BG100326A - Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства - Google Patents

Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG100326A
BG100326A BG100326A BG10032696A BG100326A BG 100326 A BG100326 A BG 100326A BG 100326 A BG100326 A BG 100326A BG 10032696 A BG10032696 A BG 10032696A BG 100326 A BG100326 A BG 100326A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dia
general formula
acid amides
carbon atoms
straight
Prior art date
Application number
BG100326A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63044B1 (bg
Inventor
Matthias Mueller-Gliemann
Ulrich Mueller
Martin Beuck
Siegfried Zaiss
Christoph Gerdes
Anke Domdey-Bette
Rudi Gruetzmann
Stefan Lohmer
Stefan Wohlfeil
Oazkan Yalkinoglu
James Elting
Dirk Denzer
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100326A publication Critical patent/BG100326A/bg
Publication of BG63044B1 publication Critical patent/BG63044B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията са подходящи за приложение като активни вещества в лекарствени средства, по-специално в лекарствени средства за лечение на рестеноза. </P>

Description

Изобретението се отнася до ново приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина, до нови вещества, до методи за получаването им. по-специално като лекарствени средства за лечение на рестеноза.
Намерено бе, че амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина с обща формула (I) • · · · • · · · · • · · • · · ·
в която
D означава -СН- група или азотен атом,
R1 означава фенил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 5 въглеродни атома,
R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 5 въглеродни атома или е остатък с формула -CO NH2 или СН2-ОН и тяхни соли, предизвикват изненадващо силно инхибиране на пролиферацията в гладките мускулни клетки и поради това са подходящи за приложение при борба с рестеноза.
Амидите на фенилциклохексилкарбоксилната киселина могат съгласно изобретението да бъдат и под формата на тяхни соли. Найобщо се имат предвид соли с органични или неорганични бази или киселини.
о рамките на настоящето изобретение се предпочитат физиологично поносими соли физиологично приемливи соли на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат соли на тези вещества с минерални киселини, карбонови или сулфонови киселини. Особено са предпочитани например соли с хлороводородна киселина, с бромоводородна киселина, със сярна киселина, с фосфорна, метансулфонова, етансулфонова, толуенсулфонова, бензенсулфонова, нафталендисулфонова, с оцетна, пропионова, млечна, винена, лимонена, фумарова, малеинова или бензенова киселина.
физиологично поносими соли могат да бъдат също така метални- или амониеви соли на съединенията съгласно изобретението, които притежават свободна карбоксилна група. Особено предпочитани са например натриевите, калиевите, магнезиевите или калциевите соли, както и амониевите соли, които се получават с амоняк или органични амини, като например етиламин, ди- съответно триетиламин, ди- съответно триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламиноетанол, аргинин, лизин, етилендиамин или 2-фенилетиламин.
Съгласно изобретението съединенията могат да се използват в стереоизомерни форми, които се отнасят или като предмет към огледалния си образ (енантиомери), или не като предмет към огледалния си образ (диастереомери). Изобретението обхваща както енантиомерите или диастереомерите, така и смесите от тях. Рацемичните форми, както и диастереомерите могат да се разделят по познатите начини на тяхните стереоизомерни съставки.
Предпочитани за приложение при борба с рестенозата са съединенията с обща формула (I) в която
D означава -СН- група или азотен атом.
R1 означава фенил, циклопропил, циклопентил, циклохексил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 4 въглеродни атома,
R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 4 въглеродни атома или е остатък с формула -СО-МН2 или -СН2-ОН и тяхни соли.
Особено предпочитани за приложение при борба с рестенозата са съединенията с обща формула (I) в която
D означава -СН- група или азотен атом,
R1 означава фенил, циклопропил, етил или изопропил,
R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 4 въглеродни атома или е остатък с формула -CO-NH2 или -СН2-ОН и тяхни соли.
