KR20010013149A - 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 - Google Patents

세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013149A
KR20010013149A KR19997011132A KR19997011132A KR20010013149A KR 20010013149 A KR20010013149 A KR 20010013149A KR 19997011132 A KR19997011132 A KR 19997011132A KR 19997011132 A KR19997011132 A KR 19997011132A KR 20010013149 A KR20010013149 A KR 20010013149A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
acid
cyano
bis
Prior art date
Application number
KR19997011132A
Other languages
English (en)
Inventor
페터센한스요르겐
쇼우카를로테
Original Assignee
룬딩 에른스트
레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 룬딩 에른스트, 레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브) filed Critical 룬딩 에른스트
Publication of KR20010013149A publication Critical patent/KR20010013149A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 비독성 염 및 N-산화물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
피리딘 환에 대한 결합체는 3- 또는 4-위치에 결합되고,
R은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 알콕시 또는 알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고,
X는 직접 결합; 치환된 C3-C7사이클로알킬렌; 질소, 산소 또는 황을 하나 이상 함유하는 2가 헤테로사이클릭 환; 아릴렌; 산소; 하나 또는 두개의 황; 또는 수소 또는 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노이고,
Q1및 Q2는 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 C1-C102가 탄화수소 라디칼이다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학 분야에서 중요하다.

Description

세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 {Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors}
본 발명은 바람직하지 않은 세포, 예를 들면 피부 세포 및 암 세포의 증식을 억제하는데 강한 활성을 나타내는 현재까지 공지되지 않은 부류의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 용량 단위 및 비정상 세포 분화 및/또는 세포 증식에 의해 특징화되는 질병, 예를 들면 건선 및 암의 치료 및 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 호변이성체 형태이다.
상기식에서,
피리딘 환에 대한 결합체는 3- 또는 4-위치에 결합되고,
R은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 알콕시 또는 알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고,
X는 직접 결합; 치환된 C3-C7사이클로알킬렌; 질소, 산소 또는 황을 하나 이상 함유하는 2가 헤테로사이클릭 환; 아릴렌; 산소; 하나 또는 두개의 황; 또는 수소 또는 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노이고,
Q1및 Q2는 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 C1-C102가 탄화수소 라디칼이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우, 이러한 화합물은 광학 이성체 또는 부분입체이성체를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 4-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산 벤조산 및 말레산과 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 장내 투여 후에 잘 흡수될지라도, 일부 경우에 본 발명의 화합물은 이의 생체가역적 유도체, 즉 소위 프로드럭, 바람직하게는 유도체를 제조하는 데 유리할 수 있고, 이들의 물리화학적 특성은 본 발명의 화합물의 생리학적 pH에서의 용해도 및/또는 흡수도 및/또는 생체이용성을 개선시킨다.
예를 들면, 이러한 유도체는 본 발명의 화합물의 피리딜 N-산화물 유도체이고, 이러한 화합물은 피리딜 N을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄속에서 적합한 산화제, 예를 들면 3-클로로-퍼벤조산을 사용하여 산화시킴으로써 제조한다.
관련된 화합물의 물리화학적 특성 및/또는 용해도를 개선시키는 다른 적합한 방법도 사용될 수 있다.
영국 특허 제1,489,879호에 기술된 N-알킬-N'-시아노-N"-피리딜구아니딘은 동물 및 사람에서 모든 말초 내성을 감소시키는 전모세관 혈관확장제로서 뚜렷한 효과를 갖는 유효한 칼륨 채널 활성제이므로 고혈압 치료제로서 유용하다. 1993년 9월 13일에 출원된 국제 특허 제PCT/DK93/00291호[공보 제WO 94/06770호]에서 언급한 바와 같이, 상기 언급한 영국 특허로부터 아릴옥시-함유 라디칼을 지방족 그룹으로 도입시키면 상기한 영국 특허에 포함된 화합물의 확립된 효과에 비해, 칼륨 채널로부터 86Rb-유출에 대한 효과를 갖지 않거나 무시할만한 효과를 가지면서 분리된 조직 및 세포에 대해 더욱 특이적 약리학적 효과를 나타내는 구조를 수득한다.
