BG63044B1 - Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства - Google Patents

Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG63044B1
BG63044B1 BG100326A BG10032696A BG63044B1 BG 63044 B1 BG63044 B1 BG 63044B1 BG 100326 A BG100326 A BG 100326A BG 10032696 A BG10032696 A BG 10032696A BG 63044 B1 BG63044 B1 BG 63044B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dia
phenylcyclohexylcarboxylic
general formula
acid amides
compounds
Prior art date
Application number
BG100326A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100326A (bg
Inventor
Matthias Mueller-Gliemann
Ulrich Mueller
Martin Beuck
Siegfried Zaiss
Christoph Gerdes
Anke Domdey-Bette
Rudi Gruetzmann
Stefan Lohmer
Stefan Wohlfeil
Oazkan Yalkinoglu
James Elting
Dirk Denzer
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100326A publication Critical patent/BG100326A/bg
Publication of BG63044B1 publication Critical patent/BG63044B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията са подходящи за приложение като активни вещества в лекарствени средства, по-специално в лекарствени средства за лечение на рестеноза. </P>

Description

(54) АМИДИ НА ФЕНИЛЦИКЛОХЕКСИЛКАРБОКСИЛНАТА КИСЕЛИНА, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И УПОТРЕБАТА ИМ КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, до метод за получаването им и до тяхната употреба като лекарствени средства, по-специално за лечение на рестеноза.
Предшестващо състояние на техниката
Производни на фенилциклохексилкарбоксилната киселина са описани в DE 43 04 455; DE 44 02 893A; DE 42 26 109А; WO 94 18 968А. По-специално в DE 43 04 455 са разкрити хетероциклично заместени производни на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, които могат да се използват като лекарствени средства за лечение на високо артериално налягане и атеро склероза, но не е споменато за евентуалното им използване за лечение на рестеноза.
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединение с обща формула
значенията на заместителите са посочени в следната таблица
Е1 D в2 — изомер
>- СН -0¾ *он диа А, $
1>— СН -0¾ -он диа В, $
-СН/СНд /2 N -сн2 -он диа А, $
-СН/СНд /2 М -сн2 -он диа В,S
1 Q1 1 п D R£ i изомер
I . ............................. сн : -СН2-ОН I диа A, 3
-СНГСНпЬ 1 сн 1 -сн2-он ** h 1 диа B, S
м . ’ · 1 сн2-он l i диа A, S
-С2Н5 ! N ; I i -СНг-ОН 1 диа B, S
*^2^5 i СН 1 -сн2-он 1 диа A, S
-с2н5 СН ! -сн2-он i диа B, S
J 1 _.l — ....... ...................
-сьн5 ! СН сн2-он I 1 диа A, S
' сн -CHz-OH диа B, S
-СН(СНз)2 : СН со2сн3 ! диа
СН(СН2}2 сн -co-nh2 диа A
I ' _
CH(CH3)2 , сн ; C0-NH2 J диа B
1- .......; - 14— 1/ СН “1” -CO-NHg 1 диа 1 i
>- ; сн Т -co-nh2 1 1 диа B f i
-СН(СН3)2 • N i I -c6-nh2 ί • диа A
-СН(СН3)2 N ' -CO-NH, I ! диа B
-с2н3 N i -co-nh2 i Диа 1
-C2HS СН f -co-nh2 i диа A
-С?н3 | СН -CO-NH, диа В
I ;С6Н5 1 ........... 1 сн i -CO-NH2 1 Диа
Съединенията c обща формула I се получават, като се осапунват съединения с обща формула
в която R1 и D имат посочените по-горе значения и R3 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкокси група, и киселините, евентуално при предварително активиране, взаимодействат в инертни разтворители, на база и/или на фенилглицинови евентуално в присъствието 25 дехидриращо средство с производни с обща формула
(III) в която R2 има посоченото вече значение, и в случай, когато R2/R2=-CO-NH2, евентуално 35 като се излиза от съответните естери, се провежда превръщане с амонячни алкохоли.
Методът съгласно изобретението може примерно да се илюстрира със следната схема
Като разтворители за провеждане на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които не се променят при условията на реакцията. Предпочитат се етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликалдиметилетер или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или фракции от земно масло или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорметан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен или етилацетат, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметилфосфорната киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използват смеси от тези разтворители. Предпочитат се дихлорометан или тетрахидрофуран.
Като бази за провеждане на метода съгласно изобретението могат най-общо да се из ползват неорганични или органични бази. Такива са предимно алкалните хидроксиди, например натриев хидроксид или калиев хидроксид, алкалоземните хидроксиди като бариев хидроксид, алкалните карбонати като натриев, калиев или цезиев карбонат, алкалоземните карбонати като калциев карбонат или алкалните или алкалоземни алкохолати като натриев- или калиев метанолат, натриев- или калиев етанолат или калиев-трет.-бутилат или органични амини (триалкилСС,-^) амини като триетиламин или хетероцикли като
1.4- диазабицикло [2.2.2] октан (DABCO), 1,8-диазабицикло [5.4.0] увдек-7-ен (DBU), пиридин, диаминопиридин, метилпиридин или морфолин. Възможно е също така на бази да се използват алкални метали като натрий или техни хидриди като натриев хидрид. Предпочитат се натриев хидрид, калиев карбонат, триетиламин, пиридин и калиев-трет.-бутилат.
Най-общо базата се използва в количество от 0,05 до 10 mol, за предпочитане от 1 до 2 mol за 1 mol от съединението с формула III.
Методът съгласно изобретението се провежда най-общо в температурен интервал от -50°С до +100°С, за предпочитане от -30°С до +60°С, при нормално налягане. Възможно е той да се проведе и при повишено или понижено налягане (примерно от порядъка на 0,5 до 5 bar).
Амидирането може евентуално да протече през активиран етап на киселинен халогенид или на смесен анхидрид, които се получават от съответните киселини чрез превръщане с тионилхлорвд, фосфорен трихлорид, фосфорен петохлорид, фосфорен трибромид или оксалилхлорид или хлорид на метансулфоновата киселина.
Като бази за целта са подходящи освен изброените предимно триетиламин и/или диметиламинопиридин, DBU или DABCO.
Базата се влага в количество от 0Д до 10 mol, за предпочитане от 1 до 5 mol за 1 mol от съединението с обща формула III.
Като свързващо киселината средство при амидирането може да се използва алкален- или алкалоземен карбонат като натриев карбонат, калиев карбонат, алкални- или алкалоземни хидроксиди, например натриев- или калиев хидроксид, или органични бази като пиридин, триетиламин, N-метилпиперидин, или бициклени амидини като
1.5- диазабицикло [4.3.0]-нонен-5 (DBN) или 1,5диазабицикло [5.4.0] ундецен-7 (DBU). Предпочита се триетиламин.
Като дехидратизиращи реактиви са под ходящи карбодиимиди, например диизопропилкарбодиимид, дициклохексилкарбодиимид или N(3-диметиламинопропил)-№-етилкарбодиимидхидрохлорид или карбонилни съединения като кар5 бониддиимидазол или 1,2-оксазолиеви съединения като 2-етил-5-фенил-1,2-оксазалиев-3-сулфонат или анхидрид на пропанфосфоновата киселина или изобутилхлорформиат или бензотриазолилокси-трис- (диметиламино) фосфониев-хекса10 флуорофосфат или дифенилестерамида на фосфорната киселина или хлорида на метансулфоновата киселина, евентуално в присъствието на бази като триетиламин или N-етилморфолитн или N-метилпиперидин или дициклохексилкарбо15 диимид и N-хидроксисукцинимид.
Свързващи киселината средства и дехидратизиращите реактиви най-обща се използват в количество от 0,5 до 3 mol, за предпочитане от 1 до 1,5 mol за 1 mol от съответната карбонова 20 киселина.
Превръщането в съответните фенилглицинамидоамиди (R2/R2“-CONH2) се осъществява с алкохолен амоняк, с предпочитане с амоняк наситени алкохоли, например метанал или етанол, 25 предимно метанол, при стайна температура.
Съединенията с обща формула III са известни или могат да се получат по обичайните методи.
Съединенията с обща формула II са нови 30 или могат да се получат чрез превръщане на съединения с формула
в която L представлява типична отцепваща се група, например хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предимно бром, и R3 има значенията, 40 посочени по-горе със съединения с обща формула
N--45 Н (V) в която R1 и D имат посочените значения, в посочените разтворители, евентуално в присъствието на посочените по-горе бази.
Изненадващо се оказва, че съединенията с обща формула I показват непредсказуемо ценен фармакологичен спектър на активност.
Те инхибират пролиферацията на гладките мускулни влакна и поради това могат да се използват за лечение на рестеноза.
Новите вещества могат да се използват и за лечение на атеросклероза.
Амидите на фенилциклохексилкарбоксилната киселина съгласно изобретението могат да бъдат и под формата на техни соли. Най-общо се имат предвид соли с органични или неорганични бази или киселини.
В рамките на изобретението се имат предвид физиологично поносимите соли. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат соли на тези вещества с минерални киселини, карбоксилови киселини или сулфонови киселини. Особено предпочитани са например солите с хлороводородна, с бромоводородна, със сярна, с форфорна, с метансулфонова, етансулфонова, толуенсулфонова, бензенсулфонова, нафталенсулфонова, с оцетна, с пропионова, с млечна, с винена, с лимонена, с фумарова, с малеинова или бензенова киселина.
Физиологично поносими соли могат да бъдат също така и метални- или амониеви соли на съединенията, съгласно изобретението, които притежават свободна карбоксилна група. Особено предпочитани са например натриевите, калиевите, магнезиевите или калциевите соли, както и амониевите соли, които се получават при взаимодействие с амоняк или с органични амини, например етиламин, ди-, съответно триетиламин, ди-, съответно триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламиноетанол, аргинин, лизин, етилендиамин или 2-фенилетиламин.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в стереоизомерните им форми, които се отнасят или като предмет към огледалния си образ (енантиомери), или не като предмет към огледалния си образ (диастереомери). Изобретението обхваща както енантиомерите или диастереомерите, така и техните смеси. Рацемичните форми, както и диастереомерите, могат да се разделят по познатите начини на техните стереоизомерни съставки.
Предпочитани съединения за борба с рестенозата са съединенията с посочената по-горе формула I, в която D означава -СН-група или азотен атом, R1 означава фенил, циклопропил, или правоверижен, или с разклонена верига алкил, съдържащ до 4 въглеродни атома, R1 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил, съдържащ до 4 въглеродни атома или представлява остатък с формула -CO- NH2 или -СН2 -ОН, и техни соли.
Особено предпочитани при борба с рестенозата са съединенията с посочената по-горе формула I, в която: D означава -СН-група или азотен атом, R* означава фенил, циклопропил, етил или изопропил, R2 означава правоверижен или с разклонена верига алкоксикарбонил, съдържащ до 4 въглеродни атома или остатък с формула CO- NH2 или ~СН2 -ОН, и техни соли.
Новите активни вещества могат да се формулират по познат начин в препарати като таблети, дражета, пилюли, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори, като се използват инертни нетоксични, фармацевтично подходящи носители или разтворители. При това лечебноактивното съединение е в концентрация от около 0,5 до 90% тегл. от общата смес, т.е. количества, които са достатъчни, за да се постигне необходимото дозиращо ниво.
Формулировките се получават като активните вещества се разреждат с разтворители и/ или носители, евентуално при използване на средства за емулгиране и/или диспергиране, при което, ако се използва вода като разредител, евентуално могат да се използват и органични разтворители като спомагателни вещества.
Приложението се извършва по обичайния начин, за предпочитане през устата или парентерално, по-специално чрез поставяне под езика или интравенозно.
При парентерално приложение могат да се използват разтвори на активните вещества при използването на подходящи течни носители.
За постигане на ефективни резултати при интравенозно приложение е подходящо да се използват количества от около 0,001 до 20 mg/kg, предимно около 0,01 до 5 mg/kg телесно тегло, а при приложение през устата - около 0,01 до 50 mg/kg, предимно 1 до 10 mg/kg телесно тегло.
Въпреки това евентуално може да се наложи да се излезе от тези граници и то в зависимост от телесното тегло, съответно от начина на приложение, от индивидуалното отнасяне към лекарството, от вида на формулировката и от времето, съответно от интервала, през който се дава лекарството. Така в някои случаи може да е достатъчно да се дават по-малки количества от посочените, докато в други споменатата горна граница трябва да се надвиши. Когато се прилагат по-галеми количества, може да е препоръчително те да се разпределят в повече единични дози през деня.
Разтворители
А=дихлорометан:метанал:оцетна киселина 9:1:0,1
В “ дихлорометан:метанол:амоняк 9:1:0,1
С = дихлорометан: метанол 95:5
Изходни съединения
Пример 1.2-изопропил-бензимидазол
Н
6,54 g (60 mmol) 2,3-диаминопиридин, 5,6 g (60 mmol) изомаслена киселина и 45 ml полифосфорна киселина се смесват и 6,5 h се нагряват при 130°С. След 6,5 h се излива върху 0,4 1 ледена вода, с твърда натриева основа се нагласява на pH 7, прибавя се натриев карбонат до преставане отделянето на газ и се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират.
Добив: 8,45 g (87% от теоретичния)
Rf-0,36 (СН2С12/МеОН=9/1)
Пример 2. Трет.-бутилов естер на транс2-[2-изопропилбензимвдазалил-1Н-метил)фенил] циклохексан-1 -карбоксилна киселина
0,75 g натриев хидрид (25 mmol, 80%-ен) се суспендира в 50 ml диметилформамид, охлажда се до -10°С и при максимално 0°С към него се накапва разтвор на 4,03 g (25 mmol) 2-изопропилбензимидазол в 60 ml диметилформамид. След 15 min бъркане, при максимално 0°С се прибавя разтвор на трет.-бутилов естер на транс-2-(рбромометилфенил) -циклохексан-1 -карбоксилна киселина в 110 ml диметилформамид. След 2,5 h бъркане при стайна температура се прибавят 25 ml 1N оцетна киселина и се концентрира. Остатъкът се разпределя между етер/вода, водната фаза се екстрахира още два пъти и събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат, концентрират се и продуктът се пречиства върху силикагел 60 (РЕ/ЕЕ-3/7).
Добив: 2,91 g (28% от теоретичния)
R-0,73 (СН2С12/МеОН-9/1)
Пример 3. Транс-2-[4-(2-изопропилбензимидазолил-1 Н-метил)фенил] -циклохексанкарбоксилна киселина
2,91 g (6,7 mmol) от съединението от пример 2 в 9 ml метиленхлорид и 9 ml трифлуорооцетна киселина се бърка при стайна температура в продължение на 2,5 h. Концентрира се, екстрахира се с етер двукратно и отново се концентрира. Остатъкът се разпределя в етер/вода (pH 10), водната фаза се подкислява, още три пъти се екстрахира и събраните органични фази се промиват два пъти с вода/амониев хлорид, два пъти с вода, веднъж с вода/натриев бикарбонат и веднъж с вода/амониев хлорид. След това се сушат над натриев сулфат и се концентрират.
Добив: 2,2 g (86% от теоретичния) Rf=0,45 (СН2С12/МеОН-9/1)
Примери за получаване
Пример 1 и пример 2.
N- [ (З)-фенилглицинол] амцд на транс-2-{4[ (2-циклопропилбензимидазо-1 Н-ил) -метил] фенил}-циклохексан-1-карбоксилна киселина
0,39 g (1 mmol) транс-2-{4-[(2-циклопропил-бензимидазо-1 Н-ил)-метил] -фенил}-циклохексан-1-карбоксилна киселина се прибавя към разтвор на 0,14 g (1 mmol) L-фенилглицинол в 10 ml метиленхлорид и се охлажда до -10*С.
Прибавят се 0,23 g (1,2 mmol) ЬГ-(3-диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид-хидрохлорид и 0,3 ml триетиламин и се бърка една нощ при стайна температура. За доразработване на реакционната смес, към нея се прибавя метиленхлорид и след това се разклаща с наситен воден разтвор на амониев хлорид, на натриев бикарбонат и след допълнително промиване с вода се разклаща с натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и продуктът се хроматографира (силикагел 60, метиленхлорид/метанол=20/1).
Добив: 0,16 g (0,32 mmol/Rf=0,60 (В) диа А(пример 1)
0,18 g (0,36 mmol/R(=0,50 (В) диа В (пример 2)
Аналогично на начина, описан в примери 1 и 2, се получават посочените в таблица 1 съединения.
Таблица 1
А/»
(транс)
Пример ----R' i D изомер \ Rt (LM)
’ зГ -СН(СН3)2 ..r_. ' диа A ! 0.73 (B)
4 ...... 5 : -СН(СН3)2 “ N- диа B 0.60 (B)
-СН(СН3)2 ' CH 1 диа A ! 0.53 (B)
R -СН(СН3)2 1 CH Диа B i 0.41 (B)
•7 / 1 . -С2Н5 N ' диа A 0.56 (B)
8 ' -62н5 ' .......N диа B ; 0.44 (B)
9 С2Н5 ί CH диа A 0.70 (B) 0.60 (B)
10 -С2Н5 CH 1 диа B !
-С6н3 CH ; диа A 0.77 (C)
’ 12 ' 'θβΗ,β J : Диа B 0.40 (C)
Пример 13. Транс-2-[4-(2-изопропилбензимидазолил-1Н-метил)фенил] -циклохексан-1-
л
0,55 g (1,4 mmol) от съединението от пример 3 се разтваря при -30°С и в атмосфера на аргон в 12 mi диметилформамид с 0,81 mi (5,82 mmol) триетиламин и се прибавят 0,12 ml (1,6 mmol) 4θ мезилхлорид. Бърка се 1 h. След това се прибавя на капки разтвор на 0,35 g (1,7 mmol) фенилглицинметилестер, 0,18 g (1,46 mmol) Ν,Ν-диметиламинопиридин и 0,24 ml (1,72 mmol) триетиламин в 10 ml диметилформамид и при бъркане в 4$ продължение на една нощ се остава да се повиши температурата до стайна. След това се прибавя вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, концентрират се и продуктът се хрома5θ тографира върху силикагел 60 (метиленхлорид/ метанол=20/1).
Добив: 0,37 g (48% от теоретичния)
Rf-0,51 (СНгС12/МеОН=95/5)
Пример 14 и пример 15. Транс-2-[4-(2изопропилбензимвдазалил-1 Н-метил)фенил] -циклохексан-1 -карбонил- (фенилглицинамидо) амид.
0,33 g (0,64 mmol) от съединението от пример 13 се разтваря в 1 ml метанол и се бърка в продължение на 5 дни при стайна температура с 4 ml наситен cNH3 метанол. След това се отделя утайката и филтрата се концентрира. Полученият остатък се пречиства върху силикагел 60 (CH2CL,/ MeOH/NH-100/5/0,3).
Добив: 61 mg (19% от теоретичния) диа 5 A R=0,36 (СН2С12/МеОН=9/1) пример 14 mg (11 % от теоретичния) диа В R=0,32 (CHjClj/MeOH-9/l) пример 15
Аналогично на метода от примери 14 и 15, се получават съединенията, показани в таб10
(транс)
Таблица 2
- Пример No | Я' | D ( изомер j R, (LM)
16 1 — < 1 СН диа. ί 1 0.50 (А)
17 I т -< т СН ‘ - 1 -......... ...-I---. ; диа В 043 (В)
18 . -СН(СН3)2 N диа А 0.39 (8)
......19 Ί -сн(СНз)2 Т N....... 1 диа В 0.35 (В)
20 ’^5 . | N диа 1 0.51 (В)
21 < ·θ2^5 1 СН j диа А 0.42 (В)
22 ! -СгНз ! СН i диа В > 0.38(B)
23 -CsHz СН Диа 0.85 (В)
Изследване на инхибирането на пролиферацията на гладките мускулни клетки чрез съединенията съгласно изобретението
За установяване на антипралиферативната активаност на съединенията се използват гладки мускулни клетки, които се получават от аортите на свине чрез техниката на медиа-експлантиране [R.Ross, J.Cell. Biol. 50, 172,1971]. Клетките се посяват в подходящи културални блюда, по правило в 96-ямкови блюда, и се култивират в продължение на 2-3 дни в среда, съдържаща 7,5% FCS и 7,5% NCS, 2 тМ L-глутамин и 15 тМ HEPES, pH 7,4 в 5% СО2 при 37°С. След това чрез изтегляне на серума клетките се синхронизират за 2-3 дни и след това със серум или с други фактори се активират към растеж. Едновременно се прибавят изпитваните съединения. След 1620 h се прибавя 3Н-тимцдин и след нови 4 h се определя включването на това вещество в ТСАпреципитираната ДНК на клетките. За определяне на ГС^-стойностите се изчислява концентрацията на активно вещество, която при последователно разреждане на активното вещество предиз-виква 45 полумаксималано задържане на предизвиканото от 10% FCS тимидин инкорпориране (вграждане).
Таблица А
Пример No ; 1С50(нМ) “Ϊ6 i 0?28 _ ........ р _____
Изследване на инхибирането на c-fos генекспресирането на гладки мускулни клетки чрез съединенията съгласно изобретението
Изследвана е антипролиферативната активност на съединенията по отношение сигнална трансдукция и индукция на c-fos генната експресия в гладкомускулни репортерани линии. Като репортер служи луциферазата, чиято експресия се направлява чрез човешки c-fos промотор. Сfos промотор/луциферазния конструкт се включва стабилно в хромозомалната ДНК гладкомускулна клетъчна линия А 10 (ATCC CRL 1476) на плъх. РЗпортерните клетки се посяват в 96-ямкови блюда и 1-2 дни се култивират в съдържаща серум среда (D-MEM с 10% FCS, 2 тМ L-глутамин и 15 mM HEPES, pH 7,4) в 5% СО2 при 37°С. За подтискане на c-fos промоторната активност на базови стойности клетките се задържат за 24 h чрез отстраняване на серума. След това се прибавят изследваните съединения и клетките се стимулират с FCS или растежни фактори за индуциране на луциферазна активност. След този период на третиране (4 h) клетките се лизират и на екстрактите им се определя луциферазата. 1С50-стойностите се изчисляват от концентрацията на активните вещества, която при последователно разреждане на активното вещество предизвиква полумаксимално задържане на предизвиканата от стимулуса луциферазна активност.
In vivo изследвания за задържане на васкуларна гладкомускулна клетъчна пролиферация в модел на въздушно перфориран каротис на плъх
In vivo-изследванията за задържане на васкуларна гладкомускулна клетъчна пролиферация в модел на въздушно перфориран каротис на плъх da извършени по малко видоизменения метод на Fishman et al. (Lab.Invest. 32 339 - 351, 1975); оперирането на животните е осъществено под нембутална упойка. Освободена е дясната артерия carotis communis и е защипана с две клеми на 1,5 cm разстояние каудална към краниална посока. Поставя се канюла в краниалния край на този съдов сегмент, каудалният край се перфорира чрез бодване с игла. След промиване с физиологичен разтвор на натриев хлорид, през сегмента се пропуска въздушен поток (25 ml/min в продължение на 4 min). След това се отстраняват клемите, кръвотечението се спира чрез лек натиск и операционното поле се затваря чрез щипци за атравматиЧни шевове. Осем дни след операцията животните се умъртвяват и се отделят по-рано запълнените с въздух, както и за контрола кореспондиращите контролатерални каротидни сегменти.
Прилагането на изпитваните вещества започва два дни преди провеждането на операцията (през устата, интравенозно, интраперитонеално, подкожно), като третирането продължава през цялото време на провеждането на опита (времетраене на третирането общо 10 дни).
Пролиферирането на запълнените с въздух гладки мускулни клетки се извършва чрез определяне на ДНК съдържанието на каротидните сегменти според Helms et al. (DNA 43, 39-49, 1985). За целта парчетата от съдовете се разграждат ензимно с протеиназа К. ДНК се изолира и се определя с бисбензимид флуорометрично (ДНК от сперма на херинга служи за стандарт). ДНК-съдържанието в съдовете се дава накрая в mkg ДНК за mm каротид.
За установяване на антипралифериращата активност на съединенията съгласно изобретението, на плъхове се въвежда балонен катетър в сънната артерия, балонът се напълва и вътрешната страна на кръвоносния съд се наранява чрез движение на катетъра [Clowes A.W.,et al., Lab. Invest. Vol. 49, No. 3, стр. 327,1983]. Това увреждане предизвиква неоинтимално пролифериране на гладкия мускул, което предизвиква стеноза. Степента на стесняване на съдовете при животните се определя след около 2 седмици чрез хистологично обработване на кръвоносните съдове, като се прави измерване на площта на пролиферираната тъкан на напречен разрез на съда.

Claims (5)

  1. Патентни претенции
    1. Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина с обща формула в която заместителите R1, R2 и D имат следните значения
    Е1 D Е2 изомер ο- СН -сн2 -он диа A, S с>— СЕ -сн2 -он диа В, S -сн/сн3 /2 KL -сн? -он диа A, S
    Й' D R2 изсмер _ -СН(СН3)2 N -СНг-ОН диа B, S -СН(Сн3)2 СН -СН20Н дий A, S 1 -СН(СНз)2 СН -сн2-он диа B, S ΐ ΐ -С2Н5 N -сн2-он диа A, S -С2Н5 N -СН2ОН диа B, S t -CjHs < СН -СН2-ОН диа A; S СуЧд СН сн2-он диа B S CgHg СН -СН2-ОН диа A: 3 -CgHx СН -СН2-ОН диа 6. S -СН(СН3)2 СН -СО2СН3 диа СН(СН3)г СН co nh2 диа A -СН(СН^)2 СН -co-nh2 диа В >- СН -co-nh2 Диа 1>- СН -co-nh2 Диа В -СН(СН3)2 N -co-nh2 диа А -СН(СНз)2 N -CO-NHg диа В -С2Н5 N -CO-NH2 диа -СгНз — -CO-NH? диа А -CgH5 СН -C0-NH2 диа В -Сбн3 СН -CO-NHa диа
    и техни соли.
  2. 2. Метод за получаване на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула в която R1 и D имат посочените в претенция 1 значения и R3 означава правоверижна или с разклонена верига алкоксигрупа, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, и киселини, евентуално след предварително активиране, взаимодействат в инертни разтворители, евентуално в присъствието на база и/или дехидратиращо средство с фенилглициново производство с обща формула в която R2 има посочените в претенция 1 значения, и в случаите, когато R2/R2=-CO- -NH2, като се излиза евентуално от съответните естери се осъществява превръщане с амонячни алкохоли.
  3. 3. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържа амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина съгласно претенция 1.
  4. 4. Лекарствени средства съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че се използват за лечение на рестеноза.
  5. 5. Метод за получаване на лекарствени средства съгласно претенции 3 и 4, характеризиращ се с това, че амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина евентуално се комбинират с обичайните спомагателни средства и носители до превръщането им в подходяща за приложение форма.
    Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Р.Георгиева Пор. № 40498 Тираж: 40 MB
BG100326A 1995-02-01 1996-01-30 Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства BG63044B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503160A DE19503160A1 (de) 1995-02-01 1995-02-01 Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100326A BG100326A (bg) 1996-08-30
BG63044B1 true BG63044B1 (bg) 2001-02-28

Family

ID=7752849

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100326A BG63044B1 (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства
BG103820/99A BG103820A (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103820/99A BG103820A (bg) 1995-02-01 1996-01-30 Приложение на амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина като лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5935983A (bg)
EP (1) EP0725064A1 (bg)
JP (1) JPH08253453A (bg)
KR (1) KR960031442A (bg)
CN (1) CN1137380A (bg)
AR (1) AR002272A1 (bg)
AU (1) AU710235B2 (bg)
BG (2) BG63044B1 (bg)
CA (1) CA2168317A1 (bg)
CZ (1) CZ29196A3 (bg)
DE (1) DE19503160A1 (bg)
DZ (1) DZ1986A1 (bg)
EE (1) EE9600023A (bg)
FI (1) FI960425A (bg)
HR (1) HRP960017A2 (bg)
HU (1) HUP9600227A3 (bg)
IL (1) IL116931A (bg)
MA (1) MA23794A1 (bg)
NO (1) NO309841B1 (bg)
NZ (1) NZ280905A (bg)
PL (1) PL312546A1 (bg)
RO (1) RO117256B1 (bg)
RU (1) RU2158261C2 (bg)
SG (1) SG42329A1 (bg)
SK (1) SK13796A3 (bg)
SV (1) SV1996000008A (bg)
TN (1) TNSN96016A1 (bg)
TW (1) TW448176B (bg)
UA (1) UA35623C2 (bg)
YU (1) YU5896A (bg)
ZA (1) ZA96725B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
DE19924819A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren)
WO2002072090A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
DE10150310A1 (de) * 2001-10-11 2003-04-24 Bayer Ag Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
US6934951B2 (en) 2002-01-17 2005-08-23 Intel Corporation Parallel processor with functional pipeline providing programming engines by supporting multiple contexts and critical section
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
JP2007501618A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 アバニール・ファーマシューティカルズ タンパク質輸送の選択的薬理学的阻害、および関連した、ヒト疾患を治療する方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226109A1 (de) * 1992-08-07 1994-02-10 Bayer Ag Verwendung von ASS zur Hemmung von Plaquebildung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5358959A (en) * 1993-02-18 1994-10-25 President And Fellows Of Harvard University Methods for treating arteriosclerosis
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
AU4224096A (en) 1996-08-08
US5935983A (en) 1999-08-10
EP0725064A1 (de) 1996-08-07
CN1137380A (zh) 1996-12-11
ZA96725B (en) 1996-08-20
NZ280905A (en) 1996-12-20
SK13796A3 (en) 1996-10-02
UA35623C2 (uk) 2001-04-16
RU2158261C2 (ru) 2000-10-27
NO309841B1 (no) 2001-04-09
IL116931A0 (en) 1996-05-14
EE9600023A (et) 1996-08-15
TNSN96016A1 (fr) 2005-03-15
AU710235B2 (en) 1999-09-16
NO960414D0 (no) 1996-01-31
JPH08253453A (ja) 1996-10-01
HU9600227D0 (en) 1996-03-28
IL116931A (en) 2000-06-01
RO117256B1 (ro) 2001-12-28
YU5896A (sh) 1998-12-23
BG100326A (bg) 1996-08-30
SG42329A1 (en) 1997-08-15
HRP960017A2 (en) 1997-12-31
NO960414L (no) 1996-08-02
PL312546A1 (en) 1996-08-05
HUP9600227A2 (en) 1996-12-30
FI960425A0 (fi) 1996-01-30
FI960425A (fi) 1996-08-02
SV1996000008A (es) 1996-11-04
CZ29196A3 (en) 1996-08-14
MA23794A1 (fr) 1996-10-01
KR960031442A (ko) 1996-09-17
DZ1986A1 (fr) 2002-10-15
DE19503160A1 (de) 1996-08-08
AR002272A1 (es) 1998-03-11
BG103820A (bg) 2001-09-28
TW448176B (en) 2001-08-01
CA2168317A1 (en) 1996-08-02
HUP9600227A3 (en) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
US20140256730A1 (en) Treprostinil derivative compounds and methods of using same
RU2195453C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
CZ286739B6 (en) Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
BG63044B1 (bg) Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
JP2009514817A (ja) 新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用
EP1442018A1 (en) Novel anticancer compounds
US5500430A (en) Amidic derivatives of glutamic, aspartic and 2-amino adipic acids, a process for preparing same, and anti-gastrin composition containing the derivatives
US5607962A (en) Substituted indole derivatives
JPH0649034A (ja) プロペノイル−イミダゾール誘導体
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
CN111205244B (zh) 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
JP6381445B2 (ja) ニューロペプチドｓレセプター（ｎｐｓｒ）アンタゴニストの組成物および方法
CN117430561A (zh) 一种gpr139受体激动剂及其制备方法
CN118496211A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用
RU2162842C2 (ru) Производные 2-фенилиндола, смесь их изомеров, или отдельные изомеры, или их физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, проявляющая антипролиферативную активность
CN117430522A (zh) 一种gpr139受体激动剂及其制备方法
JP2011520891A (ja) 強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体
AU2002351814A1 (en) Novel anticancer compounds