KR20010013163A - 세포 증식 억제제로서의 시아노아미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지금까지 공지되지 않은, 피리딘에의 결합이 2-, 3- 또는 4-위치에 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염 및 N-산화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
식 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카복시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Q는 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 C4-C92가 탄화수소 라디칼이고;
X는 메틸렌, 산소, 황 또는 질소이고;
R은 수소 또는 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 메틸렌디옥시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 시행에서 유용하다.

Description

세포 증식 억제제로서의 시아노아미딘{Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors}
본 발명은, 예를 들어, 피부 세포 및 암 세포에서의 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는데 강력한 활성을 나타내는, 지금까지 공지되지 않은 부류의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 상기 제제의 투여량 단위, 및 비정상 세포 분화 및/또는 세포 증식, 예를 들어, 건선 및 암을 특징으로 하는 질환의 치료 및 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 피리딘에의 결합이 2-, 3- 또는 4-위치에 있는 화학식 I 또는 이의 호변이성체 형태로 나타낸다.
상기식에서,
식 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카복시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Q는 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 C4-C92가 탄화수소 라디칼이고;
X는 메틸렌, 산소, 황 또는 질소이고;
R은 수소 또는 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 메틸렌디옥시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭성 탄소원자를 함유할 경우, 이들 화합물은 광학 이성체 또는 부분입체 이성체를 형성시킬 수 있다. 본 발명은 또한 상기 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
당해 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 4-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산 및 말레산과 함께 형성시킬 수 있는 이들의 염 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 장 투여 후 충분히 흡수된 경우에라도, 몇몇 경우 이는 본 발명의 화합물의 적합한 생체가역성 유도체를 제조하여, 즉, 소위, 전구약물, 바람직하게는 유도체를 제조하여, 이의 물리화학적 특성이 당해 화합물의 생리학적 pH에서의 용해도 및/또는 흡수율 및/또는 생체이용률의 개선을 유도하는 것이 유리할 수 있다.
이러한 유도체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 피리딜 N-옥사이드 유도체이고, 이러한 화합물은 피리딜 N을 적합한 산화제, 예를 들어, 3-클로로퍼벤조산에 의해 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄내에서 산화시킴으로써 제조한다.
관련된 화합물의 물리화학적 특성 및/또는 용해도를 개선시키는 이외의 적합한 방법을 또한 사용할 수 있다.
영국 특허 제1,489,879호에 기술된 N-알킬-N'-시아노-N"-피리딜구아니딘은 동물 및 사람에서 전체 말초 저항을 감소시키는 전모세혈관 확장제로서 현저한 효과를 갖는 강력한 칼슘 채널 활성제이고, 따라서 고혈압치료제로서 유용하다. 동일한 생물학적 활성은 일련의 밀접하게 관련된 N-알킬-N'-시아노-피리딘카복스아미딘에 대해 보고되어 있다[참고 문헌: Nakajima, T. et al, Chem. Pharm. Bull., 42, 2475-2490(1994) 및 미국 특허 제5,223,508호]. 1993년 9월 13일에 출원된 국제 특허 제PCT/DK93/00291호, 공개 공보 제WO 94/06770에 기재된 바와 같이, 아릴옥시-함유 라디칼의 지방족 그룹으로의 도입은 상기한 영국 특허로부터 유래한 것이다. 상기 특허는 분리된 조직 및 세포 상에서 보다 특이적 약리학적 효과를 나타내고 위에서 언급한 영국 특허에 포함되는 화합물의 확립된 효과와 비교할 경우 칼륨 채널로부터의86Rb-유출에 미치는 효과가 전혀 없거나 무시할 만한 효과를 갖는 구조를 유도하였다.
본 발명의 화합물은 배양물내에서의 각종 종양 세포주의 증식을 선행 분야로부터의 가장 우수한 화합물로서 유사한 농도에서 억제한다(표 1 참조). 그러나, 본 발명의 화합물은 종양-보유 래트의 생존 기간을 선행 분야와 비교할 경우 상당히 오래 연장시켜, 이들은 항신생물 화학요법에서 잠재적으로 유용하게 된다.
종양 세포 증식의 억제는 상이한 유형의 사람 암 세포주를 사용하여 연구한다. 하기 일반적 과정을 사용하여 연구하고 있는 세포주는 소형 세포 폐 암종(NYH) 및 유방암(MCF-7)이다:
세포를 연구 중인 화합물의 존재하에 24시간 동안 시험관내 배양한다. DNA 합성을 [3H]-티미딘의 혼입에 의해 측정하고 화합물의 평균 억제 농도(IC50)를 계산한다. 결과는 표 1에 제시한다.
본 발명의 하기 실시예의 화합물에 의한 사람 소형 폐 암종(NYH) 및 사람 유방암(MCF-7)에서의 시험관내 종양 세포 증식의 억제
하기 실시예로부터의 화합물 NYH의 평균 억제 농도(IC50, nM) MCF-7의 평균 억제 농도(IC50, nM)
실시예 1실시예 2실시예 3 39340350 350540740
선행 분야 A선행 분야 B선행 분야 C 시험되지 않음38045 10000920250
A: N2-시아노-N1-옥틸-3-피리딘카복스아미딘[참조: Chem. Pharm. Bull., 42, 2475-2490(1994)]B: N-시아노-N'-(4-페녹시부틸)-N"-4-피리딜구아니딘, PCT/DK93/00291의 실시예 14C: N-시아노-N'-(5-페녹시펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘, PCT/DK93/00291의 실시예 18
상기 결과는 본 발명의 화합물이 선행 분야로부터 공지된 화합물과 동일하거나 필적할 만한 농도에서 시험관내 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다는 것을 제시한다(표 1 참조).
종양-보유 래트의 생존 기간의 연장은 2×107의 세포수의 요시다(Yoshida) 육종 세포를 접종한 LEW/Mol 선천성 암컷 래트에서 연구한다. 종양-보유 래트(그룹당 6마리 동물)에게 종양 세포를 이식한지 3일 후부터 종양 증식의 결과로서 사망할 때까지 또는 체중이 10% 증가할 때까지 매일 1회 경구 투여한다. 처리된 래트 대 비처리된 래트의 평균 생존일을 사용하여 ILS(수명 증가율)를 계산한다. ILS = ((평균 처리군/평균 대조군)-1)*100%. 결과는 표 2에 제시한다.
본 발명의 실시예 1의 화합물로 처리한 요시다 종양-보유 래트의 생존
처리 화합물 투여량(mg/kg, 경구) 수명 증가율(ILS)#%
비처리 - - 0.0¤
본 발명으로부터의 화합물 실시예 1 10 60
20 90
30 102
선행 분야 C 50 35
#: ILS = ((평균 처리군/평균 대조군)-1)*100%¤: 비처리된 종양 보유 동물은 7 내지 9일 사이에 사망한다C: N-시아노-N'-(5-페녹시펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘, PCT/DK93/00291의 실시예 18
상기 결과는 본 발명의 화합물이 PCT/DK93/00291의 실시예 18의 화합물보다 낮은 농도에서 요시다 육종 종양-보유 래트의 생존 기간을 연장할 수 있어 보다 높은 ILS를 갖는다는 것을 제시한다.
본 발명의 화합물은 충분히 허용되고 무독성이며, 전신 혈압에 영향을 미치지 않거나 극소의 영향을 미치면서 기술된 유리한 활성을 나타낸다. 일반적으로, 이들은 경구, 정맥내, 복막내, 비내 또는 경피 경로에 의해 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 목적하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 편리하게는 당해 분야에 상술된 표준 과정에 의해 제조할 수 있다. 경로는 하기 반응식에 개략한다.
화학식 I의 화합물의 합성
상기식에서,
R1, Q, X 및 R은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
반응식 1에 대한 주해
a) 메탄올, 20℃, 1 내지 24시간(일반적 과정 1 참조)
본 화합물은 상기 언급한 질환의 치료에서 유용한 약제학적 조성물에서 사용하고자 한다.
치료학적 효과를 위해 화학식 I의 화합물(이후, 활성 성분이라 함)의 필요량은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료 중인 포유동물에 따라 달라질 수 있다. 전신 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 적합한 투여량은 0.1 내지 400mg/체중 kg이고, 가장 바람직한 투여량은 1.0 내지 100mg/포유동물 체중 kg, 예를 들어, 5 내지 20mg/kg이고; 매일 1회 또는 다수회 투여한다.
1일 투여량(성인의 경우)은 1mg 내지 10000mg, 바람직하게는 70 내지 5000mg이고, 수의학적 시행에서 상응하게는 0.1 내지 400mg/체중 kg의 1일 투여량이다.
활성 성분을 가공하지 않은 화학물질로서 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이를 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 99중량%를 구성한다. 편리하게는, 제형의 투여량 단위는 활성 성분을 0.5mg 내지 1g 함유한다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 바람직하게는 제형의 1 내지 20중량%를 구성하나 활성 성분은 50% w/w만큼 많은 부분을 구성할 수 있다. 비 또는 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 0.1% 내지 20% w/w, 예를 들어, 약 2% w/w 포함할 수 있다.
용어 "투여량 단위"는 환자에게 투여할 수 있고, 활성 물질을 그 자체로 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리학적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지시키면서 용이하게 취급하고 포장할 수 있는 일원, 즉, 단일 용량을 의미한다.
본 발명의 수의학 및 사람 의학용 제형은 활성 성분을 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 이외의 치료학적 성분과 함께 포함한다. 담체는 제형 중 이외의 성분과 혼화성이고 이의 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
당해 제형은 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 복막내 포함) 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
당해 제형은 편리하게는 투여량 단위 형태로 제공할 수 있고 제약 분야에 익히 공지된 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 당해 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 예정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 샤세, 정제 또는 로젠지로서 분리된 단위 형태; 산제 또는 입제 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제 형태; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 환제, 연제 또는 페이스트 형태로 투여할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 담체, 예를 들어, 코코아 버터를 혼입한 좌제 형태 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는, 수용체의 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 성분의 무균 유성 또는 수성 제제를 포함한다.
상기한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어, 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제, 예를 들어, 메틸하이드록시벤조에이트(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
당해 조성물은 상기 언급한 병리학적 상태의 치료에 통상적으로 적용시키는 이외의 치료학적 활성 화합물, 예를 들어, 종양 세포에 상조 효과를 발생시킬 수 있는 항신생물제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명을 하기 일반적 과정 및 실시예에서 추가로 기술한다:
예시적인 화학식 I의 화합물은 표 3에 기재한다.
모든 융점은 보정하지 않는다.13C 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz)의 경우, 화학적 이동치(δ)는, 달리 명시하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 클로로포름(δ 76.81(13C NMR))에 비례하여 듀테리오클로로포름(CDCl3) 및 헥사듀테리오메틸설폭사이드(DMSO-d6) 용액에 대해 견적한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다.
예시적인 화학식 I의 화합물
화합물 번호 실시예 번호 2, 3 또는 4 피리딜 R1 Q X R
101 1 3 H (CH2)6 O 4-Cl
102 2 3 H (CH2)6 O 2-OCH3
103 3 3 H (CH2)6 O 3,4-OCH2O
104 4 3 H (CH2)6 O 2,4,6-트리-Cl
105 5 3 H (CH2)6 O 4-F
106 6 3 H (CH2)6 O 3,5-디-OCH3
107 7 3 H (CH2)6 O 3-Cl
108 8 3 H (CH2)6 O 2-NO2
109 9 3 H (CH2)6 O 2-Cl
110 1 3 H (CH2)6 O 2,3-디-Cl
111 11 3 H (CH2)6 O 4-Cl, 3-CH3
112 12 3 H (CH2)8 CH2 H
113 13 3 H (CH2)4 O H
114 14 3 H (CH2)7 O 4-Cl
115 15 3 H (CH2)5 O 4-Cl
116 16 2 H (CH2)6 O 4-Cl
117 17 4 H (CH2)6 O 4-Cl
일반적 과정 1: 화학식 I의 화합물을 위한 화학식 II의 화합물과 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc와의 커플링
화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물(5mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 메탄올(10ml) 중의 화학식 II의 화합물(10mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 전형적으로 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을, 예를 들어, 결정화 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1
N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 101)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(4-클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올/디클로로메탄 1:20을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르로 연마
Mp: 69℃에서 승화
13C NMR(CDCl3): δ 168.0, 157.6, 152.5, 147.5, 135.3, 129.3, 128.7, 125.4, 123.6, 117.1, 115.8, 68.0, 42.9, 29.0, 28.3, 26.6, 25.7
실시예 2
N2-시아노-N1-(6-(2-메톡시페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 102)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2-메톡시페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올/디클로로메탄 1:20을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르로 연마
Mp: 87-88℃
13C NMR(CDCl3): δ 167.9, 152.4, 149.3, 148.4, 147.6, 135.2, 128.7, 123.5, 121.1, 121.0, 117.2, 113.3, 112.0, 68.8, 55.9, 42.8, 28.9, 28.1, 26.5, 25.6
실시예 3
N2-시아노-N1-(6-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 103)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올/디클로로메탄 1:20을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 메탄올로부터 결정화
Mp: 130-131℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 154.0, 151.9, 147.8, 147.7, 140.9, 135.4, 128.6, 123.4, 117.3, 107.9, 105.5, 100.8, 97.6, 68.0, 41.9, 28.5, 27.5, 26.0, 25.1
실시예 4
N2-시아노-N1-(6-(2,4,6-트리클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 104)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2,4,6-트리클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 클로로포름/디에틸 에테르로부터 결정화
