JP2002507196A

JP2002507196A - 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン

Info

Publication number: JP2002507196A
Application number: JP50011799A
Authority: JP
Inventors: ペーターセン，ハンス・イェルゲン; スショウ，シャーロッテ
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2002-03-05
Also published as: US6300345B1; GB9711127D0; HUP0003829A3; RU2195451C2; NZ501072A; WO1998054146A1; EP0983241A1; CA2292876A1; CN1258278A; AU7638998A; PL337031A1; AU733096B2; KR20010013149A; HUP0003829A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し；Ｒは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくはアルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直接結合、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレン、二価複素環（１個またはそれ以上の窒素、酸素またはイオウを有する）、アリーレン、酸素、１個もしくは２個のイオウ、またはアミノ（水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてよい）であり；Ｑ₁およびＱ₂は直鎖、分枝状、環状、飽和または不飽和であり得るＣ₁−Ｃ₁₀二価炭化水素基である。］で示される新規化合物またはその互変異性体；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシドに関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン本発明は、望ましくない細胞増殖（例えば皮膚細胞および癌細胞におけるもの）の抑制に強い活性を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の用量単位、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾患（例えば乾癬および癌）の治療および予防におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し；Ｒは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくはアルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直接結合、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレン、二価複素環（１個またはそれ以上の窒素、酸素またはイオウを有する）、アリーレン、酸素、１個もしくは２個のイオウ、またはアミノ（水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてよい）であり；Ｑ₁およびＱ₂は直鎖、分枝状、環状、飽和または不飽和であり得るＣ₁−Ｃ₁₀二価炭化水素基である。］で示される化合物またはその互変異性体である。本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合、光学異性体またはジアステレオマーが存在し得る。本発明は、それら異性体およびそれらの混合物も包含する。本発明の化合物Ｉの塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸およびマレイン酸と共に形成し得る。本発明の化合物は、経腸投与によってよく吸収される場合でも、本発明化合物の適当な生可逆性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ（好ましくは誘導体）を調製することが有利な場合もあり得る。そのような誘導体は、元の化合物の生理的ｐＨにおける溶解性、および／または吸収性および／またはバイオアベイラビリティーを改善する物理化学的性質を有するものである。そのような誘導体は、例えば本発明化合物のピリジルＮ−オキシド誘導体であって、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で適当な酸化剤（例えば３−クロロ過安息香酸）によりピリジルＮを酸化することにより合成するものである。本発明化合物の物理化学的性質および／または溶解性を改善する他の適当な方法を用いてもよい。英国特許第１４８９８７９号に記載されているＮ−アルキル−Ｎ'−シアノ− Ｎ”−ピリジルグアニジンは、強力なカリウムチャンネル活性剤で、前毛細血管拡張剤としての効果に優れ、動物およびヒトにおいて全末梢抵抗を低下するので、抗高血圧剤として有用である。国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１（出願日１９９３年９月１３日、公開番号ＷＯ９４／０６７７０）に記載されているように、上記英国特許における脂肪族基にアリールオキシ含有基を導入することにより導かれる構造の化合物は、上記英国特許の化合物に比して、分離した組織および細胞に対する薬理作用の特異性が高められ、カリウムチャンネルからの⁸⁶ Ｒb流出に対する作用は全く、または殆ど無い。本発明化合物は、既知の化合物よりも低濃度で、培養物中の種々の腫瘍細胞系を増殖抑制できる（下記表１参照）ので、抗新生物化学療法における有用性が非常に高い。種々のヒト癌細胞系を用いて、腫瘍細胞増殖抑制を試験した。試験に用いた細胞系は、小細胞肺癌（ＮＹＨ）、非小細胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）および乳癌（ＭＣＦ−７）で、次の一般手順を行った：試験化合物の存在下に、細胞をインビトロで２４時間培養した。［³Ｈ］チミジンの取り込みによりＤＮＡ合成を測定し、化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。表１ヒト乳癌（ＭＣＦ−７）、ヒト小細胞肺癌（ＮＹＨ）およびヒト非小細胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）細胞系の、本発明化合物例によるインビトロ増殖抑制Ａ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−（４−フェノキシブチル）−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１４）Ｂ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１８）本発明化合物は、ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の化合物ＡおよびＢと比較して、同程度またはより低い濃度で、インビトロ腫瘍細胞増殖を抑制できることがわかる。本発明化合物は許容性が高く、無毒性であり、前記の有益な活性を示すに際して全身性血圧に全くまたは殆ど影響を及ぼさない。本発明化合物は通例、経口、静脈内、腹腔内、鼻内、または経皮経路で投与し得る。本発明は、所望の化合物Ｉの合成方法にも関する。化合物Ｉは、当分野でよく知られた標準的な方法で好都合に合成し得る。合成経路の概要を下記反応式に示す。Ｒ、Ｘ、Ｑ₁およびＱ₂は、前記と同意義である。ａ）ＤＭＡＰ、Ｅｔ₃Ｎ、ピリジン、９５℃、６時間（一般工程１）ｂ）ＤＣＣＤ、ＮＨ₂ＣＮ、Ｅｔ₃Ｎ、ＤＭＦ、４日間（一般工程２）ｃ）ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＣＤ、ＤＭＦ、２日間（一般工程３）本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用することを意図している。化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。全身的処置に適当な化合物Ｉの用量は、０.１〜４００mg／kg体重、最も好ましくは１.０〜１００mg／kg哺乳動物体重、例えば５〜２０mg／kgで、１日１回またはそれ以上投与する。１日当りの用量（大人）は１〜１００００mg、好ましくは７０〜５０００mgであり得、動物の処置の場合、１日当りの用量は０.１〜４００mg／kg体重であり得る。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜９９重量％を占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.５mgないし１ｇ含有することが好ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、５０％w／wを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内を含む)投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。本発明の製剤は、前記成分に加えて、１種またはそれ以上の更なる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（例えばメチルヒドロキシベンゾエート）（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通常適用される他の処置活性化合物をも含有し得、その例は、腫瘍細胞に対し相乗効果をもたらし得る抗新生物剤である。本発明を以下の一般工程および実施例によりさらに説明する。化合物Ｉの例を表２に挙げる。表２融点はいずれも補正していない。¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（３００MHz）では、化学シフト値（δ）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ０.００）に対して、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。下記略号および式を用いる：ＤＣＣＤ（Ｎ,Ｎ' −ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＮＨ₂ＣＮ（シアナミド）、Ｅｔ₃Ｎ（トリエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、MeOH（メタノール）、CH₂Cl₂（塩化メチレン）、およびＤＭＳＯ −ｄ₆（ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド）。一般工程１：化合物IIと化合物IIIとのカップリングによる化合物Ｉの生成ピリジン（４ml）中の、化合物II（６ミリモル）、化合物III（３ミリモル）、およびトリエチルアミン（６ミリモル）を、室温で攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１０mg）を加え、溶液を９５℃で６時間攪拌した。この混合物にエーテル（１０ml）を加え、その懸濁液を濾過し、エーテルで洗って、結晶生成物Ｉを得た。一般工程２：化合物IVの化合物Ｉへの変換ジメチルホルムアミド（３ml）中の化合物IV（４ミリモル）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２ミリモル）、シアナミド（１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４ml）を加えた。反応混合物を室温に４日間保った後、減圧（０.５mmHg）下に蒸発させた。残渣を石油エーテルと共に３回トリチュレートした。デカント後、固体をアセトン（１５ml）と共に撹拌し、その懸濁液を濾過し、アセトンで洗って、生成物ＩとＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルチオ尿素との混合物を得た。希塩酸（１Ｎ；１６ ml）で抽出し、希水酸化ナトリウムによる濾液からの再沈殿により、粗生成物Ｉを得、これをエタノールから結晶化させた。一般工程３：化合物Ｖと化合物IIIとのカップリングによる化合物Ｉの生成ジメチルホルムアミド（１０ml）中の、化合物Ｖ（１５ミリモル）、化合物II I（７.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１５ミリモル）の混合物を、室温で攪拌した。その溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１６.５ミリモル）を加えた。その懸濁液を室温で２日間撹拌した後、減圧（０.５mmHg ）下に蒸発させた。残渣を石油エーテル（４０ml）と共に３回トリチュレートした。デカント後、固体を塩酸（４Ｎ；６ml）を含有する水（１００ml）と共に撹拌した。濾過し、水性濾液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで７.５に調節した。沈殿を０℃で撹拌し、濾取し、水で洗った。水性アセトンから再結晶して、純粋な化合物Ｉを得た。実施例１： α，α'−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）４−キシレン（化合物１０１）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：４−キシレンジアミン精製：反応混合物にアセトンを加えた。濾過し、アセトンで洗って、純粋な結晶生成物を得た。実施例２：１，９−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）ノナン（化合物１０２）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，９−ジアミノノナン精製：水性アセトンから再結晶実施例３：１，７−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）ヘプタン（化合物１０３）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，７−ジアミノヘプタン精製：生成物をアセトンに懸濁させ、濾過し、アセトンで洗った。実施例４：２，２'−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）ジエチルジスルフィド（化合物１０４）一般工程１；４当量のトリエチルアミンを用いた。出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：ビス（２−アミノエチル）ジスルフィド・ジヒドロクロリド精製：水性アセトンから再結晶実施例５：１，６−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）ヘキサン（化合物１０５）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，６−ジアミノヘキサン精製：結晶生成物をアセトンに懸濁させ、濾過し、アセトンで洗った。実施例６：１，１２−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）ドデカン（化合物１０６）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１２−ジアミノドデカン精製：水性アセトンから再結晶実施例７：１，８−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）オクタン（化合物１０７）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，８−ジアミノオクタン精製：水性アセトンから再結晶実施例８：１，１０−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）デカン（化合物１０８）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１０−ジアミノデカン精製：水性アセトンから再結晶実施例９：１，８−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）オクタン（化合物１０９）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，８−ジアミノオクタン精製：水性メタノールから再結晶実施例１０：１，４−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノメチル）シクロヘキサン（化合物１１０）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン精製：結晶生成物をメタノールに懸濁させ、濾過し、メタノールで洗った。実施例１１：１，６−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）ヘキサン（化合物１１１）一般工程２出発物質ＩＶ：１，６−ビス（Ｎ'−４−ピリジルチオウレイド）ヘキサン精製：フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤０−２２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、次いでエーテル／アセトンから結晶化。実施例１２：１，３−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）プロパン（化合物１１２）一般工程３出発物質Ｖ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−３−ピリジルチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，３−ジアミノプロパン精製：一般工程Ｍ.ｐ.１４８−１４８.５℃ 実施例１３：１，２−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）エタン（化合物１１３）一般工程３出発物質Ｖ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−３−ピリジルチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，２−ジアミノエタン精製：一般工程Ｍ.ｐ.１４６.５−１４７.５℃ 実施例１４：１，１２−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ）ドデカン（化合物１１４）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１２−ジアミノドデカン精製：フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、次いでメタノール／エーテルから結晶化。実施例１５：１，１０−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ）デカン（化合物１１５）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１０−ジアミノデカン精製：水性アセトンから再結晶実施例１６：１，１０−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）グアニジノ）デカン（化合物１１６）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）イソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１０−ジアミノデカン精製：水性アセトンおよびアセトン／エーテルから再結晶実施例１７：１，１０−ビス（Ｎ'−シアノ−Ｎ"−（２−メトキシ−５−ピリジル）グアニジノ）デカン（化合物１１７）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−（２−メトキシ−５−ピリジル）イソチオ尿素出発物質ＩＩＩ：１，１０−ジアミノデカン精製：フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤１％ＮＨ₃（ａｑ）および０− ３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例１８：カプセル１カプセルが含有する成分：１,１０−ビス(Ｎ’−シアノ−Ｎ"−４− ピリジルグアニジノ)デカン(活性化合物) １００mg ポリエチレングリコール９６２mg ゼラチンカプセル番号００ゼラチン１２２mg 実施例１９：錠剤１０,０００錠の製造Ｉ１,１０−ビス(Ｎ’−シアノ−Ｎ"−４− ピリジルグアニジノ)デカン(活性化合物) １０.０００kg クロスカルメロース（Crosscarmellose）ナトリウム０.３００kg II ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度タイプ）０.２００kg ソルビマクロゴール（Sorbimacrogol）オレエート０.０１０kg 精製水 q.s. III クロスカルメロース・ナトリウム０.２００kg 無水コロイドシリカ０.０５０kg ステアリン酸マグネシウム０.０５０kg Ｉを高剪断ミキサー内でよく混合し、IIで湿潤させ、造粒して湿潤塊とする。その湿潤顆粒を、顆粒の水活性が０.３〜０.４（３０〜４０％Ｒ.Ｈ.の空気と平衡）となるまで、流動床乾燥器内で流入空気温度60℃で乾燥する。乾燥した顆粒を、８５０mmメッシュの篩に通す。篩過した顆粒を、最後に、IIIと円錐形ミキサー内で混合する。それを圧縮して、硬度の充分な１０７１mgの錠剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スショウ，シャーロッテデンマーク、デェカー―2000フレデリクスベアウ、モルトケスヴァイ21番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し；Ｒは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくはアルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直接結合、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレン、二価複素環（１個またはそれ以上の窒素、酸素またはイオウを有する）、アリーレン、酸素、１個もしくは２個のイオウ、またはアミノ（水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてよい）であり；Ｑ₁およびＱ₂は直鎖、分枝状、環状、飽和または不飽和であり得るＣ₁−Ｃ₁₀二価炭化水素基である。］で示される化合物またはその互変異性体；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシド。２．ピリジン環への結合が４位に存在し、Ｒが水素であり、Ｘが直接結合、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレン、アリーレン、または１個もしくは２個のイオウであり、Ｑ₁およびＱ₂が直鎖、分枝状、飽和または不飽和であり得るＣ₁−Ｃ₁₀二価炭化水素基である請求項１記載の式Ｉで示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシド。３．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸との塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩、並びにアンモニア、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミン、Ｃ₁− Ｃ₆−アルカノールアミン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミンおよび複素環アミンとの塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。４．１,１２−ビス(Ｎ’−シアノ−Ｎ"−３−ピリジルグアニジノ)ドデカン；１,１０−ビス(Ｎ’−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ)デカン；１,１２−ビス(Ｎ’−シアノ−Ｎ"−４−ピリジルグアニジノ)ドデカン；並びにそれらの塩および純粋なエナンチオマーから成る群から選択する請求項１記載の化合物。５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、単独で、または必要な助剤と共に含有する医薬製剤。６．処置を要する患者の処置方法であって、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、要すれば他の処置活性成分１種またはそれ以上と共に、またはそれを併用して患者に投与することを含んで成る方法。７．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖によって特徴付けられる病態を治療および予防するための請求項６記載の方法。８．請求項１記載の式Ｉで示される化合物を合成する方法であって、ａ）式II：［式中、Ｒは前記と同意義である。］で示される化合物と、式III：［式中、Ｑ₁、Ｑ₂およびＸは前記と同意義である。］で示される化合物とを、ピリジンまたは不活性溶媒中で、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、室温またはより高い温度で反応させるか；またはｂ）式II：［式中、Ｑ₁、Ｑ₂、ＸおよびＲは前記と同意義である。］で示される化合物と、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびシアナミドとを、アセトニトリルまたは他の不活性溶媒中で、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンの存在下に、室温またはより高い温度で反応させるか；またはｃ）式Ｖ：［式中、Ｒは前記と同意義である。］で示される化合物と、式III：［式中、Ｑ₁、Ｑ₂およびＸは前記と同意義である。］で示される化合物とを、ジメチルホルムアミドまたは不活性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンまたは他の第三級アミンの存在下に、室温またはより高い温度で反応させることを含んで成る方法。９．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖によって特徴付けられる多くの病態を治療および予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。