RU2195453C2 - Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе - Google Patents

Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе

Info

Publication number
RU2195453C2
RU2195453C2 RU99128082/04A RU99128082A RU2195453C2 RU 2195453 C2 RU2195453 C2 RU 2195453C2 RU 99128082/04 A RU99128082/04 A RU 99128082/04A RU 99128082 A RU99128082 A RU 99128082A RU 2195453 C2 RU2195453 C2 RU 2195453C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
formula
cyano
general formula
Prior art date
Application number
RU99128082/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99128082A (ru
Inventor
Шарлотте Скоу ХУННЕХЕ
Original Assignee
Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) filed Critical Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Publication of RU99128082A publication Critical patent/RU99128082A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2195453C2 publication Critical patent/RU2195453C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Abstract

Изобретение относится к новым цианогуанидинам ф-лы (I)
Figure 00000001

где присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении, R1 обозначает один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила или алкокси, Q обозначает С4-С20 линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, Х обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино, Y обозначает фенилен, R2 обозначает водород, галоген. Соединения формулы (I) обладают ингибируюшей нежелательную пролиферацию клеток активностью и могут найти применение в медицине. 5 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к не известному до настоящего времени классу соединений, которые проявляют мощную ингибирующую активность в отношении нежелательной пролиферации клеток, в т.ч. клеток кожи и раковых клеток, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их использованию в лечении и профилактике заболеваний, характеризующихся аномальной дифференциацией клеток и/или их пролиферацией, например псориаза и рака.
Соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой I
Figure 00000003

или их таутомерные формы, в которых присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении,
где в формуле R1 обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, карбокси, С1-С4алкила, алкокси или алкоксикарбонила, нитро, амино или циано, Q обозначает C4-C20 двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным, X обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино, Y обозначает бензилен или фенилен, и R2 обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из: водорода, С1-С4-алкила, гидроксиалкила или алкокси, гидрокси галогена, трифтометила, циано, карбоксамидо, сульфамоила, нитро, амино, карбокси, алкоксикарбонила или бензилокси.
Если соединения по настоящему изобретению содержат один или более асимметрических атома углерода, то они могут образовывать оптические изомеры или диастереоизомеры. Настоящее изобретение также включает такие изомеры и их смеси.
Соли соединений формулы I по настоящему изобретению могут быть образованы при использовании фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и малеиновая кислота.
Соли соединений формулы I по настоящему изобретению также могут быть получены при использовании фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований. Соли, образованные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями, могут быть солями щелочных металлов и солями щелочноземельных металлов, такими как соли лития, натрия, калия, магния, кальция, а также солями аммония и подходящих нетоксичных аминов, таких как C1-С6-алкиламины, например триэтиламин, C1-С6-алканоламины, например диэтаноламин или триэтаноламин, прокаин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, бензиламины, например N-метилбензиламин, N-этилбензиламин, N-бензил-2-фенилэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин или дибензиламин, и гетероциклические амины, например морфолин, N-этилпиперидин и др.
Даже в том случае, если соединения по настоящему изобретению хорошо всасываются после энтерального введения, в некоторых случаях выгодно готовить подходящие биологически обратимые производные соединений по настоящему изобретению, т. е. получать так называемые пролекарства, предпочтительно в виде производных, физико-химические свойства которых таковы, что приводят к улучшению растворимости при физиологических значениях рН и/или всасывания, и/или биологической доступности рассматриваемого соединения.
Такие производные представляют собой, например, пиридил N-оксидные производные соединений по настоящему изобретению, которые могут быть получены при окислении N пиридила соответствующим окислителем, например 3-хлор-пербензойной кислотой, в инертном растворителе, например дихлорметане.
Кроме того, могут также использоваться и другие методы для улучшения физико-химических свойств и/или растворимости рассматриваемых соединений.
N-алкил-N'-циано-N"-пиридилгуанидины, описанные в патенте Великобритании 1489879, являются мощными активаторами каналов переноса калия с выраженным действием по прекапиллярной вазодилатации, снижающим общее периферическое сопротивление сосудов у животных и человека, что обусловливает использование их в качестве антигипертензивных средств. Как указано в международном патенте PCT/DK93/00291, зарегистрированном 13 сентября 1993 г., публикация WO 94/06770, введение арилоксисодержащих радикалов в алифатические группы, описанные в вышеуказанном патенте Великобритании, приводит к образованию структур, обладающих более специфичным фармакологическим действием на выделенные ткани и клетки, не демонстрируя при этом вовсе или проявляя лишь незначительный отрицательный эффект на выход 86Rb из калиевых каналов, в отличие от ситуации, имеющей место в случае соединений, раскрытых в вышеуказанном патенте Великобритании.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют пролиферацию различных линий культур опухолевых клеток, причем при меньших концентрациях, чем известные соединения, приведенные в табл. 1, что делает их потенциально полезными для применения в антинеопластической химиотерапии.
Ингибирование пролиферации опухолевой клетки исследуют с использованием различных типов линий раковых клеток человека. К рассматриваемым клеточным линиям относятся мелкоклеточная карцинома легкого (NYH), не мелкоклеточная карцинома легкого (NCI-H460) и рак молочной железы (MCF-7), которые исследуют с помощью следующей процедуры.
Клетки культивируют in vitro в течение 24 часов в присутствии исследуемого соединения. Синтез ДНК измеряют по включению [3Н]тимидина и вычисляют средние ингибирующие концентрации (ИК50) соединений.
Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro при тех же самых или даже меньших концентрациях, чем соединения А и В, описанные в патенте PCT/DK93/00291.
Соединения по настоящему изобретению хорошо переносятся, не токсичны и оказывают благоприятную активность при отсутствии или наличии лишь минимального воздействия на системное давление крови. В целом, они могут вводиться перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутриназально или трансдермально.