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 152.0, 150.2, 147.7, 135.5, 129.3, 128.8, 128.6, 123.4, 117.3, 73.5, 41.9, 29.3, 27.5, 26.0, 24.9
실시예 5
N2-시아노-N1-(6-(4-플루오로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 105)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2-플루오로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피
Mp: 99-101℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.8, 157.9, 154.9, 154.7, 153.2, 152.3, 152.0, 147.8, 135.5, 128.6, 123.4, 117.3, 115.8, 115.6, 115.5, 115.5, 67.8, 41.9, 28.5, 27.5, 26.0, 25.1
실시예 6
N2-시아노-N1-(6-(3,5-디메톡시페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 106)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(3,5-디메톡시페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 161.1, 160.5, 152.0, 147.7, 135.4, 128.6, 123.4, 117.3, 93.1, 92.7, 67.3, 55.0, 41.9, 28.5, 27.5, 26.0, 25.1
실시예 7
N2-시아노-N1-(6-(3-클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 107)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(3-클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르로 연마
Mp: 77-79℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 159.6, 152.0, 147.8, 135.5, 133.7, 130.7, 128.6, 123.4, 120.2, 117.3, 114.3, 113.5, 67.7, 41.9, 28.3, 27.5, 26.0, 25.1
실시예 8
N2-시아노-N1-(6-(2-니트로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 108)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2-니트로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르로 연마
Mp: 103-106℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.9, 152.1, 151.3, 147.9, 139.7, 135.6, 134.4, 128.8, 124.9, 123.5, 120.4, 117.4, 115.1, 69.1, 42.1, 28.3, 27.7, 26.0, 25.0
실시예 9
N2-시아노-N1-(6-(2-클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 109)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2-클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 클로로포름/디에틸 에테르 1:4로 연마
Mp: 108-109℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.9, 154.0, 152.1, 147.9, 135.6, 129.9, 128.7, 128.3, 123.5, 121.4, 121.3, 117.4, 113.9, 68.4, 42.0, 28.4, 27.7, 26.1, 25.2
실시예 10
N2-시아노-N1-(6-(2,3-디클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 110)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(2,3-디클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올로부터 결정화
Mp: 141-142℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 155.5, 152.0, 147.8, 135.5, 132.2, 128.6, 128.4, 123.4, 121.8, 120.0, 117.3, 112.2, 69.0, 41.9, 28.3, 27.5, 25.9, 25.0
실시예 11
N2-시아노-N1-(6-(4-클로로-3-메틸페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 111)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(4-클로로-3-메틸페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 95:5:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르로 연마
Mp: 91-92℃
13C NMR(CDCl3): δ 167.9, 157.5, 152.4, 147.6, 136.9, 135.2, 129.5, 128.6, 125.6, 123.5, 117.2, 117.0, 113.0, 67.9, 42.8, 29.1, 28.3, 26.6, 25.7, 20.3
실시예 12
N2-시아노-N1-(9-페닐노닐)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 112)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 9-페닐노닐아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 90:10:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한 후, 펜탄으로 연마
Mp: 54-57℃
13C NMR(CDCl3): δ 167.9, 152.5, 147.5, 142.8, 135.5, 128.7, 128.4, 128.2, 125.6, 123.5, 117.1, 43.0, 36.0, 31.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.4, 26.9
실시예 13
N2-시아노-N1-(4-페녹시부틸)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 113)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 4-페녹시부틸아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아(수성) 90:10:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(CDCl3): δ 168.0, 158.6, 152.5, 147.6, 135.2, 129.6, 128.7, 123.5, 121.0, 117.2, 114.5, 67.2, 42.6, 26.6, 25.3
실시예 14
N2-시아노-N1-(7-(4-클로로페녹시)헵틸)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 114)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 7-(4-클로로페녹시)헵틸아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올/디클로로메탄 1:20을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.7, 157.4, 152.0, 147.7, 135.4, 129.1, 128.6, 123.9, 123.4, 117.3, 116.1, 67.7, 42.0, 28.4, 28.3, 27.5, 26.2, 25.3
실시예 15
N2-시아노-N1-(5-(4-클로로페녹시)펜틸)-3-피리딘카복스아미딘(화합물 115)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 5-(4-클로로페녹시)펜틸아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-3-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올/디클로로메탄 1:20을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(DMSO-d6): δ 167.8, 157.4, 152.0, 147.7, 135.4, 129.1, 128.6, 124.0, 123.4, 117.3, 116.1, 67.6, 41.8, 28.1, 27.3, 22.8
실시예 16
N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-2-피리딘카복스아미딘(화합물 116)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(4-클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 메틸 N-시아노-2-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올 및 디에틸 에테르로 연마
Mp: 80-81℃
13C NMR(CDCl3): δ 160.7, 157.7, 148.5, 147.3, 137.9, 129.3, 126.9, 125.4, 123.1, 116.8, 115.8, 68.0, 42.2, 29.3, 29.0, 26.5, 25.7
실시예 17
N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-4-피리딘카복스아미딘(화합물 117)
일반적 과정: 1
출발 화합물 II: 6-(4-클로로페녹시)헥실아민
출발 화합물 IIIb: 이소프로필 N-시아노-4-피리딘카복시이미데이트
정제: 메탄올 및 디에틸 에테르로 연마
Mp: 117-118℃
13C NMR(DMSO-d6): δ 168.0, 157.5, 150.2, 139.6, 129.1, 124.0, 121.6, 116.9, 116.1, 67.7, 41.8, 28.4, 27.5, 26.0, 25.1
실시예 18
캡슐제
1개의 캡슐제는 하기 성분을 함유한다:
N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘(활성 화합물) 100mg
폴리에틸렌 글리콜 962mg
젤라틴 캡슐 제00호, 젤라틴 122mg
실시예 19
정제
10,000개 정제의 제조
I N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-
3-피리딘카복스아미딘(활성 화합물) 10.000kg
크로스카르멜로스 나트륨 0.300kg
II 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 저점도 유형 0.200kg
소르비마크로골 올레에이트 0.010kg
정제수 충분량
III 크로스카르멜로스 나트륨 0.200kg
콜로이드성 무수 실리카 0.050kg
스테아르산마그네슘 0.050kg
I을 고전단 혼합기로 균질하게 혼합하고, II로 습윤화시키고 습윤 매스로 과립화시킨다. 습윤 과립을 건조된 과립이 0.3 내지 0.4의 수활성도(= 30 내지 40% R.H.의 공기와 평형)를 가질 때까지 60℃의 유입 공기 온도에서 유체상 건조기로 건조시킨다.
건조된 과립을 메쉬 개구가 850㎛인 체를 통해 통과시킨다.
체질한 과립을 최종적으로 콘 혼합기로 III과 혼합한다.
가공된 과립을 질량 1071mg 및 충분한 경도의 정제로 압착시킨다.

Claims (9)

  1. 피리딘에의 결합이 2-, 3- 또는 4-위치에 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용돠는 무독성 염 및 N-산화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    식 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카복시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    Q는 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 C4-C92가 탄화수소 라디칼이고;
    X는 메틸렌, 산소, 황 또는 질소이고;
    R은 수소 또는 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 메틸렌디옥시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고; Q가 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 C4-C92가 탄화수소 라디칼이고; X가 메틸렌 또는 산소이고; R이 수소 또는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카바모일, 메틸렌디옥시, 및 탄소-함유수가 1 내지 4일 수 있는 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체인, 피리딘에의 결합이 3-위치에 있는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용돠는 무독성 염 및 N-산화물.
  3. 제1항에 있어서, 염이 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산과 함께 형성된 염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염, 및 암모니아, C1-C6-알킬아민, C1-C6알칸올아민, 프로카인, 사이클로알킬아민, 벤질아민 및 헤테로사이클릭 아민과의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염.
  4. 제1항에 있어서, N2-시아노-N1-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘; N2-시아노-N1-(6-(2-메톡시페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘; N2-시아노-N1-(6-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘; N2-시아노-N1-(6-(2-니트로페녹시)헥실)-3-피리딘카복스아미딘; 및 이의 염 및 순수한 에난티오머 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 또는 필요한 보조제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 경우에 따라 하나 이상의 이와 다른 치료학적 활성 성분과 함께 또는 동시에 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 상기 환자를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 예를 들어, 피부 세포 및 암 세포에서의 바람직하지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 질환 상태의 치료 및 예방 방법.
  8. 화학식 IIIa, IIIB 또는 IIIc의 화합물을 화학식 II의 화합물과 메탄올 또는 또 다른 적합한 용매내에서 실온 이상의 온도에서 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R1, Q, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 예를 들어, 피부 세포 및 암 세포에서의 바람직하지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 다수의 질환 상태의 치료 및 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 제1항의 화합물의 용도.
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