TW448176B - Phenylcyclohexylcarboxamides, their preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Description
.....·. · . . Α7 Β7 五、發明説明() 相關先前技藝 U.S.5,395,840係有關於一種經雜環取代之苯基環己燒 羧酸衍生物,其係藉著將適當之雜環化合物與環己垸苄 #反應而製得。該化合物可做爲供治療動脈高血壓與動 脈硬化之禁物中的活性化合物。 DE4,401,893係有關於一種經取代之芳基脲衍生物,其 係藉著將相關之經取代胺與經取代芳基異氰酸酯反應而 製得。該經取代之芳基脲係適合做爲供抑制平滑肌細胞 增生之藥物中的活性化合物。 DE4,226,109係有關於使用乙醯基水揚酸製備供預防於 血管傷害後平滑肌細胞增生之醫藥製劑。 TO 94/18968係有關於特殊族群之咪唑類化合物,其係 可抑制内皮細胞、血管平滑肌細胞以及纖維細胞之增生 。該些咪唑類化合物可用於治療動脈硬化症狀之疾病。 mm· ΗΚ» Γ* —ίί. si 1ί me —^^1 ^^^1、一:^ J - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代.理, .津 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)97_9^ π i〇52a l 448176 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明涉及苯基環己基醯胺的新用途、新物質和它們的 製備方法,特别是涉及苯基環己基醯胺作爲治療再狹窄的 藥物的用途。 現已發現通式(I )苯基環己基醯胺及其鹽能令人驚訝地 強烈抑制平滑肌細胞的增生,因而適宜用於控制再狹窄; 所述通式(I )如下: (I) 式中 D 代表-CH基團或氮原子, R1代表苯基,具有3至6個碳原子的環垸基,或具有至 多5個碳原子的直鏈或支鏈垸基, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
9eHs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2代表具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基羰基或 式-CO-NH 2 或-CH 2 -0H基團。 按照本發明,所述苯基環己基醯胺還可以其鹽的形式存 在。一般來講,這裡可提及與有機或無機鹼或酸形成的鹽 〇 在本發明的範園中,優選生理上可接受的鹽。按照本發 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2)0X297公釐) 44817β Α7 Β7 五、發明説明(2 ) 明的化合物的生理上可接受的鹽可以是按照本發明的物質 與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特别優選的鹽是例如與 下述酸形成的鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、 乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳 酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。 生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的按照本發明 的化合物的金屬鹽或銨鹽。特别優選的鹽是例如鈉、鉀、 鎂或鈣鹽,和衍生自胺或有機胺的銨鹽;所述有機胺有例 如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲 胺基乙醇、精胺酸、賴胺酸、乙二胺或2-苯基乙胺。 按照本發明,可使用以立體異構形式存在的所述化合物 ,或者表現爲像和鏡像(對映體),或者不表現爲像與鏡 像(非對映體)。本發明涉及對映體和非對映體及其各自 的混合物。象非對映體、外消施形式還可按已知方法分離 成立體異構相同的成分。 在控制再狹窄方面優先選用的通式(I )化合物是式中取 代基如下定義的化合物及其鹽: D 代表-CH基國或氮原子, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1代表苯基,環丙基,環戊基,環己基或具有至多4個 碳原子的直鏈或支鏈烷基, R2代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基, 或者式-C0-NH2或-CH2 -0H基團。 用於控制再狹窄的特别優選的通式(I )化合物是式中取 代基如下定義的化合物及其鹽: 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4规格(2! Ο X 297公釐)