Изобретението се отнася освен това до нови съединения с обща формула (I), която има посочените в следващата таблица значения на заместителите:
(I)
R1 1 1 η ! R* 1 ί изомер
-CH2-0H диа A, S
IX
_ СН 1 -СН2-0Н диа В, S
1/ Ϊ 1 1 i
-СН(СН3)2 h 1 ΙΊ j -сн2-он диа A, S
-СН(СН3)2 N 1 ^сн2-он ί диа В, S
• · · · · · • ·
• · · · · • · · · · · • · ··· · • · · · · · ·
R1 D R* изомер
-CH(CH3)2 СН -СН2-ОН диа A, S
-CH(CH3)2 СН -СН2-ОН диа B, S
-С2Н5 N -сн2-он диа A, S
-С2Н5 N -сн2-он диа B, S
-С2Н5 СН -сн2-он диа A, S
СН -сн2-он диа B, S
-С6Н5 СН -сн2-он диа A, S
^6^5 СН -сн2-он диа B, S
-СН(СН3)2 СН -СО2СН3 диа
-СН(СН3)2 СН -co-nh2 диа A
СН(СН3)2 СН co-nh2 диа В
Г\__ LX г. 1 ! ΌΓ1 -co-nh2 диа
СН -co-nh2 диа В
-СН(СН3)2 N -co-nh2 диа А
-СН(СН3)2 N -co-nh2 диа В
-С2Н5 N -co-nh2 диа
р U -С-21 15 пи П -co-nh2 диа А
/S. ‘ » -и2п5 Λ · * υΠ -co-nh? диа В
-СсНс СН -CO-NHo tL. _ диа
Съединенията осапунват съединения с обща формула (I) с обща формула (II) се получават като се
в която
R1 и D имат посочените по-горе значения и
R3 означава правоверижна иди с разклонена верига См алкокси група, и киселините, евентуално при предварително активиране, взаимодействат в инертни разтворители, евентуално в присъствието на база и/или на дехидриращо средство с фенилглицинови производни с обща формула (III)
(III) в която
R2 има посоченото вече значение, и в случай когато R2/R2 = -CO-NH2, от съответните естери се провежда евентуално като се излиза превръщане с амонячни алкохоли.
2‘ ····
Методът съгласно изобретението може примерно да се илюстрира със следната схема:
Като разтворители за провеждане на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които не се променят при условията на реакцията. Такива са с предпочитание етери като диетилов етер; диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или фракции от земно масло или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен или етилацетат, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметилфосфорната киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използват смеси от тези разтворители. Предпочитат се дихлорометан или тетрахидрофуран.
Като бази за провеждане на метода съгласно изобретението могат най-общо да се използват неорганични или органични бази. Такива са предимно алкалните хидроксиди като например натриев хидроксид или калиев хидроксид, алкалоземните хидроксиди като примерно бариев хидроксид алкалните карбонати като натриев, калиев или цезиев карбонат, алкалоземните карбонати като калциев карбонаг или алкалните или алкалоземни алкохолати като натриев• · ·· · · ·· ··· ·· ·· или калиев метанолат, натриев- или калиев етанолат или калиевтрет.-бутилат или органични амини (триалкил(С-|^)амини) като триетиламин или хетероцикли като 1(4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), пиридин, диаминопиридин. метилпиоидин или морфолин. възможно е също така за бази да се използват алкални метали като натрий или тяхни хидриди като натриев хидрид. Предпочитат се натриев хидрид, калиев карбонат, триетиламин, пиридин и калиев-трет.-бутилат.
Най-общо базата се използва в количество от 0.05 мола до 10 мола, за предпочитане от 1 до 2 мола за 1 мол от съединението с формула (III)
Методът съгласно изобретението се провежда най-общо в температурен интервал от -50° С до +100° С, за предпочитане от -30° С до +60° С.
Методът съгласно изобретението най-общо се провежда при нормално налягане, възможно е обаче, той да се проведе и при повишено или понижено налягане (примерно от порядъка на 0.5 до 5 бара).
Амидирането може евентуално да протече през активиран етап на киселинен ха/югенид или на смесен анхидрид, които се получават от съответните киселини чрез превръщане с тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен петохлорид, фосфорен трибромид или оксалилхлорид или хлорид на метансулфоновата киселина.
Като бази за целта са подходящи освен гореизброените предимно триетиламин и/или диметиламинопиридин, DBU или DABCO,
Базата се влага в количество от 0.5 до 10 мола, за предпочитане от 1 до 5 мола за 1 мол от съединението с обща формула (!!!).
Като свързващо киселината средство при амидирането може да се използва алкален- или алкалоземен карбонат като натриев карбонат, калиев карбонат, алкални- или алкалоземни хидроксиди като например натриев- или калиев хидроксид, или органични бази като пиридин, триетиламин, N-метилпиперидин, или бициклени амидини като 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нонен-5 (DBN) или 1,5диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU). Предпочита се триетиламин.
Като дехидратизиращи реактиви са подходящи карбодиимиди като например диизопропилкарбодиимид, дициклохексилкарбодиимид или М-(3-диметиламинопропил)-М’-етилкарбодиимидхидрохлорид или кап^онилни съединения като карбонилдиимидазол или 1,2-оксазолиеви съединения като 2-етил-5-фенил-1,2-оксазолиев-
3-сулфонат или анхидрид на пропанфосфоновата киселина или изобутилхлорформиат или бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфониев-хексафлуорофосфат или дифенилестерамида на фосфорната киселина или хлорида на метансулфоновата киселина, евентуално в присъствието на бази като триетиламин или Nетилморфолин или N-метилпиперидин или дициклохексилкарбодиимид и N-хипроксисукцинимид.
Свързващи киселината средства и дехидратизиращите реактиви най-общо се използват в количество от 0.5 до 3 мола, за предпочитане от 1 до 1.5 мола за 1 мол от съответната карбонова киселина.
Превръщането в съответните фенилглицинамидоамиди (R2/R2 - -CONH2) се осъществява с алкохолен амоняк, с предпочитане с амоняк наситени алкохоли., като например метанол или етанол, предимно метанол, при стайна температура.
Съединенията с обща формула (III) са известни или могат да се получат по обичайните методи.
Съединенията с обща формула (II) са нови или могат да се получат чрез превръщане на съединения с формула (IV)
в която
L представлява типична отцепваща се група като например хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предимно бром, и
R3 има значенията посочени по-горе със съединения с обща формула (V)
в която
R1 и D имат посочените значения.
в горепосочените разтворители, евентуално в присъствието на гореспоменатите бази.
Изненадващо се оказа, че съединенията с обща формула (I) показват непредсказуемо ценен фармакологичен спектър на активност.
Те инхибират пролиферацията на гладките мускулни влакна и поради това могат да се използват за лечение на рестеноза.
Освен това новите вещества могат да се използват за лечение на атеросклерозата.
Изследване на инхибирането на пролиферацията на гладките мускулни клетки чрез съединенията съгласно изобретението
За установяване на антипролиферативната активност на съединенията се използват гладки мускулни клетки, които се получават от аортите на свине чрез техниката на медиаексплантиране [R.Ross, J. Cell. Biol. 50. 172, 1971]. Клетките се засаждат в подходящи културални блюда, по правило в 96кладенчеви плочки, и се култивират в продължение на 2 - 3 дни в среда съдържаща 7.5 % FCS и 7.5 % NCS, 2 мМ L-глутамин и 15 мМ HEPES, pH 7 4 в 5 % СО2 при 37°С. След това чрез изтегляне на серума клетките се синхронизират за 2 - 3 дни и след това със серум или с други фактори се активират към растеж. Едновременно се прибавят изпитваните съединения. След 16 - 20 часа се прибавя 3Нтимидин и след нови 4 часа се определя вграждането на това вещество в ТСА-преципитираната ДНК на клетките. За определяне на (С50-стойностите се изчислява коцентрацията на активно вещество, която при последователно разреждане на активното вещество предизвиква полумаксимално задържане на предизвиканото от 10 % FCS тимидин инкорпориране (вграждане).
Таблица А
Пример No | 1С50(нМ)
16 ί 0.28 i
19 Т“ 0.01
Изследване на инхибирането на c-fos генекспресирането на
гладки мускулни клетки чрез съединенията съгласно изобретението
Изследвана бе антипролиферативната активност на
съединенията по отношение посредством серумния- и растежен фактор сигнална трансдукция и индукция на c-fos генната експресия • « · · · · · ···· ·· ··· · · · ··· * · ··· · · · · · · • · · · · ··· ·· · · ε гладкомускулни-репортерни линии. Като репортер при това служи луциферазата, чията експресия се направлява чрез хуманен c-fos промотор. C-fos промотор/луциферазния конструкт се интегрира стабилно в хромозомалната ДНК гладкомускулната клетъчна линия А 10 (ATCC CRL 1476) на плъх. Репортерните клетки се засаждат в 96-кладенчеви плочки и 1 - 2 дни се култивират в съдържаща серум среда ( D-MEM с 10 % FCS, 2 мМ L-глутамин и 15 мМ HEPES, pH 7.4) в 5% СО2 при 37° С. За подтискане на c-fos промоторната активност на базови стойности клетките се задържат за 24 часа чрез отстраняване на серума. След това се прибавят изследваните съединения и клотиитр се стимулират с FCS или растежни фактори за индуциране на луциферазна активност. След този период на третиране (4 часа) клетките се лизират и на екстрактите им се определя луциферазата. 1С50 -стойностите се изчисляват от концентрацията на активните вещества, която при последователно разреждане на активното вещество предизвиква полумаксимално задържане на предизвиканата от стимулуса луциферазна активност.
