PL190314B1 - Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie - Google Patents

Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL190314B1
PL190314B1 PL98337030A PL33703098A PL190314B1 PL 190314 B1 PL190314 B1 PL 190314B1 PL 98337030 A PL98337030 A PL 98337030A PL 33703098 A PL33703098 A PL 33703098A PL 190314 B1 PL190314 B1 PL 190314B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyano
compound
formula
cyanoguanidines
hydrogen
Prior art date
Application number
PL98337030A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337030A1 (en
Inventor
Charlotte Schou
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of PL337030A1 publication Critical patent/PL337030A1/xx
Publication of PL190314B1 publication Critical patent/PL190314B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Abstract

1 . Cyjanoguanidyny o wzorze I lub ich formy tautomeryczne, w których przylaczenie do pierscienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, w którym R 1 stanowi jeden lub wiecej podstawników, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej wodór, halogen, triflu- orometyl, C1-C4 alkil, alkoksy, amino lub cyjano, Q stanowi dwuwartosciowy nasycony rodnik weglowodorowy C4-C20, który jest prosty lub rozgaleziony, X stanowi karbonyl, karbonyloamino, aminokarbonyl, oksykarbonyloksy, oksykarbonyl, karbonyloksy, amino karbonyloksy lub oksytiokarbonyloamino, Y stanowi benzylen lub fenylen, zas R 2 stanowi jeden lub wiecej podstawników, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej wodór, C1-C4 alkil, hydroksyalkil, hydroksy, halogen, trifluorometyl, cyjano, amino, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i N-tlenki PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki cyjanoguanidyny o wzorze I
190 314
lub ich formy tautomeryczne, w których przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, a w których R1 stanowi jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, trifluorometyl, C1-C4 alkil, alkoksy amino lub cyjano, Q stanowi diwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C4-C20, który jest prosty lub rozgałęziony, X stanowi karbonyl, karbonyloamino, aminokarbonyl, oksykarbonyloksy, oksykarbonyl, karbonyloksy, aminokarbonyloksy, lub oksytiokarbonyloamino, Y stanowi benzylen lub fenylen, a R2 stanowi jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C4 alkil, hydroksyalkil lub alkoksy, hydroksy, halogen, triflourometyl, cyjano.
Jeżeli związki według wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to związki te mogą tworzyć optyczne izomery lub diastereoizomery Obecny wynalazek obejmuje także takie izomery i ich mieszaniny
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci soli utworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, azotowy, 4-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, propionowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, benzoesowy i maleinowy.
Sole związków o wzorze I mogą także być utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zasadami Solami utworzonymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi zasadami mogą być sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, jak również sole z amoniakiem, oraz odpowiednimi nietoksycznymi aminami takimi jak C1-C6 alkiloaminy, przykładowo trietyloaminy, C1-C6 alkanoloaminami, przykładowo dietanoloamina lub trietanoloamma, prokaina; cykloalkiloaminy, przykładowo dicykloheksyloamina; benzyloaminami, przykładowo N-metylobenzyloamina, N-etylobenzyloamina, N-benzylo-2-fenyloetyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamma lub dibenzyloamina; i aminami heterocyklicznymi, przykładowo morfolina, N-etylopiperydyna itp.
Chociaż związki według wynalazku są dobrze absorbowane po podaniu dojelitowym, to w pewnych przypadkach może być korzystne wytworzenie odpowiednich bioodwracalnych pochodnych związków według wynalazku, tzn. przygotowanie tak zwanych proleków, korzystnie pochodnych, których właściwości fizykochemiczne prowadzą do ulepszenia rozpuszczalności w warunkach fizjologicznego pH i/lub absorpcji i/lub biodostępności tych związków
Takimi pochodnymi są przykładowo pochodne N-tlenkowe związków według wynalazku, wytworzone drogą utleniania azotu pirydyny odpowiednim środkiem utleniającym, przykładowo kwasem 3-chloronadbenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, przykładowo w dichlorometanie
Inne odpowiednie sposoby poprawiania właściwości fizykochemicznych i/lub rozpuszczalności rozważanych związków, mogą być również stosowane.
N-alkilo-N'-cyjano-N-pirydyloguanidyny przedstawione w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1 489 879 są silnymi aktywatorami kanałów potasowych, o widocznym działaniu jako prekapilarny środek rozszerzający naczynia, redukujący całkowitą oporność ogólnoustrojową u zwierząt i ludzi, dlatego są one użyteczne jako środki antyhipertensyjne
Jak stwierdzono w opisie PCT/DK93/00291 zgłoszonym 13.09 1993 r., publikacja WO 94/06770, wprowadzenie rodników zawierających grupę aryloksy do grup alifatycznych
190 314 w związkach z wyżej cytowanego patentu Wielkiej Brytami, prowadzi do uzyskania struktur wykazujących bardziej specyficzne działanie farmakologiczne na wyizolowane tkanki i komórki, bez, lub z mało znaczącym oddziaływaniem na wypływ 86^, z kanałów potasowych, w porównaniu z dowiedzionym działaniem związków znanych z w/w opisu brytyjskiego
Związki według wynalazku inhibitują proliferację różnych linii komórek nowotworowych w hodowlach, w podobnych stężeniach jak najlepsze związki znane w stanie techniki (patrz tabela 1 poniżej), co czyni je potencjalnie użytecznymi w chemioterapii przeciwnowotworowej
Inhibitowanie proliferacji komórki nowotworowej badano z zastosowaniem różnych typów linii komórkowych nowotworów u ludzi. Liniami komórkowymi, które badano, był drobnokomórkowy rak płuc (NYH), niedrobnokomórkowy rak płuc (NCI-H460) i nowotwór sutka (MCF-7), przy czym stosowano następującą procedurę ogólną.
Komórki hodowano in vitro w ciągu 24h w obecności badanego związku Mierzono syntezę DNA drogą inkorporowania [3H]-tymidyny i obliczono średnie stężenie inhibitujące (IC50) związków Wyniki przedstawiono w tabeli 1
Tabela 1
Inhibitowanie proliferacji komórek nowotworowych in vitro w ludzkich limach komórkowych drobnokomórkowego raka płuc (NYH), niedrobnokomórkowego raka płuc (NCI-H460) i nowotworu sutka (MCF-7) przez związki z następujących przykładów obecnego wynalazku
Związek z MCF'7 IC50 (nM) NYH IC50 (nM) NCI-H460 IC50 (nM)
Przykładu 2 57,0 6,2 66
Przykładu 4 2,2 1,7 -
Stanu techniki A 920,0 380,0 > 1000
Stanu techniki B 250,0 45,0 67
A N-Cyjano-N'-(4-fenoksybutylo)-N-4-pirydyloguanidyna, przykład 14 w publikacji PCT/DK93/00291
B N-Cyjano-N'-(5-fenoksypentylo)-N-4-pirydyloguanidyna, przykład 18 wpublikacji PCT/DK93/00291
Wyniki wskazują, że związki według wynalazku są zdolne do inhibitowania proliferacji komórek nowotworowych in vitro w tych samych lub niższych stężeniach jak związki A i B znane z publikacji PCT/DK93/00291
Związki według wynalazku są dobrze tolerowane i nietoksyczne, oraz mają opisaną korzystną aktywność, bez lub z minimalnym wpływem na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi Generalnie mogą być podawane doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, donosowo lub poprzezskórnie
Obecny wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania żądanych związków o wzorze I Związki o wzorze I mogą być dogodnie wytworzone standardowymi metodami wyszczególnionymi w stanie techniki Metody te przedstawiono na poniższym schemacie reakcji
Schemat 1 Synteza związków o wzorze ogólnym I
190 314
α-Β-Υ-Ffc
VI
N+-Q-X~Y-Ffe \==N
A = O, S lub NH
B = -(C=O)- lub -(C=O)-OQ, Ri, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 2 tygodnie (ogólna procedura 1).
b) DMAP, Et3N, Pirydyna, 55°C, 3h (ogólna procedura 2)
c) Pirydyna, 0-5°C (ogólna procedura 3).