4 4 8· 1 7 6 A7 B7 五、發明説明(3 ) D 代表-CH基團或氮原子, R1代表苯基,環丙基,乙基或異丙基, R2代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基羰基, 或者式-C0-NH2或-CH2 -0H基團。 本發明還涉及具有下表中所示定義的取代基的通式(I ) 新化合物: rS (ι) KJ c6h5 /CO—NH R2 u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 R1 D R2 異構體 CH -CII2-OII dia Λ, S [> CM -CMrOII dia a S - -CH(CH3)2 N -CHrOH dia Λ. S -ch(ch3)2 N -cnron dia B, S -ch(ch3)2 CH -CHrOH dia A, S -ch(ch3)2 CH -CHrOH dia B, S -c2i-i5 N -CHrOH dia Λ, S -QH5 N -CH2-OH dia B、S -c2h5 CH -ch2-oh dia A, S CH -ch2-oh dia B, S -c6h5 CH -ch2-oi-i dia A, S -C6H5 CH -CHrOH dia B, S -CH(CH3)2 CH -co2ch3 dia -ch(ch3)2 CM -CONI U dia Λ -ch(ch3)2 CH -CaNH2 dia B D>~ CH -CaNH2 dia D>- CH -conh2 dia B -CH(CH3)2 N -CaNI-I, dia Λ -CH(CH3)2 N :CaNH2 dia B -c2h5 N ~co~m2 dia -C.H, CH -conh2 dia Λ -c2h5 CH -co-nh2 dia B -c6h5 CH -co-nh2 dia -6— (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2.10Χ297公釐) 4 4 8 1 7
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5 ) 通式(I )化合物按下述方法製備:將通式(I )化合物水 解,並使該酸(若合適,預先活化)在惰性溶劑中,若合 適,在鹼和/或脱水劑存在下與通式(m )苯基甘氨酸衍生 物反應,並且,若R2/R2’=_C〇-NH2,若合適,由相應的 酯出發,進行在醇中與胺的反應;所述通式(Ϊ)和(ffl)如 下:
式中 R 1和D的定義同上,和 R 3代表直鏈或支鏈的Ci -C 4烷氧基,
h2n"^r2 式中 R2的定義同上。 按照本發明的方法可用以下反應圖解舉例説明: -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 8 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X2.97公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 8 1 7 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(7 ) 該方法適用的溶劑是在反應條件 劑,最好包括醜,例如㈣、4 ㈣有機溶 二醇二甲酿,或煙類,例如苯、=穴環田四氫口夫痛、乙 已境或石油館分’或自代烴類,例如二: 三乙胺,錢,二甲亞遞,二甲或己酸乙酷’ 了’丙_基甲…心:述 。優選二氣甲烷和四氫时喃。 各劑的混合物 可用於按照本發明的方法的般 好包括驗金屬氫氧化物,例如氣氧 j或有機驗,最 金屬氯氧化物,例如氯氧化鎖==氧化卸’驗土 麵、碳酸鉀或碳酸絶,驗土金屬碳酸鹽,例如碳酸 =金屬鹽或驗土金屬鹽’例如甲 却或第三丁醇卸,或有機胺類(三院基 例如三乙胺,或雜環化合物,例如0)胺), 辛__、…氮雜二環r氮 L .4.ϋ]十一碳_7_烯⑺肌) 、口比咬、二胺基《、曱祕錢嗎^還可以使用驗金 屬例如納或其氫化物例如氫化钟作爲驗。優選的驗是氨化 鈉,碳酸鉀,三乙胺,毗啶和第三丁醇_。 驗的用量-般爲每莫耳式⑷化合物〇 〇°5_1〇_,優選 ]_2inol 〇 按照本發明的方法一般在-50 —+i〇〇.c、優選_3〇一+6〇 t?範圍内的溫度實施。 按照本發明的方法一般在常壓下實施。但也可以在加壓 9· --------y\--- - . \' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T .1 - 墨-
• I I I: I n n.. 本紙張足度適用t國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(8) 或減壓(例如在0.5-5巴範園内)下實施。 醯胺化可任選地借助於醯#或混合的酸酑的活化步驟來 進行,它們由相應的酸通過與並硫醯氣、三氣化磷、五氯 化磷、三溴化磷或草醯氣或甲磺醯氣反應製得。 對此適宜的鹼,除上述鹼外,優選三乙胺和/或二甲胺 基口比啶,DBU或DABC0。 鹼的用量爲每莫耳通式(1Π )化合物0,5— lOmol,優選卜 5mo 1 ° 用於該醯胺化反應的酸結合劑可以是鹼金屬或鹼土金屬 碳酸鹽,例如碳酸納、碳酸鉀,驗金屬或驗土金屬氫氧化 物,例如氫氧化納或氫氧化卸,或有機驗,例如她淀、三 乙胺、甲基哌啶,或二環脒類,例如1,5-二氮雜二環 [4.3.0]壬-5-烯(DBN)或 1,5-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。三乙胺是優選的。 適宜的脱水劑是碳化二亞胺類,例如二異丙基碳化二亞 胺、二環己基碳化二亜胺或N- ( 3-二曱胺基丙基)-Ν’-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽,或羰基化合物,例如碳醯二咪唑, 或1,2_屬。坐線化合物,例如2_乙.基-苯基-1,2 -嚼咕織-3-續酸鹽,或丙膦酸肝或氯甲酸異丁g旨或六氟鱗酸苯並三 唑基氧基-三(三甲胺基)媾或胺基磷酸二苯酯或甲磺醯 氣,若合適,在鹼例如三乙胺或N-乙基嗎《林或甲基哌啶 或二環己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺存在下。 酸結合劑和脱水劑的用量一般爲每莫耳相應的羧酸0.5-3mo 1,優選卜 1.5mo 1。 -*10_ 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 4 4 B 1 7 6 A7 B7 五、發明説明(9 ) 向相應的苯基甘氨醯胺基醯胺(R2/R2’ = -C0NH2 )的轉化 在室溫用胺的醇溶液、優選胺飽和的醇如甲醇或乙醇、最 好是甲醇溶液來進行。 通式(ΙΠ )化合物是已知的,或者可按習用方法製備。 通式(It )化合物是新的,或者可按下述方法製備:使通 式(IV)化合物與通式(V)化合物在上述的溶劑中反應,若 合適,在上述的鹼存在下反應;所述通式(IV)和(V)如下
CO-R
(IV) 式中 L 代表典型的離去基團,例如氯、溴、碘、甲苯磺酸根 或甲磺酸根,優選溴,和 R3的定義同上, N· ,Λ. R N D I Η (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中 R1和D的定義同上。 通式(I )化合物令人驚訝地顯示出意想不到的有效的禁 理作用譜。 它們能抑制平滑肌細胞的增生,因此可用於治療再狹窄 -11- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CMS )八4规格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 448176 A7 _B7_ 五、發明説明(10) 此外,所述新物質還可用於治療動脈硬化。 太發明化合物抑制平潸肌細胞增生的究 爲測定所述化合物的抗增生作用,使用用培養基移植技 術(media explant technique) [R. Ross, J, Cell.
Biol.迎,172, 1971]由豬主動脈獲得的平滑肌細胞。將 這些細胞接種至適宜的培養皿通常是96孔平μ中並在培養 基199和5% C〇2中,於37¾培養2-3天;所述培養基含有
7.5% FCS和7.5% NCS,2mM L-谷胺醯胺和 15mM HEPES, pH 7.4。然後通過除去血清2-3天使細胞同步化,然後用血清 或其它因素刺激生長。同時’加入測試化合物。16-20小 時後加入3 H-胸菩,再過4小時後測定此物質渗入細胞的 TCA-可沉澱的DNA中的情況。爲測定ICso値,在連續稀釋 活性化合物時導致對由1⑽FCS所致胸芬滲入達到最大抑 制的一半時計算該活性化合物的濃度。
表 A 實施例序號 I〇5〇 (nM) 16 0.28 19 0.01
本發明化合物抑制平滑肌細胞的c-fos基因表達的研贫 根據血清和生長囡子中介的信號傳遞和平滑肌細胞信物 系(reporter lines)中c-fos基因表達的謗導研究所述化 合物的抗増生作用。這裡所用的信物是蟲熒光素縣,其表 達受人c-f〇s啓動子所控制。將c_f〇s啓動子/蟲榮光素西每 構成物穩定地整合成大鼠平滑肌細胞系A 10 (ATCC CRL _12_ 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /衮. -訂_ 81 7 6 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(11 )
1476)的杂色體的DM。將此信物細胞接種至96孔平班中, 並在含血清培養基(含有10% FCS、2mML-谷胺醯胺和15mM HEPES的D-MEM,pH 7.4)和5% C〇2 中於371〇培養卜2天。 爲抑制該c-fos啓動子活性使其達到基値,通過去除血清 將細胞抑制24小時。然後加入測試化合物,並用FCS或生 長因子刺激該細胞以誘導蟲螢光素馘活性。此處理期(4 小時)過後,細胞被溶解,將其萃取物用於蟲螢光素S每的 測定。IC5〇値由在連續稀釋活性化合物時導致對由特定刺 激所致蟲螢光素鉍活性達到最大抑制的一半時的活性化合 物的濃度來計算。 在空氣灌注大鼠頸總動脈模沏中抑制也瞢平滑肌細胞增生 的活體研究 用略改良的Fishman等人的方法(Lab_ Lnvest_ 32,339 -351, 1975)進行在空氣灌注大鼠頸總動脈模型中的抑制 血管平滑肌細胞增生的活體研究;對動物的手術在 Nembutal®麻醉下進行。