In-vivo изследвания за задържане на васкуларна гладкомускулна клетъчна пролиферация в модел на въздушно перфундиран каротис на плъх
In-vivo-изследванията за задържане на васкуларна гладкомускулна клетъчна пролиферация в модел на въздушно перфундиран каротис на плъх бяха извършени по малко видоизменения метод на Fishman et al. (Lab. Invest 32 339 - 351.. 1975), оперирането на животните бе осъщественоно под нембутална упойка Освободена бе десната артериа. carotis communis и се защипва с две клемета за съдове на 1.5 см разстояние каудална към краниална посока. Поставя се канюла в краниалния край на този съдов сегмент, каудалният край се перфорира чрез бодване с игла.
След изплакване с физиологичен разтвор на натриев хлорид през сегмента се пропуска въздушен поток (25 мл/мин в продължение на 4 мин). След това се отстраняват клеметата, кръвотечението се спира чрез лек натиск и операционното поле се затваря чрез щипци за атравматични шевове. Осем дни след операцията животните се убиват и се отделят по-рано запълнените с въздух, както и за контрола кореспондиращите контролатерални каротидни сегменти.
Прилагането на изпитваните вещества започва два дни преди провеждането на операцията (през устата, интравенозно, интраперитонеално, подкожно) като третирането продължава през цялото време на провеждането на опита (времетраене на третирането общо 10 дни).
Пролиферирането на запълнените с въздух гладки мускулни клетки се извършва чрез определяне на ДНК съдържанието на каротидните сегменти според Helms et al. (DNA 43, 39 - 49,1985). За целта парчетата от съдовете се разграждат ензимно с протеиназа К. ДНК се изолира и се определя с бисбензимид флуорометрично (ДНК от сперма на херинга служи за стандарт). ДНК-съдьржанието в съдовете се дава накрая в мкг ДНК за мм каротид.
За установяване на антипролифериращата активност на съединенията съгласно изобретението на плъхове се въвежда балонен катетър в сънната артерия, балона се напълва и вътрешната страна на кръвоносния съд се наранява чрез движение на катетъра [Clowes A. W., et ai. Lab. Invest. Vol. 49. No. 3. стр. 327, 1983]. Това увреждане предизвиква неоинтимално пролифериране на гладкия мускул, което предизвиква стеноза. Степента на стесняване на съдовете при животните се определя след около 2 седмици чрез хистологично обработване на кръвоносните съдове, като се прави измерване на площта на пролисЬерираната тъкан на напречен разоез на съда.
Новите активни вещества могат да се формулират по познат начин в препарати като таблети, дражета, пилюли, гранули, аерозоли, сиропи, емулсий, суспензий и разтвори, като се използват инертни, нетоксични, фармацевтично подходящи носители или разтворители. При това лечебноактивното съединение е в концентрация от около 0.5 до 90 тегл. % от общата смес, т.е. количества, които са достатъчни за да се постигне необходимото дозиращо ниво.
Формулировките се получават като примерно активните вещества се разреждат с разтворители и/или носители, евентуално при използване на средства за емулгиране и/или диспергиране, при което например в случай че се използва вода като разредител, евентуално могат да се използват и органични разтворители като спомагателни вещества.
Приложението се извършва по обичайния начин, с предпочитание през устата или парентерално, по-специално чрез поставяне под езика или интравенозно.
При парентерално приложение могат да се използват разтвори на активните вещества при използването на подходящи течни носители.
Най-общо се е оказало подходящо за постигане на ефективни резултати при интравенозно приложение да се използват количества от около 0.001 до 20 мг/кг, предимно около 0.01 до 5 мг/кг телесно тегло, а при приложение през устата дозировката да възлиза на около 0.01 до 50 мг/кг, предимно 1 до 10 мг/кг телесно тегло.
Въпреки това евентуално може да се наложи да се излезе от тези граници и то в зависимост от телесното тегло, съответно от начина на приложение, от индивидуалното отнасяне към лекарството, от вида на формулировката и от времето, съответно от интервала през който се дава лекарството. Така в някой случай ···· ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · ·· ··· · · · ····· ·· · · · · · · ··· · · може да е достатъчно да се дават по-малки количества от гореспоменатите, докато в други, споменатата горна граница трябва да се надвиши Когато се прилагат по-голями количества, може да е препоръчително те да се разпределят в повече единични дози през деня.
Разтворители
А = дихлорометан : метанол : оцетна киселина 9 : 1 : 0.1
В - дихлорометан : метанол : амоняк
С - дихлорометан : метанол
πν
Пример I
2-Изопропил-бензимидазол
6.54 г (60 ммола) 2,3-диаминопиридин, 5.6 г (60 ммола) изомаслена киселина и 45 мл полифосфорна киселина се смесват и 6 1/2 ч се нагряват при 130° С. След 6.5 часа се излива върху 0.4 л ледена Бода, с твърда натриева основа се нагласява на pH 7, прибавя се натриев карбонат до преставане отделянето на газ и се екстрахира трикратно с етилацетат Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират.
Добив: 8.45 г (87 % от теоретичния)
R.f = 0.36 (СН2С12/ МеОН = 9/1)
Пример Ιί трет.-Бутилое естер на транс-2-[4-(2-изопропилбензимидазолил-1Н.-метил)фенил]-циклохексан-1-карбоксилна киселина
0.75 г натриев хидрид (25 ммола, 80 %-ен) се суспендира в 50 мл диметилформамид, охлажда се до -10° С и при максимално 0υ С към него се накапва разтвор на 4.03 г (25 ммола) 2изопропилбензимидазол в 60 мл диметилформамид. След 15 мин бъркане, при максимално 0υ С се прибавя разтвор на трет.-бутилов естер на транс-2-(р-бромометилфенил)-циклохексан-1-карбоксилна киселина в 110 мл диметилформамид. След 2.5 ч бъркане при стайна температура се прибавят 25 мл 1 N оцетна киселина и се концентрира. Остатъкът се разпределя между етер/ вода, водната фаза се екстрахира още два пъти и събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат, концентрират се и продуктът се пречиства върху силикагел 60 (РЕ/ЕЕ = 3/7).
Добив: 2.91 г (28 % от теоретичния)
Rf = 0.73 (СН?С12/ МеОН = 9/1)
Пример III
Т ранс-2-i4-(2-изопропилбензимидазолил-1 Н-метил)фенил1I j и кд охекс а нкарбоксиана киселина
• · • · · • · · • ·
2.91 г (6.7 ммола) от съединението от пример II в 9 мл метиленхлорид и 9 мл трифлуорооцетна киселина се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Концентрира се, екстрахира се с етер двукратно и отново се концентрира.Остатъкът се разпределя в етер/вода (pH 10), водната фаза се подкислява. още три пъти се екстрахира и събраните органични фази се промиват два пъти с вода/амониев хлорид, два пъти с вода, веднаж с вода/натриев бикарбонат и веднаж с вода/амониев хлорид. След това се сушат над натриев сулфат и се концентрират.
Добив: 2.2 г (86 % от теоретичния)
Rf = 0.45 (СН2С12/ МеОН = 9/1)
Примери за получаване
Пример 1 и пример 2
N4 (8)-фенилглицинол]амид на транс-2-{4-[(2-циклопропилбензимидазо-1 Н-ил)-метил]-фенил}-циклохексан-1-карбоксилна киселина
0.39 г (1 ммол) транс-2-{4-[(2-циклопропил-бензимидазо-1Н ил)-метил]-фенил}-циклохексан-1-карбоксилна киселина се прибавя към разтвор на 0.14 г (1 ммол) L-фенилглицинол в 10 мл метиленхлорид и се охлажда до -10° С. Прибавят се 0.23 г (1.2 ммола) N-(3-диметиламинопропил)-1\1-етилкарбодиимид-хидрохлорид и 0.3 мл триетиламин и се бърка една нощ при стайна температура. За доразработване на реакционната смес към нея се прибавя метиленхлорид и след това се разклаща с наситен воден разтвор на амониев хлорид, на натриев бикарбонат и след допълнително промиване с вода се разклаща с натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и продукта се хроматографира (силикагел 60, метиленхлорид / метанол = 20 / 1).
Добив: 0.16 г (0.32 ммола / Rf =0.60 (В) диа А (пример 1)
0.18 г (0.36 ммола / Rf =0.50 (В) диа В (пример 2)
Аналагично на начина описан в примери 1 и 2 се получават посочените в таблица 1 съединения:
Таблица 1:
Пример R1 D изомер R{ (LM)
3 -СН(СН3)2 N диа А 0.73 (В)
4 -СН(СН3)2 N диа В 0.60 (В)
5 -СН(СН3Ь СН диа А 0.53 (В)
6 -СН(СН3)2 I СН диа В 0.41 (В)
“7 / -С2Н5 N диа А 0.56 (В)
8 -СоНк С. N диа В 0.44 (В)
9 С2Н5 СН диа А 0.70 (В)
10 -С2Н5 СН диа В 0.60 (В)
11 -сбн5 СН диа А 0.77 (С)
12 -с6н5 1........... ...... СН диа В 0.40 (С)
Пример 13
Т ранс-2-[4-(2-изопропилбензимидазолил-1Н-метил)фенил]циклохексан-1-карбонил(фенилглицинметилестер)амид
0.55 г (1.4 ммола) от съединението от пример III се разтваря при -30° Сив атмосфера на аргон в 12 мл диметилформамид с 0.81 мл (5.82 ммола) триетиламин и се прибавят 0.12 мл (1.6 ммола) мезилхлорид. Бърка се 1 час. След това се прибавя на капки разтвор на 0.35 г (1.7 ммола) фенилглицинметилестер, 0.18 г (1.46 ммола) N.Nдиметиламинопиридин и 0.24 мл (1.72 ммола) триетиламин в 10 мл диметилформамид и при бъркане в продължение на една нощ се остава да се повиши температурата до стайна. След това се прибавя вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, концентрират се и продукта се хроматографира върху силикагел 60 (метиленхлорид/метанол = 20/1).
Добив: 0.37 г (48 % от теоретичния)
Rf = 0.51 (СН2С12/ МеОН = 95/5)
Пример 14 и пример 15
Транс-2-[4-(2-изопропилбензимидазолил-1 Н_-метил)фенил]~ циклохексан-1-карбонил-(фенилглицинамидо)амид
0.33 г (0.64 ммола) от съединението от пример 13 се разтваря в 1 мл метанол и се бърка в продължение на 5 дни при стайна температура с 4 мл наситен cNH3 метанол. След това се отделя утайката и филтрата се концентрира.. Полученият остатък се пречиства върху силикагел 60 (СН2С12 / МеОН / NH3 = 100/5/0.3).
Добив:
мг (19 % от теоретичния) диа A Rf = 0.36 (СН2С12/ МеОН = 9/1) пример 14 мг (11 % от теоретичния) диа В Rf = 0.32 (СН2С12/ МеОН = 9/1) пример 15
Аналагично на метода от примерите 14 и 15 се получават съединенията показани в таблица 2:
(транс)
·· ·· • ♦ · • · · · · • ··· · ·
Таблица 2
Пример No R1 D изомер Rf (LM)
16 X сн диа 0.50 (А)
17 --<] сн диа В 0.43 (В)
18 -СН(СН3)2 N диа А 0.39 (В)
19 -СН(СН3)2 N диа В 0.35 (В)
20 -С2Н5 N Диа 0.51 (В)
21 -С2Н5 СН диа А 0.42 (В)
22 -С2Н5 СН диа В 0.38(B)
23 -С6Н5 СН диа 0.85 (В)

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина с обща формула (!) в която
    D означава -СН група или азотен атом,
    R1 означава фенил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 5 въглеродни атома,
    R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 5 въглеродни атома или е остатък с формула -C0-NH2 или -СН2-ОН и тяхни соли, за получаване на лекарствени средства за лечение на рестеноза.
  2. 2. Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина с обща формула (I) съгласно претенция 1, в която
    D означава -СН- група или азотен атом ···· ·· ·· ··· ·· • · · ······· • « · · · · · · ··· • · ··· · · · ··· · · ··· · ·· ·· · ♦
    R1 означава фенил, циклопропил, циклопентил, циклохексил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 4 въглеродни атома,
    R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 4 въглеродни атома или е остатък с формула -CO-NH2 или -СН2-ОН и тяхни соли, за получаване на лекарствени средства за лечение на рестеноза.
