CZ9904234A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents
Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904234A3 CZ9904234A3 CZ19994234A CZ423499A CZ9904234A3 CZ 9904234 A3 CZ9904234 A3 CZ 9904234A3 CZ 19994234 A CZ19994234 A CZ 19994234A CZ 423499 A CZ423499 A CZ 423499A CZ 9904234 A3 CZ9904234 A3 CZ 9904234A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- cyano
- formula
- acid
- substituents
- Prior art date
Links
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims description 8
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQJGKUPAHPJSEV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C(=O)OCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1C(=O)OCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl BQJGKUPAHPJSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 3
- QZLGOEXOBLPCCD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C(=O)CCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1C(=O)CCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl QZLGOEXOBLPCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNMIVBBGVRXUKW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C(=O)CCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1C(=O)CCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N)Cl KNMIVBBGVRXUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWEWRHSHUQITKF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCCCCCN(C2=CC=NC=C2)C(=NC#N)N QWEWRHSHUQITKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- TZIRZMPHJNQATR-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-pyridin-4-ylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NC1=CC=NC=C1 TZIRZMPHJNQATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WWMMMGLLJZWXNY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCNNC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound CCCCCCNNC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl WWMMMGLLJZWXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CZNIFFZKJQUHKS-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound NC(=N)N(C#N)C1=CC=NC=C1 CZNIFFZKJQUHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWBDNUGPOARAZ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=NC=C1 KYWBDNUGPOARAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZCMMCVSNUIEO-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(5-phenoxypentyl)-1-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N(C#N)C(=N)NCCCCCOC1=CC=CC=C1 FJZCMMCVSNUIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVCBXBRWNDMOO-UHFFFAOYSA-N C(#N)N(C(=N)NCCCCOC1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C(#N)N(C(=N)NCCCCOC1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 QIVCBXBRWNDMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOVJSXRYTZDBV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(=O)NCCCCN Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(=O)NCCCCN GNOVJSXRYTZDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNFFDUQBGISBN-UHFFFAOYSA-N C1=CN=CC=C1N(CCCCCC(=O)O)C(=NC#N)N Chemical compound C1=CN=CC=C1N(CCCCCC(=O)O)C(=NC#N)N XXNFFDUQBGISBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IILAERAAMSQIGX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)CCCCCCCN)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CCCCCCCN)C=C1 IILAERAAMSQIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MSFKSALYAFAQLV-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound NCCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MSFKSALYAFAQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXRBYRPNRLHJO-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCC(=O)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound NCCCCCCC(=O)c1ccc(Cl)cc1 OJXRBYRPNRLHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- JLTJMEBERXTLIH-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-(2-methylpyridin-4-yl)carbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NC1=CC=NC(C)=C1 JLTJMEBERXTLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMYZXUXLVFJAK-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-(6-methoxypyridin-3-yl)carbamimidothioate Chemical compound COC1=CC=C(N=C(NC#N)SC)C=N1 RKMYZXUXLVFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XBYSYARJJICZQL-UHFFFAOYSA-N n-[6-(pyridin-4-ylcarbamothioylamino)hexyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCCCCCNC(=S)NC1=CC=NC=C1 XBYSYARJJICZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje ,silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.
Popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Rj představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trif luorometyl, karboxy, Ci-4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C4-C2o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy,· oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R; představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být <1 ······ ······· · · · · stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl, hydroxyalkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nitro, amino, karboxy, alkoxykarbonyl nebo benzyloxy substituenty.
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami,. jako jsou například kyselina chlorovodíková, -·· bromo vodí ková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná, jantarová, benzoová a maleinová.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být také tvořeny farmaceuticky přijatelnými, anorganickými nebo organickými zásadami. Vytvořené sole s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými zásadami mohou být sole alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou například sole lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonné sole a vhodné netoxické aminy, jako jsou například Ci-C6alkylaminy, například trietylamin, Ci-C6 alkanoaminy, například dietanolamin nebo trietanolamin, prokain, cykloalkyaminy, například dicyklohexylamin, N-benzyl-2-fenyletylamin, N,N'dibenzyletylendiamin nebo dibenzylamin, a heterocyklické aminy, například formolin, N-etylpiperidin a podobně.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, t j . připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých nádorových buněčných koncentracích než při s tabulkou 1 uvedenou linií v kulturách při nižších použití známých sloučenin (srovnej níže), což z těchto sloučenin činí potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu • · (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI-H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibičních koncentrací sloučenin (IC50) .
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z | MCF-7; IC50(nm) | . NYH; , IC50(nm) | NCI-H46Ó; IC50(nm) |
Příklad č.2 | 57 | 6,2 | 66 |
Příklad č.4 | 2,2 | 1,7 | - |
Předchozí studie Á | 920 | 380 | >1000 |
Předchozí studie B | 250 | 45 | 67 |
A·: N-kyano-N'-(4-fenoxybutyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 14.
B: N-kyano-N'- (5-fenoxypentyl) -N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 18.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin A a B z PCT/DK93/00291.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
«<—
Α= Ο, S nebo NH
Β= -(0=0)-, nebo -C(C=O)-OQ, Riz R2z X a Y viz výše
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 2 týdny. (Obecný postup
b) DMAP, Et3N, Pyridin, 55°C, 3 h. (Obecný postup 2) .
c) Pyridin, 0-5°C. (Obecný postup 3).
Předkládané sloučeniny jsou farmaceutických preparátech užitečných onemocnění.
zamýšleny k použití ve v léčbě výše zmíněných
Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu • ·· «
•. · · *
podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám.od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a 1 g aktivní (látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.
Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj . jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími í
složkami. Nosič (e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné •k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě- prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou zmíněných patologických látky, které mohou vést buňky.
obvykle aplikovány v léčbě výše stavů, například antineoplastické k synergickým účinkům na nádorové
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
.Sloučenina č. | Příklad č. | Ri | 3- nebo 4-pyridyl | Q | X | Y | r2. |
. 101 | 1 | H | 4 | (CH2)5 | CONH | Fenyl | H |
102 | 2 | H | 4 | (CH2) 6 | NHCO | Fenyl | H |
103 | 3 | H | 4 | (CH2) 4 | NH(CO)O | Benzyl | H |
104 | 4 | H | 4 | (CH2) 6 | 0 (CO) | Fenyl | 4-C1 |
105 | 5 | H | 4 | (CH2)6 | O(CO)O | Fenyl | 4-C1 |
106 | 6 | H | 4 | (CH2) 5 | (CO) O | Fenyl | 4-C1 |
107 | 7 | H | 4 | (CH2) 6 | O(CS)NH | Fenyl | 4-C1 |
108 | 8 | H | 4 | (CH2) 6 | NHCO | Fenyl | 4-C1 |
109 | 9 | 6-OCH3 | 3 | (CH2)6 | NHCO | Fenyl | 4-C1 |
110 | 10 | 6-CH3 | 4 | (ch2)6 | NHCO | Fenyl | 4-C1 |
111 | 11 | H | 4 | (CH2) 5 | CO | Fenyl | 4-C1 |
112 | 12 | H | 3 | (CH2) 7 | CO | Fenyl | 4-C1 |
113 | 13 | H | 3 | (CH2)6 | CO | Fenyl | 4-C1 |
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro 1H a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimetylsulfoxidu relativně k vnitřnímu chloroformu (1H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81), nebo tetrametylsilanu (δ
0,00)(pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d), triplet (t), kvartet (q), nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě »· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · • · · ······ (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silica gelu. Jsou používány následující zkratky a vzorce: DCCD (N,N'~ dicyklohexylkarbodiimid), NH2CN (kyanamid), ET3N (trietylamin), CH3CN (acetonitril), DMAP (dimetylaminopyridin), MeOH (metanol), CH2C12 (metylenchlorid) , NH3 (amoniak), CDC13 (deuterochloroform) a DMSO-d6 (hexadeuterodimetylsulfoxid).
Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol), a poté byl přidán kyanamid (10 mmol) a trietylamin (0,07 ml). Reakční směs byla míchána při pokojově teplotě po dobu 2 týdnů. .
Reakční směs byla zfiltrována a promy.ta acetonitrilem. Bílá pevná látka obsahující produkt byla rozetřena s dicyklohexylthioureu v chloroformu a směs byla přes noc inkubována a poté zfiltrována , což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaném obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem
IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 dnů při pokojové teplotě.
Produkt byl buď precipitován éterem za vzniku čisté sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
·· » · ft · • · · ····
Obecný postup 3: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem V se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem VI vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem V (2,0 mmol) byla suspendována v suchém pyridinu (4 ml) v nádobě s dvojitým hrdlem a s troj čestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím trojcestného ventilu. Nádoba byla ochlazena na ledu a skrz septum byla přidána sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem VI (3,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2 hodin a při 5°C po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifikován chromatograf ií (eluent 1% NH3 (aq) a 020% MeOH v CH2CI2) a krystalizován z éteru.
Příklad 1:
N-kyano-N'- (5-fenylaminokarbonylpentyl)_-N-4- pyridyl guanidin (Sloučenina 101)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-5-fenylaminokarbonylpentyl) -N'-4 pyridylthiourea.
Purifikace: Obecný postup.
XH NMR (DMSO-ds) :δ 9,8 6 | (S, | 1H) , | 9, 39 | (bs, 1H) , | 8,37 | (d, 2H), |
7,85 (bs, 1H) , 7,59 (d, | 2H) | , 7,28 | (t, | 2H), 7,21 | (bd, | 2H) , 7,01 |
(t, 1H) , 3,28 (bs, 2H), | 2, | 32 (t, | 2H) , | 1,59 (m, | 4H) , | 1,35 (m, |
2H) .
Příklad 2:
N- (6-benzoylaminohexyl) -N,-kyano-N,,-4-pyridylguanidin (Sloučenina 102)
Obecný postup 1.
12 | • 4444 · 44 ·· • 4 · 4· · 4 4 4 4 444 · · · · 4 4 4 · ····· 4 4 · · · | 44 4 4 • 4 4 4 4 4 44 | |
Výchozí sloučenina | II: | N- (6-benzoylaminohexyl)- | -N'-4- |
pyridylthiourea. | |||
Purifikace: Obecný postup. | |||
3H NMR (DMSO-d6) :δ 9,40 | (bs, 1H) , | 8,43 (t, 1H) , 8,38 (d, | 2H) , |
7,83 (m, 3H), 7,47 (m, | 3H), 7,20 | (m, 2H), 3,25 (q, 4H) , | 1,54 |
(m, 4H) , 1,33 (m, 4H) .
Přiklad 3:
N- (4-benzoyloxykarbonylaminobutyl) -N'-kyano-N ~4~ pyridylguanidin (Sloučenina 103)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: S-metyl W-kyano-N'-4-pyridylizothiourea. Výchozí sloučenina IV: 4-benzoyloxykarbonylaminobutylamin Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-20% MeOH v CH2Cl2) a krystalizace z éteru.
13C NMR (DMSO-d6) :5 157, 2, 156, 1, 150, 0, 145, 8, 137,2, 128, 3,
127, 6, 116, 4, 114, 6, 65, 1, 48,5, 41,5, 39, 9, 26, 7,. 26, 0.
Příklad 4:
N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 104)
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl) - N-4pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chiorobenzoylchlorid.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-ds) :δ 164,8, 157, 0, 150,0, 145, 8, 138,1, 130, 9,
128, 9, 128, 6, 116, 4, 114,5, 64,8, 41, 6, 28,5, 27, 9, 25, 7, 25, 0.
Příklad 5:
N- (6- (4-chlorofenoxykarbonyloxy)hexyl) -Af-kyano-N''-4pyridylguanidin (Sloučeninal05) • 4 ·4
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl) - N-4pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorofenylchloroformát.
Purifikáce: Obecný postup.
13C NMR (CDC13):5 157,7, 153, 5, 150, 7, 145,0, 149,6, 131,4,
129, 6, 122,4, 117, 1, 116, 0, 68,8, 42,4, 29, 0, 28,4, 26,3/ 25,3.
Příklad 6:
N- (6- (4-chlorofenoxykarbonyloxy) pentyl) -N'-kyano-N-4pyridylguanidin (Sloučenina 106)
N- (5-karboxypentyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (2,0 g), 4chlorofenol (0,94 g), trietylamin (2,0 ml) a bromo-trispyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (3,4 g) a suchý dichlormetan (100 ml) byly smíchány a míchány přes noc při pokojové teplotě. Poté byl přidán další bromo-trispyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (0,68 g) a trietylamin (0,2 ml) a reakční směs byla přes noc míchána.