Związki według wynalazku są przeznaczone do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych użytecznych w leczeniu wyżej wymienionych chorób
Ilość związku o wzorze I (dalej określanym jako składnik aktywny) wymagana do uzyskania działania terapeutycznego będzie oczywiście zmieniać się w zależności od rodzaju związku, drogi podawania 1 rodzaju ssaka poddawanego leczeniu Odpowiednia dawka związku o wzorze I do leczenia ogólnoustrojowego wynosi od 0,1 do 400 mg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 1,0 do 100 mg na kg wagi ciała ssaka, przykładowo 5 do 20 mg/kg, podawana raz lub kilka razy dziennie
Dzienna dawka (dla dorosłych) może wynosić od 1 mg do 10000 mg, korzystnie 70-5000 mg, a w praktyce weterynaryjnej odpowiednio 0,1 do 400 mg/kg wagi ciała
Możliwe jest podanie składnika aktywnego samego, w postaci związku nieprzetworzonego, co jest korzystne w porównaniu z podawaniem w formulacji farmaceutycznej Dogodnie składnik aktywny stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu Dogodnie jednostki dawkowania preparatu zawierają między 0,5 a 1 g składnika aktywnego Do podawania miejscowego składnik aktywny stanowi od 1% do 20% wagowych w stosunku do wagi preparatu, ale składnik aktywny może stanowić aż 50% wagowych. Preparaty odpowiednie do donosowego lub dopoliczkowego podawania mogą obejmować 0,1-20% wagowych, przykładowo około 2% wagowych składnika aktywnego.
Termin jednostka dawkowania” oznacza jednostkę, tzn pojedynczą dawkę, którą można podawać pacjentowi i którą można łatwo manipulować i pakować, która pozostaje fizycznie i chemicznie trwałą jednostką dawkowania, obejmującą zarówno składnik aktywny sam lub w mieszaninie ze stałymi lub płynnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
Preparaty zarówno do weterynaryjnego jak i medycznego zastosowania, według obecnego wynalazku obejmują składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie innym(i) terapeutycznym(i) składmkiem(ami) Nośnik musi być „dopuszczalny”, to znaczy musi być kompatybilny z innymi składnikami preparatów i nie może być szkodliwy dla pacjenta
Preparaty mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego (obejmującego podskórne, domięśniowe, dożylne i dootrzewnowe)
Preparaty mogą dogodnie mieć postać jednostek dawkowania i mogą być wytworzone każdą znaną w farmacji metodą Wszystkie metody zawierają etap doprowadzenia składnika aktywnego do połączenia z nośnikiem, który stanowi jeden lub większą ilość składników Ogólnie preparaty wytwarza się drogą jednolitego i dokładnego wprowadzenia składnika aktywnego do ciekłego nośnika lub subtelnie rozdrobnionego nośnika stałego, albo do obydwóch, po czym jeśli to konieczne, ukształtowania produktu przez nadanie mu pożądanej postaci
Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać oddzielnych jednostek jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylek do ssania, z których każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub granulek, w postaci roztworu lub zawiesiny w roztworze wodnym lub niewodnym; lub w postaci emulsji olej-w-wodzie albo woda-w-oleju Składnik aktywny może być podawany w postaci bolusa (piguły), powidełka lub pasty.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopka zawierającego składnik aktywny i nośnik taki jak masło kakaowe lub w postaci wlewu.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylne preparaty olejowe lub wodne, zawierające składnik aktywny, korzystnie izotoniczny w odniesieniu do krwi pacjenta
Dodatkowo poza wyżej wymienionymi składnikami, preparaty według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą ilość składników dodatkowych, takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki smakowe, środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, środki zagęszczające, środki smarujące, środki konserwujące jak hydroksybenzoesan metylu (w tym przeciwutleniacze), środki emulgujące itp.
Kompozycje mogą tez zawierać inne aktywne związki lecznicze, zwykle stosowane w leczeniu wyżej wymienionych objawów patologicznych, przykładowo środki przeciwnowotworowe, które mogą oddziaływać synergistycznie w stosunku do komórek nowotworowych.
Wynalazek będzie dalej zilustrowany za pomocą następujących procedur, preparatów i przykładów
Tabela 2 Przykłady związków o wzorze I
Tabela 2
Związek Nr Przykład Nr R1 3- lub 4Pirydyl Q X Y R2
1 2 3 4 5 6 7 8
101 1 H 4 (CH2)5 CONH fenyl H
102 2 H 4 (CH2)6 NHCO fenyl H
190 314 c d tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
103 3 H 4 (CH© NH(CO)O benzyl H
104 4 H 4 (CH© O(CO) fenyl 4-Cl
105 5 H 4 (CH© O(CO)O fenyl 4-Cl
106 6 H 4 (CH© (CO)O fenyl 4-Cl
107 7 H 4 (CH© O(CS)NH fenyl 4-Cl
108 8 H 4 (CH© NHCO fenyl 4-Cl
109 9 6-OCH3 3 (CH© NHCO fenyl 4-Cl
110 10 2-CH3 4 (CH2)6 NHCO fenyl 4-Cl
111 11 H 4 (CH© CO fenyl 4-Cl
112 12 H 4 (CH© CO fenyl 4-Cl
113 13 H 4 (CH© CO fenyl 4-Cl
Wszystkie temperatury topnienia są niepoprawione. Dla widm (300 MHz) ’H i l3C magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) podaje się wartości przesunięć chemicznych (δ), jeśli nie podano inaczej, dla roztworów deuterochloroformu i heksadeuterodimetylosulfotlenku z wewnętrznym wzorcem chloroformem ('H NMR δ 7,25, nC NMR δ 76,81) lub tetrametylosilanem (δ 0,00)
Wartość dla multipletu (m), określanego jako doublet (d), triplet (t), kwartet (q), określa się w punkcie środkowym, jeśli nie podaje się zakresu (s oznacza singlet, zaś b oznacza szeroki)
Chromatografię prowadzono na zelu krzemionkowym. Znaczenie skrótów i wzorów DCCD (Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimid), NH2CN (cyjanamid), Et3N (trietyloamina), CH2CN (acetonitryl), DMAP (dimetyloaminopirydyna), MeOH (metanol), CH2CI2 (dichlorometan), NH3 (amoniak), CDCh (deuterochloroform) i DMSO-d6 (heksadeuterodimetylosulfotlenek).
Ogólna procedura 1 Przekształcenie związków o wzorze ogólnym II do związków o wzorze ogólnym I.
Związek o wzorze ogólnym II (5 mmol) zawieszono w acetonitrylu (12 ml) i dodano dicykloheksylokarbodiimid (10 mmol), cyjanamid (10 mmol) i trietyloaminę (0,07 ml) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 tygodnie, po czym filtrowano i przemyto acetonitrylem Biały stały osad zawierający produkt i dicykloheksylotiomocznik mieszano z chloroformem (20 ml) przez noc, po czym filtrowano otrzymując produkt o ogólnym wzorze I w postaci białych kryształów
Ogólna procedura 2: Wiązanie związków o wzorze ogólnym III ze związkami o wzorze ogólnym IV z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym I.
Związek o wzorze ogólnym III (4 mmol), związek o wzorze ogólnym IV (5 mmol), trietyloamine (0,12 ml) i 4-dimetyloaminopirydynę (15 mg) rozpuszczono w pirydynie (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 h w temperaturze 55°C
Produkt wytrącony z eteru odfiltrowano otrzymując czysty związek w postaci białych kryształów
Ogólna procedura 3 Wiązanie związków o wzorze ogólnym V ze związkami o wzorze ogólnym VI z utworzeniem związków o wzorze ogólnym I.
190 314
Związek o wzorze V (2 mmole) zawieszono w bezwodnej pirydynie (4 ml) w kolbie dwuszyjnej wyposażonej w zawór trójdrożny i przegrodę. Powietrze zamieniono na argon poprzez zawór trójdrożny. Kolbę ochłodzono w lodzie i przez przegrodę dodano związek o wzorze VI (3,0 mmole) dodano bezwodną pirydynę (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w temperaturze 0°C i przez 5 dni w temperaturze 5°C
Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (eluent 1% NH3 (aq) i 0-20% MeOH w CH2O2) i krystalizowano z eteru.
Przykład 1
N-Cviano-N'-(5-fenyloammokarbonylopentylo)-N-4-pirydvloguanidyna (Związek 101)
Procedura ogólna 1
Związek wyjściowy II: N-(5-Fenyloaminokarbonylopentylo)-N'-4-pirydylotiomocznik.
Oczyszczanie: Procedura ogólna.
'N NMR (DMSO-d6) δ 9 86 (s, 1H), 9 39 (bs, 1H), 8,37 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H), 7 59 (d, 2H), 7 28 (t, 2H), 7 21 (bd, 2H), 7 01 (t, 1H), 3,28 (bs, 2H), 2,32 (t, 2H), 1 59 (m, 4H), 1 35 (m, 2H)
Przykład 2.
N-^-BenzoiloaminoheksyloLN^cyjano-W^-pirydyloguanidyna (Związek 102)
Procedura ogólna 1
Związek wyjściowy II. N-^-BenzoiloaminołieksylohNM-pirydylotiomocznik.
Oczyszczanie: Procedura ogólna 'H NMR (DMSO-d6) δ· 9 40 (bs, 1H), 8 43 (t, 1H), 8,38 (d, 2HH 7.83 (m, 3H), 7 47 (m, 3H), 7 20 (m, 2H), 3 25 (q, 4H), 1 54 (m, 4H), 1 33 (m, 4H)
Przykład 3
N-U-Benzyloksykarbonyloaminobutylof-N-cyjano-NM-pirydyloguanidyna (Związek 103)
Procedura ogólna 2
Związek wyjściowy IB: S-Metylo ©'-cyjano-NM-pirydyloizotiomocziiik.
Związek wyjściowy IV: 4-Benzyloksykarbonyloaminobutyloamina
Oczyszczanie. Metodą chromatografii rzutowej (Eluent 0,5% NH3 (aq) i 0-20% MeOH w CHiCb) i krystalizacja z eteru nC NMR (DMSO-d6) δ 157 2, 156,1, 150,0, 145 8, 137 2, 128 3, 127 6, 116 4, 114,6, 65 1,48 5,41 5,39 9, 26,7,26,0
Przykład 4
N-1ó-(4-Chlorobenzolloksv)heksylo)-N'-c·vJano-N-4-plrydyloguanldvna (Związek 104)
Procedura ogólna 3
Związek wyjściowy V NHgyjano-N-U-hydiOksyheksyloJ-^H-pir.-dyloguanidyna.
Związek wyjściowy VI: chlorek 4-chlorobenzoilu.
Oczyszczanie. Procedura ogólna.
13C NMR (DMSO-d6) δ: 164,8, 157,0, 150,0, 145,8, 138 1, 130,9, 128,9, 128 6, 116 4, 114 5, 64 8, 41 6, 28 5, 27 9, 25 7, 25 0
Przykład 5.
N-16-(4-Chlorofenoksvkarbonvłoksv)heksylo)-Nl-c^vlano-N-4-plrvdyloguanld·vna (Związek 105)
Procedura ogólna 3
Związek wyjściowy V. N-Cyjano-N-^-hydiOksyheksyloFN^-piiydyloguanidyna
Związek wyjściowy VI Chloromrówczan 4-chlorofenylu
Oczyszczanie Procedura ogólna.
C NMR (CDCl3) 8 157,7, 153,5, 150,7, 145 0, 149 6, 131 4, 129 6, 122,4, 117 1, 116 0, 68 8, 42 4, 29 0, 28 4, 26 3, 25 3,
Przykład 6
N-ló-U-Chlorofenoksykarbonylolpentylof-Nr-cyjano-NM-pirydyloguanidyna (Związek 106)
N-^-karboksypentyloFN-cyjano-NM-pirydyloguanidynę (2,0 g), 4-chlorofenol (0 94 g), trietylaminę (2,0 ml) i (3,4 g) i bezwodny dichlorometan (100 ml) mieszano przez noc
190 314 w temperaturze pokojowej Dodano heksafluorofosforanu bromo-tris-pirolidyno-fosfoniowego (0,68 g) i trietyloaminy(0,2 ml) mieszaninę reakcyjną przez noc
Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (eluent 0,5% NH3 (aq) i 0-17% MeOH w CH2O2). Krystalizacja z eteru dała białe kryształy zawierające zarówno produkt jak i sól trietyloamoniową. Sól trietyloamoniową usuwano drogą ekstrakcji wodąi uzyskano czysty produkt.
BC NMR (DMSO-dó) δ. 171,5, 157 1, 150,1, 149.1, 145,7, 129,8, 129,3, 123,7, 116.4, 114 6,41,5,33 2,28 2,25 5,23 8.
Przykład 7
N-(6-(4-Chlorofenyloaminotiokarbonyloksy)heksylo)-N'-cviano-N-4-pirydvloguanidyna (Związek 107)
N-Cyjano-N'-(6-hydroksyheksylo)-N''-4-pirydyloguanidynę‘ (0,5 g), izotiocyjanian 4-chlorofenylu (0,4 g) i diizopropyloaminę (0,32 ml) zmieszano w kolbie dwuszyjnej wyposażonej w zawór trójdrożny i przegrodę. Powietrze zamieniono na argon poprzez zawór trójdrożny Przez przegrodę dodano bezwodną pirydynę (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 dni w temperaturze pokojowej.
Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (eluent 1% NH3 (aq) i 0-10% MeOH w CH2Ch) i krystalizowano z eteru ’H NMR (DMSO-dó) δ 1116 (bs, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.38 (bd, 2H), 7.84 (bt, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (bd, 2H), 4 46 (m, 2H), 3.26 (q, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 4H)
Przykład 8.
N-(6-(4-Chlorobenzoilocmimo)heksylo)-N'-cyiano-N-4-pn'ydyloguanidyna (Związek 108)
Procedura ogólna 2
Związek wyjściowy IR S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik
Związek wyjściowy IV 4-Chorobenzoiloaminoheksyloamina.
Oczyszczanie Metodą chromatografii rzutowej (eluent 0,5% NH3 (aq) i 0-13% MeOH w CH?Ch) i krystalizacja z mieszaniny aceton/eter.
BC NMR (DMSO-dó) δ: 164.9, 157.1, 150.0, 145.8, 135.7, 133.3, 129.0, 128.2, 116 4, 114.5, 41.7, 39.1, 28.9, 28.5, 26 0, 25.9.
Przykład 9.
N-(6-(4-Chlorobenz.oiloamino)heksylo)-N'-cyjano-N-(2-metoksy-5-pirydylo)»uanidyna (Związek 109)
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III S-Metylo N-cyjano-N-C-metoksy^-pirydylojizotiomoczmk
Związek wyjściowy IV: ą-Chorobenzoiloammoheksyloamma
Oczyszczanie Procedura ogólna.
I3C NMR (DMSO-dó) δ: 164.9, 161.2, 158.6, 143.4, 137.0, 135.7, 133.3, 129.0, 128.2, 127.9, 117 3, 110 3,53.2,41 3,39.1,28 9, 28 7, 26.1,25.8.
Przykład 10:
N-(6-(4-CIllorobenzoiloammo)heksylo)-N'-cyJano-N-(2-metylo-4-pπ·vdvlo)guamdvna (Związek 110)
Procedura ogólna 2
Związek wyjściowy III. S-Metylo N-cvjano-N'-(2-metylo-4-plrydylo)izotlomocznlk.
Związek wyjściowy IV. 4-Chorobenzoiloaminoheksvloamma.
Oczyszczanie. Metodą chromatografii rzutowej (eluent 1% NH3 (aq) i 2-10% MeOH w CH7O2) T3C NMR (DMSO-dó) δ 165.0, 158.4, 157.1, 149.4, 146.0, 135 7, 133.4, 129 0, 128.2, 116 5, 113.6, 112.1,41 7,28 9, 28 6,26 125.9,24.1.
Przykład 11.
N-(5-(4-Chlorobenzoilo)pentylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 111)
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III. S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik Związek wyjściowy IV 4-Chorobenzoilopentvloamma.
Oczyszczanie Procedura ogólna
190 314 ,3C NMR (DMSO-dó) δ 198 9, 157 3, 149 8, 146 0, 137 9, 135 3, 129 7, 128 7, 116 4, 114 5, 41 6, 37 7, 28 5, 25 7, 23 2
Przykład 12
N-('7^('4-Chlorobenzoilo)heptylo)-N'-cviano-N-4-pirydyloguanidvna (Związek 112)
Procedura ogólna 2
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizot1omoczmk Związek wyjściowy IV· 4-Chorobenzoiloheptyloamina^.
Oczyszczanie Procedura ogólna 13C NMR (DMSO-dó) δ. 199.0, 157 0, 150 1, 145 7, 137 8, 135.3, 129 7, 128 7, 116 3, 114 5, 41 7, 37.8.28 5,28 4, 26 0, 23 5
Przykład 13
N-^-tyChłorobenzoilolheksyłoNN^cyiano-NM-pirydyloguanidyna (Związek 113)
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-\'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV. 4-Chorobenzoiloheksylamina Oczyszczanie: Procedura ogólna.
Przykład 14 Kapsułki kapsułka zawiera
N-^-ty-chlorobenzoiloksy^eksylohNLCyjano-NM-pirydynokarboksyamidyna (związek aktywny) 100 mg glikol polietylenowy 962 mg kapsułka żelatynowa Nr 00 żelatyna 122 mg
Przykład 15 Tabletka
Przygotowanie 10.000 tabletek
I N-ty-tychlorobenzoiloksy^eksyloj-NLCyjano-NM-pirydynokarboksyamidyna (związek aktywny) lOJOC^O kg
Krosskarmeloza sodowa 0,300 kg
II Hydroksypropylometylocełuloza o niskiej lepkości 0,200 kg
Oleinian sorbimakrogolu 0,0 W kg
Woda oczyszczona q.s.
III Krosskarmeloza sodowa 0,22)0 kg
Koloidalna bezwodna krzemionka 0,000 kg
Stearynian magnezu 0,000 kg
Składniki I miesza się dokładnie w mieszalniku, nawilża się za pomocą, składników Π i granuluje w wilgotnej masie. Wilgotny granulat suszy się w mieszalniku ze złożem fluidalnym, w temperaturze powietrza na wlocie 60°C do uzyskania granulatu o aktywności wody 0,3-0,4 (= w równowadze z powietrzem o wilgotności względnej 30-40%).
Suchy granulat przesiewa się przez sito o oczkach 850 pm Na koniec przesiany granulat miesza się ze składnikami III w mieszalniku stożkowym.
Uzyskany granulat prasuje się w tabletki o masie 1071 mg i wystarczającej twardości
190 314
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Cyjanoguanidyny o wzorze I lub ich formy tautomeryczne, w których przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, w którym R1 stanowi jeden l.ub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, trifluorometyl, C1-C4 alkil, alkoksy, amino lub cyjano, Q stanowi dwuwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C4-C20, który jest prosty lub rozgałęziony, X stanowi karbonyl, karbonyloamino, aminokarbonyl, oksykarbonyloksy, oksykarbonyl, karbonyloksy, aminokarbonyloksy lub oksytiokarbonyloamino, Y stanowi benzylen lub fenylen, zaś R2 stanowi jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C4 alkil, hydroksyalkil, hydroksy, halogen, trifluorometyl, cyjano, amino, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i N-tlenki.
  2. 2. Cyjanoguanidyny o wzorze I według zastrz. 1, w których przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 4, w którym R1 oznacza wodór, a Q oznacza dwuwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C4-C12, który jest prosty lub rozgałęziony, X oznacza karbonyl, karbonyloamino, aminokarbonyl, oksykarbonyloksy, oksykarbonyl, karbonyloksy, aminokarbonyloksy, lub oksytiokarbonyloamino, Y stanowi benzylen lub fenylen, R2 oznacza jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie sam lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-C4 alkil, halogen, triflourometyl lub cyjano; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
  3. 3. Sól według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym i jodowodorowym, fosforowym, siarkowym, azotowym, p-toluenosulfonowym, metanosulfonowym, mrówkowym, octowym, propionowym, cytrynowym, winowym i maleinowym oraz sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia jak również sole z amoniakiem, Cj-Có alkiloaminami, C|-Có alkanoloaminami, prokainą, cykloalkiloaminami, benzyloaminami i aminami heterocyklicznymi.
  4. 4. Cyjanoguanidyny według zastrz. 1, którymi są
    N-(6-benzoiloa^minoheksylo)-N'-cyjano-N'-4-pir'ydyloguanidyna;
    N-(6-(4-chlorobenzoiloksy)heksylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna;
    N-(5-(4-chlorobenzoilo)pentylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna,
    N-(7-(4-chlorobenzoilo)heptylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna; oraz ich sole i czyste formy enancjomeryczne.
  5. 5 Preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny, sam, lub w połączeniu z niezbędnymi śiodkami pomocniczymi, znamienny tym, z e jako składnik aktywny zawiera związek określony jak w zastrz. 1-4
  6. 6 Sposób wytwarzania cyjanoguanidyn o wzorze I jak określony w zastrz. 1, w którym
    a) związek o wzorze ogólnym II
    190 314
    NH NH—Q-X—Y-R2 w którym R| Q, X, Y 1 R2 mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji z dicykloheksylokarbodnmidem i cyjanoamidem, w obecności trietyloaminy, w acetonitrylu, w temperaturze pokojowej lub wyższej; lub
    b) związek o wzorze ogólnym III w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV NH2-Q-X-Y-R2 w którym Q, X, Y i R2 mają podane wyżej znaczenie, w obecności trietyloaminy i 4-dimetyloaminopirydyny, w pirydynie, w temperaturze pokojowej lub wyższej; lub
    c) związek o wzorze ogólnym V w którym R| i Q mają podane wyżej znaczenie, zaś A stanowi tlen, siarkę lub azot podstawiony wodorem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VI
    Cl-B-Y-R2 w którym Y i R2 mają podane wyżej znaczenie, zaś B stanowi karbonyl lub karbonyloksy, w pirydynie, w temperaturze 0°C lub wyższej.
  7. 7 Zastosowanie cyjanoguanidyn o wzorze I, określonych jak zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania łuszczycy lub nowotworowi
    Obecny wynalazek dotyczy nieznanej dotąd klasy związków wykazujących silną aktywność inhibitowania niepożądanej proliferacji komórki, przykładowo komórek skóry 1 komórek nowotworowych, oraz preparatów farmaceutycznych zawierających te związki, i ich zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób charakteryzujących się nienormalnym różnicowaniem się i/lub nienormalną proliferacją komórki, takich jak przykładowo łuszczyca i nowotwór
PL98337030A 1997-05-29 1998-05-15 Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie PL190314B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711125.6A GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines
PCT/DK1998/000196 WO1998054144A1 (en) 1997-05-29 1998-05-15 Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337030A1 PL337030A1 (en) 2000-07-31
PL190314B1 true PL190314B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=10813255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337030A PL190314B1 (pl) 1997-05-29 1998-05-15 Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346541B1 (pl)
EP (1) EP0984938B1 (pl)
JP (1) JP4408455B2 (pl)
KR (1) KR100496220B1 (pl)
CN (1) CN1116283C (pl)
AT (1) ATE249438T1 (pl)
AU (1) AU733142B2 (pl)
CA (1) CA2292895C (pl)
CZ (1) CZ294842B6 (pl)
DE (1) DE69818041T2 (pl)
DK (1) DK0984938T3 (pl)
ES (1) ES2206932T3 (pl)
GB (1) GB9711125D0 (pl)
HK (1) HK1027562A1 (pl)
HU (1) HUP0002921A3 (pl)
NZ (1) NZ501071A (pl)
PL (1) PL190314B1 (pl)
PT (1) PT984938E (pl)
RO (1) RO120541B1 (pl)
RU (1) RU2195453C2 (pl)
WO (1) WO1998054144A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
CA2447021C (en) * 2001-05-24 2010-08-10 Leo Pharma A/S Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
RU2004136989A (ru) * 2002-05-17 2005-06-27 Лео Фарма А/С (Dk) Цианогуанидиновые пролекарства
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
RU2326867C2 (ru) * 2002-05-17 2008-06-20 Лео Фарма А/С Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006037468A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2572777T3 (es) 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
EP1868612A4 (en) * 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
WO2009072004A2 (en) 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009086835A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
TW201216963A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2012055346A1 (zh) 2010-10-26 2012-05-03 天津和美生物技术有限公司 N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-n'-氰基-n''-(4-吡啶基)胍的多晶型物及其制备和应用
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
CN110799217A (zh) 2017-04-27 2020-02-14 西雅图基因公司 季铵化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂缀合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013148A (ko) 2001-02-26
AU733142B2 (en) 2001-05-10
AU7638698A (en) 1998-12-30
CZ294842B6 (cs) 2005-03-16
EP0984938A1 (en) 2000-03-15
CA2292895A1 (en) 1998-12-03
JP4408455B2 (ja) 2010-02-03
ES2206932T3 (es) 2004-05-16
RO120541B1 (ro) 2006-03-30
HUP0002921A2 (hu) 2001-01-29
HK1027562A1 (en) 2001-01-19
WO1998054144A1 (en) 1998-12-03
NZ501071A (en) 2001-08-31
ATE249438T1 (de) 2003-09-15
JP2001526694A (ja) 2001-12-18
CZ9904234A3 (cs) 2001-02-14
RU2195453C2 (ru) 2002-12-27
DK0984938T3 (da) 2004-01-12
KR100496220B1 (ko) 2005-06-21
CN1116283C (zh) 2003-07-30
DE69818041T2 (de) 2004-07-08
EP0984938B1 (en) 2003-09-10
US6346541B1 (en) 2002-02-12
CA2292895C (en) 2007-03-06
GB9711125D0 (en) 1997-07-23
PT984938E (pt) 2004-02-27
CN1258279A (zh) 2000-06-28
PL337030A1 (en) 2000-07-31
DE69818041D1 (de) 2003-10-16
HUP0002921A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190314B1 (pl) Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie
US6197797B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
JP4349476B2 (ja) 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン
US6300345B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100515