본 발명의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 공지된 화합물 보다 더 적은 농도에서 배지중의 다양한 종양 세포주의 증식을 억제하므로, 신생물억제 화학치료법에서 잠재적으로 유용해진다.
종양 세포 증식의 억제는 상이한 유형의 사람 암 세포주를 사용하여 연구하였다. 연구된 세포주는 스몰 세포 폐 종양(NYH), 비 스몰 세포 폐 종양(NCI-H460) 및 유방암(MCF-7)이고, 하기 일반 공정을 사용하여 연구하였다.
세포를 시험관내에서 24시간 동안 연구 화합물의 존재하에 배양한다. DNA 합성은 [3H]-티미딘을 혼입시켜 측정하고 화합물의 배지 억제 농도(IC50)을 계산한다.
사람 유방암(MCF-7), 사람 스몰 세포 폐 종양(NYH) 및 사람 비스몰 세포 폐 종양(NCI-H460) 세포주의 시험관내에서 본 발명의 하기 실시예의 화합물에 의한 종양 세포 증식의 억제
화합물 형태 MCF-7IC50(nM) NYHIC50(nM) NCI-H460IC50(nM)
실시예 6실시예 8실시예 14 266.613 4.40.910.5 656569
선행 기술 A선행 기술 B 920250 38045 ＞100067
A: PCT/DK93/00291, 실시예 14에 기재된 N-시아노-N'-(4-페녹시부틸)-N"-4-피리딜구아니딘
B: PCT/DK93/00291, 실시예 18에 기재된 N-시아노-N'-(5-페녹시펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘
이의 결과로서, 본 발명의 화합물이 PCT/DK93/00291의 화합물 A 및 B와 동일하거나 더 적은 농도로 시험관 내에서 종양 세포의 증식을 억제할 수 있다고 나타난다.
본 발명의 화합물은 매우 내성이고 비독성이며 전신성 혈압에 대한 효과를 갖지 않거나 최소한의 효과를 갖는 기술된 유리한 활성을 나타낸다. 일반적으로 이들은 경구, 정맥내, 복강내, 비강내 또는 경피 경로로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 목적하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적으로 당해 기술분야에서 기술된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 경로는 하기 반응도식으로 요약된다.
R, X, Q1및 Q2는 상기 정의한 바와 같다.
a) DMAP, Et3N, 피리딘, 95℃, 6시간. (일반적인 방법 1)
b) DCCD, NH2CN, Et3N, DMF, 4일. (일반적인 방법 2)
c) 디이소프로필에틸아민, DCCD, DMF, 2일. (일반적인 방법 3)
본 발명의 화합물은 상기한 질병의 치료에 유용한 약제학적 조성물에서 사용하고자 한다.
치료 효과를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물(이후에 활성 성분으로 칭함)의 필요량은 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료되는 포유류에 따라 변할 것이다. 전신성 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 복용량은 체중 1kg 당 0.1 내지 400㎎이고, 가장 바람직한 복용량은 포유류 체중 1kg 당 1.0 내지 100㎎, 예를 들면 5 내지 20㎎/kg이고, 1일 1회 이상 투여한다.
1일 복용량(성인)은 체중 1kg 당 1㎎ 내지 10000㎎, 바람직하게는 70 내지 5000㎎의 양일 수 있고, 수의학 분야에서도 상응하게 1일 복용량은 0.1 내지 400㎎이다.
활성 성분이 원료 화학 물질로서 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.1중량% 내지 99중량%를 포함한다. 통상적으로, 제형의 복용량 단위는 활성 성분의 0.5㎎ 내지 1g을 함유한다. 국부 투여용으로, 활성 성분은 바람직하게는 제형의 1중량% 내지 20중량%를 포함하나, 활성 성분은 중량 당 50중량% 만큼 포함될 수 있다. 비강 또는 기관지 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분을 중량 당 0.1중량% 내지 20중량%, 예를 들면 중량 당 약 2중량%를 포함할 수 있다.
"복용량 단위"란 용어는 환자에게 투여될 수 있고, 용이하게 다루어지고 포장될 수 있으며 이러한 활성 물질 또는 이와 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재할 수 있는 단위, 즉 단일 용량을 의미한다.
본 발명의 수의학용 및 인체 의학용 둘다의 제형은 활성 성분을 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료 성분과의 배합물로 포함한다. 담체는 제형의 기타 성분과 혼화가능하고 이의 수여자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"되어야만 한다.
제형은 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 복강내를 포함) 투여에 적합한 형태의 제형을 포함한다.
제형은 통상적으로 복용 단위 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 배합한 후, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시켜 제조한다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분을 각각 소정량 함유하는 캡슐제, 카세제, 정제 또는 로젠지제로서 분리된 단위 형태; 산제 또는 과립제 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제 형태 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한, 볼러스, 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체가 혼입된 좌약 형태 또는 관장약 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 바람직하게는 수여자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 통상적으로 포함한다.
상기한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 부가 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 농후제, 윤활제, 보존제[예: 메틸하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함)], 유화제 등을 포함할 수 있다.
조성물은 상기한 병리학적 질환의 치료에 일반적으로 사용되는 기타 치료학적 활성 화합물, 예를 들면 종양 세포에 대해 상승 효과를 나타낼 수 있는 신생물억제제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 하기 일반적 방법 및 실시예로 추가로 기술될 것이다.
예시된 화합물 Ⅰ은 표 2에 나타낸다.
모든 융점은 보정되지 않는다.1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz)에서, 화학적 이동 값(δ)은 달리 구체적인 언급이 없는 한, 내부 테트라메틸실란(δ 0.00)을 기준으로 하여 헥사듀테로디메틸설폭사이드 용액에 대해 주어진다. 범위가 주어지지 않는 경우(s 단일선, b 광범위), 정의되거나[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)] 대략적 중간 점이 아닌 다중선(m)에 대한 값이 주어진다. 하기 약어 및 식이 사용된다: DCCD(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드), NH2CN(시안아미드), Et3N(트리에틸아민), DMF(디메틸포름아미드), DMAP(디메틸아미노피리딘), MeOH(메탄올), CH2Cl2(메틸렌클로라이드) 및 DMSO-d6(헥사듀테로디메틸설폭사이드).
일반적인 방법 1: 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 커플링시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
피리딘(4㎖)중의 화학식 Ⅱ의 화합물(6mmol), 화학식 Ⅲ의 화합물(3mmol) 및 트리에틸아민(6mmol)을 실온에서 교반한다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 10㎎)을 첨가하고 용액을 95℃에서 6시간 동안 교반한다.
혼합물에 에테르(10㎖)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 여과하고 에테르로 세척하여 화학식 Ⅰ의 결정성 화합물을 수득한다.
일반적인 방법 2: 화학식 Ⅳ의 화합물의 화학식 Ⅰ의 화합물로의 전환
디메틸포름아미드(3㎖) 중의 화학식 Ⅳ의 화합물(4mmol)에 디사이클로헥실카보디이미드(12mmol), 시안아미드(12mmol) 및 트리에틸아민(0.4㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 진공(0.5mmHg)하에 증발시키는 경우 실온에서 4일 동안 유지시킨다.
잔사를 석유 에테르 3부로 연마시킨다. 경사 제거한 후, 고체를 아세톤(15㎖)와 함께 교반하고 현탁액을 여과하고 아세톤으로 세척하여 화학식 Ⅰ의 생성물과 N,N'-디사이클로헥실티오우레아의 혼합물을 수득한다. 묽은 염산(1N, 16㎖)으로 추출하고 여액을 묽은 수산화나트륨으로부터 재침전시켜 에탄올로부터 결정화시킨 화학식 Ⅰ의 조 생성물을 수득한다.
일반적인 방법 3: 화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 커플링시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
디메틸포름아미드(10㎖)중의 화학식 Ⅴ의 화합물(15mmol), 화학식 Ⅲ의 화합물(7.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(15mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 수득한 용액에 디사이클로헥실카보디이미드 (16.5mmol)을 첨가한다. 형성된 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 진공(0.5mmHg)에서 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르(40㎖) 3부로 연마시킨다. 경사 제거한 후, 고체를 염산(4N, 6㎖)을 함유하는 물(100㎖)과 교반한다. 여과시킨 후, 수성 여액의 pH를 2N 수산화나트륨으로 7.5로 조정한다. 침전물을 0℃에서 교반하고 여과 회수하고 물로 세척한다. 수성 아세톤으로부터 재결정화시켜 순수한 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
실시예 1
α,α'-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)4-크실렌 (화합물 101)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 4-크실렌디아민.
정제: 아세톤을 반응 혼합물에 첨가한다. 여과하고 아세톤으로 세척하여 순수한 결정성 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (bs, 2H), 8.37 (d, 4H), 8.37 (bs, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.19 (d, 4H), 4.47 (bs, 4H).
실시예 2
1,9-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)노난 (화합물 102)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,9-디아미노노난.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (bs, 2H), 8.38 (m, 4H), 7.82 (bs, 2H), 7.20 (bd, 4H), 3.26 (bt, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.28 (bs, 10H).
실시예 3
1,7-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)헵탄 (화합물 103)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,7-디아미노헵탄.
정제: 생성물을 아세톤에 현탁시키고 여과하고 아세톤으로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.33 (dd, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (bt, 2H), 7.37 (dd, 2H), 3.21 (q, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (bs, 6H).
실시예 4
2,2'-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)디에틸 디설파이드 (화합물 104)
일반적인 방법 1. 트리에틸아민 4당량을 사용한다.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 비스 (2-아미노에틸)디설파이드, 디하이드로클로라이드.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (bs, 2H), 8.48 (d, 2H), 8.36 (dd, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.54 (bt, 2H), 7.39 (dd, 2H), 3.52 (q, 4H), 2.92 (t, 4H).
실시예 5
1,6-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)헥산 (화합물 105)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,6-디아미노헥산.
정제: 결정성 생성물을 아세톤에 현탁시키고 여과하고 아세톤으로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 (bs, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.33 (dd, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.37 (dd, 2H), 3.22 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.30 (m, 4H).
실시예 6
1,12-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)도데칸 (화합물 106)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,12-디아미노도데칸.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.33 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (bs, 2H), 7.37 (dd, 2H), 3.21 (bs, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.26 (bs, 16H).
실시예 7
1,8-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)옥탄 (화합물 107)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,8-디아미노옥탄.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.33 (dd, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.41 (bt, 2H), 7.36 (dd, 2H), 3.21 (q, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (bs, 8H).
실시예 8
1,10-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)데칸 (화합물 108)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,10-디아미노데칸.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: ~10 (bs, 2H), 8.42 (d, 4H), 8.02 (bt, 2H), 7.29 (bd, 4H), 3.29 (q, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.27 (bs, 12H).
실시예 9
1,8-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)옥탄 (화합물 109)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,8-디아미노옥탄.
정제: 수성 메탄올로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (bs, 2H), 8.38 (m, 4H), 7.82 (bs, 2H), 7.20 (bd, 4H), 3.26 (t, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.29 (bs, 8H).
실시예 10
1,4-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노메틸)사이클로헥산 (화합물 110)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,4-비스(아미노메틸)사이클로헥산.
정제: 결정성 생성물을 메탄올에 현탁시키고 여과하고 메탄올로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.00 (bs, 2H), 8.38 (m, 4H), 7.81 (bs, 2H), 7.19 (m, 4H), 3.15 (d, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.60-1.30 (m, 2H), 0.93 (m, 4H).
실시예 11
1,6-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)헥산 (화합물 111)
일반적인 방법 2.
출발 화합물 Ⅳ: 1,6-비스(N'-4-피리딜티오우레이도)헥산.
정제: 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 CH2Cl2중의 MeOH 0 내지 22%)하여 에테르/아세톤으로부터 결정화시킨다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (bs, 2H), 8.38 (bd, 4H), 7.84 (bs, 2H), 7.21 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.32 (m, 4H).
실시예 12
1,3-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)프로판 (화합물 112)
일반적인 방법 3.
출발 화합물 Ⅴ: N-시아노-N'-3-피리딜티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,3-디아미노프로판.
정제: 일반적 방법
융점 148 내지 148.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.14 (bs, 2H), 8.55 (d, 2H), 8.42 (dd, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 4H), 3.46 (t, 4H), 1.78 (m, 2H).
실시예 13
1,2-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)에탄 (화합물 113)
일반적인 방법 3.
출발 화합물 Ⅴ: N-시아노-N'-3-피리딜티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,2-디아미노에탄.
정제: 일반적 방법
융점 146.5 내지 147.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (bs, 2H), 8.48 (d, 2H), 8.38 (dd, 2H), 7.69 (bd, 2H), 7.43 (bs, 2H), 7.41 (dd, 2H), 3.38 (bs, 4H).
실시예 14
1,12-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)도데칸 (화합물 114)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸 N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,12-디아미노도데칸
정제: 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 CH2Cl2중의 MeOH 0 내지 20%)하여 메탄올/에테르로부터 결정화시킨다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (bs, 2H), 8.38 (m, 4H), 7.83 (bt, 2H), 7.21 (bs, 4H), 3.26 (q, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.25 (bs, 16H).
실시예 15
1,10-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)데칸 (화합물 115)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,10-디아미노데칸.
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.33 (dd, 2H), 7.66 (m, 2H), (bt, 2H), 7.37 (m, 2H), 3.21 (q, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.27 (m, 12H).
실시예 16
1,10-비스(N'-시아노-N"-(2,6-디클로로-4-피리딜)구아니디노)데칸 (화합물 116)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-(2,6-디클로로-4-피리딜)이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,10-디아미노데칸.
정제: 수성 아세톤 및 아세톤/에테르로부터 재결정화.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.82 (bs, 2H), 8.13 (bs, 2H), 7.31 (bs, 4H), 3.27 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.27 (m, 12H).
실시예 17
1,10-비스(N'-시아노-N"-(2-메톡시-5-피리딜)구아니디노)데칸 (화합물 117)
일반적인 방법 1.
출발 화합물 Ⅱ: S-메틸-N-시아노-N'-(2-메톡시-5-피리딜)이소티오우레아.
출발 화합물 Ⅲ: 1,10-디아미노데칸.
정제: 섬광 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2중의 NH3(aq) 1% 및 MeOH 0 내지 30%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (bs, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.06 (bt, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.14 (q, 4H), 1.46 (m, 4H), (m, 12H).
실시예 18
캡슐제
하나의 캡슐제는 하기 성분을 함유한다
1,10-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)데칸 (활성 화합물) 100㎎
폴리에틸렌 글리콜 962㎎
젤라틴 캡슐 제00번
젤라틴 122㎎
실시예 19
정제
10,000 정제의 제조
Ⅰ 1,10-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)데칸
(활성 화합물) 10,000kg
크로스 카르멜로즈 나트륨 0,300kg
Ⅱ 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(저 점도 유형) 0,200kg
소르비마크로골 올레에이트 0,010kg
정제수 적당량
Ⅲ 크로스카르멜로즈 나트륨 0,200kg
콜로이드성 무수 실리카 0,050kg
마그네슘 스테아레이트 0,050kg
Ⅰ을 고전단 혼합기에서 친밀하게 혼합하고 Ⅱ를 사용하여 습윤화시키고 습윤 과립으로 입상화한다. 습윤 과립을 건조 과립의 수분 활성도가 0.3 내지 0.4(상대습도 30 내지 40%의 공기와 평형)가 될때까지 유체상 건조기에서 60℃의 유입 공기 온도에서 건조시킨다.
건조 과립을 개구 850mm의 메시를 갖는 시브를 통해 통과시킨다.
시브된 과립을 원추형 혼합기에서 Ⅲ과 최종 혼합한다.
최종 과립을 질량이 1071㎎이고 충분한 경도를 갖는 정제로 압착시킨다.

Claims (9)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 비독성 염 및 N-산화물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    피리딘 환에 대한 결합체는 3- 또는 4-위치에 결합되고,
    R은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, 알콕시 또는 알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고,
    X는 직접 결합; 치환된 C3-C7사이클로알킬렌; 질소, 산소 또는 황을 하나 이상 함유하는 2가 헤테로사이클릭 환; 아릴렌; 산소; 하나 또는 두개의 황; 또는 수소 또는 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노이고,
    Q1및 Q2는 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화될 수 있는 C1-C102가 탄화수소 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 피리딘 환에 대한 결합체가 4-위치에 결합되고, R이 수소이고, X가 직접 결합, 치환된 C3-C7사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 하나 또는 두개의 황이고, Q1및 Q2가 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화될 수 있는 C1-C102가 탄화수소 라디칼인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 비독성 염 및 N-산화물.
  3. 제1항에 있어서, 암모니아, C1-C6알킬아민, C1-C6알칸올아민, 프로카인, 사이클로알킬아민, 벤질아민 및 헤테로사이클릭 아민과의 염 뿐만 아니라, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산과 형성된 염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 1,12-비스(N'-시아노-N"-3-피리딜구아니디노)도데칸,
    1,10-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)데칸,
    1,12-비스(N'-시아노-N"-4-피리딜구아니디노)도데칸 및 이들의 염 및 순수한 에난티오머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 단독으로 함유하거나 필요한 보조제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을, 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적 활성 성분과 함께 또는 부수적으로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여 환자를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 피부 세포 및 암 세포를 포함하는 바람직하지 않은 세포의 증식에 의해 특징화되는 질환의 치료 및 예방 방법.
  8. (a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 피리딘 또는 불활성 용매 속에서 트리에틸아민 또는 또다른 3급 아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 실온 이상에서 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나,
    (b) 화학식 Ⅱ의 화합물을 아세토니트릴 또는 또다른 불활성 용매 속에서 트리에틸아민 또는 또다른 3급 아민의 존재하에 실온 이상에서 디사이클로헥실카보디이미드 및 시안아미드와 반응시키거나,
    (c) 화학식 Ⅴ의 화합물을 디메틸포름아미드 또는 불활성 용매 속에서 디이소프로필에틸아민 또는 또다른 3급 아민의 존재하에 실온 이상에서 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    상기식에서,
    R, Q1, Q2및 X는 상기 정의한 바와 같다.
  9. 피부 세포 및 암 세포를 포함하는 바람직하지 않은 세포의 증식에 의해 특징화되는 다수의 질환을 치료 및 예방하기 위한 약물 제조시 제1항에 따른 화합물의 용도.
KR19997011132A 1997-05-29 1998-05-15 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 KR20010013149A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9711127.2 1997-05-29
GBGB9711127.2A GB9711127D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines
PCT/DK1998/000199 WO1998054146A1 (en) 1997-05-29 1998-05-15 Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013149A true KR20010013149A (ko) 2001-02-26

Family

ID=10813257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR19997011132A KR20010013149A (ko) 1997-05-29 1998-05-15 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6300345B1 (ko)
EP (1) EP0983241A1 (ko)
JP (1) JP2002507196A (ko)
KR (1) KR20010013149A (ko)
CN (1) CN1258278A (ko)
AU (1) AU733096B2 (ko)
CA (1) CA2292876A1 (ko)
GB (1) GB9711127D0 (ko)
HU (1) HUP0003829A3 (ko)
NZ (1) NZ501072A (ko)
PL (1) PL337031A1 (ko)
RU (1) RU2195451C2 (ko)
WO (1) WO1998054146A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
DE19933938A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10063114A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Dichlorpyridylmethylcyanamidine
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
JP2009539846A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
WO2011095027A1 (zh) * 2010-02-04 2011-08-11 天津和美生物技术有限公司 吡啶基氰基胍衍生物
US8604065B2 (en) 2010-02-04 2013-12-10 Hesheng Zhang Pyridyl cyanoguanidine derivatives
JP2013540781A (ja) 2010-10-26 2013-11-07 ティエンジン ホーメイ バイオ−テック カンパニー， リミテッド Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−ｎ’−シアノ−ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形とその製造及び使用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9219472D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003829A3 (en) 2001-09-28
HUP0003829A2 (en) 2001-03-28
RU2195451C2 (ru) 2002-12-27
PL337031A1 (en) 2000-07-31
GB9711127D0 (en) 1997-07-23
EP0983241A1 (en) 2000-03-08
AU733096B2 (en) 2001-05-10
JP2002507196A (ja) 2002-03-05
CA2292876A1 (en) 1998-12-03
US6300345B1 (en) 2001-10-09
NZ501072A (en) 2001-08-31
WO1998054146A1 (en) 1998-12-03
CN1258278A (zh) 2000-06-28
AU7638998A (en) 1998-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100496220B1 (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
KR100549631B1 (ko) 시아노구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR20010013149A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application