CZ9904234A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents

Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace Download PDF

Info

Publication number
CZ9904234A3
CZ9904234A3 CZ19994234A CZ423499A CZ9904234A3 CZ 9904234 A3 CZ9904234 A3 CZ 9904234A3 CZ 19994234 A CZ19994234 A CZ 19994234A CZ 423499 A CZ423499 A CZ 423499A CZ 9904234 A3 CZ9904234 A3 CZ 9904234A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
cyano
formula
acid
substituents
Prior art date
Application number
CZ19994234A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294842B6 (cs
Inventor
Charlotte Schou Hunneche
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Publication of CZ9904234A3 publication Critical patent/CZ9904234A3/cs
Publication of CZ294842B6 publication Critical patent/CZ294842B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Description

Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje ,silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.
Popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Rj představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trif luorometyl, karboxy, Ci-4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C4-C2o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy,· oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R; představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být <1 ······ ······· · · · · stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl, hydroxyalkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nitro, amino, karboxy, alkoxykarbonyl nebo benzyloxy substituenty.
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami,. jako jsou například kyselina chlorovodíková, -·· bromo vodí ková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná, jantarová, benzoová a maleinová.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být také tvořeny farmaceuticky přijatelnými, anorganickými nebo organickými zásadami. Vytvořené sole s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými zásadami mohou být sole alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou například sole lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonné sole a vhodné netoxické aminy, jako jsou například Ci-C6alkylaminy, například trietylamin, Ci-C6 alkanoaminy, například dietanolamin nebo trietanolamin, prokain, cykloalkyaminy, například dicyklohexylamin, N-benzyl-2-fenyletylamin, N,N'dibenzyletylendiamin nebo dibenzylamin, a heterocyklické aminy, například formolin, N-etylpiperidin a podobně.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, t j . připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých nádorových buněčných koncentracích než při s tabulkou 1 uvedenou linií v kulturách při nižších použití známých sloučenin (srovnej níže), což z těchto sloučenin činí potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu • · (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI-H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibičních koncentrací sloučenin (IC50) .
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z MCF-7; IC50(nm) . NYH; , IC50(nm) NCI-H46Ó; IC50(nm)
Příklad č.2 57 6,2 66
Příklad č.4 2,2 1,7 -
Předchozí studie Á 920 380 >1000
Předchozí studie B 250 45 67
A·: N-kyano-N'-(4-fenoxybutyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 14.
B: N-kyano-N'- (5-fenoxypentyl) -N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 18.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin A a B z PCT/DK93/00291.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
«<—
Α= Ο, S nebo NH
Β= -(0=0)-, nebo -C(C=O)-OQ, Riz R2z X a Y viz výše
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 2 týdny. (Obecný postup
b) DMAP, Et3N, Pyridin, 55°C, 3 h. (Obecný postup 2) .
c) Pyridin, 0-5°C. (Obecný postup 3).
Předkládané sloučeniny jsou farmaceutických preparátech užitečných onemocnění.
zamýšleny k použití ve v léčbě výše zmíněných
Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu • ·· «
•. · · *
podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám.od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a 1 g aktivní (látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.
Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj . jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími í
složkami. Nosič (e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné •k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě- prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou zmíněných patologických látky, které mohou vést buňky.
obvykle aplikovány v léčbě výše stavů, například antineoplastické k synergickým účinkům na nádorové
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
.Sloučenina č. Příklad č. Ri 3- nebo 4-pyridyl Q X Y r2.