使右頸總動脈暴露並用2只血管 鉗在距盧侧约1.5cm距離的尾側夾住。在此血管段的顱端 插入插管,而將尾端通過用針刺穿孔。用生理鹽水溶液清 洗後,灌注空氣流(25ml/分鐘,4分鐘)通過該段。然後 除去血管鉗,稍加壓迫止血並將手術區域用傷口鉗關閉。 手術後8天將動物處死,並將上述空氣灌注過的和作爲對 照的相應的對側頸動脈段取出。 在該手術前2天開始给予測試物質⑶·。.,!*^,〗*13· 或s .c.),然後在整個實驗期間進行該處理(處理總持續 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,略 訂 7 〇 經濟部中喪樣準扃負工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明(12 ) 時間:10天)。 空氣謗導的平滑肌細胞增生按照Helms等人的方法(DM 43,39-49,1985)通過該頸動脈段的DNA含量來測定。爲 此,將該血管片用蛋白S每K進行S每降解’將DNA分離並用 >苯甲醯亞胺(bisbenzimide)經螢光法測定(用來自鯡氣 精子的DNA作標準)。該血管的MA含量最後以每咖頸動脈 ]}NA的u g數表示。 爲測定本發明化合物的抗増生作用,將嚢狀導管插人大 鼠的頸動脈中,充氣,並通過移動該導管而將該血管内部 損傷〔Clowes A. W.3 等人,Lab, Invest.第 49卷’第 3期 ,327頁,1983〕。此損傷引起新内膜(ne〇intimal)平滑 抓增生,這引起狹窄。動物血管縮窄的程度遑樣來測定: 在2週後對該血管進行組織學處理,測量血管橫切面上增 生纽織的表面積。 f將該新活性化合物按已知方法用惰性、箨毒、適宜藥 用的賦形劑或溶劑轉化成習甩製劑,例如片劑、包衣片劑 、九劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液 剩。該治療活性化合物在各製劑中存在的濃度應約爲該總 澈合物重量的〇·5-90% (重量),即以足以達刻所示劍量範 阐的量存在於各製劑中。 製劑例如按下述方法製備:用溶劑和/或賦形劑擴充活 牲化合物,若合適,使用乳化劑和/或分散劑,例如在用 水作稀釋劑的情況下可以可選地使用有機溶劑作助溶劑。 按f用方式用禁,優選口服或腸道外使用,特别是經舌 -14- --------衣------ΐτ *"···.. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 表―纸張尺度適國家標準卬郇)八4規格(2丨0父297公釐) 4 4 8 Ί 7 b A7 B7 五、發明説明(13 ) 或靜脈内使用。 在腸道外使用的情況下,可採用適宜的液體賦形劑而使 用活性化化合物的溶液。 業已證明:若靜脈内給禁,給藥量一般爲约0.001-20mg /kg體重、優選约0.01-5mg/kg體重,以獲得有效的結果; 若口服使用,則劑量爲約0.01-50mg/kg體重,優選l-10mg /kg體重。 儘管如此,若合適,可能有必要偏離所述用藥量,即根 據體重或給藥途徑的類型、徊體對藥物的反應、其配制方 式和給藥時間或間隔來改變。因此,在某些情況下用低於 上述最小量的量可能足以解決問題,而在其它情況下必需 超過所述的高限。在使用較大量的情況下,最好將其分成 若干單劑在一天内使用。 溶劑 A =二氣甲烷:甲醇:乙酸9:1:0.1 B =二氣甲烷:甲醇:氨 9:1:0.1 C =二氣甲烷:甲醇 起始化合物 實施例I 2_異两基苯並咪唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(C.NS ) Α4規格(210 X 297公釐) 448 1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(14 ) 將6.548(6〇1»111〇1)2,3-二胺基她读、5.6叾(6〇111111〇1)異 丁酸和45ml多辑酸混合並在130°C加熱6·5小時。6.5小時 後,將混合物加至0.41冰水中,用固體NaOH調至pH 7。加 入Na 2 C0 3直至氣體逸出完畢。將混合物用乙酸乙酯萃取 3次。將合併的有機相用Na 2 SO 4乾燥並濃縮。 產量:8‘45g (收率:87%)
Rf = 0.36 (CH2 Cl 2 /MeOH=9:l) 實施例Π 反-2-〔 4- ( 2-異丙基苯並咪唑基-1Η-曱基)苯基〕-環 己垸1-羧酸第丁酯
將0.75g NaH (25μο1,濃度80%)懸浮於50ml DMF中, 冷卻至-10°C並在不超過〇°C的溫度下滴加4.03g (25mmol) 2-異丙基苯並咪唑的DMF (60τη1)溶液。攪拌15分鐘後,在 不高於〇eC的溫度下加入反-2-(對溴甲基苯基)環己烷_ 1-羧酸第三丁酯的皿F (110ml)溶液。於RT攪拌2.5小時後 後,將混合物用25ml IN HOAc處理並濃缩。將殘餘物分配 於乙醚/水中,將水相再萃取2次,將合併的有機相用 —16 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —^1 ^^^1 I I - ^^^1 In n^i 1^1 ^^^1 ^^1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44817b A7 __B7_五、發明説明(I5 ) Na2 S04乾燥並濃縮,將產物用矽膠60 (PE/EA=3:7)純化 〇 產量:2.91g (收率:28%) Rf 二 0.73 (CH2 Cl 2 /MeOH=9:l) 實施例in 反-2-〔 4- ( 2-異丙基苯並咪唑基-1H-曱基)苯基〕-環 己烷羧酸 (X)
{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 〆衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2.91 (6.7龍〇1)得自實施例Π的化合物於RT與9ml三 氟乙酸在91111(:112(:12中攪拌2.5小時。濃縮後,將殘餘 物溶於二倍量乙醚中,並將溶液再次濃縮。將殘餘物分配 於乙醚/H 2 〇 (pH 10)中。使水相變爲酸性並再萃取3次 。將合併的有機相用Η 2 0/ΝΗ 4 C1振搖兩次。用水振搖兩 次,用H2 0/NaHC03振搖1次並用H2 0/NH4 C1振搖1次 ,然後用Na 2 SO乾燥並濃縮。 產量:2.2g (收率:86%>
Rf = 0.45 (CH2 Cl 2 /MeOH=9:l) 製備實施例 -17™ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2!〇Χ297公釐)
44 8 1 T A7 B7 五、發明説明(I6 ) 實施例1和實施例2 反-2- {4-〔( 2-環丙基苯並咪唑-1H-基-甲基)苯基〕 }環己烷-1-羧酸-N-〔(S)-苯基甘氨醇〕醯胺
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 將0 39g (lnrno 1)反-2-{4_〔(2-環丙基苯並咪咕-1H -基)-甲基)苯基}環己烷-1-羧酸加至〇.14g(lmmol) L-苯基甘氨醇(glycinol)的CH2 Cl 2 (l〇ml)溶液中。將混合 物冷卻至-10°C,用〇,23g (1·2μο1) N,- ( 3-二甲胺基丙 基)-Ν-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.3m丨三乙胺處理並於室 溫攪拌過夜。關於後處理,將其用CH 2 C1 2處理,並用飽 和NH4 Cl、NaHC〇3和(用H2 〇另外振搖後)NaCl水溶液 各振搖1次。用Na 2 S04乾燥後將混合物濃縮,並將產物 進行層析處理(石户膠60,CH 2 Cl 2 /MeOH=20:1 )。 產量:0_16g (0.32mmol/Rf =0‘60(B)dia A (實施例 1 ) 0_18g (0.36mmol/Rf =0.50(B)dia B (實施例 2 ) 按與實施例1和2類似的方法製得表1中所示的化合物 —18— 本紙張尺度適用中國國家標準(C.NS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 aasi7〇 A7 B7 五、發明説明(17 )
(諸先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4-. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例序號 R1 D 異構體 R,(LM) 3 -CH(CH3)2 N dia Λ 0.73 (B) 4 -CH(CH3)2 N dia B 0.60 (B) 5 -CH(CH3)2 CH dia A 0.53 (B) 6 ~CH(CH3)2 CH dia B 0.41 (B) 7 N dia A 0.56 (B) 8 -C2H5 N dia B 0.44 (B) 9 -c2h5 CH dia A . 0.70 (B) 10 -CA CM dia B 0.60 (B) 11 -QH, CH dia A 0.77 (C) 12 -C6H5 CH dia B 0.40 (C) -19- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2I0X2.97公釐) 4 4 8 1 Ίο Α7 Β7 五、發明説明(18 ) 實施例13 反-2-〔4- (2-異丙基苯並咪哎基-1H-甲基)苯基〕環 己烷-1-羰基(苯基甘氨酸甲酯)醯胺
將0.55g (1.46mmol)得自實施例ΙΠ的化合物於-30°C在 氬氣卞溶解,用在12ml DMF中的0.81ml (5.82mmol)三乙 胺和0.12ml (1.6mmol)甲續驢氣處理並搜拌1小時。然後 滴加0.35以1.7觀〇1)苯基甘氨酸甲1旨、0.18尽(1.46111111〇1) 1^-二甲氨基毗啶和0.241111(1.72腿〇1)三乙胺溶於1〇]]11 DMF中的溶液,並將混合物在RT攪拌過夜。然後用H2 0處 理並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機相用Na2S〇4乾 燥並濃縮,將產物在矽膠60上層析(CH2 C1 2 /MeOH=20:l) ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量:0.37g (收率:48%) R f = 0.51 (CH 2 Cl 2 /MeOH=95:5) 實施例14和實施例15 反-2-〔 4- ( 2-異丙基苯並咪唑基-1H-甲基)苯基〕環 己烷-1-羰基(苯基甘氨醯氨基)醯胺 "»20* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 〆-1 8 4 —tr 7 6 A7 B7 五、發明説明(l9 )
將0.33g (0.64mmol)得自實施例13的化合物溶於lml MeOH中並於RT與4ml NH3飽和的MeOH —起攪拌5天。然後 將沉澱分出。並將溶液濃縮。將殘餘物用矽膠60(CH 2 C1 2 /MeOH/NH3 =100:5:0.3)純化。
產量:61mg (收率:19%)dia A
Rf=0_36 (CH2Cl2/MeOH二9:1)實施例 14 35mg (收率:ll%)dia B Rf=0.32 (CH2Cl2/MeOH二9:1)實施例 15 按與實施例14和15類似的方法製得表2中所示的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4481 7 6 五、發明説明(20) 表2 :
7 7 A B
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例序號 R' D 異構體 Rf(LM) 16 -<] CH dia 0.50 (A) 17 CH dia B 0.43 (B) 18 -CH(CH3)2 N dia A 0.39 (B) 19 -CH(CH3)2 N dia B 035 (B) 20 -QH, N dia 0.51 (B) 21 -ca CH dia A 0.42 (B) 22 -c2H5 CH dia B 038 (B) 23 -QH5 CH dia 0.85 (B) 本紙浪尺度適用t國國家標準(CNS ) A4規格(2Ϊ0Χ297公釐) 韻丨:尤! r:·· A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210Χ29·7公釐) Θ 4
Ί β I# ii ,本·年 --^~SG. K Ά 十 五、發明説明() A7 B7 第85100684號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85100684 補充之試驗資料中文本-附件(三) Supplemental Test Data in Chinese - (Enel.Ill) (86年12月M日送呈) (Submitted on December , 1997)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
97-9BAYER.1812A-Y
Claims (1)
- 4 4 8 經 濟 部 智 慧 財 A 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Cl 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 S9. 12. IS 年 S n 專利申請案第85100684號 ROC Patent Appln. No.85100684 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese _ EncL(I) (民國89年12月/g日送呈) (Submitted on December \ ^ , 2000) 1.通式(I)苯基環己基羰醯胺及其鹽:?6h5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 式中 D 代表II原子, R1 代表異丙基,以及 R2 代表式-CO-NH2基團。 2. —種製備根據申請專利範圍第1項的苯基環己基羰醯胺 的方法,其特徵在於:將通式(Π)化合物水解,並使該 酸(若合適,預先活化)在惰性溶劑中,若合適,在鹼和 /或脫水劑存在下與通式(皿)苯基甘氨酸衍生物反應, 並且,若R2/R2'=-CO-NH2,若合適,由相應的酯出 發,與氨醇反應;所述通式(π)和(m)如下: -23 - _ -------- 訂---1* 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 84516B 六、申請專利範圍 i<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 R1和D係如申請專利範圍第1項所界定者,和 R3代表直鏈或支鏈的(^-(:4烷氧基, 1 Υ 0Π) Η# 人 R2 式中 R2係如申請專利範圍第1項所界定者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. —種治療再狹窄之醫藥组成物,其係含有根據申請專利 範圍第1項之苯基環己基羰醯胺做為活性成份。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 經 濟 :標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 申詩曰期 ί曰修正, 補克 專利申請案第85100684號. ROC Patent Appln. No.85100684 t文説明書修正頁-附件(三) Amended Pages of the Chinese Soecification - Enel.iIB) 幽㈨千y乃曰修正並送呈) (Amended & Submitted on July ^ , 1997) A4 - C4 443176 , 案 號 類 別 ㈣h論ί II 中 文 專利説明書 苯基環己基绽鷂胺類,其製法及含其之醫禁組成物 新型 名稱 發明 創作^ 三、申請人 英文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 PhenylcycLohexylcarboxamides, their preparation and pharmaceutical composition containing the sa骂薄 1. 葛馬絲 Matthias MUller-Gliematm 2. 爲薅里 Ulrich MUller 3. 貝益弟 Martin Beuck 4 眷矣 Siegfried Zaiss 5.蓋昼知 Christoph Gerdes5 度安克 Anke Domdey-Bette 7-葛魯弟 Rudi Grtltzmaim S.羅史芬 Stefan Lohmer 史芬 Stef an Wohlf eil 楊歐卡(Jzkan Yalkinoglu ilf费士 James Elting 12·戴迪克 Mrk Denzeri —m、12.均爲德國籍,ii美國籍 i德國索蘭區賴巴爾路ίο號Laibacherstr. 10, 42697 Solingen,Germany又德國吳伯泰區紐爾雀路91號· Neuer Triebel-9.1, 42111 Wuppertal,' ^Germany3.美國康乃狄格州米而芙市艾克蘭路511號 511 Acoa.Lane,· Milford,· CT 06460, USA'4·德國吳伯泰區法蘭威路3號 Farnweg 3, 42II3 Wuppertal* Ge*rmanv 羅勞斯(Dr. Klaus Reuter) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公楚) 裝 訂 線 韻丨:尤! r:·· A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210Χ29·7公釐) Θ 4 Ί β I# ii ,本·年 --^~SG. K Ά 十 五、發明説明() A7 B7 第85100684號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85100684 補充之試驗資料中文本-附件(三) Supplemental Test Data in Chinese - (Enel.Ill) (86年12月M日送呈) (Submitted on December , 1997)(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 97-9BAYER.1812A-Y 4 4 8 經 濟 部 智 慧 財 A 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Cl 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 S9. 12. IS 年 S n 專利申請案第85100684號 ROC Patent Appln. No.85100684 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese _ EncL(I) (民國89年12月/g日送呈) (Submitted on December \ ^ , 2000) 1.通式(I)苯基環己基羰醯胺及其鹽:?6h5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 式中 D 代表II原子, R1 代表異丙基,以及 R2 代表式-CO-NH2基團。 2. —種製備根據申請專利範圍第1項的苯基環己基羰醯胺 的方法,其特徵在於:將通式(Π)化合物水解,並使該 酸(若合適,預先活化)在惰性溶劑中,若合適,在鹼和 /或脫水劑存在下與通式(皿)苯基甘氨酸衍生物反應, 並且,若R2/R2'=-CO-NH2,若合適,由相應的酯出 發,與氨醇反應;所述通式(π)和(m)如下: -23 - _ -------- 訂---1* 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 84516B
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