Rozpouštědla byla odpařena a reziduum bylo purifikováno chromatografii (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-17% MeOH v CH2C12) . Krystalizace z éteru vedla k vytvoření bílých krystalů obsahujících produkt i trietylamonnou sůl. Tato sůl byla odstraněna extrakcí vodou, což vedlo k izolaci čistého produktu.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 171,5, 157, 1, 150, 1, 149, 1, 145, 7, 129,8,
129, 3, 123, 7, 116, 4, 114, 6, 41, 5, 33,2, 28, 2, 25, 5, 23, 8.
Přiklad 7:
N- (6- (4-chlorofenylaminothiokarbonyloxy) hexyl) -Nz-kyano-N-4pyridylguanidin (Sloučenina 107)
N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl)-N-4-pyridylguanidin (0,5 g) , 4chlorofenylizothiokyanát (0,4 g) a diizopropyletylamin (0,32 ml) byly smíchány v nádobě s dvojitým hrdlem a s troj čestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím troj čestného ventilu. Skrz septum byl přidán suchý pyridin (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifikován chromatografií (eluent 1,0% NH3 (aq) a 0-10% MeOH v CH2C12) a krystalizován z éteru.
NMR (DMSO-d6) :δ 11,16 (bs, 1H) , 9,37 (bs, 1H) , 8,38 (bd,
2H) , 7, 84 (bt, 1H) ,
7,40 (m, 4H) , 7,22 (bd, 2H) , 4,46 (m, 2H) ,
3,26 (q, 2H), 1,54 (m, 2H) , 1, 36 (m, 4H) .
Příklad 8:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -Nr'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-13% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetónu/éteru.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 164, 9, 157, 1, 150, 0, 145, 8, 135, 7, 133,3,
129, 0, 128,2, 116, 4, 114,5, 41,7, 39, 1, 28, 9, 28, 5, 26, 0, 25,9.
Příklad 9:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -AT-kyano-N- (2-metoxy-5pyridyl)guanidin (Sloučenina 109) ····
999
9» «9 ·' · *9 99 » · 9 · k 9 9 9
999 999
9 • 9 99
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N’-(2-metoxy-5pyridyl)-izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6):ó 164,9, 161,2, 158, 6, 143, 4, 137, 0, 135, 7,
133, 3, 129, 0, 128, 2, 127, 9, 117,3, 110, 3, 53,2, 41,3, 39,1,
28, 9, 28, 7, 26, 1, 25, 8.
Příklad 10:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -N^-kyano-N- (2-metyl-4pyridyl)guanidin (Sloučenina 110)
Obecný· postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-(2-metyl-4pyridyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent 1,0% NH3 (aq) a 2-10% MeOH v CH2C12) .
13C NMR (DMSO-de) :δ 165, 0, 158,4, 157,1, 149, 4, .146, 0,. 135,7,
133, 4, 129, 0, 128, 2, 116, 5, 113, 6, 112, 1,. 41,7, 28, 9, 28,6,
26, 1, 25, 9, 24, 1.
Příklad 11:
N- (5- (4-chlorobenzoylpentyl) -N,-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylpentylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 198, 9, 157, 3, 149, 8, 146, 0, 137, 9, 135, 3,
129,7, 128, 7, 116, 4, 114, 5, 41, 6, 37,7, 28,5, 25, 7, 23, 2.
·· ·· • » · ·
Přiklad 12:
N- (7- (4-chlorobenzoyl)heptyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metýl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylheptylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 199, 9, 157, 0, 150, 1, 145, 7, 137, 8, 135, 3,
129, 7, 128,7, 116, 3, 114,5, 41,7, 37,8, 28, 5, 28, 4, 26, 0, 23,5.
Příklad 13:
,N- (6- (4-chlorobenzoyl)hexyl) -N^-kyano-N' ,-4-pyridylguanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylhexylamin.
Purifikace: Obecný postup.
Příklad 14:
kapsle obsahuje:
N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin
(aktivní sloučenina) | 100 | mg |
Polyetylén glykol | 962 | mg |
Želatinová kapsle č. 00 | ||
Želatina | 122 | mg |
Příklad 15:
Tablety
Výroba 10000 tablet
I N-(6-(4-chlorobenzoyloxy) hexyl)-M-kyano-N-4pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg
Crosscarmellose sodium 0,300 kg
II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou
0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Crosscarmellose sodium 0,200 kg
Koloidní bezvodá silica 0,050 kg
Magnesium stearát ' 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě vzduchu 60°C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I nebo její tautomerní formy, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Rx představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, karboxy, Ci_4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C4-C2O divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy, oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl, hydroxyalkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nitro, amino, karboxy, alkoxykarbonyl nebo benzyloxy substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
- 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které je pyridinový kruh připojen v poloze 4, a v kterém Ri představuje vodík a Q představuje C4-C12 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy, oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo « · oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl nebo alkoxy, halogen, trif luormetyl nebo kyano substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
- 3. Sůl definovaná v patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-6 alkylaminy, Ci-6 alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
- 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeninami:N- (6-benzoylaminohexyl) -W'-kyano-W-4-pyridylguanidin;N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin; N- (5- (4-chlorobenzoyl) pentyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin;N- (7- (4-chlorobenzoyl) heptyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
- 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
- 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
- 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
- 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v kteréa) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II kde Ri, Q, X, Y a R2 jsou stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě; nebob) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III v které Ri je stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IVNH2-Q-X-Y-R2IV v které Q, X, Y a R? je stejné, jako je uvedeno výše, v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě; neboc) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem V kde Ri a Q jsou stejné, jako je uvedeno výše, a A je kyslík, síra, nebo dusík substituovaný vodíkem, je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IVCl-B-Y-RzVI v které Y a R2 jsou stejné, jako je uvedeno výše, a B je karbonyl nebo karbonyloxy, v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při 0°C nebo vyšší teplotě.
- 9. Použití sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ve výrobě léku pro terapii a profylaxi řady onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9711125.6A GB9711125D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | Novel cyanoguanidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9904234A3 true CZ9904234A3 (cs) | 2001-02-14 |
CZ294842B6 CZ294842B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=10813255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994234A CZ294842B6 (cs) | 1997-05-29 | 1998-05-15 | Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6346541B1 (cs) |
EP (1) | EP0984938B1 (cs) |
JP (1) | JP4408455B2 (cs) |
KR (1) | KR100496220B1 (cs) |
CN (1) | CN1116283C (cs) |
AT (1) | ATE249438T1 (cs) |
AU (1) | AU733142B2 (cs) |
CA (1) | CA2292895C (cs) |
CZ (1) | CZ294842B6 (cs) |
DE (1) | DE69818041T2 (cs) |
DK (1) | DK0984938T3 (cs) |
ES (1) | ES2206932T3 (cs) |
GB (1) | GB9711125D0 (cs) |
HK (1) | HK1027562A1 (cs) |
HU (1) | HUP0002921A3 (cs) |
NZ (1) | NZ501071A (cs) |
PL (1) | PL190314B1 (cs) |
PT (1) | PT984938E (cs) |
RO (1) | RO120541B1 (cs) |
RU (1) | RU2195453C2 (cs) |
WO (1) | WO1998054144A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9711123D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
WO2000061561A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | Cyanoguanidine compounds |
AU1494702A (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Leo Pharma As | Cyanoguanidine prodrugs |
KR20030097897A (ko) | 2001-05-24 | 2003-12-31 | 레오 파마 에이/에스 | 신규한 피리딜 시아노구아니딘 화합물 |
US20030045515A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-03-06 | Lise Binderup | Combination medicament for treatment of neoplastic diseases |
CA2485351C (en) * | 2002-05-17 | 2011-12-06 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
US7253193B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-08-07 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
BR0309988A (pt) * | 2002-05-17 | 2005-02-22 | Leo Pharma As | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou melhorar doenças ou condições proliferativas e doenças inflamatórias, e, uso de um composto |
WO2006037468A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
JP5189367B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2013-04-24 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規シアノグアニジン化合物 |
EP1868612A4 (en) * | 2005-03-25 | 2010-03-24 | Glaxo Group Ltd | NOVEL CONNECTIONS |
US8173677B2 (en) | 2007-09-26 | 2012-05-08 | Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. | Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor |
US8211912B2 (en) | 2007-09-26 | 2012-07-03 | Gemin X Pharmaceuticals Canada | Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl tranferase inhibitor |
WO2009086835A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Topotarget A/S | Novel cyanoguanidines |
RU2011111728A (ru) | 2008-08-29 | 2012-10-10 | Топотаргет А/С (Dk) | Новые производные мочевины и тиомочевины |
CA2751495C (en) | 2009-02-06 | 2013-08-20 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof |
US8912184B1 (en) | 2010-03-01 | 2014-12-16 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods |
EP2611778B1 (en) | 2010-09-03 | 2015-08-05 | Forma TM, LLC. | Guanidine compounds and compositions for the inhibition of nampt |
JP2013540781A (ja) | 2010-10-26 | 2013-11-07 | ティエンジン ホーメイ バイオ−テック カンパニー, リミテッド | N−(6−(4−クロロフェノキシ)ヘキシル)−n’−シアノ−n’’−(4−ピリジル)グアニジンの結晶多形とその製造及び使用 |
SG11201903013SA (en) | 2016-10-18 | 2019-05-30 | Seattle Genetics Inc | Targeted delivery of nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitors |
BR112019022445A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-05-12 | Seattle Genetics, Inc. | Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9219472D0 (en) | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-05-29 GB GBGB9711125.6A patent/GB9711125D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-15 CN CN98805595A patent/CN1116283C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 KR KR10-1999-7011131A patent/KR100496220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 AU AU76386/98A patent/AU733142B2/en not_active Expired
- 1998-05-15 ES ES98924055T patent/ES2206932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 AT AT98924055T patent/ATE249438T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 RU RU99128082/04A patent/RU2195453C2/ru active
- 1998-05-15 PT PT98924055T patent/PT984938E/pt unknown
- 1998-05-15 US US09/424,632 patent/US6346541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 DE DE69818041T patent/DE69818041T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 DK DK98924055T patent/DK0984938T3/da active
- 1998-05-15 WO PCT/DK1998/000196 patent/WO1998054144A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-15 EP EP98924055A patent/EP0984938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 NZ NZ501071A patent/NZ501071A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 CA CA002292895A patent/CA2292895C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 HU HU0002921A patent/HUP0002921A3/hu unknown
- 1998-05-15 PL PL98337030A patent/PL190314B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 JP JP50011499A patent/JP4408455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 CZ CZ19994234A patent/CZ294842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 RO RO99-01251A patent/RO120541B1/ro unknown
-
2000
- 2000-10-18 HK HK00106580A patent/HK1027562A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20010013148A (ko) | 2001-02-26 |
JP4408455B2 (ja) | 2010-02-03 |
RU2195453C2 (ru) | 2002-12-27 |
AU7638698A (en) | 1998-12-30 |
CZ294842B6 (cs) | 2005-03-16 |
CN1116283C (zh) | 2003-07-30 |
US6346541B1 (en) | 2002-02-12 |
WO1998054144A1 (en) | 1998-12-03 |
HUP0002921A3 (en) | 2002-10-28 |
RO120541B1 (ro) | 2006-03-30 |
ES2206932T3 (es) | 2004-05-16 |
JP2001526694A (ja) | 2001-12-18 |
GB9711125D0 (en) | 1997-07-23 |
EP0984938A1 (en) | 2000-03-15 |
NZ501071A (en) | 2001-08-31 |
PT984938E (pt) | 2004-02-27 |
CA2292895C (en) | 2007-03-06 |
PL190314B1 (pl) | 2005-11-30 |
CN1258279A (zh) | 2000-06-28 |
AU733142B2 (en) | 2001-05-10 |
DE69818041T2 (de) | 2004-07-08 |
DK0984938T3 (da) | 2004-01-12 |
EP0984938B1 (en) | 2003-09-10 |
ATE249438T1 (de) | 2003-09-15 |
DE69818041D1 (de) | 2003-10-16 |
KR100496220B1 (ko) | 2005-06-21 |
CA2292895A1 (en) | 1998-12-03 |
HUP0002921A2 (hu) | 2001-01-29 |
HK1027562A1 (en) | 2001-01-19 |
PL337030A1 (en) | 2000-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ9904234A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
US6121297A (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
RU2194697C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
WO1998054142A1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
KR20010013149A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 | |
CZ419199A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
CZ9904237A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
CZ9904238A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
CZ9904239A3 (cs) | Kyanoamidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
KR20010013163A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노아미딘 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100515 |