  3. 3. Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина с обща формула (i) съгласно претенция 1, в която
    D означава -СН- група или азотен атом,
    R1 означава фенил, циклопропил, етил или изопропил,
    R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил съдържащ до 4 въглеродни атома или е остатък с формула -CO-NH2 или -СН2-ОН и тяхни соли, за получаване на лекарствени средства за лечение на рестеноза.
  4. 4. Амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина с обща формула (!) съгласно претенция 1, в която заместителите R1, R^ и D имат следните значения:
    R' ! ί ί n i CH ! j Г -CH2-OH | I изомер диа A, S i >-- LX CH : i t -CH2-OH i диа B. S N -CH2-OH j диа A, S
    • · • · ·
    R1 D R2 изомер -CH(CH3)2 N -CH2-OH диа B, S -CH(CH3)2 CH -CH2-OH диа A. S -CH(CH3)2 -CH2-OH диа B, S -C2H5 N -CH 2-0 H диа A.. S -C2H5 N -CH2-OH диа B, S -C2H5 CH -CH2-0H диа A, S CH CH2OH диа B. S -C6H5 CH -CH2-OH диа A, S -C6H5 CH -CH2-0H диа B. S -CH(CH3)2 CH -CO2CH3 Диа CH(CH3)2 CH CO Миг диа A -CH(CH3)2 CH -co-nh2 диа В CH -co-nh2 Диа >- CH -CO-NHo диа В -CH(CH3)2 r ~ ..... N -CO-NHo диа А V. 1 . K - I 1 o/ N -co-nh2 диа В 1 r* μ “oil Й- N rn K|U “W'INI ip диа -C2H5 CH -co-nh2 диа А -C?5 1 ________________ .. .. . CH......... - 0 0 ~ N Η n ___________ диа В ____________ 1 -C5H5 CH -C0-NH2 Диа
    I
    И ТЯХНИ соли.
  5. 5. Метод за получаване на амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина съгласно претенция 4. характеризиращ се с това, че съединения с обща формула (II)
    СНо
    CO—R3 (II) в която
    R1 и D имат посочените по-горе значения и
    R3 означава правоверижна или с разклонена верига Cf . 4 алкокси група.
    и киселините, евентуално при предварително активиране, взаимодействат в инертни разтворители, евентуално в присъствието на база и/или на дехидриращо средство с фенилглицинови производни с обща формула (III)
    Η-,Ν
    R^ има посоченото вече знамение.
    в която и в случай когато R2/R2 = -CO-NH2, евентуално като се излиза от съответните естери се провежда превръщане с амонячни алкохоли.
  6. 6. Лекарствени средства съдържащи амиди на фенилциклохексилкарбоксилна киселина съгласно претенция 4.
  7. 7. Лекарствени средства съгласно претенция 6 за лечение на рестеноза.
  8. 8. Метод за получаване на лекарствени средства съгласно претенции 6 и 7, характеризиращи се с това, че амиди на фени/\циклохексилкарбоксилна киселина, евентуално с помощта на обичайни спомагателни вещества и носители, се превръщат в подходяща форма за приложение.
BG100326A 1995-02-01 1996-01-30 Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства BG63044B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503160A DE19503160A1 (de) 1995-02-01 1995-02-01 Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100326A true BG100326A (bg) 1996-08-30
BG63044B1 BG63044B1 (bg) 2001-02-28

Family

ID=7752849

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100326A BG63044B1 (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства
BG103820/99A BG103820A (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103820/99A BG103820A (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5935983A (bg)
EP (1) EP0725064A1 (bg)
JP (1) JPH08253453A (bg)
KR (1) KR960031442A (bg)
CN (1) CN1137380A (bg)
AR (1) AR002272A1 (bg)
AU (1) AU710235B2 (bg)
BG (2) BG63044B1 (bg)
CA (1) CA2168317A1 (bg)
CZ (1) CZ29196A3 (bg)
DE (1) DE19503160A1 (bg)
DZ (1) DZ1986A1 (bg)
EE (1) EE9600023A (bg)
FI (1) FI960425A (bg)
HR (1) HRP960017A2 (bg)
HU (1) HUP9600227A3 (bg)
IL (1) IL116931A (bg)
MA (1) MA23794A1 (bg)
NO (1) NO309841B1 (bg)
NZ (1) NZ280905A (bg)
PL (1) PL312546A1 (bg)
RO (1) RO117256B1 (bg)
RU (1) RU2158261C2 (bg)
SG (1) SG42329A1 (bg)
SK (1) SK13796A3 (bg)
SV (1) SV1996000008A (bg)
TN (1) TNSN96016A1 (bg)
TW (1) TW448176B (bg)
UA (1) UA35623C2 (bg)
YU (1) YU5896A (bg)
ZA (1) ZA96725B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
DE19924818A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
DE19924819A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren)
DK1368028T3 (da) * 2001-03-12 2007-12-27 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolforbindelser til IgE-modulering og inhibering af cellulær profi-ferering
DE10150310A1 (de) * 2001-10-11 2003-04-24 Bayer Ag Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
US6934951B2 (en) 2002-01-17 2005-08-23 Intel Corporation Parallel processor with functional pipeline providing programming engines by supporting multiple contexts and critical section
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
JP2007501618A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 アバニール・ファーマシューティカルズ タンパク質輸送の選択的薬理学的阻害、および関連した、ヒト疾患を治療する方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226109A1 (de) * 1992-08-07 1994-02-10 Bayer Ag Verwendung von ASS zur Hemmung von Plaquebildung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5358959A (en) * 1993-02-18 1994-10-25 President And Fellows Of Harvard University Methods for treating arteriosclerosis
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
AR002272A1 (es) 1998-03-11
EE9600023A (et) 1996-08-15
CZ29196A3 (en) 1996-08-14
AU710235B2 (en) 1999-09-16
SG42329A1 (en) 1997-08-15
CA2168317A1 (en) 1996-08-02
NO960414L (no) 1996-08-02
RU2158261C2 (ru) 2000-10-27
PL312546A1 (en) 1996-08-05
RO117256B1 (ro) 2001-12-28
KR960031442A (ko) 1996-09-17
HUP9600227A3 (en) 2000-03-28
DZ1986A1 (fr) 2002-10-15
EP0725064A1 (de) 1996-08-07
NO960414D0 (no) 1996-01-31
HU9600227D0 (en) 1996-03-28
ZA96725B (en) 1996-08-20
TNSN96016A1 (fr) 2005-03-15
IL116931A (en) 2000-06-01
HUP9600227A2 (en) 1996-12-30
TW448176B (en) 2001-08-01
DE19503160A1 (de) 1996-08-08
FI960425A (fi) 1996-08-02
UA35623C2 (uk) 2001-04-16
BG103820A (bg) 2001-09-28
YU5896A (sh) 1998-12-23
FI960425A0 (fi) 1996-01-30
MA23794A1 (fr) 1996-10-01
SK13796A3 (en) 1996-10-02
BG63044B1 (bg) 2001-02-28
US5935983A (en) 1999-08-10
NZ280905A (en) 1996-12-20
NO309841B1 (no) 2001-04-09
AU4224096A (en) 1996-08-08
HRP960017A2 (en) 1997-12-31
CN1137380A (zh) 1996-12-11
IL116931A0 (en) 1996-05-14
JPH08253453A (ja) 1996-10-01
SV1996000008A (es) 1996-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5770772A (en) Intermediates for the preparation of aminocoumaran derivatives
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
FR2530247A1 (fr) Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
UA46821C2 (uk) Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки
RU2195453C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
FR2500825A1 (fr) Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant
BG100326A (bg) Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства
FR2522324A1 (fr) Pyrrole-acetamides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant
SK18793A3 (en) Imidazolylmethyl substituted phenylacetic-acid amides, process for their preparation and their pharmaceutical application
DE19850131A1 (de) Chromenon- und Chromanonderivate
US5607962A (en) Substituted indole derivatives
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
US5250545A (en) Cancer cell metastasis inhibitor methods
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
RU2162842C2 (ru) Производные 2-фенилиндола, смесь их изомеров, или отдельные изомеры, или их физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, проявляющая антипролиферативную активность
KR20070005345A (ko) ２,５-디히드로-４-알킬-２,５-디옥소퓨란 유도체 및이것의 용도
WO1994015936A1 (fr) Derives d&#39;imidazopyridine-2-one, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique