CN118496211A - 一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用，该碱衍生物如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中Linker独立地选自C1‑C4的烷烃链、烯烃链、卤素取代C1‑C4烷烃链、烯烃链；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1‑C6烷基、卤素、氰基、‑NR8R9、NO2、(C1‑C6烷基)‑O‑、乙酰基、1‑3个卤素取代的C1‑C6烷基；R6和R7各自独立地选自H和卤素；R8和R9各自独立地选自H或C1‑C6烷基。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体为一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，对于恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术、放疗及化疗等，其中化疗主要以合成药物为主。化疗药对于肿瘤的抑制效果值得肯定，也是对恶性肿瘤较为有效而又普遍使用的治疗方法之一，但其毒副作用广泛而严重，且存在耐药问题。此外，化疗药对肿瘤细胞与正常细胞的选择性较差，在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时也能损伤正常细胞的生长，且会对心、肝、肾及神经系统功能产生直接的影响，对人体产生一定的毒性。因此，寻找低毒高效的抗肿瘤药物在肿瘤治疗中显得十分必要。做为天然来源的活性成分，胡椒碱具有独特的抗肿瘤活性，目前进入临床二期试验，用于治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、阴燃多发性骨髓瘤等，为此提供了一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，该碱衍生物如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Linker独立地选自C1-C4的烷烃链、烯烃链、卤素取代C1-C4烷烃链、烯烃链；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、-NR8R9、NO2、(C1-C6烷基)-O-、乙酰基、1-3个卤素取代的C1-C6烷基；
R6和R7各自独立地选自H和卤素；
R8和R9各自独立地选自H或C1-C6烷基；
其为具有如下任一结构式的化合物或其盐：
作为本发明的一种优选技术方案，所述式I化合物具有如式II所示的结构，
其中n选自0～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
作为本发明的一种优选技术方案，R1选自氢、C1-C6烷基或氰基；R2选自氢或C1-C6烷基；
R3选自氢或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基；R4选自氢或C1-C6烷基；R5选自氢或(C1-C6烷基)-O-。
作为本发明的一种优选技术方案，所述式I化合物还具有如式III所示的结构，
其中n选自1～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
作为本发明的一种优选技术方案，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、C1-C6烷基或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基，
一种药物组合物，包含式II化合物或式III化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤症的药物中的应用。
一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物的制备方法，具体步骤如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n1和n2如式I化合物所定义的；
步骤一：式1化合物羧酸制备酰氯反应制得式2化合物；该反应在45-55℃下进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种，制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三光气的任意一种；式1化合物与酰氯试剂的摩尔比为1:0.8～1:1.6；
步骤二：式2化合物在碱性条件下与胺片段式3化合物反应制得式4化合物；该反应在20-30℃下进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种，碱为碳酸钾或三乙胺；式2化合物与式3化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2；式2化合物与碱的摩尔比为1:2～1:4。
步骤三：除去溶剂，分离纯化即可。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中的溶剂为二氯甲烷，制备酰氯的试剂为二氯亚砜，式1化合物与酰氯试剂的摩尔比为1:1.2；
步骤二中的溶剂为四氢呋喃，碱为碳酸钾，式2化合物与式3化合物的摩尔比为1:1.2，式2化合物与碱的摩尔比为1:3。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三中除去溶剂采用减压除去，分离纯化采用柱层析分离；
所述柱层析分离的填料为300～400目的硅胶；所述柱层析分离的洗脱液为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比为50:1～150:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)本发明的胡椒碱的衍生物结构全新，具有强于胡椒碱的抗肿瘤活性；(2)该类型化合物可用于治疗乳腺癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、阴燃多发性骨髓瘤等；(3)本发明化合物合成路线简单，便于工业化生产，具有较大的应用化潜力。
附图说明
图1是实施例1对鸡胚模型肿瘤血管生成的抑制作用图；其中，A是实施例1对肿瘤血管生成的影响示意图；B是定量图显示实施例1(2.5～10μM)和5-Fu(10μM)处理鸡胚后肿瘤血管生成率；
图2是实施例1对鸡胚模型肿瘤生长的抑制作用图；A是实施例1对肿瘤生长的影响示意图；B是定量图显示实施例1(2.5～10μM)和5-Fu(10μM)处理鸡胚后肿瘤重量(mg)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
除非有特定说明，下列用在说明书中的术语具有下述含义：
中的是指化学键连接处。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
说明书中所使用的简称其含义如下：
M:mol/L；mM：mmol/L；μM：μMol/L；nM：nmol/L。
一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，该碱衍生物如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Linker独立地选自C1-C4的烷烃链、烯烃链、卤素取代C1-C4烷烃链、烯烃链。
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、-NR8R9、NO2、(C1-C6烷基)-O-、乙酰基、1-3个卤素取代的C1-C6烷基；
R6和R7各自独立地选自H和卤素；
R8和R9各自独立地选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式I化合物具有如式II所示的结构，
其中n1选自0～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
R1选自氢、C1-C6烷基或氰基，优选地，R1选自氢，甲基或氰基，更优选地，R1选自甲基；
R2选自氢或C1-C6烷基，优选地，R2选自氢或甲基，更优选地，R2选自氢；
R3选自氢或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基，优选地，R3选自氢或三氟甲基，更优选地，R3选自三氟甲基；
R4选自氢或C1-C6烷基，优选地，R4选自氢或甲基，更优选地，R3选自氢；
R5选自氢或(C1-C6烷基)-O-，优选地，R5选自氢或甲氧基，更优选地，R5选自氢。
在一些实施方案中，所述式I化合物具有如式III所示的结构，
其中n2选自1～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
R1、R2、R3、R4和R5选自氢、C1-C6烷基或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基，优选地，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、甲基或三氟甲基，更优选地，R1为甲基，R4为三氟甲基，R2、R3和R5均为氢。
本发明的式I结构还包括下列化合物或其药学上可接受的盐：
本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I化合物的治疗有效量为从约1mg到1g/Kg体重/天。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌肉注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的pH和等渗性。
本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物中的用途。
本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤症的药物中的应用；肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、阴燃多发性骨髓瘤。
本发明提供一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物的制备方法，包括以下合成方案：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n1和n2如式I化合物所定义的。
式1化合物羧酸制备酰氯反应制得式2化合物；式2化合物与在碱性条件下与胺片段式3化合物反应制得式4化合物。
步骤一的反应在45-55℃下进行；
步骤一的溶剂为有机溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选为二氯甲烷；
步骤一的制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三光气，优选为二氯亚砜；
步骤一式1化合物与酰氯试剂的摩尔比为1:0.8～1:1.6，优选为1:1.2。
步骤二的反应在20-30℃下进行。
步骤二的溶剂为有机溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选为四氢呋喃；
步骤二的碱为碳酸钾、三乙胺，优选为碳酸钾。
步骤二的式2化合物与式3化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1.2。
步骤二的式2化合物与碱的摩尔比为1:2～1:4，优选为1:3。
在一些实施方式中，步骤二制备方法还可进一步包括如下后处理步骤：除去溶剂，分离纯化即可。除去溶剂优选减压除去。分离纯化优选柱层析分离。柱层析分离的填料优选为硅胶，例如300～400目硅胶。柱层析分离的洗脱液为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)和醇类溶剂(例如甲醇)的混合溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比可为50:1～150:1(例如100:1)。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
1H-NMR和13C-NMR在500MHz NMR波谱仪记录。将显著的峰以裂峰数(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br.S，宽单峰)和质子数的顺序进行列表。
在以下实施例中，使用以下给出的缩写：TLC(薄层色谱法)；NMR(核磁共振法)；HR-MS(高分辨质谱法)；min(分钟)；h(小时)；m.p(熔点)；mL(毫升)；L(升)；mg(毫克)。
实施例1：(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)五-2,4-二烯酰胺；
步骤1：(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5基)五-2，4-二烯酸的合成；
将5g胡椒碱溶于20％KOH乙醇溶液中，在80℃下加热回流7h。过滤后，用无水乙醇洗涤所得固体化合物并干燥，得到4g褐色固体化合物(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，4-戊二烯酸钾)，产率89％。随后，将褐色固体直接溶解在蒸馏水中，然后加入足量的稀盐酸以将pH调节至1。进行乙酸乙酯提取三次，然后使用旋转蒸发器干燥以获得黄色晶体化合物1a(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5基)五-2，4-二烯酸3g，产率为81％。
步骤2：(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)五-2,4-二烯酰氯的合成；
向100mL圆底烧瓶中加入(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)五-2,4-二烯酸(0.200g，0.917mmol)，草酰氯(312.9μL，3.668mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，常温反应1h，TLC监测，反应完，减压浓缩旋干备用。
步骤3：(2E，4E)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)五-2,4-二烯酰胺的合成；
向100ml的圆底烧瓶中依次加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(132.67g，0.550mmol)，三乙胺(382.44μL，2.751mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，将第二步酰氯溶解于1ml四氢呋喃，缓慢滴加进去，干燥管干燥，冰浴低温反应4h。减压浓缩后柱层析(DCM：MeOH＝80：1)得到白色固体80mg，收率33.0％。m.p.195.1～196.3℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.39(dd,J＝15.4,9.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.07–6.99(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝15.0Hz,1H),6.06(s,2H),2.37(d,J＝1.1Hz,3H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ165.25,148.56,148.45,142.78,142.38,140.43,136.52,134.72,131.72,131.47,131.31,131.21,131.07,130.95,127.07,125.29,124.90,123.77,123.66,122.73,120.57,118.00,116.33,113.74,108.94,107.45,106.26,101.83,67.48,25.59,10.19.
实施例2：(E)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
步骤1：(E)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)丙烯酰氯的合成；
向100mL圆底烧瓶中加入(E)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)丙烯酸(0.200g，1.040mmol)溶解于1mL二氯亚砜中，滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺催化。55℃回流，反应1h，TLC监测反应完成，减压浓缩旋干备用。
步骤2：(E)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
向100ml的圆底烧瓶中依次加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(150.52mg，0.624mmol)，碳酸钾(421.2mg，3.12mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，将第一步酰氯溶解于1ml四氢呋喃，缓慢滴加进去，干燥管干燥，冰浴低温反应4h。减压浓缩后柱层析(DCM：MeOH＝60：1)得到白色固体105mg，收率15.4％。m.p.69.4～71.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝15.6Hz,1H),6.10(s,2H),2.19(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ164.95,149.56,148.55,141.92,141.81,139.41,138.56,135.44,131.60,131.35,129.27,125.16,124.51,122.99,119.81,114.70,114.39,113.72,111.80,109.17,106.93,102.08,14.01.
实施例3：4-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
步骤1：2-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)乙酰氯的合成；
向100mL圆底烧瓶中加入2-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)乙酸(0.200g，1.110mmol)溶解于1mL二氯亚砜中，滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺催化。55℃回流，反应1h，TLC监测反应完全后，减压浓缩旋干备用。
步骤2：4-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成；
向100ml的圆底烧瓶中依次加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(160.65g，0.666mmol)，碳酸钾(459.54mg，3.330mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，将第一步酰氯溶解于1ml四氢呋喃，缓慢滴加进去，干燥管干燥，冰浴低温反应4h。减压浓缩柱层析(DCM：MeOH＝60：1)得到白色固体121mg，收率45.0％。m.p.57.7～59.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.45(s,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(td,J＝8.0,7.4,1.8Hz,1H),5.99(s,2H),2.14(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ170.59,147.67,146.54,141.74,139.32,138.51,135.41,131.82,131.57,131.31,131.05,129.33,127.29,125.12,122.76,114.69,114.24,113.60,113.57,111.79,111.75,110.28,110.11,108.56,108.41,101.31,43.36,13.94.
实施例4：N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-甲酰胺；
步骤1：苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-甲酰氯的合成；
向100mL圆底烧瓶中加入苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-羧酸(0.200g，1.204mmol)溶解于1mL二氯亚砜中，滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺催化。55℃回流，反应1h，TLC监测反应完后，减压浓缩旋干备用。
步骤2：N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-甲酰胺的合成；
向100ml的圆底烧瓶中依次加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(174.26g，0.7224mmol)，碳酸钾(498.46mg，3.612mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，将第一步酰氯溶解于1ml四氢呋喃，缓慢滴加进去，干燥管干燥，冰浴低温反应4h。减压浓缩柱层析(DCM：MeOH＝60：1)得到白色固体80mg，收率28.4％。m.p.65.7～66.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.63(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.57–7.53(m,1H),7.49(s,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(s,2H),2.19(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ167.04,165.47,151.06,148.03,141.88,141.77,139.31,138.37,135.41,128.27,125.43,125.21,123.63,115.35,114.70,111.97,109.25,108.57,108.54,108.16,102.48,102.40,13.98.
生物活性评价：
(1)：化合物对癌细胞活性测试：
为探究化合物对癌细胞的活性影响，采用MTT法检测细胞毒性。
测试方法：
细胞培养：人癌细胞系MDA-MB-231、Hela细胞和人类正常肾胚胎293T细胞均购自北京国家生物医学实验室，使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素的DMEM(KGM12800-500)或MEM培养基(KGM41500-500)中培养，在含有5％CO2，37℃恒温培养箱(Thermo Fisher Scientific,BB150)中培养。当细胞融合度达到70％-80％时，加入0.25％胰蛋白酶进行消化、重悬、培养。选择对数生长期和生长状态良好的细胞进行研究。
噻唑蓝(Methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)用于细胞活性的测定。血球计数板法用于细胞计数，并且在所有实验中，细胞活力均大于95％。将293T、MDA-MB-231和Hela细胞以每毫升1×104个细胞接种于96孔板中。每孔加入100μL培养基(含1％FBS)溶解的不同浓度的药物(0-50μM)，分别孵育48h。使用平板离心机(5min，2000rpm)，弃去上清液，每孔加入10μLMTT(5mg/mL)溶液，37℃孵育4h，平板离心弃上清，每孔加入100μL DMSO，置于摇床摇匀10min，以充分溶解甲臜(Formazan)结晶。使用酶标仪(BioTek，USA)在570nm波长处测量吸光度。与对照组(DMSO)相比，进行细胞毒性测定。使用GraphPad Prism 9(GraphPadsoftware，La Jolla，CA，USA)的曲线拟合算法通过非线性回归确定药物诱导50％细胞生长抑制的浓度(IC50)。
为探究化合物对肿瘤细胞的活性影响，MTT法检测细胞毒性。如表1所示，化合物对不同肿瘤细胞活性的影响，计算药物在各个细胞株上的半数抑制浓度IC50(48h)。结果显示，化合物对MDA-MB-231和Hela肿瘤细胞的抑制作用显著。
表1：化合物对不同肿瘤细胞的抑制活性
| 实施例 | Hela(μM,48h) | MDA-MB-231(μM,48h) |
| 实施例1 | 11.20±6.20 | 22.78±7.92 |
| 实施例2 | 12.40±6.13 | 28.77±4.05 |
| 实施例3 | 10.47±3.71 | 46.85±8.23 |
| 实施例4 | 37.18±17.60 | 214.13±15.65 |
| 胡椒碱 | 44.37±3.28 | 239.03±3.65 |
(2)：实施例1对Hela细胞异种移植模型肿瘤生长的抑制作用；
本发明通过Hela细胞异种移植模型评价实施例1对体内肿瘤生长的抑制作用，该模型使用了鸡胚绒毛尿囊膜实验(CAM)，在鸡胚孵育8天后，接种Hela细胞。第11天，将鸡胚随机分为5组，其中3组浓度分别为2.5μM、5μM、10μM，1组给予5-FU(10μM)，剩余1组作为空白对照组。第14天切除肿瘤，拍照并称重。图1结果表明，实施例1对血管生长有较强的抑制作用(2.5μM：93.25±3.24％；7.5μM：78.44±4.16％；10μM：61.85±4.80％)，在相同浓度下优于5-FU(78.80±4.10％)。同时，实施例能够显著抑制肿瘤生长，且呈剂量依赖性。图2显示，给药后鸡胚瘤体积和重量明显下降，低、中、高浓度实施例1处理后的鸡胚瘤重量分别为28.50±5.90mg、13.50±4.30mg和7.50±2.30mg。该数据优于相同浓度(10μM)5-Fu治疗组(14.67±1.47mg)。
以上实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：该碱衍生物如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Linker独立地选自C1-C4的烷烃链、烯烃链、卤素取代C1-C4烷烃链、烯烃链；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、-NR8R9、NO2、(C1-C6烷基)-O-、乙酰基、1-3个卤素取代的C1-C6烷基；
R6和R7各自独立地选自H和卤素；
R8和R9各自独立地选自H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：其为具有如下任一结构式的化合物或其盐：
3.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：所述式I化合物具有如式II所示的结构，
其中n选自0～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
4.根据权利要求3所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：R1选自氢、C1-C6烷基或氰基；R2选自氢或C1-C6烷基；
R3选自氢或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基；R4选自氢或C1-C6烷基；R5选自氢或(C1-C6烷基)-O-。
5.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：所述式I化合物还具有如式III所示的结构，
其中n选自1～4的整数，R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物所定义的。
6.根据权利要求5所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4和R5选自氢、C1-C6烷基或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含如权利要求3所述的式II化合物或权利要求5所述的式III化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤症的药物中的应用。
9.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n1和n2如式I化合物所定义的；
步骤一：式1化合物羧酸制备酰氯反应制得式2化合物；该反应在45-55℃下进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种，制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三光气的任意一种；式1化合物与酰氯试剂的摩尔比为1:0.8～1:1.6；
步骤二：式2化合物在碱性条件下与胺片段式3化合物反应制得式4化合物；该反应在20-30℃下进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种，碱为碳酸钾或三乙胺；式2化合物与式3化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2；式2化合物与碱的摩尔比为1:2～1:4。
步骤三：除去溶剂，分离纯化即可。
10.根据权利要求9所述的一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤一中的溶剂为二氯甲烷，制备酰氯的试剂为二氯亚砜，式1化合物与酰氯试剂的摩尔比为1:1.2；
步骤二中的溶剂为四氢呋喃，碱为碳酸钾，式2化合物与式3化合物的摩尔比为1:1.2，式2化合物与碱的摩尔比为1:3。
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