. 101 1 H 4 (CH2)5 CONH Fenyl H
102 2 H 4 (CH2) 6 NHCO Fenyl H
103 3 H 4 (CH2) 4 NH(CO)O Benzyl H
104 4 H 4 (CH2) 6 0 (CO) Fenyl 4-C1
105 5 H 4 (CH2)6 O(CO)O Fenyl 4-C1
106 6 H 4 (CH2) 5 (CO) O Fenyl 4-C1
107 7 H 4 (CH2) 6 O(CS)NH Fenyl 4-C1
108 8 H 4 (CH2) 6 NHCO Fenyl 4-C1
109 9 6-OCH3 3 (CH2)6 NHCO Fenyl 4-C1
110 10 6-CH3 4 (ch2)6 NHCO Fenyl 4-C1
111 11 H 4 (CH2) 5 CO Fenyl 4-C1
112 12 H 3 (CH2) 7 CO Fenyl 4-C1
113 13 H 3 (CH2)6 CO Fenyl 4-C1
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro 1H a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimetylsulfoxidu relativně k vnitřnímu chloroformu (1H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81), nebo tetrametylsilanu (δ
0,00)(pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d), triplet (t), kvartet (q), nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě »· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · • · · ······ (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silica gelu. Jsou používány následující zkratky a vzorce: DCCD (N,N'~ dicyklohexylkarbodiimid), NH2CN (kyanamid), ET3N (trietylamin), CH3CN (acetonitril), DMAP (dimetylaminopyridin), MeOH (metanol), CH2C12 (metylenchlorid) , NH3 (amoniak), CDC13 (deuterochloroform) a DMSO-d6 (hexadeuterodimetylsulfoxid).
Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol), a poté byl přidán kyanamid (10 mmol) a trietylamin (0,07 ml). Reakční směs byla míchána při pokojově teplotě po dobu 2 týdnů. .
Reakční směs byla zfiltrována a promy.ta acetonitrilem. Bílá pevná látka obsahující produkt byla rozetřena s dicyklohexylthioureu v chloroformu a směs byla přes noc inkubována a poté zfiltrována , což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaném obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem
IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 dnů při pokojové teplotě.
Produkt byl buď precipitován éterem za vzniku čisté sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
·· » · ft · • · · ····
Obecný postup 3: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem V se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem VI vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem V (2,0 mmol) byla suspendována v suchém pyridinu (4 ml) v nádobě s dvojitým hrdlem a s troj čestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím trojcestného ventilu. Nádoba byla ochlazena na ledu a skrz septum byla přidána sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem VI (3,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2 hodin a při 5°C po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifikován chromatograf ií (eluent 1% NH3 (aq) a 020% MeOH v CH2CI2) a krystalizován z éteru.
Příklad 1:
N-kyano-N'- (5-fenylaminokarbonylpentyl)_-N-4- pyridyl guanidin (Sloučenina 101)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-5-fenylaminokarbonylpentyl) -N'-4 pyridylthiourea.
Purifikace: Obecný postup.
XH NMR (DMSO-ds) :δ 9,8 6 (S, 1H) , 9, 39 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H),
7,85 (bs, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,28 (t, 2H), 7,21 (bd, 2H) , 7,01
(t, 1H) , 3,28 (bs, 2H), 2, 32 (t, 2H) , 1,59 (m, 4H) , 1,35 (m,
2H) .
Příklad 2:
N- (6-benzoylaminohexyl) -N,-kyano-N,,-4-pyridylguanidin (Sloučenina 102)
Obecný postup 1.
12 • 4444 · 44 ·· • 4 · 4· · 4 4 4 4 444 · · · · 4 4 4 · ····· 4 4 · · · 44 4 4 • 4 4 4 4 4 44
Výchozí sloučenina II: N- (6-benzoylaminohexyl)- -N'-4-
pyridylthiourea.
Purifikace: Obecný postup.
3H NMR (DMSO-d6) :δ 9,40 (bs, 1H) , 8,43 (t, 1H) , 8,38 (d, 2H) ,
7,83 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 3,25 (q, 4H) , 1,54
(m, 4H) , 1,33 (m, 4H) .
Přiklad 3:
N- (4-benzoyloxykarbonylaminobutyl) -N'-kyano-N ~4~ pyridylguanidin (Sloučenina 103)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: S-metyl W-kyano-N'-4-pyridylizothiourea. Výchozí sloučenina IV: 4-benzoyloxykarbonylaminobutylamin Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-20% MeOH v CH2Cl2) a krystalizace z éteru.
13C NMR (DMSO-d6) :5 157, 2, 156, 1, 150, 0, 145, 8, 137,2, 128, 3,
127, 6, 116, 4, 114, 6, 65, 1, 48,5, 41,5, 39, 9, 26, 7,. 26, 0.
Příklad 4:
N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 104)
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl) - N-4pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chiorobenzoylchlorid.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-ds) :δ 164,8, 157, 0, 150,0, 145, 8, 138,1, 130, 9,
128, 9, 128, 6, 116, 4, 114,5, 64,8, 41, 6, 28,5, 27, 9, 25, 7, 25, 0.
Příklad 5:
N- (6- (4-chlorofenoxykarbonyloxy)hexyl) -Af-kyano-N''-4pyridylguanidin (Sloučeninal05) • 4 ·4
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl) - N-4pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorofenylchloroformát.
Purifikáce: Obecný postup.
13C NMR (CDC13):5 157,7, 153, 5, 150, 7, 145,0, 149,6, 131,4,
129, 6, 122,4, 117, 1, 116, 0, 68,8, 42,4, 29, 0, 28,4, 26,3/ 25,3.
Příklad 6:
N- (6- (4-chlorofenoxykarbonyloxy) pentyl) -N'-kyano-N-4pyridylguanidin (Sloučenina 106)
N- (5-karboxypentyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (2,0 g), 4chlorofenol (0,94 g), trietylamin (2,0 ml) a bromo-trispyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (3,4 g) a suchý dichlormetan (100 ml) byly smíchány a míchány přes noc při pokojové teplotě. Poté byl přidán další bromo-trispyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (0,68 g) a trietylamin (0,2 ml) a reakční směs byla přes noc míchána.
Rozpouštědla byla odpařena a reziduum bylo purifikováno chromatografii (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-17% MeOH v CH2C12) . Krystalizace z éteru vedla k vytvoření bílých krystalů obsahujících produkt i trietylamonnou sůl. Tato sůl byla odstraněna extrakcí vodou, což vedlo k izolaci čistého produktu.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 171,5, 157, 1, 150, 1, 149, 1, 145, 7, 129,8,
129, 3, 123, 7, 116, 4, 114, 6, 41, 5, 33,2, 28, 2, 25, 5, 23, 8.
Přiklad 7:
N- (6- (4-chlorofenylaminothiokarbonyloxy) hexyl) -Nz-kyano-N-4pyridylguanidin (Sloučenina 107)
N-kyano-N'-(6-hydroxyhexyl)-N-4-pyridylguanidin (0,5 g) , 4chlorofenylizothiokyanát (0,4 g) a diizopropyletylamin (0,32 ml) byly smíchány v nádobě s dvojitým hrdlem a s troj čestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím troj čestného ventilu. Skrz septum byl přidán suchý pyridin (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifikován chromatografií (eluent 1,0% NH3 (aq) a 0-10% MeOH v CH2C12) a krystalizován z éteru.
NMR (DMSO-d6) :δ 11,16 (bs, 1H) , 9,37 (bs, 1H) , 8,38 (bd,
2H) , 7, 84 (bt, 1H) ,
7,40 (m, 4H) , 7,22 (bd, 2H) , 4,46 (m, 2H) ,
3,26 (q, 2H), 1,54 (m, 2H) , 1, 36 (m, 4H) .
Příklad 8:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -Nr'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-13% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetónu/éteru.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 164, 9, 157, 1, 150, 0, 145, 8, 135, 7, 133,3,
129, 0, 128,2, 116, 4, 114,5, 41,7, 39, 1, 28, 9, 28, 5, 26, 0, 25,9.
Příklad 9:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -AT-kyano-N- (2-metoxy-5pyridyl)guanidin (Sloučenina 109) ····
999
9» «9 ·' · *9 99 » · 9 · k 9 9 9
999 999
9 • 9 99
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N’-(2-metoxy-5pyridyl)-izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6):ó 164,9, 161,2, 158, 6, 143, 4, 137, 0, 135, 7,
133, 3, 129, 0, 128, 2, 127, 9, 117,3, 110, 3, 53,2, 41,3, 39,1,
28, 9, 28, 7, 26, 1, 25, 8.
Příklad 10:
N- (6- (4-chlorobenzoylamino) hexyl) -N^-kyano-N- (2-metyl-4pyridyl)guanidin (Sloučenina 110)
Obecný· postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-(2-metyl-4pyridyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent 1,0% NH3 (aq) a 2-10% MeOH v CH2C12) .
13C NMR (DMSO-de) :δ 165, 0, 158,4, 157,1, 149, 4, .146, 0,. 135,7,
133, 4, 129, 0, 128, 2, 116, 5, 113, 6, 112, 1,. 41,7, 28, 9, 28,6,
26, 1, 25, 9, 24, 1.
Příklad 11:
N- (5- (4-chlorobenzoylpentyl) -N,-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylpentylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 198, 9, 157, 3, 149, 8, 146, 0, 137, 9, 135, 3,
129,7, 128, 7, 116, 4, 114, 5, 41, 6, 37,7, 28,5, 25, 7, 23, 2.
·· ·· • » · ·
Přiklad 12:
N- (7- (4-chlorobenzoyl)heptyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metýl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylheptylamin.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 199, 9, 157, 0, 150, 1, 145, 7, 137, 8, 135, 3,
129, 7, 128,7, 116, 3, 114,5, 41,7, 37,8, 28, 5, 28, 4, 26, 0, 23,5.
Příklad 13:
,N- (6- (4-chlorobenzoyl)hexyl) -N^-kyano-N' ,-4-pyridylguanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl-N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylhexylamin.
Purifikace: Obecný postup.
Příklad 14:
kapsle obsahuje:
N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin
(aktivní sloučenina) 100 mg
Polyetylén glykol 962 mg
Želatinová kapsle č. 00
Želatina 122 mg
Příklad 15:
Tablety
Výroba 10000 tablet
I N-(6-(4-chlorobenzoyloxy) hexyl)-M-kyano-N-4pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg
Crosscarmellose sodium 0,300 kg
II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou
0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Crosscarmellose sodium 0,200 kg
Koloidní bezvodá silica 0,050 kg
Magnesium stearát ' 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě vzduchu 60°C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I nebo její tautomerní formy, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Rx představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, karboxy, Ci_4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C4-C2O divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy, oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl, hydroxyalkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nitro, amino, karboxy, alkoxykarbonyl nebo benzyloxy substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
  2. 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které je pyridinový kruh připojen v poloze 4, a v kterém Ri představuje vodík a Q představuje C4-C12 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karbonyl, karbonylamino, aminokarbonyl, oxykarbonyloxy, oxykarbonyl, karbonyloxy, aminokarbonyloxy, aminothiokarbonyloxy, oxykarbonylamino, nebo « · oxythiokarbonylamino a Y představuje benzylen nebo fenylen a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-4alkyl nebo alkoxy, halogen, trif luormetyl nebo kyano substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
  3. 3. Sůl definovaná v patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-6 alkylaminy, Ci-6 alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
  4. 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeninami:
    N- (6-benzoylaminohexyl) -W'-kyano-W-4-pyridylguanidin;
    N- (6- (4-chlorobenzoyloxy) hexyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin; N- (5- (4-chlorobenzoyl) pentyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin;
    N- (7- (4-chlorobenzoyl) heptyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
  5. 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
  6. 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
  7. 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
  8. 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v které
    a) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II kde Ri, Q, X, Y a R2 jsou stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě; nebo
    b) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III v které Ri je stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IV
    NH2-Q-X-Y-R2
    IV v které Q, X, Y a R? je stejné, jako je uvedeno výše, v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě; nebo
    c) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem V kde Ri a Q jsou stejné, jako je uvedeno výše, a A je kyslík, síra, nebo dusík substituovaný vodíkem, je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IV
    Cl-B-Y-Rz
    VI v které Y a R2 jsou stejné, jako je uvedeno výše, a B je karbonyl nebo karbonyloxy, v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při 0°C nebo vyšší teplotě.
  9. 9. Použití sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ve výrobě léku pro terapii a profylaxi řady onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
CZ19994234A 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem CZ294842B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711125.6A GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904234A3 true CZ9904234A3 (cs) 2001-02-14
CZ294842B6 CZ294842B6 (cs) 2005-03-16

Family

ID=10813255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994234A CZ294842B6 (cs) 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346541B1 (cs)
EP (1) EP0984938B1 (cs)
JP (1) JP4408455B2 (cs)
KR (1) KR100496220B1 (cs)
CN (1) CN1116283C (cs)
AT (1) ATE249438T1 (cs)
AU (1) AU733142B2 (cs)
CA (1) CA2292895C (cs)
CZ (1) CZ294842B6 (cs)
DE (1) DE69818041T2 (cs)
DK (1) DK0984938T3 (cs)
ES (1) ES2206932T3 (cs)
GB (1) GB9711125D0 (cs)
HK (1) HK1027562A1 (cs)
HU (1) HUP0002921A3 (cs)
NZ (1) NZ501071A (cs)
PL (1) PL190314B1 (cs)
PT (1) PT984938E (cs)
RO (1) RO120541B1 (cs)
RU (1) RU2195453C2 (cs)
WO (1) WO1998054144A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
CA2447021C (en) * 2001-05-24 2010-08-10 Leo Pharma A/S Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
RU2004136989A (ru) * 2002-05-17 2005-06-27 Лео Фарма А/С (Dk) Цианогуанидиновые пролекарства
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
RU2326867C2 (ru) * 2002-05-17 2008-06-20 Лео Фарма А/С Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006037468A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2572777T3 (es) 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
EP1868612A4 (en) * 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
WO2009072004A2 (en) 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009086835A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
TW201216963A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2012055346A1 (zh) 2010-10-26 2012-05-03 天津和美生物技术有限公司 N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-n'-氰基-n''-(4-吡啶基)胍的多晶型物及其制备和应用
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
CN110799217A (zh) 2017-04-27 2020-02-14 西雅图基因公司 季铵化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂缀合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013148A (ko) 2001-02-26
AU733142B2 (en) 2001-05-10
AU7638698A (en) 1998-12-30
CZ294842B6 (cs) 2005-03-16
EP0984938A1 (en) 2000-03-15
CA2292895A1 (en) 1998-12-03
JP4408455B2 (ja) 2010-02-03
ES2206932T3 (es) 2004-05-16
RO120541B1 (ro) 2006-03-30
HUP0002921A2 (hu) 2001-01-29
HK1027562A1 (en) 2001-01-19
WO1998054144A1 (en) 1998-12-03
NZ501071A (en) 2001-08-31
ATE249438T1 (de) 2003-09-15
JP2001526694A (ja) 2001-12-18
RU2195453C2 (ru) 2002-12-27
DK0984938T3 (da) 2004-01-12
KR100496220B1 (ko) 2005-06-21
CN1116283C (zh) 2003-07-30
DE69818041T2 (de) 2004-07-08
EP0984938B1 (en) 2003-09-10
US6346541B1 (en) 2002-02-12
CA2292895C (en) 2007-03-06
GB9711125D0 (en) 1997-07-23
PT984938E (pt) 2004-02-27
CN1258279A (zh) 2000-06-28
PL337030A1 (en) 2000-07-31
DE69818041D1 (de) 2003-10-16
PL190314B1 (pl) 2005-11-30
HUP0002921A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9904234A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
RU2194697C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
KR20010013149A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904239A3 (cs) Kyanoamidiny jako inhibitory buněčné proliferace
KR20010013163A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노아미딘

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100515