Настоящее изобретение относится также к способам получения желательных соединений общей формулы I. При этом соединения формулы I могут быть получены с использованием стандартных процедур, подробно описанных в известном уровне техники. Варианты способов приведены на схеме 1 в конце описания.
Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые применяются при лечении указанных выше заболеваний.
Количество соединения формулы (I) (далее называемого как активный ингредиент), требуемое для достижения терапевтического эффекта, будет, несомненно, варьироваться в зависимости от конкретного соединения и от способа его введения и того представителя млекопитающего, которому его вводят для лечения. Подходящая для системного лечения доза соединения формулы (I) составляет от 0,1 до 400 мг на килограмм веса тела, и к наиболее предпочтительной дозировке относятся количества в диапазоне от 1,0 до 100 мг на килограмм веса тела млекопитающего, например, от 5 до 20 мг/кг, при этом введение осуществляют ежедневно один или более раз.
Ежедневная доза (для взрослого) может составлять от 1 мг до 10000 мг, предпочтительно в диапазоне 70-5000 мг, и в ветеринарной практике этот препарат используют в количествах, варьирующихся от 0,1 до 400 мг/кг веса тела.
В том случае когда активный ингредиент можно вводить сам по себе в химически чистом виде, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Удобной формой является композиция, в которой содержание активного ингредиента составляет от 0,1 до 99 вес.% от ее общего веса. Соответственно стандартные дозированные формы композиции включают от 0,5 мг до 1 г активного ингредиента. В препаратах для местного применения активный ингредиент составляет предпочтительно от 1 до 20 вес.% композиции, однако активный ингредиент может содержаться вплоть до 50 вес.%. Препараты, пригодные для назального или трансбуккального введения, могут включать от 0,1 до 20 вес.%, например, около 2 вес.% активного ингредиента.
Под термином "стандартная дозированная единица" понимают унитарную, т.е. единичную дозу, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко изготовлена и упакована, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Композиции по настоящему изобретению, используемые как в ветеринарии, так и в медицине при лечении людей, включают активный ингредиент в сочетании с его фармацевтически приемлемым носителем и не обязательно другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы). Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(и) в смысле его (их) совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вреда реципиенту.
Рецептурная композиция включает композицию в форме, пригодной для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрибрюшинное) введения.
Соответственно композиции могут представлять собой стандартную дозированную форму, могут быть приготовлены с использованием любого известного в фармации для этих целей способа. Все такого рода способы включают объединение активного ингредиента с носителем, который представлен одним ингредиентом или включает совокупность нескольких дополнительных ингредиентов. В общем случае композиции готовят путем приведения активного ингредиента в равномерный и тесный контакт с жидким носителем или с мелкораздробленным твердым носителем, или с ними обоими и затем при необходимости формования продукта в желательную композицию.
Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в форме отдельных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или леденцы, так что каждая из них содержит заданное количество активного ингредиента, они также могут представлять собой порошок или гранулы; иметь вид раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, а также быть эмульсией масло в воде или эмульсией вода в масле. Кроме того, активный ингредиент может также водиться в виде болюса, лекарственной кашицы или пасты.
Композиции, предназначенные для ректального введения, могут представлять собой суппозитории, включающие активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или могут быть адаптированы для клизменного введения.
Композиции, пригодные для парентерального введения, могут соответственно включать стерильную масляную или водную форму активного ингредиента, которая предпочтительно является изотонической для крови реципиента.
Кроме вышеуказанных компонентов композиции по настоящему изобретению могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки и связывающие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазки, консерванты, например метилгидроксибензоат (включающий антиоксиданты), эмульгаторы и др.
Рассматриваемые композиции могут также включать другие терапевтически активные соединения, применяемые традиционно при лечении указанных выше патологических состояний, например антинеопластические средства, которые при совместном введении могут оказывать синергический эффект на опухолевые клетки.
Далее в описании приведены общие процедуры, способы получения и примеры, поясняющие настоящее изобретение.
В табл. 2 приведен список примеров соединений формулы I.
Все значения точек плавления не откорректированы. В случае 1H и 13С спектров (300 МГц) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) значения химического сдвига (δ) указаны, если не приведено иное, для растворов дейтерохлороформа и гексадейтеродиметилсульфоксида относительно внутреннего стандарта хлороформа (1Н ЯМР δ 7,25, 13С ЯМР δ 76,81) или тетраметалсилана (δ 0,00). В примерах использованы следующие обозначения: мультиплет (м.), определенный (дублет (д.), триплет (т.), квартет (к.)), либо без определения приближенной средней точки, когда не указывается диапазон (с. синглет, ш. - широкий). Хроматографию проводят на силикагеле. Используют следующие сокращения и формулы: ДЦКД (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), NH2CN (цианамид), Et3N (триэтиламин), СН3СN (ацетонитрил), ДМАП (диметиламинопиридин), МеОН (метанол), CH2Cl2 (метиленхлорид), NH3 (аммиак), CDCl3 (дейтерохлороформ), ДМСО-d6 (гексадейтеродиметилсульфоксид).
Общая процедура I: Превращение соединений общей формулы II в соединения общей формулы I.
Соединение общей формулы II (5 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (12 мл) и дициклогексилкарбодиимиде (10 ммоль) и добавляют цианамид (10 ммоль) и триэтиламин (0,07 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 недель.
Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом. Растирают с хлороформом белое твердое вещество, содержащее продукт, и дициклогексилтиомочевину (20 мл) в течение ночи и фильтруют с получением продукта общей формулы I в виде белых кристаллов.
Общая процедура 2: Реакция сочетания соединений общей формулы III с соединениями общей формулы IV с получением соединений общей формулы I.
Соединение общей формулы III (4 ммоль), соединение общей формулы IV (5 ммоль), триэтиламин (0,12 мл) и 4-диметиламинопиридин (15 мг) растворяют в пиридине (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 55oС в течение 3 часов и затем охлаждают при комнатной температуре.
Продукт осаждают диэтиловым эфиром. Фильтрование приводит к получению чистого продукта общей формулы I в виде белых кристаллов.
Общая процедура 3: Реакция сочетания соединений общей формулы V с соединениями общей формулы VI с получением соединений общей формулы I.
Соединение общей формулы V (2,0 ммоль) суспендируют в сухом пиридине (4 мл) в двухгорлой колбе с тремя отводами и мембраной. Через тройную отводку воздух заменяют на аргон. Колбу охлаждают на льду и через мембрану добавляют соединение общей формулы VI (3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 2 часов и при 5oС в течение 5 дней.
Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: 1% NH3 (водн.) и 0-20% МеОН в CH2Cl2) и кристаллизуют из эфира.
Пример 1.
N-циано-N'-(5-фениламинокарбонилпентил)-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 101)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: N-(5-фениламинокарбонилпентил)-N'-4-пиридилтиомочевина.
Очистка: общая процедура.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,86 (с., 1Н), 9,39 (шс., 1Н), 8,37 (д., 2Н), 7,85 (шс., 1Н), 7,59 (д., 2Н), 7,28 (т., 2Н), 7,21 (шд., 2Н), 7,01 (т., 1Н), 3,28 (шс., 2Н), 2,32 (т., 2Н), 1,59 (м., 4Н), 1,35 (м., 2Н).
Пример 2.
N-(6-бензоиламиногексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 102)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: N-(6-бензоиламиногексил)-N'-4-пиридилтиомочевина.
Очистка: общая процедура.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,40 (шс., 1Н), 8,43 (т., 1Н), 8,38 (д., 2Н), 7,83 (м. , 3Н), 7,47 (м., 3Н), 7,20 (м., 2Н), 3,25 (к., 2Н), 1,54 (м., 4Н), 1,33 (м., 4Н).
Пример 3.
N-(4-бензилоксикарбониламинобутил)-N' -циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 103)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-бензилоксикарбониламинобутиламин.
Очистка: Флэш-хромагография (элюент: 0,5% NH3 (водн.) и 0-20% МеОН в CH2Cl2) и кристаллизация из диэтилового эфира.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 157,2; 156,1; 150,0; 145,8; 137,2; 128,3; 127,6; 116,4; 114,6; 65,1; 48,5; 41,5; 39,9; 26,7; 26,0.
Пример 4.
N-(6-(4-хлорбензоилокси)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 104)
Общая процедура 3.
Исходное соединение V: N-циано-N'-(6-гидроксигексил)-N"-4-пиридилгуанидин.
Исходное соединение VI: 4-хлорбензоилхлорид.
Очистка: общая процедура.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 164,8; 157,0; 150,0; 145,8; 138,1; 130,9; 128,9; 128,6; 116,4, 114,5; 64,8; 41,6; 28,5; 27,9; 25,7; 25,0.
Пример 5.
N-(6-(4-хлорфеноксикарбонилокси)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 105)
Общая процедура 3.
Исходное соединение V: N-циано-N'-(6-гидроксигексил)-N"-4-пиридилгуанидин.
Исходное соединение VI: 4-хлорфенилхлорформиат.
Очистка: общая процедура.
13С: ЯМР (CОCl3) δ: 157,7; 153,5; 150,7; 145,0; 149,6; 131,4; 129,6; 122,4; 117,1; 116,0; 68,8; 42,4; 29,0; 28,4; 26,3; 25,3.
Пример 6.
N-(6-(4-хлорфеноксикарбонил)пентил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 106)
N-(5-карбоксипентил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (2,0 г), 4-хлорфенол (0,94 г), триэтиламин (2,0 мл), бром-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (3,4 г) и сухой дихлорметан (100 мл) объединяют и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Вносят добавочные количества бром-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфата (0,68 г) и триэтиламина (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи.
Выпаривают растворители, остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: 0,5% NH3 (водн.) и 0-17% МеОН в СН2Сl2). Кристаллизация из диэтилового эфира приводит к получению белых кристаллов, содержащих и продукт, и триэтиламмониевую соль. Триэтиламмониевую соль экстрагируют водой, получая при этом чистый продукт.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 171,5; 157,1; 150,1; 149,1; 145,7; 129,8: 129,3; 123,7; 116,4; 114,6; 41,5; 33,2; 28,2; 25,5; 23,8.
Пример 7.
N-(6-(4-хлорфениламинотиокарбонилокси)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 107)
N-циано-N'-(6-гидроксигексил)-N"-4-пиридилгуанидин (0,5 г), 4-хлорфенилизотиоцианат (0,4 г) и диизопропилэтиламин (0,32 мл) перемешивают в двухгорлой колбе с тремя отводками и мембраной. Через тройной отводок воздух заменяют на аргон. Через мембрану вносят сухой пиридин (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре.
Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: 1% NH3 (водн.) и 0-10% МеОН в CH2Cl2) и кристаллизуют из диэтилового эфира.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,16 (шс., 1Н), 9,37 (шс., 1Н), 8,38 (шд., 2Н), 7,84 (шт, 1Н), 7,40 (м., 4Н), 7,22 (шд., 2Н), 4,46 (м., 2Н), 3,26 (к., 2Н), 1,72 (м., 2Н), 1,54 (м., 2Н), 1,36 (м., 4Н).
Пример 8.
N-(6-(4-хлорбензоиламино)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 108)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоиламиногексиламин.
Очистка: Флэш-хроматография (элюент: 0,5% NH3 (водн.) и 0-13% МеОН в СН2Сl2) и кристаллизация из диэтилового эфира.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 164,9; 157,1; 150,0; 145,8; 135,7; 133,3; 129,0; 128,2; 116,4; 114,5; 41,7; 39,1; 28,9; 28,5; 26,0; 25,9
Пример 9.
N-(6-(4-хлорбензоиламино)гексил)-N'-циано-N"-(2-метокси-5-пиридил)гуанидин (соединение 109)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метокси-5-пиридил)изотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоиламиногексиламин.
Очистка: общая процедура.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 164,9; 161,2; 158,6; 143,4; 137,0; 135,7; 133,3; 129,0; 128,2; 127,9; 117,3; 110,3; 53,2; 41,3; 39,1; 28,9; 28,7; 26,1; 25,8.
Пример 10.
N-(6-(4-хлорбензоиламино)гексил)-N'-циано-N"-(2-метил-4-пиридил)гуанидин (соединение 110)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метил-4-пиридил)изотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоиламиногексиламин.
Очистка: Флэш-хроматография (элюент: 1% NH3 (водн. ) и 2-10% МеОН в СН2Cl2).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 165,0; 158,4; 157,1; 149,4; 146,0; 135,7; 133,4; 129,0; 128,2; 116,5; 113,6; 112,1; 41,7; 28,9; 28,6; 26,1; 25,9; 24,1
Пример 11.
N-(5-(4-хлорбензоил)пентил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 111)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоилпентиламин.
Очистка: общая процедура.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 198,9; 157,3; 149,8; 146,0; 137,9; 135,3; 129,7; 128,7; 116,4: 114,5; 41,6; 37,7; 28,5; 25,7; 23,2
Пример 12.
N-(7-(4-хлорбензоил)гептил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 112)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоилгептиламин.
Очистка: общая процедура.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 199,0; 157,0; 150,1; 145,7; 137,8; 135,3; 129,7; 128,7; 116,3; 114,5; 41,7; 37,8; 28,5; 28,4; 26,0; 23,5
Пример 13.
N-(6-(4-хлорбензоил)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин (соединение 113)
Общая процедура 2.
Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение IV: 4-хлорбензоилгексиламин.
Очистка: общая процедура.
Пример 14.
Капсулы
1 капсула содержит:
N-(6-(4-хлорбензоилокси)гексил)-N'-циано-N"-4- пиридилгуанидин (активное соединение) - 100 мг
Полиэтиленгликоль - 962 мг
Желатиновые капсулы no. 00
Желатин - 122 мг
Пример 15.
Таблетки
Производство 10000 таблеток
I. N-(6-(4-хлорбензоилокси)гексил)-N'-циано-N"-4- пиридилгуанидин (активное соединение) - 10000 кг
Сшитая натрий-кармеллоза - 0,300 кг
II. Гидроксиметилцеллюлоза, низкой вязкости - 0,200 кг
Сорбимакрогола олеат - 0,010 кг
Очищенная вода - q.s.
III. Сшитая натрий-кармеллоза - 0,200 кг
Коллоидный безводный кремнезем - 0,050 кг
Стеарат магния - 0,050 кг
Ингредиент I тщательно перемешивают в смесителе с высоким срезывающим усилием, смачивают с помощью ингредиента II и гранулируют во влажную массу. Затем влажный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой воздуха на входе 60oС до того момента, когда высушенный гранулят будет иметь активность по воде в пределах 0,3-0,4 (=равновесие с воздухом с отн. влажн. 30-40%).
Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 850 мкм.
После этого просеянный гранулят смешивают с ингредиентом III в коническом смесителе.
Готовый гранулят прессуют в таблетки с массой 1071 мг, обладающие достаточной твердостью.

Claims (9)

1. Соединение формулы I
Figure 00000004

где присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-ем или 4-ом положении, R1 обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила или алкокси,
Q обозначает С4-С20 линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал,
Х обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино,
Y обозначает фенилен,
R2 обозначает водород, галоген.
2. Соединение формулы I по п. 1, в котором присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 4-ом положении, R1 обозначает водород, Q обозначает C4-C12 линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, X обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино, Y обозначает фенилен, R2 обозначает водород или галоген.
3. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы, состоящей из
N-(6-бензоиламиногексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина;
N-(6-(4-хлорбензоилокси)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина;
N-(5-(4-хлорбензоил)пентил)-N'-циaнo-N"-4-пиpидилгyaнидинa;
N-(7-(4-хлорбензоил)гептил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина.
4. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей нежелательную пролиферацию клеток активностью и содержащий соединение по любому одному из пп. 1-3 в сочетании с необходимыми добавочными средствами.
5. Соединение по п. 1, ингибирующее нежелательную пролиферацию клеток.
6. Соединение по п. 5, ингибирующее пролиферацию мелкоклеточной карциномы легкого, не мелкоклеточной карциномы легкого и рака молочной железы.
7. Способ получения соединений формулы I по п. 1, в котором соединение общей формулы II
Figure 00000005

где R1, Q, X, Y и R2 определены выше, подвергают реакции с дициклогексилкарбодиимидом и цианамидом в присутствии триэтиламина или другого третичного амина в ацетонитриле или другом инертном растворителе при комнатной температуре или выше.
8. Способ получения соединений формулы I по п. 1, в котором соединение общей формулы III
Figure 00000006

где R1 определен выше, подвергают реакции с соединением общей формулы IV
NH2-Q-X-Y-R2 IV
где Q, X, Y и R2 определены выше, в присутствии триэтиламина или другого третичного амина и 4-диметиламинопиридина в пиридине или инертном растворителе при комнатной температуре или выше.
9. Способ получения соединений формулы I по п. 1, в котором соединение общей формулы V
Figure 00000007

где R1 и Q определены выше и А обозначает кислород, серу или азот, замещенный водородом, подвергают реакции с соединением общей формулы VI
Cl-B-Y-R2 VI
где Y и R2 определены выше и В обозначает карбонил или карбонилокси, в пиридине или инертном растворителе при 0oС или выше.
RU99128082/04A 1997-05-29 1998-05-15 Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе RU2195453C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711125.6A GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines
GB9711125.6 1997-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99128082A RU99128082A (ru) 2001-10-20
RU2195453C2 true RU2195453C2 (ru) 2002-12-27

Family

ID=10813255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99128082/04A RU2195453C2 (ru) 1997-05-29 1998-05-15 Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346541B1 (ru)
EP (1) EP0984938B1 (ru)
JP (1) JP4408455B2 (ru)
KR (1) KR100496220B1 (ru)
CN (1) CN1116283C (ru)
AT (1) ATE249438T1 (ru)
AU (1) AU733142B2 (ru)
CA (1) CA2292895C (ru)
CZ (1) CZ294842B6 (ru)
DE (1) DE69818041T2 (ru)
DK (1) DK0984938T3 (ru)
ES (1) ES2206932T3 (ru)
GB (1) GB9711125D0 (ru)
HK (1) HK1027562A1 (ru)
HU (1) HUP0002921A3 (ru)
NZ (1) NZ501071A (ru)
PL (1) PL190314B1 (ru)
PT (1) PT984938E (ru)
RO (1) RO120541B1 (ru)
RU (1) RU2195453C2 (ru)
WO (1) WO1998054144A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
ES2328799T3 (es) 2001-05-24 2009-11-18 Leo Pharma A/S Compuestos de piridilcianoguanidina.
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
ATE368649T1 (de) * 2002-05-17 2007-08-15 Leo Pharma As Cyanoguanidin prodrugs
MXPA04011324A (es) * 2002-05-17 2005-02-17 Leo Pharma As Profarmacos de cianoguanidina.
WO2006037468A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2572777T3 (es) * 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8211912B2 (en) 2007-09-26 2012-07-03 Gemin X Pharmaceuticals Canada Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl tranferase inhibitor
WO2009086835A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
EP2342181A1 (en) * 2008-08-29 2011-07-13 Topo Target A/S Novel urea and thiourea derivatives
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
AU2011295727B2 (en) 2010-09-03 2015-04-02 Forma Tm, Llc. Guanidine compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2012055346A1 (zh) 2010-10-26 2012-05-03 天津和美生物技术有限公司 N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-n'-氰基-n''-(4-吡啶基)胍的多晶型物及其制备和应用
IL291810A (en) 2016-10-18 2022-06-01 Seagen Inc Targeted administration of nicotinamide adenine dinucleotide reductase pathway inhibitors
SG11201909563VA (en) 2017-04-27 2019-11-28 Seattle Genetics Inc Quaternized nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitor conjugates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL190314B1 (pl) 2005-11-30
CA2292895C (en) 2007-03-06
EP0984938A1 (en) 2000-03-15
RO120541B1 (ro) 2006-03-30
WO1998054144A1 (en) 1998-12-03
CZ9904234A3 (cs) 2001-02-14
KR100496220B1 (ko) 2005-06-21
CN1116283C (zh) 2003-07-30
NZ501071A (en) 2001-08-31
DE69818041D1 (de) 2003-10-16
KR20010013148A (ko) 2001-02-26
US6346541B1 (en) 2002-02-12
DE69818041T2 (de) 2004-07-08
HUP0002921A2 (hu) 2001-01-29
DK0984938T3 (da) 2004-01-12
GB9711125D0 (en) 1997-07-23
ES2206932T3 (es) 2004-05-16
CN1258279A (zh) 2000-06-28
CZ294842B6 (cs) 2005-03-16
JP2001526694A (ja) 2001-12-18
AU7638698A (en) 1998-12-30
CA2292895A1 (en) 1998-12-03
PT984938E (pt) 2004-02-27
PL337030A1 (en) 2000-07-31
HUP0002921A3 (en) 2002-10-28
HK1027562A1 (en) 2001-01-19
EP0984938B1 (en) 2003-09-10
ATE249438T1 (de) 2003-09-15
AU733142B2 (en) 2001-05-10
JP4408455B2 (ja) 2010-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2195453C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
RU2194697C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors