましくは、酢酸アンモニウム触媒の存在下、一般的には、高
温で、例えば、６０℃〜１２０℃の範囲、例えば、１００℃で行われる。
式(Ｘ)で示される化合物は、式(XII)：
［式中、Ｒ4およびＲ5は、式(Ｉ)に関する定義と同じである］
で示される化合物の活性化形を用いて、式(XI)：
［式中、Ｒ3は、式(IX)に関する定義と同じであり、Ｌ1は、離脱基または原子、
一般的には、フッ素原子である］
で示される化合物から製造される。
式(XII)で示される化合物の好適な活性化形は、イオン形、例えば、アルカリ
金属塩化形などの塩化形である。
式(XII)で示される化合物の活性化形は、適切な慣用方法の使用によって製造
されるる例えば、塩化形は、式(XII)で示される化合物を水素化ナトリウムのよ
うな水素化アルカリ金属などの塩基で処理することによって製造される。
式(XI)および(XII)で示される化合物間の反応は、好適な溶媒中、一般的には
、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性溶媒中
、低温〜室温で、例えば、−１５℃〜２０℃の範囲、例えば、５℃で行われる。
Ｒ1aが水素を表す式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、
エステルまたアミドまたはその医薬的に許容される溶媒和物は、式(ＸIII)：
［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ3およびＸは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり，Ｒ2'は
、式(Ｉ)に関する定義と同じであるＲ2またはその保護形を表す］
で示される化合物を還元し、次いで、所望により、以下の工程：
(ｉ)式(Ｉ)で示される１つの化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換する
工程；
(ii)保護基を除去する工程；および
(iii)式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはアミ
ドまたはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程
の１つ以上を行うことによっても製造される。
式(ＸIII)で示される化合物の還元は、好適な反応方法を使用して、例えば、
触媒還元法を使用することによって行われる。
好適な触媒としては、酸化白金または１０％パラジウム−炭が挙げられる。
好適な還元条件は、所望の生成物の形成の好都合な速度を提供するような温度
で、メタノールなどのアルカノール溶媒を使用することを含む。例えば、白金触
媒を使用する場合は、該反応は、好都合には、室温で行われるか、または、パラ
ジウム触媒を使用する場合は、該反応は、水素１〜５気圧の加圧下、中温、例え
ば、５０℃で行われる。
Ｒ2が前記定義の式(ｂ)で示される基を表し、Ｒ2'が一般に慣用の方法の使用
によって除去されるＲ2の保護形、例えば、ベンジル化形を表す式(Ｉ)で示され
る化合物について、ベンジル化形は、１０％パラジウム−炭触媒の存在下、ギ酸
アンモニウムを使用する加水分解の使用によって除去される。
式(ＸIII)で示される化合物は、式(ＸIV)：
［式中、Ｒ0およびＸは、式(Ｉ)に関する定義と同じである］
で示される化合物を前記定義の式(VIII)で示される化合物と反応させることによ
って製造される。
式(VIII)および(ＸIV)で示される化合物間の反応は、慣用のアミノ化条件下、
例えば、トルエン、好ましくはメタノールなどの溶媒中で行われる。
好都合には、式(ＸIII)で示される化合物は、メタノールなどのアルカノール
溶媒中での反応を含む還元アミノ化条件下、式(ＸIII)で示される化合物の還元
について前記したような好適な還元触媒の存在下、前記定義の式(VIII)および(
ＸIV)で
示される化合物を反応させることによってin-situで製造される。
式(ＸIV)で示される化合物は、式(ＸＶ)：
［式中、ＲP、Ｘ、Ｘ3、Ｘ4およびＴ'は、式(II)で示される化合物に関する定義
と同じである］
で示される化合物をホスゲンと反応させ、次いで、所望により、保護基を除去す
ることによって製造される。
好適には、ＲPは、好都合には、触媒水素化分解法の使用により、例えば、前
記のとおり、１０％パラジウム−炭触媒の存在下、ギ酸アンモニウムの使用によ
り除去されるベンジル基などの保護基を表す。
一般に、式(ＸIV)で示される所望の化合物におけるＴがＯＨまたはＮＨ2を表
す場合、Ｔ'は、その保護形、例えば、ベンジル化ヒドロキシ基またはアシル化
アミノ基を表す。保護基の除去によるＴ'の対応するＴへの転換は、適切な慣用
法を使用して行われる。
式(ＸＶ)で示される化合物のホスゲンとの反応は、式(II)で示される化合物の
ホスゲンとの反応について前記したと同様の条件下で行われる。
式(ＸＶ)で示される化合物は、式(ＸVI)：
［式中、ＲP、Ｘ、Ｘ5、Ｘ6およびＴ'は、式(III)に関する定義と同じである］
で示される化合物を反応させることによって製造される。
式(ＸVI)で示される化合物の還元は、式(III)で示される化合物の還元につい
て前記した同様の方法、通常、接触水素添加を使用して、例えば、所望によりギ
酸
アンモニウムの存在下、１０％パラジウム−炭触媒を使用することによって行わ
れる。
好適には、Ｘ5またはＸ6において、ＲP1は、慣用の方法、例えば、ベンジルの
酸素からの除去についての触媒水素化分解またはベンジルの硫黄からの除去につ
いての酢酸水銀による処理を使用して除去されるベンジル基などの保護基を表す
。
式(ＸVI)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、例え
ば、英国特許出願公開第２０１４１４６Ａ号に開示されている方法のような、公
知化合物を製造するために使用される方法に従って製造されてもよい。
Ｘ5およびＸ6が各々独立してＮＨ2を表す式(IV)で示される化合物は、公知の
市販化合物であるか、または、それらは、かかる化合物を製造するために使用さ
れると同様の方法によって製造される。例えば、それらは、Ａppl.Ｒadiab．Ｉs
ot．１９９１、４２(７)、６２１−６２８に開示されている方法に従って製造さ
れる。
式(IVＡ)で示される化合物は、公知の市販化合物または刊行物記載の方法に従
ってまたは刊行物記載の方法と同様の方法の使用によって製造された公知化合物
であるか、Ｘ5がＳＨであり、Ｘ6がＮＨ2であり、ＴがＨである化合物は、Ｐhar
mzie、１９８６、４１(１２)、８３０に開示された方法に従って製造される。
式(IVＢ)で示される化合物は、公知の市販化合物である。
式(XII)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知
化合物を製造するために使用されると同様の方法によって製造される。例えば、
式(XII)で示される化合物は、Ｐhosphorus and Ｓulphur、1978、5、455に開示され
ている方法に従って製造される。
式(Ｉ)で示されるある化合物の式(Ｉ)で示される別の化合物への好適な転換は、
ある基ＯＲ4を別の基ＯＲ4に転換することおよび／またはある基Ｒ5を別の基Ｒ5
に転換することを含む。
ある基ＯＲ4の別の基ＯＲ4への好適な転換は、
(ｉ)ヒドロキシとしてのＯＲ4をアルコキシとしてのＯＲ4に転換すること、
(ii)アルコキシとしてのＯＲ4をヒドロキシとしてのＯＲ4に転換すること、
(iii)アルコキシとしてのＯＲ4を別のアルコキシ基としてのＯＲ4に転換する
こと
を含む。
前記転換(ｉ)は、慣用のホスホナートアルキル化法の下、例えば、適切なアル
コール（Ｒ4ＯＨ）を使用して、塩化水素の存在下で行われる。
前記転換(ii)は、慣用のホスホナート加水分解法を使用して、例えば、式(Ｉ)
で示される適切な化合物を水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属で処理す
ることによって行われる。
前記転換(iii)は、まず、前記転換(ii)に関して記載した条件を使用してアル
コキシとしてのＯＲ4をヒドロキシとしてのＯＲ4に転換し、次いで、前記転換(
ｉ)に関して記載した条件を使用して形成されたヒドロキシ基を別のアルコキシ
基に転換することによって行われる。
前記転換(iii)は、ＯＲ4がメトキシである式(Ｉ)で示される化合物を製造する
ために特に有用である。かかる化合物は、一般に、まず、関連したＯＲ4基を加
水分解して(転換(ii)を経由して)、ＯＲ4がヒドロキシを表す式(Ｉ)で示される
化合物を製造し、次いで、メチル化して(転換(ｉ)を経由して)、ＯＲ4がメトキ
シを表す所望の化合物を得ることによって、ＯＲ4がメトキシ以外のアルキルオ
キシ基（好適には、エトキシ基）を表す式(Ｉ)で示される化合物から製造される
。
ある基Ｒ5の別の基Ｒ5への好適な転換としては、ある基ＯＲ4の別の基ＯＲ4へ
の転換に関して前記した方法と同様の転換が挙げられる。
反応性基または原子の保護は、前記方法におけるいずれの段階で行ってもよい
。好適な保護基としては、保護される特定の基または原子について当該技術分野
で慣用に使用されているものが挙げられる。保護基は、適切な慣用の方法を使用
して製造および除去される。
離脱基または原子は、反応条件下で、出発物質から切断される基または原子で
あり、かくして、特定部位で反応が促進させられる。特記しない限り、かかる基
の好適な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはシリルオキシ基である。
本明細書に記載する化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、当該技
術分野で慣用な方法によって製造される：例えば、酸付加塩は、式(Ｉ)で示され
る化合物を適切な酸で処理することによって製造される。
カルボン酸のエステルは、慣用のエステル化方法によって製造される。例えば
、アルキルエステルは、一般に酸性条件下、所望のカルボン酸を適切なアルカノ
ールで処理することによって製造される。
アミドは、慣用のアミド化法を使用して製造される。例えば、式ＣＯＮＲsＲt
で示されるアミドは、関連するカルボン酸を式ＨＮＲsＲtで示されるアミドで処
理することによって製造される。ここで、ＲsおよびＲtは、前記定義と同じであ
る。別法として、酸のメチルエステルなどのＣ1-6アルキルエステルは、前記定
義の式ＨＮＲsＲtで示されるアミンで処理して、所望のアミドを得る。
前記方法によって製造された式(Ｉ)で示される化合物およびその酸付加塩また
はその溶媒和物は、慣用方法によって再生される。
所望により、本発明化合物の異性体の混合物は、慣用手段によって、例えば、
分割剤としての光学活性酸の使用によって個々の立体異性体に分離されてもよい
。分割剤として使用される好適な光学活性酸は、トピックスメイン・ステレオケ
ミストリー(Ｔopics in Ｓtereochemistry)、第６巻、ウィリィ・インターサイ
エンス(Ｗiley Ｉnterscience)、１９７１、アリンガー,エヌ・エル（Ａllinger
,Ｎ.Ｌ.）およびエリエル,ダブリュ・エル（Ｅliel,Ｗ.Ｌ.）編に開示されてい
る。
別法として、本発明化合物の鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発
物質を使用して立体特異的合成によって得られる。
化合物の絶対配置は、慣用のＸ線結晶学的技術によって測定される。
前記のように、本発明化合物は、価値ある薬理特性を有する。
したがって、本発明は、活性治療物質として有用な式(Ｉ)で示される化合物ま
たはその医薬的に許容される酸付加塩またはその医薬的に許容される溶媒和物を
提供するものである。
１つの態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における高血糖症の治療に
おいて有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩ま
たはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
さらに、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における肥満症の治療に有用な式(
Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩またはその医薬的
に許容される溶媒和物を提供するものである。
さらに、本発明は、消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎および十二指腸炎、炎症性
腸疾患を含む腸潰瘍形成、および過敏性腸症候群などの消化器系統の疾患の治療
において、および、特に、非ステロイド系抗炎症薬またはコルチコステロイドに
よって誘発された場合の消化器系統潰瘍形成の治療のために有用な式(Ｉ)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩またはその医薬的に許容され
る溶媒和物を提供するものである。
また、発明は、特にアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防におい
て、および、高インスリン症または鬱病の治療において、ヒト血液血清中の高密
度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を増加させるのに、および、トリ
グリセリド濃度を減少させるのに有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬
的に許容される酸付加塩またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するもの
である。
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩またはその医
薬的に許容される溶媒和物は、そのままで、または、好ましくは、医薬的に許容
される担体を含む医薬組成物として投与される。
したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容され
る酸付加塩またはその医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される担
体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
「医薬的に許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的の両方の使用のため
の化合物、組成物および成分を包含する；例えば、「医薬的に許容される塩」な
る用語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
当該組成物は、所望により、書面または印刷した使用指示書を同封したパック
の形態であってもよい。
通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適しているが、注射によるなどの他
の経路による投与用組成物も考えられる。
特に、経口投与に適している組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位投与
形態である。サシェ剤中に存在する粉末剤などの他の固定単位投与形態も使用さ
れる。
慣用の製薬業務にしたがって、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑
沢剤、着色剤、フレーバー剤または他の慣用の補助剤からなっていてもよい。
典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプング
リコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまた
はラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
最も好適には、当該組成物は、単位投与形態で製剤化されるであろう。かかる
単位投与は、通常、０.１〜１０００mg、さらに通常は、２〜１００mgまたは０.
１〜５００mg、さらに特に、０.１〜２５０mgの範囲の活性成分の量を含有する
。
本発明は、さらに、治療を必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に
許容される溶媒和物の有効な非毒性量を治療を投与することからなるヒトまたは
非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療方法を提供するものである。
本発明は、さらに、治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩、またはその医薬的に許容
される溶媒和物の有効な非毒性量を投与することからなる消化性潰瘍形成、食道
炎、胃炎および十二指腸炎、炎症性腸疾患を含む腸潰瘍形成、および過敏性腸症
候群などの消化器系統の疾患の治療方法、および、特に非ステロイド系抗炎症薬
またはコルチコステロイドによって誘発された場合の消化器系統の潰瘍形成の治
療方法を提供するものである。
さらに、本発明は、治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩またはその医薬的に許容さ
れる溶媒和物の有効な非毒性量を投与することからなる、特に、ヒトまたは非ヒ
ト哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防、および
高インスリン症または鬱病の治療において、ヒト血液血清中の高密度リポタンパ
ク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を増加させるため、およびトリグリセリド濃度
を減少させるための処置方法を提供するものである。
本発明は、また、高血糖症、肥満症、消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎および十
二指腸炎、炎症性腸疾患を含む腸潰瘍形成、および過敏性腸症候群などの消化器
系統の疾患の治療薬、および特に非ステロイド系抗炎症薬またはコルチコステロ
イドによって誘発された場合の消化器系統の潰瘍形成の治療薬、アテローム性動
脈硬化症の治療および／または予防、および高インスリン症または鬱病の治療に
おいて、ヒト血液血清中の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度を
増加させるため、およびトリグリセリド濃度を減少させるための薬剤の調製のた
めの式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩またはその
医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものでもある。
好都合には、活性成分は、前記定義の医薬組成物として投与され、これは、本
発明の特定の態様を形成する。
高血糖症または肥満症のヒトの治療において、式(Ｉ)で示される化合物または
その医薬的に許容される塩、エステルまたはアミド；またはその医薬的に許容さ
れる溶媒和物は、前記のような投与量で、一般的に７０kgの成人用の日用量が０
.１〜６０００mg、さらに通常には、約１〜１５００mgの範囲であるような方法
で１日１〜６回投与される。
前記消化器系統の疾患、アテローム性動脈硬化症、高インスリン症および鬱病
の治療方針は、一般に、高血糖症についての記載と同様である。
非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療においては、活性成分は、口によって、通常
、１日１回または２回、約０.０２５mg／kg〜２５mg／kg、例えば、０.１mg／kg
〜２０mg／kgの範囲の量で投与される。
さらなる態様では、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその獣医学的に
許容される酸付加塩またはその獣医学的に許容される溶媒和物の有効な非毒性量
を家畜に投与することからなる、家畜の増体量の増加、および／または、飼料利
用効率の改良、および／または赤身肉の増加および／または出産死亡率の低下お
よび出生後生存率の増加のための方法を提供するものでもある。
式(Ｉ)で示される化合物およびその獣医学的に許容される酸付加塩またはその
獣医学的に許容される溶媒和物は、前記方法で家畜に投与されるが、それらは、
家禽類、特に、七面鳥およびニワトリ、ウシ、ブタならびにヒツジにおける増体
量および／または飼料利用効率および／または赤身肉の増加および／または出産
死亡率の低下および出生後生存率の増加のために特に好適である。
前記方法において、式(Ｉ)で示される化合物またはその獣医学的に許容される
酸付加塩は、通常、経口投与されるが、例えば、注射または移植などの非経口投
与形態も包含される。好適には、当該化合物は、家畜に与えられる飼料材料また
は飲料水中で投与される。好都合には、これらは、毎日の合計飼料摂取量１０-3
ppm〜５００ppm、さらに通常には、０.０１ppm〜２５０ppm、好適には、１００p
pm未満で飼料材料中で投与される。
使用される特定の製剤は、もちろん、投与の形態に依存するが、選択された投
与の形態で慣用的に使用されるものである。飼料材料中での投与については、該
薬物は、好適な担体と共同してプレミックスとして製剤化されるのが好都合であ
る。
したがって、本発明は、獣医学的に許容される担体と共同して式(Ｉ)で示され
る化合物、またはその獣医学的に許容される酸付加塩またはその獣医学的に許容
される溶媒和物を提供するものでもある。
好適な担体は、粉末化デンプンなどの不活性な慣用薬剤である。他の慣用の飼
料材料プレミックス担体を使用してもよい。
本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、
全く予想されない。
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、如何なる場合も限定するも
のではない。
製造例１
(Ｓ Ｒ)４−[２−[(２−ヒドロキシ−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキ
シ)プロピル)アミノ]−２−プロピル]フェノキシ酢酸，メチルエステル
(Ｓ)−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン(
２.１９ｇ、１０.４３ミリモル)および４−(２−アミノプロピル)フェノキシ酢
酸(Ｒ)−メチル（２.３３g、１０.４５ミリモル）の混合物をメタノール（６０m
l）に溶解させ、窒素雰囲気下、４.５時間還流し、次いで、室温で一晩撹拌した
。
メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ml）中に取り、水で
洗浄し(３×７５ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、ジクロロメ
タンを蒸発させた。
粗製生成物を正常相シリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタ
ン中０〜６％メタノールで溶離することによって精製して、(Ｓ Ｒ)４−[２−[(
２−ヒドロキシ−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)プロピル)アミノ]−
２−プロピル]フェノキシ酢酸，メチルエステルを得た。
δ1Ｈ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3)：７.７５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.９４Ｈz)；７.１１
(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８０Ｈz)；６.８９−６.８２(３Ｈ,ｍ)；６.５７(１Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６.２３Ｈz)；６.５３(ｓ ｂr,Ｄ2Ｏと交換)；４.６２(２Ｈ,ｓ)；３.９９(３
Ｈ,ｓ)；３.８１(３Ｈ,ｓ)；２.９５−２.８７(１Ｈ,ｍ)；２.７８−２.６８(２
Ｈ,ｍ)；２.６７(２Ｈ,ｍ)；１.１１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３３Ｈz)。
製造例２
(Ｓ Ｒ)４−[２−[２−ヒドロキシ−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ
)プロピル−アミノ]−２−プロピル]フェノキシメチルホスホン酸，ジエチルエ
ステル
メタノール（２０ml）中、還流下で２４時間加熱することによって、(Ｓ)−３
−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン（１４０mg
、０.６７ミリモル）および４−(２−アミノプロピル)フェノキシメチルホスホ
ン酸(Ｒ)−ジエチル（２００mg、０.６６ミリモル）から、製造例１において記
載された方法と同様の方法によって標記化合物を製造した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を酢酸エチル中に取り、水（２×１５ml）で洗浄し、水性抽出物を酢
酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２×１５ml
）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をカラムクロマト
グラフィーに付してジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶離することによっ
て精製した。
δ1Ｈ(２７０ＭＨz、ｄ6−ＤＭＳＯ)：７.６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz)；７.
２８(２Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；７.１８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz)；７.０４(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝８.１Ｈz)；６.９７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz)；６.６３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.１
Ｈz)；４.７６(２Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；４.４１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０.１Ｈz)；４.２
３−４.０５(５Ｈ,複雑な多重線)；３.９５(２Ｈ,ｍ)；２.９０−２.６５(４Ｈ,
複雑な多重線)；２.４８(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８Ｈz)；１.３２(６Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.８
Ｈz)；０.９９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８Ｈz)。
製造例３
(Ｓ)[３−(ベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２−アミノ−３−
ニトロベンゼン
(Ｓ)−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン
（４g、１９.０４ミリモル）およびリチウムパークロラート（２.０３g、１９.
０４ミリモル）の混合物をアセトニトリル（７０ml）に溶解させた。１０分間撹
拌した後、ベンジルアミン（２.０４g、２.０８ml、１９.０４ミリモル）を添加
し、該混合物をアルゴン雰囲気下で６時間還流し、次いで、室温で一晩撹拌した
。
アセトニトリルを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ml）中に取り、水（
３×５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、酢酸エチル
を蒸発させた。
粗製生成物を正常相シリカ上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチル中０
〜５％メタノールで溶離することによって精製して、(Ｓ)−[３−(ベンジルアミ
ノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２−アミノ−３−ニトロベンゼンを得た。
δ1Ｈ(２５０ＭＨz、ＣＤＣl3)
７.７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２８Ｈz)；７.４(５Ｈ,ｍ)；６.９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
９.３Ｈz)；６.６０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.４Ｈz)；６.４８(ｓ,ｂr,Ｄ2Ｏと交換)；
４.１５(３Ｈ,ｍ)；３.８７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.３１Ｈz)；２.９５(１Ｈ,ｍ)；２.
８１(１Ｈ,ｍ)。
製造例４
(Ｓ)４−[２−ヒドロキシ−３−(フェニルメチルアミノ)プロポキシ]−２−オ
キソ−２,３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
(Ｓ)−３−[−(ベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２−アミノ−
３−ニトロベンゼン（１.２g、３.７９ミリモル）および１０％パラジウム−炭
（２５mg）のエタノール（３０ml）中混合物を大気圧下で水素添加した。３時間
後、該反応混合物をセライトの短いパッドを介して濾過し、溶媒を蒸発させて、
茶色の油状物を得、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
(Ｓ)−[３−(ベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２,３−ジアミ
ノベンゼン（１.１g、３.８３ミリモル）を塩化水素水溶液（２モル、３０ml）
に溶解させた；これにさらに水１０mlを添加した。該溶液を５℃に冷却し、撹拌
しつつトルエン中ホスゲン（１.９３Ｍ、９.９２ml、１９.１５ミリルモル）を
添加した。次いで、該混合物を一晩撹拌した後、強いアルゴン流で１時間フラッ
シュアウトした。該混合物を固形炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタン
（３×２５ml）で抽出した。得られた溶液を硫酸ナトリムで乾燥させ、溶媒を蒸
発させた。粗製物質を、酢酸エチル中５〜２０％メタノールを使用する正常相シ
リカ上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、融点１２１−２℃
の茶色の結晶として標記化合物を得た。
δ1Ｈ（２５０ＭＨz、ｄ6−ＤＭＳＯ）
１０.７１(１Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；１０.６１(１Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；７.４５(５Ｈ
,ｍ)；６.８５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.８７Ｈz)；６.６１(２Ｈ,ｍ)；４.８５(ｓ,ｂｒ
,Ｄ2Ｏと交換)；４.０５(３Ｈ,ｍ)；３.７１(２Ｈ,ｓ)；２.６５(２Ｈ,ｍ)。
製造例５
(Ｓ)４−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)−２−オキソ−２,３−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール
(Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(フェニルメチルアミノ)プロポキシ]−２−
オキソ−２,３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１.２６g、４.０３ミリモル）をメ
タノール（２５ml）に溶解させた。該溶液を冷却し、固形ＣＯ2で脱気した。ギ
酸アンモウニム（５.０８g、８０.６ミリモル）および１０％パラジウム−炭（
５０mg）を添加した。還流させながらアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。
該混合物をセライトの短いパッドを介して濾過し、メタノールを蒸発させた。ギ
酸アンミニウムを凍結乾燥によって除去して、黒ずんだ油状物を得た。
δＨ1（２５０ＭＨz、ｄ6−ＤＭＳＯ）
６.８５(１Ｈ,t,Ｊ＝８.４７Ｈz)；６.６４(２Ｈ,ｍ)；４.０７(１Ｈ,ｍ)；３
.９１(１Ｈ,ｍ)；３.７５(１Ｈ,ｍ)；３.３０(ｓ,ｂｒ,Ｄ2Ｏと交換)；２.７０(
２Ｈ,ｍ)。
実施例１
(Ｓ Ｒ)４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキ
シ)酢酸，メチルエステル
４−[２−[(２−ヒドロキシ−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)プロ
ピル)アミノ]−２−プロピル]フェノキシ酢酸(Ｓ,Ｒ)−メチル（０.７８６g、１
.８２ミリモル）をメタノール（１００ml）に溶解させ、該溶液を冷却し、固形
ＣＯ2で脱気し、ギ酸アンモニウム（４.５g、７１.４３ミリモル）および１０％
パラジウム−炭触媒（０.１g）を添加した。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で
１９時間撹拌した。
該混合物を濾過し、メタノールを蒸発させた；残留物を酢酸エチル（１００ml
）と炭酸水素ナトリウム溶液（１２０ml）とに分配させた；有機層を水（５０ml
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。
得られた不安定な茶色の油状物をさらには精製せずに次工程で使用した。
４−[２−[(２−ヒドロキシ−３−(２,３−ジアミノフェノキシ)プロピル)ア
ミノ]−２−プロピル]フェノキシ酢酸(Ｓ,Ｒ)−メチル(１.４２g、３.５２ミリ
モル）を塩化水素水溶液（２モル、３０ml）に溶解させた；これにさらに水１０
mlを添加した。該溶液を５℃に冷却し、ホスゲンを１時間（撹拌しつつ）通気さ
せた。次いで、該混合物を一晩撹拌した後、強い窒素流で１時間フラッシュアウ
トした。
該混合物を固形炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（２×３０ml）
で抽出した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。
粗製物質を、ジクロロメタン中１〜１２％メタノールを使用する正常相シリカ
上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、融点１０５−７℃のベ
ージュ色の結晶として標記化合物を得た。
δ1Ｈ（４００ＭＨz、ｄ6−ＤＭＳＯ）：７.１７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.６３Ｈz)；
６.９０−６.８５(３Ｈ,ｍ)；６.６３(２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.０５,８.４９Ｈz)；４
.７２(２Ｈ,ｓ)；４.１６(１Ｈ,ｓ ｂｒ)；４.０７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６３Ｈz)；
３.７２(３Ｈ,ｓ)；３.３１(１Ｈ,ｓ ｂｒ)；３.２０(１Ｈ,不完全に分割された
ｄ,Ｊ＝１０.２９Ｈz)；２.６３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.３２,９.４５Ｈz)；１.１
４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４２Ｈz)。
実施例２
(Ｓ Ｒ)４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−ヘンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキ
シ)酢酸，ナトリウム塩
(４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキシ)酢酸
,メチルエステル（０.１３６g、０.３２ミリモル）を１,４−ジオキサン（５ml
）
に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ml）で処理した。
室温で２２時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、水（５ml）で希釈した。
該溶液を、固形二酸化炭素の添加によってpＨ９に調整した。
逆相シリカ上でのクロマトグラフィーに付して、最初に水で、次いで、水中１
０％イソプロパノールで溶離して、融点＞２４５℃（分解）のベージュ色の結晶
として標記化合物を得た。
δ1Ｈ（４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ／Ｄ2Ｏ１：１）：７.１３−７.０４(３Ｈ,複
雑な多重線)；６.８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz)；６.７８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８
６Ｈz)；６.７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２６Ｈz);４.３２(２Ｈ,ｓ)；４.０８(２Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝７.２１,３.４５Ｈz)；４.０３(１Ｈ,ｔ，Ｊ＝５.６２Ｈz)；２.９１(
１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.５７Ｈz)；２.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.１９Ｈz)；２.６８−２.５
７(２Ｈ,複雑な多重線)；１.０７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.２６Ｈz)。
実施例３
(Ｓ Ｒ)４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチ
ルホスホン酸，ジエチルエステル
メタノール（７５ml）中、４−[２−[２−ヒドロキシ−３−(２−アミノ−３
−ニトロフェノキシ)プロピルアミン]−２−プロピル]フェノキシメチルホスホ
ン酸(Ｓ,Ｒ)−ジエチル(０.９９g、１.９４ミリモル)、ギ酸アンモニウム（１.
００g、１５.８７ミリモル）および１０％パラジウム−炭（２５０mg）から、実
施例１において記載された方法と同様の方法によって標記化合物を製造した。該
混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、メタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル（７０ml）と重炭酸ナトリウム（３０ml）とに分配させ、最後に、有機抽出
物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。
得られた不安定な茶色の油状物を２Ｍ塩酸水溶液（３５ml）に溶解させ、５℃
に冷却した；該溶液にホスゲンガスを通気させた。２時間後、該溶液を強いアル
ゴン流でパージすることによって、過剰のホスゲンを除去した。次いで、溶媒を
蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル（１６０ml）と重炭酸ナトリウム溶液（６
０ml）とに分配させた。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、Ｃ18シリ
カ上でのカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中０〜１２％メタノ
ールで溶離することによって精製した。
δ1Ｈ（４００ＭＨz、ｄ6−ＤＭＳＯ)：１０.７１(１Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；１０.
５４(１Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；７.１１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz)；６.９１(２Ｈ,ｄ,
Ｊ＝８.７Ｈz)；６.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz)；６.６１−６.５７(２Ｈ,複雑
な多重線)；４.８８(２Ｈ,Ｄ2Ｏと交換)；４.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz)；４.
０９(４Ｈ,ｍ)；４.００(１Ｈ,複雑な多重線)；３.９０(２Ｈ,複雑な多重線)；
２.８５−２.６６(４Ｈ,複雑な多重線)；２.４５(１Ｈ,複雑な多重線)；１.２５
(６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Ｈz)；０.９３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.１Ｈz)。
実施例４
(Ｓ Ｒ)４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−４−イルオキシプロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチル
ホスホン酸エチルエステルリチウム塩
アルゴン下、室温で２４時間、１,４−ジオキサン（１０ml）中、(Ｓ,Ｒ)４−
(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−４−イルオキシ)プロピル)アミノ]プロピルフェノキシメチルホスホ
ン酸,ジエチルエステル（１１０mg，０.２２ミリモル）および１Ｍ水酸化リチウ
ム（１０ml）から実施例２に記載された方法と同様の方法によって標記化合物を
製造した。固形二酸化炭素の添加によって、該溶液をpＨ９に調整し、溶媒を蒸
発させた。残留物を、Ｃ18シリカ上での逆相クロマトグラフィーに付して水中０
〜１０％イソプロパノールで溶離することによって精製して、白色の粉末を得た
。
δ1Ｈ（４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ／Ｄ2Ｏ）７.１５−７.０５(３Ｈ,複雑な多重
線)；６.８７−６.７６(３Ｈ,２つの二重線,両方についてＪ＝８.０Ｈz)；６.６
８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz)；４.１０(２Ｈ,ｂｒ多重線)；４.０５−３.９５(５
Ｈ,複雑な多重線)；２.９５−２.７７(３Ｈ,複雑な多重線)；２.７３−２.５２(
２Ｈ,複雑な多重線)；１.２４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈz)；１.０８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６.２Ｈz)。
実施例５
(ＳＲ ＳＳ)４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェ
ノキシメチルホスホン酸３−ベンジルオキシプロピルエステル
(Ｓ)−４−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)−２−オキソ−２,３−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１６５mg、０.７４ミリモル)、４−(２−オキソプロ
ピル)フェノキシメチルホスホン酸３−ベンジルオキシプロピルエステル（２９
０mg、０.７４ミリモル）およびパラジウム−炭（２００mg）のメタノール（２
０ml）中溶液を５０psi水素および５０℃で２４時間水素添加した。反応混合物
をセライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させて、黒ずんだ油状物を得た。
ＦＡＢ ＭＡＳＳ ＳＰＥＣ ＭＨ+＝５１０
薬理データ：本発明化合物の活性は、以下の方法の使用によって試験され得る
。
イン・ビトロでのラットβ1およびβ2アドレナリン受容体での作動薬活性
β1−アドレナリン受容体作動性：雌性スプレイグ−ドゥーリィ種（Ｓprague
−Ｄawley）ラット（１５０〜２５０g）を頭部を殴打して殺し、全採血する。自
発的に拍動している右心房を、ブロードリィ（Ｂroadley）およびラムリィ（Ｌu
mley）（１９７７）の方法によって取り出し、ガラス製組織ホルダー上に載せた
。各組織をクレブス−ヘンセライト（Ｋreb's−Ｈenseleit）溶液を含有する３
７℃の３０ml器官浴中に置く。各心房をコットンによって等尺性変換器（isomet
ric transducer）に付着させ、１ｇの初期静止張力下に置く。自発的に拍動して
いる心房からの速度記録は、レクトロームド・タイプ（Ｌectromed Ｔype）４５
２２レートメーターを使用して張力シグナルから得られる。全てのトレースは、
レクトロームド（Ｌectromed）Ｍ４チャートレコーダーで記録される。次いで、
累積形式でクレブス媒質にβ−アドレナリン受容体作動薬を添加し、結果を心房
速度における％増加として表した。
β2−アドレナリン作動性：ラットの子宮角（uterine horn）を取り出し、縦
に二等分する。各組織をガラス製組織ホルダーに縛り、前記と同様に３０ml器官
浴中クレブス−ヘンセライト溶液中に置く。組織を１ｇの静止張力下に置き、平
衡化させる。各子宮片を、４０mＭ Ｋ+の浴への添加によって予備収縮させて、
定常緊張性収縮を生じさせる。次いで、累積的手段において浴にβ作動薬を添加
し、結果を収縮の％阻害として表した。
作動薬ＥＣ50（心房）およびＩＣ50（子宮）は、心房速度または子宮弛緩にお
けるそれらの最大増加の５０％を生じる作動薬の濃度として計算する。相対的な
内因性活性は、心房および子宮におけるイソプレナリン（＝１.０）と比較して
試験作動薬への最大応答として表す。
引用文献
ケイ・ジェイ・ブロードリー（Ｋ.Ｊ.Ｂroadley）およびピー・ラムリィ（Ｐ.
Ｌumley）（１９７７）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.）５９、５１。
ヒトβ1、β2およびβ3−アドレナリン受容体での拮抗薬および作動薬活性
ＣＨＯ細胞のサブクローンを、ヒトβ1、β2およびβ3−アドレナリン受容体
の各々を用いて安定にトランスフェクトした1。次いで、プロテアーゼ阻害薬ロ
イペプチンおよびベンズアミジン（５μg／ml）およびタイズトリプシン阻害薬
（１０μg／ml）を含有する氷冷溶解緩衝液（１０mＭトリス、２mＭ ＥＤＴＡ、
pＨ７.４）中に浸漬することによって細胞を分裂させた。ブーバイヤー（Ｂouvi
er）ら2の方法によって膜を調製し、将来の使用のために、液体Ｎ2中、１mlアリ
コットで貯蔵した。
β3−アドルナリン受容体媒介アデニリルシクラーゼ活性
ヒトβ3−アドレナリン受容体でトランスフェクトした前記ＣＨＯ細胞血漿膜
のインキュベーション媒質に４０μl（タンパク７０〜８０μg）を添加すること
によって、カークハム（Ｋirkham）ら3の方法によってアデニリルシクラーゼ活
性をアッセイした。２０分間かけて生産されたｃＡＭＰを、サロモン（Ｓalomon
）ら4の方法によってＡＴＰと分離した。作動薬ＥＣ50値および内因性活性は、
各々、アデニリルシクラーゼの５０％活性化を生じる作動薬の濃度および(−)イ
ソプペレナリンによって生じるものと比較して各作動薬によって生じる最大応答
として表される。
ＥＣ50（μＭ）
実施例(４) β3 ０.９
β1およびβ2−アドレナリン受容体での拮抗薬結合
ヒトβ1またはβ2−アドルナリン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞血
漿膜との[125Ｉ]−ヨードシアノピンドロールの置換は、ブリン（Ｂlin）ら5の
方法によって行われた。Ｋi値（nＭ）は、チェン−プルソフ（Ｃheng-Ｐrusoff
）方程式を使用して、各作動薬について結合ＩＣ50値から算出した。
Ｋi（μＭ）
実施例(４) β1 ３,６２０ β2 ４６０
引用文献
１．ティ・フリール（Ｔ.Ｆrielle）、プロシーディングズ・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.)、１９８７、
８４、７９２０；ビー・コビルカ（Ｂ.Ｋobilka)、プロシーディングズ・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ、１９８７、８４、４６；エス・
リゲット（Ｓ.Ｌiggett）およびディ・シュウィン(Ｄ.Ｓchwinn)、ディ・エヌ・
エイ・シーケンス(ＤＮＡ Ｓequence)、１９９１、２、６１。
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３、１３３。
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、３０１。
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５４１。
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マコロジー(Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.)、１９９４、１１２、９１１。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＮ
ＡＦＣ ＡＦＣ
Ｃ０７Ｄ 235/26 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 235/26
263/58 9051−4Ｃ 263/58
277/68 9283−4Ｃ 277/68
(31)優先権主張番号 ９３２３９８２．０
(32)優先日 1993年11月22日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 バージ，ジョン・マイケル
イギリス国サリー・ケイティー18・５エッ
クスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・
ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地
の表示なし） スミスクライン・ビーチャ
ム・ファーマシューティカルズ
【要約の続き】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ0は、式(ａ)： （式中、Ｘ1およびＸ2の一方は、ＮＨを表し、Ｘ1およびＸ2の他方は、ＮＨ 、ＯまたはＳを表し、Ｔは、水素、または、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ア ミドホルミル、ハロゲンおよびアルコキシからなるリストから選択される１、２ または３個の置換基を表す） で示される基を表し； Ｘは、ＯまたはＳを表し； Ｒ1およびＲ1aは、各々独立して、水素またはアルキル基を表し； Ｒ2は、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、またはそのエステルもしくはアミドを表すか、また は、Ｒ2は、式(ｂ)： （式中、Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキ ルを表し、Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシまたは シクロアルキルオキシを表すか、または、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキ ル、シクロアルキルもしくはアリールを表すか、または、Ｒ5はＯＲ4と一緒にな ってＯ(ＣＨ2)nＯを表し、ここで、ｎは、２、３または４を表す） で示される基を表し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表すか、または、Ｒ3は 、Ｒ2と一緒になって、式(ｃ)： で示される基またはそのエステルもしくはアミドを表す］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容さ れる溶媒和物。 ２．Ｘ1およびＸ2が各々独立してＮＨを表す請求項１記載の化合物。 ３．Ｔが水素を表す請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ2がＯＣＨ2ＣＯ2Ｈまたはそのエステルもしくはアミドを表す請求項１ 〜３のいずかれ１項記載の化合物。 ５．Ｒ2が式(ｂ)で示される基を表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合 物。 ６．Ｒ5がヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシまたはシクロ アルキルオキシを表す請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ4がＣ1-6アルキルを表し、Ｒ5がＣ1-6アルコキシを表す請求項５または ６記載の化合物。 ８．Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ1aが水素を表す請求項１〜７のいずれか１項 記載の化合物。 ９．(Ｓ,Ｒ)−４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フ ェ ノキシ)酢酸，メチルエステル； (Ｓ,Ｒ)−４−(２−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノ キシ)酢酸； (Ｓ,Ｒ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベ ンゾイミダゾール−４−イルオキシ)プロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチ ルホスホン酸，ジエチルエステル；および、特に、 (Ｓ,Ｒ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾイミダゾール−４−イルオキシプロピルアミノ]プロピル)フェノキシメチ ルホスホン酸，エチルエステル；またはそれらの医薬的に許容される塩、または それらの医薬的に許容される溶媒和物である請求項１記載の化合物。 １０．式(Ｉ)について、１個の星印(*)によって示されるものに対応する不斉 炭素原子がＳ配置であり、２個の星印(**)によって示されるものに対応する不斉 炭素原子がＲ配置である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 １１．式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１記載の式(Ｉ)における定義 と同じであり、Ｘ3またはＸ4の一方は、ＮＨ2を表し、Ｘ3またはＸ4の他方は、 ＮＨ2、ＯＨまたはＳＨから選択され、Ｔ'は、式(Ｉ)に関して定義されているＴ またはその保護形を表す］ で示される化合物をホスゲンと反応させるか；または、 ｂ）Ｒ1aが水素である式で示される化合物を製造するために、式(ＸIII)： ［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ3およびＸは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり，Ｒ2'は 、式(Ｉ)に関する定義と同じであるＲ2またはその保護形を表す］ で示される化合物を還元し、 次いで、所望により、以下の工程： (ｉ)式(Ｉ)で示される１つの化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換する 工程； (ii)保護基を除去する工程；および (iii)式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩、またはその医薬的に 許容される溶媒和物を製造する工程 の１つ以上を行うことからなる式(Ｉ)で示される化合物またはその塩またはその 溶媒和物の製造方法。 １２．式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；またはそ の医薬的に許容される溶媒和物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組 成物。 １３．活性治療物質として使用するための、式(Ｉ)で示される化合物、または その医薬的に許容される塩；またはその医薬的に許容される溶媒和物。 １４．高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン症、消化器 系統障害の治療、または、消化器系統潰瘍形成の治療において使用するための、 式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；またはその医薬的 に許容される溶媒和物。 １５．高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン症、消化器 系統障害の治療薬、または、消化器系統潰瘍形成の治療薬の調製のための、式( Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；またはその医薬的に 許容される溶媒和物の使用。 １６．治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物 、またはその医薬的に許容される塩；またはその医薬的に許容される溶媒和物の 有効非毒性量を投与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血 糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン症、消化器系統障害の治 療方法または消化器系統潰瘍形成の治療方法。 １７．式(Ｉ)で示される化合物またはその獣医学的に許容される塩；またはそ の獣医学的に許容される溶媒和物の有効な非毒性量を家畜に投与することからな る、家畜の増体量の増加、および／または、飼料利用効率の改良、および／また は赤身肉の増加および／または出産死亡率の低下および出生後生存率の増加のた めの方法。 １８．式(Ｉ)で示される化合物、またはその獣医学的に許容される塩；または その獣医学的に許容される溶媒和物および獣医学的に許容される担体を含有する 獣医学的に許容されるプレミックス製剤。 １９．ａ）式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、 Ｘ3またはＸ4の一方は、ＮＨ2を表し、Ｘ3またはＸ4の他方は、ＮＨ2、ＯＨまた はＳＨから選択され、Ｔ'は、式(Ｉ)に関して定義されているＴまたはその保護 形を表す］ で示されるか、または、 ｂ）式(ＸIII)： ［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ3およびＸは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり，Ｒ2'は 、式(Ｉ)に関する定義と同じであるＲ2またはその保護形を表す］ で示される中間体。
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