BG103820A - Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства - Google Patents
Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG103820A BG103820A BG103820/99A BG10382099A BG103820A BG 103820 A BG103820 A BG 103820A BG 103820/99 A BG103820/99 A BG 103820/99A BG 10382099 A BG10382099 A BG 10382099A BG 103820 A BG103820 A BG 103820A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acid
- carbon atoms
- medicaments
- amides
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до приложението на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства за лечение на рестеноза. Съединенията имат обща формула, в която значенията на заместителите са посочени в описанието.
Description
КАРВЖМЛНАТА КИСЕЛИНА КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ
СРЕДСТВА
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението ое отнася до ново приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства, по-специално като средства за лечение на рестеноза» © ВРЕЖЕСТВАЮ СЮТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Лекарствени средства с ценен фармакологичен спектър на активност на база производни на ^енилцимлохексижарбоксилната киселина са известни /напр. OB - А 44 02 893| OS -А - 42 26 109 j VVQ - А - 94 18968 /. flo-специално в искане за патент ОЕ - А -43 04 456 са описани хетероциклично заместени производни на цанилциклохексилкарбоксилната киселина, които се използват за лечение на високо артериално налягане и атеросклероза, но в нито един от тези източници не е споменато за евентуалното из• · · · • · · · • · · · · · • · *2
¢) ползване на тези вещества за лечение на рестеноза·
ТЕХНИЧЕСКА боксйлната
В^ означава
СЬШОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО в която означава
Намерено бе, че амиди на *енилциклохексилкаркиселина с обща формула / 1/t
фенил, циклоалкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродатома иМи алкил с права или жащ де 5 въглеродни атома;
В2 означава алкоксикарбонил с рига, съдържащ до 5 въглеродни лата - CO- NHg или - CHg - OH ни с разклонена верига, садър* права или атома или с разклонена ве остатък С Сеорцу· на дрол%ерацияи техни соли, предизвикват изненадващо силно инхибиране та на гладките мускулни клетки и поради това са особено подходящи за приложение при борба с рестенозата·
Амидите на ^енилциклохексилкарбокоилната киселина с посочената по-горе формула /1/, могат да бъдат и под • · · · »· · · · · ··· · · · · · · ·· · • ·· ··· ··· · •Φ ·· · · · · ··· ··· ··· · · · · · м ··· ··· ·· ·· ·· формата на техни соля· Най- общо ое имат предвид соля с органични или неорганични бази или киселини.
В рамките на настоящето изобретение се предпочитат физиологично поносимите соли.Физиологично иожосимите соли на съединенията с формула /1/ са солите на тези вещества с минерални киселини, карбоксилови киселини яля сулфонови киселини. Особено предпочитани са например солите с хлороводородна киселина, с бромоводородна киселина, със сярна киселина, о фосфорна киселина, о метаноулфонова киселина, с етансулфонова киселина, с толуенсуЛфонова киселина, с бензенсулчонова киселина, с нзфталиноулфонова киселина, о оцет· на киселина, с пропионова киселина, с млечна киселина, с винена киселина, с лимонена киселина, о фумарова киселина, с малеинова киселина или с бензенова киселина.
Физиологично поносими соли на амядите на фенилциклохексилкарбоксилната киселина с формула /1/ се включват в обхвата на изобретението, както ι стереоизомерните форми на същите, които ое отнасят или като предмет жъм огледал© ния си образ / енантиомерите/, или не като предмет към огледалния си образ / диастереомерите/. Изобретението обхваща приложението както на енантиомерните или диастереомерните Форми, така и на техните смеси.
Предпочитани за приложение при борба с рестенозата, съгласно изобретението, са съединенията с посочената по-горе обща формула /1/, в която 0 означава - СН - група или азотен атом>
В* означава фенил, циклопропил, циклопентил, циклохексил или алкил с права или с разклонена верига, съдържащ до 4 въгле-
родни атома}
В2 означава алкоксикарбонил с нрава или с разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или остатък с формула: -CO - NH2 или -0¾ -ОН, и техните соли·
Особено предпочитани, съгласно изобретението, за приложение с борба о рестенозата са съединенията със споменатата обща чормула / I /, в която:
означава -СН - група или азотен атом|
В^ означава ч-енил, циклопропил, етил или изопропилι
Н2 означава алкоксикарбонил с права или разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или остатък о чорьаулата:
- CO -NH2 или -СН2 -ОН, и техните соли·
Амидите не иенилциклохексилкарбоксилната киселина, които са активните инградиенти в лекарствените средства за борба о рестенозата, съгласно изобретението» са получени по познати наши или посредством осаиунване на съединения със следната обща ^орщула / XI/
/ и/
Ммй
В която
Е^ и р имат посочените по-горе значения и
В2 означава алкокси група с права или с разклонена верига* сьдържаща от 1 до 4 въглеродни атома* киселини, евентуално след предварително активиране * вза-
| имодействат в инертни разтворители* евунтуално в присъствието на база и / или на дехидратиращо средство* с феналгли- | |||
| цинови производни с общата формула /111/$ | |||
| 1 | |||
| в която Яг има посочените по-горе значения, | /111/ |
и в случаите * когато В2/ В2 означават -СО -№2» ое излиза от съответните естери и ое провежда превръщане о амонячни алкохоли·
Общо получаването на активните съединения в средствата за борба с реотенозата, съгласно изобретението* може да се илюстрира със следната реакционна схема:
- t , .Λ.:;;.,;,·.
Методът е осъществен в присъствие ва обичайните органични разтворители, инертни при условията на реакцията, такива като етер, например диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметиловетер или въглеводороди, примерно бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохекоан или фракции от земно маело или халогенирани въглеводороди, примерно като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензея или етилацетат, пиридин, диметилсулфоксзд, диметимормамид, триамид на хексаметил^осуорната киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан.Използват се и омеси от споменатите разтворители, като предпочитани са дихлорметана или тетрахидрофурана· Най-общо при осъществяване на метода се използват неорганични или органична бази. Такива като предимно алкални хидроксиди като например натриев хидроксид или калиев хидроксид, алкални карбонати като натриев, калиев или цезиев карбонатι алкалоземни карбонати като калциев карбонат или алкални или алкалоземни алкохолати като натриев или калиев метанолат, натриев - или калиев етанолат или калиев трет, -бутилат или органични
• ·· · ··99 99
9 9 · 99 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 99 • 99 99 999 9 9 9 9 9 9
- 8 амини / триалкил /С j . θ/ амияи/ като триетиламин или хетероциклични съединения като 1,4 -диазабицикло /2.2.2 / октан, 1,8 - диазабицикло /5.4,0 /ундек- 7 -ен, парилия, диаминониридин, метилаиридин или морфолин. В качеството на бази също ое използват алкални метали като натрий или техни хидриди като натриев хидрид, Предпочитаните бази са натриев хидрид, калиев карбонат, триетиламин, пиридин и калиев трет.-бутилат. Обикновено базата се използва в количество от 0.05 мола до 10 мола, за предпочитане от 1 до 2 мола за един мол от изходното съединение о посочената по-горе, обща формула /111/. Методът се осъществява обикновено в температурен интервал от - 50°С др + 100° С, за предпочитане от -30°С до + 60°С. Обичайно методът се осъществява при нормално налягане, но е възможно обаче да се проведе и при повишено или при понижено налягане / примерно налягане от порядъка на 0,5 до 5 бара/. Амидирането протича след активиране посредством преминаване през етап на получаване на киселинен халогенид или смесен анхидрид от съответните киселини при взаимодействие с тионилхлорид, (росборен трихлорид, фосфорен дежтахлорвд. Фосфорен трибромжд или оксалилхлорид или хлорид на метансулфоновата киселина. При този етап като бази са подходящи освен изброените по-горе, предимно триетиламин и/или диметиламиномридин или 1,4 -азабицикло /2.2.2 / октан. Цри този етап базата се използва в количество от 0.5 до 10 мола, за предпочитане от 1 до 5 мола за един мол от изходното съединение с посочената по-горе, обща формула /Ш/. Дри етапа на амидиране като свързващо киселината, средство • · • ·
ее изиолзва алкален - или алкалоземен карбона? като натриев карбоиат, калиев карбона?ι алкални или алкалоземни хидроксадм, като например натриев или калиев хидроксид| или органични бави като пиридин, триетиламин, Γί -метилшшеридин или бициклични амидияи като 1,5 -диазабицимло /4,3,0 /-йонен -5 или 1,5 -диазабицикло /5.4.0/- уядец- 7 -ея. Триетиламин ът е предпочитан. Като дехидратиращи средства са подходящи жарбоджимиди като например диизоаропжлкарбодиимжд, дициклохексилкарбодиимид или N -/3 -диметиламинопропид/
- Ki’ -етилжарбодиимид хидрохлорид или карбон и лни съединения, такива като карбонилдиимидазол, 1,2 - оксазолиеви обединения като 2 -етил -5 -феяий -1,2 - оксазолиев -3 - сулфонат или анхидрид на нрвдвдйпфшишти пропанфоофоновата киселина или изобутилхлорформяат или бензотриазолилокси -тряс
- /диметиламино/ фосфониев хексафлуорофосчат или дифвнилестерамида на фосфорната киселина или хлорида на метаисулфоновата киселина, евентуално в присъствието на бази , такива като триетиламин или N - етилморфолия или N - метилвиперидия или дициклохексилкарбодиимид и N -хидроксисукцинимид. Дехидратиращите средства и свързващи киселината, средства се използват най-общо в количество от 0,5 до 3 мола, за предпочитане от 1 до 1.6 мола за един мол от съответната карбоксилова киселина, Превръщането в съответните фенилглицинамидоамиди / когато В2 / В2 * - С0Ю2 / се осъществява с алкохолен разтвор на амоняк, за предпочитане о наситени с амоняк алкохоли, такива като метанол или етанол, предимно метанол, при стайна температура»
Лекарствените средства за борба с рестенозата, съгласно изобретението, се прилагат под формата на препераilBXitSlliy.
HMM·*»·»·
ти, такива като таблетки» пилюли, гранули» аерозоли» сиропи, емулсии, суспензия и разтвори» които се получават co познатите начини сри използване на инертни, нетоксични, фармацевтично приемливи носители или разтворители. При това концентрацията на ле чебноактявното съединение е от около 0.5 до 90 тегл. % от общата маса, тоест количество» достатъчно за постигане на желаното ниво на дозировка.
Готовите форми на лечебните средства» съгласно изобретението» се получават като примерно активните вещества се разреждат с разтворители и/или носители, евентуално при използване на средства за емулгиране и/или диодергиране» При случай примерно» че като разредител се използва вода» евентуално могат да ое използват я органични разтворители като спомагателни средства.·
Приложението се осъществява по обичайния начин» за предпочитане през устата или парентерално» по-специално чрез поставяне под езика или интравенозио.
При дареятералното приложение могат да се използват разтвори на активните вещества кри употреба на подходящи течни носители*
Установено бе» че за достигане на ефективни резултати при интравенозното приложение най-общо са необходими количества от около 0.001 до 20 мг/кг телесно тегло, а при прилагане през устата дозировката възлиза на около 0*01 до 60 мг/кг телесно тегло.
От посочените граници може да ое наложи да се излезе в зависимост от телесното тегло, от начина на приложение, от индивидуалното понасяне на лекарството , от вида на използваната готова форма на препарата и от интервала» през който ое прилага препарата. Така в някои случаи може да е достатъчно да се предпишат по-малки количества от споменатите по-горе, докато в други, споменатата горна граница се налага да бъде надвишена, Когато е необходимо прилагането ·· · ·· • ·· ·
• · на по-големи количества, може да е препоръчително те да се разпределят в повече единични дози през деня.
примерно изпълнение
на гладаятемущ иеш..............чрез........зшедотвата.!.....QmQQHQЗа установяване на аитиароличаратевната активност на амидите на фвнилциклохексилкарбокоилната киселина о посочената по-горе формула /1/, се използват гладки мускулни клетки, които се получават от аортите на свине посредством техниката на медиаексплантиране / В, Boss » 1. Cell, Biol. 50 , 182, 1971 /· Клетките ое посяват в подходящи блюда, по правило в 96 -ямкови блюда и се култивират в продължение на 2 -3 дни в среда, съдържаща 7,5 % В5 и 7.5 % NCS, 2 мй L- глутамин и 15 мМ HEPES, pH « 7,4 в 5 %-ен COg при 37° С. След това чрез изтегляне на серума клетките се синхронизират в продължение на 2-3 дни и след това със серум или с други фактори се активират. Едновременно се прибавят изследваните съединения. След период от 16 -20 часа ое прибавя Н* тимидин и след още 4 часа се определя включването на това съединение в ТСА-прещшитираната ДНК на клетките. За определяне на ICgg -стойностите се изчислява концентрацията на активното съединение, която при последователно разреждане на ек42тивното обединение предизвиква 50 % задържане на предизвиканото от Ю %- ен Т CS тимидин, включване.
ТАБЛИЦА А
Пример >
XCgO /нМ/
0.28
0.01 йзоледдане ца табамивго иа о- tos геяетмддвамтя на гледки мускудиа юитки доамлотвом орядствааа. съгласно изобретеното
Изследва се автинролифератявната активност на амидите на ^енилциклохвксилкарбокоилната киселина с посочената по-горе обща формула /1/, по отношение на ©посредствена чрез серумния и растежен чактор сигнална транддукция и индукция на ο -ίο$ генната експресия в гладкоцускулни клетъчни линии. Като репортер при това служи луциреразата, чиято експресия се направлява посредством човешки c-los промотор. C-los промотор/ луцииеразяава конструкция се включва стабилно в хромозомалната ДКК гладкоцусмулна клетъчна линия А 10 /АТСС CBL 1476 / на плъх.. Репортерките клетки се посяват в 96 -ликови блюда и се култивират в продължение 1 -2 дни в съдържаща серум среда / 0- ЙЕМ с 10$ -ен 1С S , 2мМ L- глутамал и 15 мМ HEPES , pH » 7.4/, в 5% -ен CO 2 при 37°С. За подтивкане на o-jos промоторната активност ва базовите стойности, развитието на клетките се задържа в продължение ва 24 часа посредством изтегляне на серума.След — -i— ***»* • · · ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
това се прибавят изследваните съединения и клетките се стимулират о > СS или а растежни фактори аа индуциране на луци^еразна активност. След този период на третиране / 4 ча са/ клетките се лизират и на екстрактите нм се определя луцифераиата. 1C§q стойностите се изчисляват от концентрацията на активните съединения.която при последователно разреждане на активното съединение предизвиква 50> задържане на предизвиканата от стимулуса» луциферазна активност.
1Д изследвал» »а .мамиш. м ваохзмом плетяла
ШШ*Е9ЦМ...Л ...иадвд......ДВ. .¾
&8ШМ......ИЙ..........ДШ...
In -VlVo изследванията за задържане на васкуларна гладкомускулна клетъчна дролиферацня в модел на въздушно перфориран каротис на плъх се осъществяват по леко видоизменения метод на Жиймад et al. /Ъаб. Invest. 32 339 -361, 1975 /| оперирането на животните се осъществява под нембутална упойка. Освобождава се дясната артериа каротис комунис и се защипва с две клеми на разстояние 1.5 см до посока от каудалния към кранижлния край./ Доставя се канюла в краниалния край на този съдов сегмент» каудалният край се перфорира посредством бодване с игла. След промиване с физиологичен разтвор на натриев хлорид през сегмента се пропуска въздушен поток / 25 мл /мин. в продължение на 4 минути/. След това клемите се отстраняват и кръвотечението се одира чрез лек натиск и операционното поле се затваря посредством щипци за атравматични шевове. Осем дни след операцията животните се умъртвяват и се отделят .1 ··
- 14 запълнените о въздух no време на операцията, както и за целите на контрола» съответстващите им артериални каротидни сегменти.
Прилагането на средствата» съгласно изобретението, започва два дни преди осъществяване на операцията /приложението е през устата» интравенозно» иятранвритонеално или подкожно/ като третирането продължава през цялото времетраене на опита / обща продължителност на третирането С 10 дни/,.
Пролиферираяето на запълнените с въздух гладки мускулни клетки се извършва посредством определяне на ДНК съдържанието на каротидните сегменти съгласно HcIms et al. /0 МА 43» 39-49 ,1985 /. За целта сегментите от съдовете се разграждат ензимно с дротеиназа К. Изолира се ДНК и се определя флуорометрично о бисбензимвд / за стандарт служи ДНК от сперма на херинга /♦ Накрая съдържанието на ДНК в съдовете се дава в мкг ДНК за мм каротид.
За установяване на антидроличерационната активност на амидите на фенилциклохексилкарбомсилната киселина о посочената по-горе обща чормула /1/, съгласно изобретението» в сънната артерия на плъхове се въвежда балонен катетър» балонът се напълва и вътрешната страна на кръвоносния съд се наранява посредством движение на катетъра / С1о«Ш A. SI., et al., L аб. Invest. Vol. 49, В 3, стр, 327, 1983 /· Това увреждане предизвиква неомнтимално пролифериране на гладкия мускул, което предизвиква стеноза. Степента на стесняване на съдовете при опитните животни ое определя около 2 седмици по-късно посредством хиотологич-
ШШ
1δ на обработка на кръвоносните съдове, като се нрави измерване на площта на пролиферираната тъкан при напречен разрез на съда.
Дрмме&и.........за получаване........на........ЩВМШ съединения на лекарствените средства, съгласно изб^ретрПример 1 и пример 2
С KL - I /5 /- фенилглицинсфмид на транс2— £4 [ / 2 -циклопропилбензимадазо -lg -ид/ метил]# фенил]
-карбоксилна киселина
0.39 г / 1 ммола/ транс -2 - ]4 [/2-циклопропил-бензимидазо -lg, -ил/ -метил) - Фенил] * карбоксилна наседена се прибавя към разтвор на 0.14 г / 1 ммол/ L -ф«ййлглицинол в 10 мл метиленхлорид и се охлаада до - 10°С .Прибавят се 0.23 г / 1.2 ммола/ N - / 3-диметиламииодропил/М -етилкарбодиимид хидрохлорид и 0.3 мл триетиламин и се разбърква в продължение на цяла нощ при стайна температура·. Към реакционната смес ое прибавя метилхлорид и след това се разклаща о наситен воден разтвор на амониев хлорид· на наЙЙМММЙ • ·· ··· · · · · ·· ·· «· · ♦ ··· ··· ··· · · · · · • ··· ·· ··· »* ·· ·*
- 16 триев бикарбонат и след допълнително промиване с вода се разклаща с натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, концентрира ое и продуктът ое хроматографяра върху силикагел 60 / метиленхлорид /метанол «20/1 А
Добив: 0.16 г / 0.32 ммола/ 1Ц · 0.60 /В/ диа А
0.18 г / 0.36 ммола/ Щ « 0.50 /В/ диа В
Аналогично на начина, описан в горните примери се получават и останалите подобни съединения от поооченаС та по-горе обща формула /1/.
Пример 3
Транс 2-(4/2- изодропилбежзимидазо/ил *1| -метил / - фенил} - циклохексан - 1 - карбонил /феиилгллцинметилестер/ амид
пропилбензимидазолил-1Н -метил/ фенил) - циклохексанкарбоксидаа киселина ое разтварят при -30°С в атмосфера на аргон в 12 мл диметилформамид о 0.81 мл / 5.82 ммола/ триетиламин и се прибавят 0.12 мл / 1.6 ммола/ мезилхлорид. Разбърква ое в продължение на един час. След това на капки ое прибавя разтвор иа 0.35 г/ 1.7 ммола/ фвнилглицинметилестер,
0.18 г / 1.46 ммола/ Ν,Μ -димктиламинопиридин и 0.24 мл /1.72 ммола/ триетиламин в 10 мл диметилформамид и при разбъркване в продължение на една нощ се оставя температурата на реакционната смес да се повиши до стайната. След това се прибавя вода и се екстрахира три пътя с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, концентрират се и продуктът се хроматографира върху силикагел 60 / метиленхлорид / метанол · 20 /1 /.
Добив: 0.37 г / 48 % от теорегичния /
В|« 0.51 / мвтиленхлорид/метанол » 95/5 /.
Пример 4 и пример 5
Транс 2- [4 -/2 - изопрош!лбензимидазолил Щ -метил/ -фенил]- циклохексан -1- карбонал / фвнилглицинамидо/ амид
в Пример 3, се разтварят в 1 мл метанол и се разбърква в продължение на δ дни при стайна температура о 4 мл наситен с амоняк· метанол. След това утайката се отделя и филтратът се концентрира. Полученият остатък ое пречиства върху силишш « · кагел 60 / метиленхлорид /метанод/амоняк « 100/6/0.3 /♦ Добив:
мг / 1У % от теоретичния / диа A; Bt «0.36 /метиленхлорид /метанол « У/1 / за пример 4 мг / 11% от теоретичния / диа Bj Ht« 0.32 /метилен хлорид / метанол / « 9/1 /, за пример 5.
Аналогично на метода, оииоан в примерите 4 и 6 ае получават и съединенията със следната обща формула:
/транс/ в която значенията на заместителите са посочени в следната таблица.
в1
Пример >
изомер
В* /W
Таблица В
| 6 | СН | диа | 0.60 /Л/ | |
| 7 | —— | СН | диаВ | 0.43/в/ |
| 8 | -01/0¾ /2 | м | диаА | 0.39 /В/ |
| 9 | —Cl/OIig /2 | М | дааВ | 0.38/8/ |
| 10 | -¾¾ | N | диаА | 0.61/8/ |
| 11 | -с2 н5 | сн | диаА | 0.43/8/ |
• φφ φφ φ* φφφ φ φ φφ φ φφφ · · · φ φ · · φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ
- Ιό
Claims (3)
1· Приложение на амиди на ^енилциклохексилмзрбоксилната киселина с обща формула /1/ $ означава фенил, циклоалкил, съдържащ от 3 др 6 въглеродни атома, или алкил с права или с разклонена верига, съдържащ до б въглеродни атома;
В2 означава алкоксикарбонил с права или с разклонена верига, съдържащ до 5 въглеродни атома или остатък а формула -СО -кн2 или - сн2 -ОН, и техни соли, за получаване на лекарствени средства за лечение на рестеноза.
2. Приложение на амиди иа фенилциклохексилкарбокоилната киселина, съгласно претенция 1, с посочената обща формула /V» в която
0 означава -СН- група или азотен атом;
- 20 В1 означава фенил, циклопропил, циклодентил, циклохексил или алкил с права или с разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атомаι
В2 означава алкоксикарбонил с права или с разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или остатък с ^ормула -00 - КН2 или -0¾ -0Н и техни соли за получаване на лекарствени средства sa лечение на ресте© ноза,
3« Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, съгласно претенция 1, о посочената обща формула /1/, в която
0 означава -СЕ- група или азотен атом$
В1 означава фенил, циклопропил, етил или изопропил;
В2 означава алкоксикарбонил с права или с разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или остатък с формула - 00 -МН2 или -0¾ -ОЕ и техни соли за получаване на лекарствени средства ва лечение на ресте ноза
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503160A DE19503160A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103820A true BG103820A (bg) | 2001-09-28 |
Family
ID=7752849
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100326A BG63044B1 (bg) | 1995-02-01 | 1996-01-30 | Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства |
| BG103820/99A BG103820A (bg) | 1995-02-01 | 1996-01-30 | Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100326A BG63044B1 (bg) | 1995-02-01 | 1996-01-30 | Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935983A (bg) |
| EP (1) | EP0725064A1 (bg) |
| JP (1) | JPH08253453A (bg) |
| KR (1) | KR960031442A (bg) |
| CN (1) | CN1137380A (bg) |
| AR (1) | AR002272A1 (bg) |
| AU (1) | AU710235B2 (bg) |
| BG (2) | BG63044B1 (bg) |
| CA (1) | CA2168317A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ29196A3 (bg) |
| DE (1) | DE19503160A1 (bg) |
| DZ (1) | DZ1986A1 (bg) |
| EE (1) | EE9600023A (bg) |
| FI (1) | FI960425A (bg) |
| HR (1) | HRP960017A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9600227A3 (bg) |
| IL (1) | IL116931A (bg) |
| MA (1) | MA23794A1 (bg) |
| NO (1) | NO309841B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ280905A (bg) |
| PL (1) | PL312546A1 (bg) |
| RO (1) | RO117256B1 (bg) |
| RU (1) | RU2158261C2 (bg) |
| SG (1) | SG42329A1 (bg) |
| SK (1) | SK13796A3 (bg) |
| SV (1) | SV1996000008A (bg) |
| TN (1) | TNSN96016A1 (bg) |
| TW (1) | TW448176B (bg) |
| UA (1) | UA35623C2 (bg) |
| YU (1) | YU5896A (bg) |
| ZA (1) | ZA96725B (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| DE19924818A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide |
| DE19924819A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren) |
| DK1368028T3 (da) * | 2001-03-12 | 2007-12-27 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazolforbindelser til IgE-modulering og inhibering af cellulær profi-ferering |
| DE10150310A1 (de) * | 2001-10-11 | 2003-04-24 | Bayer Ag | Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung |
| US6934951B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-08-23 | Intel Corporation | Parallel processor with functional pipeline providing programming engines by supporting multiple contexts and critical section |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| JP2007501618A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | アバニール・ファーマシューティカルズ | タンパク質輸送の選択的薬理学的阻害、および関連した、ヒト疾患を治療する方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4226109A1 (de) * | 1992-08-07 | 1994-02-10 | Bayer Ag | Verwendung von ASS zur Hemmung von Plaquebildung |
| DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| US5358959A (en) * | 1993-02-18 | 1994-10-25 | President And Fellows Of Harvard University | Methods for treating arteriosclerosis |
| DE4401893A1 (de) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Bayer Ag | Substituierte Arylharnstoffe |
-
1995
- 1995-02-01 DE DE19503160A patent/DE19503160A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-15 HR HR19503160.1A patent/HRP960017A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 EP EP96100760A patent/EP0725064A1/de not_active Withdrawn
- 1996-01-22 TW TW085100684A patent/TW448176B/zh active
- 1996-01-22 AR ARP960101106A patent/AR002272A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-26 RO RO96-00152A patent/RO117256B1/ro unknown
- 1996-01-29 NZ NZ280905A patent/NZ280905A/en unknown
- 1996-01-29 JP JP8033174A patent/JPH08253453A/ja active Pending
- 1996-01-29 CA CA002168317A patent/CA2168317A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-29 IL IL11693196A patent/IL116931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 UA UA96010375A patent/UA35623C2/uk unknown
- 1996-01-30 PL PL96312546A patent/PL312546A1/xx unknown
- 1996-01-30 BG BG100326A patent/BG63044B1/bg unknown
- 1996-01-30 BG BG103820/99A patent/BG103820A/bg unknown
- 1996-01-30 YU YU5896A patent/YU5896A/sh unknown
- 1996-01-30 AU AU42240/96A patent/AU710235B2/en not_active Ceased
- 1996-01-30 FI FI960425A patent/FI960425A/fi unknown
- 1996-01-31 ZA ZA96725A patent/ZA96725B/xx unknown
- 1996-01-31 RU RU96101800/04A patent/RU2158261C2/ru active
- 1996-01-31 EE EE9600023A patent/EE9600023A/xx unknown
- 1996-01-31 CZ CZ96291A patent/CZ29196A3/cs unknown
- 1996-01-31 NO NO960414A patent/NO309841B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 SK SK137-96A patent/SK13796A3/sk unknown
- 1996-01-31 KR KR1019960002344A patent/KR960031442A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-31 DZ DZ960027A patent/DZ1986A1/fr active
- 1996-02-01 TN TNTNSN96016A patent/TNSN96016A1/fr unknown
- 1996-02-01 SV SV1996000008A patent/SV1996000008A/es unknown
- 1996-02-01 SG SG1996000776A patent/SG42329A1/en unknown
- 1996-02-01 MA MA24149A patent/MA23794A1/fr unknown
- 1996-02-01 HU HU9600227A patent/HUP9600227A3/hu unknown
- 1996-02-01 CN CN96102574A patent/CN1137380A/zh active Pending
-
1997
- 1997-10-24 US US08/960,075 patent/US5935983A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2714181C (en) | Ampk modulators | |
| CN106536480A (zh) | 吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 | |
| CN104271577A (zh) | 作为mek抑制剂的杂环基化合物 | |
| JP4408455B2 (ja) | 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン | |
| NO854516L (no) | Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. | |
| IL225762A (en) | 6- Amino-nicotinamides are produced as 2/3 kcnq modulators | |
| EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
| CA2479764C (en) | Hemiasterlin derivatives and uses thereof | |
| BG103820A (bg) | Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства | |
| JP2009514816A (ja) | 新規ベータ−アゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| JP2010512355A (ja) | 癌の処置のためのジフェニルオキシ−インドール−２−オン化合物のプロドラッグ | |
| JP2009514817A (ja) | 新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| US5607962A (en) | Substituted indole derivatives | |
| ES2753227T3 (es) | Derivado de piperazina | |
| DE3825242A1 (de) | Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen | |
| JPH0649034A (ja) | プロペノイル−イミダゾール誘導体 | |
| CA1298307C (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| EP4151632A1 (en) | 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-2-amine derivative | |
| JP2009513607A (ja) | 新規ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| WO2010109008A1 (en) | Prodrugs of substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-ones | |
| US5179118A (en) | Indazolanonyl derivatives of benzopyrans | |
| CN117430522A (zh) | 一种gpr139受体激动剂及其制备方法 | |
| JP2010138134A (ja) | リードスルー活性を有する化合物及び該化合物を含む医薬組成物 | |
| JP2010083760A (ja) | ヒスタミンｈ２受容体拮抗作用を有する２−フェニルインドール化合物 | |
| TW200811143A (en) | Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists |