JP2001526695A

JP2001526695A - 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン

Info

Publication number: JP2001526695A
Application number: JP50011599A
Authority: JP
Inventors: オットセン，エリック・リッター; スショウ，シャーロッテ
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2001-12-18
Also published as: US6197797B1; AU733043B2; HUP0003148A3; GB9711124D0; NZ501265A; RU2195452C2; HUP0003148A2; AU7638798A; KR20010013026A; CA2292877A1; WO1998054145A1; EP0984939A1; PL337331A1; CN1258276A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、ピリジンへの結合は３位または４位に存在し；Ｒ₁は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、またはアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和Ｃ₉−Ｃ₂₀炭素鎖であるか、またはＱ−Ａｒ−Ｒであり、ここでＡｒはフェニルであり、Ｑは直鎖、分枝状、飽和または不飽和であり得るＣ₅−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Rは水素であるか、またはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイルまたはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］で示される新規化合物またはその互変異性体；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシドに関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン本発明は、望ましくない細胞増殖（例えば皮膚細胞および癌細胞におけるもの）の抑制に強い活性を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の用量単位、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾患（例えば乾癬および癌）の治療および予防におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：［式中、ピリジンへの結合は３位または４位に存在し；Ｒ₁は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、またはアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和Ｃ₉−Ｃ₂₀炭素鎖であるか、またはＱ− Ａｒ−Ｒであり、ここでＡｒはフェニルであり、Ｑは直鎖、分枝状、飽和または不飽和であり得るＣ₅−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｒは水素であるか、またぱヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイルまたはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］で示される化合物またはその互変異性体である。本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合、光学異性体またはジアステレオマーが存在し得る。本発明は、それら異性体およびそれらの混合物も包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸およびマレイン酸との塩の形態で使用し得る。本発明の化合物は、経腸投与によってよく吸収される場合でも、本発明化合物の適当な生可逆性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ（好ましくは誘導体）を調製することが有利な場合もあり得る。そのような誘導体は、元の化合物の生理的pＨにおける溶解性、および／または吸収性および／またはバイオアベイラビリティーを改善する物理化学的性質を有するものである。そのような誘導体は、例えば本発明化合物のピリジルＮ−オキシド誘導体であって、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で適当な酸化剤（例えば３−クロロ過安息香酸）によりピリジルNを酸化することにより合成するものである。本発明化合物の物理化学的性質および／または溶解性を改善する他の適当な方法を用いてもよい。英国特許第１４８９８７９号に記載されているＮ−アルキル-Ｎ'−シアノ−Ｎ ”−ピリジルグアニジンは、強力なカリウムチャンネル活性剤で、前毛細血管拡張剤としての効果に優れ、動物およびヒトにおいて全末梢抵抗を低下するので、抗高血圧剤として有用である。国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１（出願日１９９３年９月１３日、公開番号ＷＯ９４／０６７７０）に記載されているように、上記英国特許における脂肪族基にアリールオキシ含有基を導入することにより導かれる構造の化合物は、上記英国特許の化合物に比して、分離した組織および細胞に対する薬理作用の特異性が高められ、カリウムチャンネルからの⁸⁶ Rb流出に対する作用は全く、または殆ど無い。本発明化合物は、既知の化合物よりも低濃度で、培養物中の種々の腫瘍細胞系を増殖抑制でき（下記表１参照）、腫瘍を有するラットの生存時間を延長するので、抗新生物化学療法における有用性が非常に高い。種々のヒト癌細胞系を用いて、腫瘍細胞増殖抑制を試験した。試験に用いた細胞系は、小細胞肺癌（ＮＹＨ）、非小細胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）および乳癌（ＭＣＦ−７）で、次の一般手順を行った：試験化合物の存在下に、細胞をインビトロで２４時間培養した。［³Ｈ］チミジンの取り込みによりＤＮＡ合成を測定し、化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。結果を表１に示す。本発明化合物は、ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１４および１８の化合物と比較して、同程度またはより低い濃度で、インビトロ腫瘍細胞増殖を抑制できることがわかる。表１ヒト小細胞肺癌（ＮＹＨ）、ヒト非小細胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）およびヒト乳癌（ＭＣＦ−７）細胞の、本発明化合物例によるインビトロ増殖抑制Ａ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−（４−フェノキシブチル）−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１４）Ｂ：Ｎ−シアノ−Ｎ'−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１８）吉田肉腫細胞２×１０⁷個を接種したＬＥＷ／Ｍｏｌ交配雌ラットの生存時間延長を調べた。腫瘍細胞接種後３日目から、ラットが死亡するまで、または最長２１日目まで、または腫瘍増殖の結果として体重が１０％減少するまで、腫瘍ラット（６匹／群）に薬物を１日１回経口投与した。処置群と非処置群の平均生存日数から、ＩＬＳ（生存時間延長）を求めた。ＩＬＳ＝（（処置平均／対照平均）−１）×１００％。結果を表２に示す。表２：本発明化合物で処置した吉田腫瘍ラットの生存時間Ｂ：Ｎ-シアノ-Ｎ’-（５−フェノキシペンチル）-Ｎ”-４−ピリジルグアニジン；ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１８本発明化合物は、吉田肉腫ラットの生存時間の延長において、ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１８の化合物よりも有効であることがわかる。本発明化合物は許容性が高く、無毒性であり、前記の有益な活性を示すに際して全身性血圧に全くまたは殆ど影響を及ぼさない。本発明化合物は通例、経口、静脈内、腹腔内、鼻内、または経皮経路で投与し得る。本発明は、所望の化合物Ｉの合成方法にも関する。化合物Ｉは、当分野でよく知られた標準的な方法で好都合に合成し得る。合成経路の概要を下記反応式に示す。反応式１：化合物Ｉの合成Ｒ₁およびＸは化合物Ｉに関して定義した通りである。反応式１の注釈ａ）ジシクロヘキシルカルボジイミド／シアナミド／トリエチルアミン／アセトニトリル／２０℃／１４日間（一般工程１参照）ｂ）トリエチルアミン／４−ジメチルアミノピリジン／ピリジン／６０℃／４時間（一般工程２参照）本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用することを意図している。化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。全身的処置に適当な化合物Ｉの用量は、０．１〜４００mg／kg体重、最も好ましくは１. ０〜１００mg／kg哺乳動物体重、例えば５〜２０mg／kgで、１日１回またはそれ以上投与する。１日当りの用量（大人）は１〜１００００mg、好ましくは７０〜５０００mgであり得、動物の処置の場合、１日当りの用量は０.１〜４００mg／kg体重であり得る。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜９９重量％を占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.５mgないし１ｇ含有することが好ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、５０％w／wを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内を含む)投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプヤル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。本発明の製剤は、前記成分に加えて、１種またはそれ以上の更なる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（例えばメチルヒドロキシベンゾエート）（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通常適用される他の処置活性化合物をも含有し得、その例は、腫瘍細胞に対し相乗効果をもたらし得る抗新生物剤である。本発明を以下の一般工程および実施例によりさらに説明する。化合物Ｉの例を表３に挙げる。融点はいずれも補正していない。¹Ｈおよび³Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スベクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ０.００）またはクロロホルム（δ７.２５（¹ＨＮＭＲ）または δ７６.８１（¹³ＣＮＭＲ））に対して、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ₃ ）およびヘキサジュウテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。表３：例示化合物Ｉ一般工程１：化合物IIの化合物Ｉへの変換化合物II（５ミリモル）をアセトニトリル（１２ml、ＣＨ₃ＣＮ）に懸濁させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ミリモル、ＤＣＣＤ）、シアナミド（１０ミリモル、ＮＨ₂ＣＮ）およびトリエチルアミン（０.０７ml、Ｅｔ₃Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で２週間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗った。生成物とジシクロヘキシルチオ尿素とを含有する白色固体を、クロロホルム（２０ml）と共に一晩トリチュレートし、濾過して、生成物Ｉを白色結晶として得た。一般工程２：化合物IIIと化合物IVとのカップリングによる化合物Ｉの生成化合物III（４ミリモル）、化合物IV（５ミリモル）、トリエチルアミン（０. １２ml）および４−ジメチルアミノピリジン（１５mg、ＤＭＡＰ）を、ピリジン（４ml）に溶解した。反応混合物を、特記しない限り６０℃で４時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、ジエチルエーテルと共にトリチュレートして生成物Ｉを白色結晶として得るか、または減圧蒸発により粗生成物を得た。更なる精製を通例、フラッシュクロマトグラフィーによって行った。実施例１Ｎ-シアノ-Ｎ’-（５−フェニルペンチル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０１）一般工程１；アセトニトリルの代わりに酢酸エチルを使用した出発物質ＩＩ：Ｎ-（５−フェニルペンチル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素実施例２Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキシル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０２）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｎ-（６−フェニルヘキシル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素実施例３Ｎ-シアノ-Ｎ’-（７−フェニルヘプチル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０３）一般工程２；２０℃で６日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：７−フェニルヘプチルアミン精製：結晶を濾取し、ペンタンで洗った実施例４Ｎ-シアノ-Ｎ’-（８−フェニルオクチル）−Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０４）一般工程２；２０℃で６日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：８−フェニルオクチルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）９５：５：０.５を溶離剤とするクロマトグラフィー実施例５Ｎ-シアノ-Ｎ’-（９−フェニルノニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０５）一般工程２；２０℃で５日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：９−フェニルノニルアミン精製:ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）９５：５：０.５を溶離剤とするクロマトグラフィー実施例６Ｎ-シアノ-Ｎ’-（１０−フェニルデシル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０６）一般工程２；２０℃で５日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：１０−フェニルデシルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）９５：５：０.５を溶離剤とするクロマトグラフィー実施例７Ｎ-シアノ-Ｎ’-（１１−フェニルウンデシル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０７）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｎ-（１１−フェニルウンデシル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）１００：５：１を溶離剤とするクロマトグラフィー、次いでクロロホルムから結晶化実施例８Ｎ-シアノ-Ｎ’-（１３−フェニルトリデシル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０８）一般工程１出発物質ＩＩ：Ｎ-（１−フェニルトリデシル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）１００：５：１を溶離剤とするクロマトグラフィー、次いでクロロホルムから結晶化実施例９Ｎ-シアノ-Ｎ’-（１７−フェニルヘプタデシル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１０９）一般工程２；２０℃で１４日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：１７−フェニルヘプタデシルアミン精製：ペンタンでトリチュレーション、次いでクロロホルムから結晶化実施例１０（Ｚ）−Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−５−エニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１０）一般工程１出発物質ＩＩ：（Ｚ）−Ｎ-（６−フェニルヘキサ−５−エニル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素実施例１１（Ｅ）−Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−５−エニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１１）一般工程１出発物質ＩＩ：（Ｅ）−Ｎ-（６−フェニルヘキサ−５−エニル）-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素実施例１２（Ｅ，Ｅ）−Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−３，５−ジエニル）-Ｎ” -４-ピリジルグアニジン（化合物１１２）一般工程１出発物質ＩＩ：（Ｅ，Ｅ）−Ｎ-（６−フェニルヘキサ−３，５−ジエニル）-Ｎ’-４−ピリジルチオ尿素実施例１３（Ｚ）−Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エニル）- Ｎ'-４-ピリジルグアニジン（化合物１１３）一般工程２出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：（Ｚ）−６−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エニルアミン精製：メタノール０−１３％／ジクロロメタンを溶離剤とするクロマトグラフィー、次いでジエチルエーテルから結晶化実施例１４Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−５−イニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１４）一般工程２；２０℃で４日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：６−フェニルヘキサ−５−イニルアミン精製：ペンタンでトリチュレーション実施例１５Ｎ-シアノ-Ｎ’−（１３−フェニルトリデカ−１２−イニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１５）一般工程２；２０℃で１４日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：１３−フェニルトリデカ−１２−イニルアミン精製：ジエチルエーテルでトリチュレーション、次いでクロロホルム／ジエチルエーテルから結晶化実施例１６Ｎ-シアノ-Ｎ’-デシル-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１６）一般工程２出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：ｎ−デシルアミン実施例１７Ｎ-シアノ-Ｎ’-ウンデシル-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１７）一般工程２出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：ｎ−ウンデシルアミン実施例１８Ｎ-シアノ-Ｎ’−ドデシル-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１１８）一般工程１；アセトニトリルの代わりに酢酸エチルを溶媒として使用した出発物質ＩＩ：Ｎ-ドデシル-Ｎ’-４-ピリジルチオ尿素実施例１９Ｎ-シアノ-Ｎ’-ドデシル-Ｎ”-３-ピリジルグアニジン（化合物１１９）一般工程２出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：ｎ−ドデシルアミン実施例２０Ｎ-シアノ-Ｎ’-オクタデシル-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１２０）一般工程１；アセトニトリルの代わりに酢酸エチルを溶媒として使用した出発物質ＩＩ：Ｎ-オクタデシル-Ｎ’-３-ピリジルチオ尿素精製：水性メタノールから結晶化実施例２１Ｎ-シアノ-Ｎ’−（３，７−ジメチルオクタ−６−エニル）-Ｎ”-４-ピリジルグアニジン（化合物１２１）一般工程２；６０℃で３日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素出発物質ＩＶ：３，７−ジメチルオクタ−６−エニルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）９５：５：１を溶離剤とするクロマトグラフィー、次いでクロロホルム／ジエチルエーテルから結晶化実施例２２Ｎ-シアノ-Ｎ’-（１１−フェニルウンデシル）-Ｎ”-５-（２−メトキシピリジル）グアニジン（化合物１２２）一般工程２；６０℃で３日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−５−（２−メトキシピリジル）イソチオ尿素出発物質ＩＶ：１１−フェニルウンデシルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ₃（ａｑ）９８：２：０.２を溶離剤とするクロマトグラフィー実施例２３Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−５−イニル）-Ｎ”-５-（２−メトキシピリジル）グアニジン（化合物１２３）一般工程２；６０℃で３日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−５−（２−メトキシピリジル）イソチオ尿素出発物質ＩＶ：６−フェニルヘキサ−５−イニルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール９８：２を溶離剤とするクロマトグラフィー実施例２４Ｎ-シアノ-Ｎ’-（６−フェニルヘキサ−５−イニル）-Ｎ”-３-（２−クロロピリジル）グアニジン（化合物１２４）一般工程２；６０℃で３日間出発物質ＩＩＩ：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−（２−クロロピリジル）イソチオ尿素出発物質ＩＶ：６−フェニルヘキサ−５−イニルアミン精製：ジクロロメタン／メタノール９８：２から結晶化実施例２５：カプセル１カプセルが含有する成分：Ｎ−シアノ−Ｎ’−（９−フェニルノニル）−Ｎ”− ４−ピリジルグアニジン（活性化合物）１００ｍｇポリエチレングリコール９６２ｍｇゼラチンカプセル番号００ゼラチン１２２ｍｇ実施例２６：錠剤１０,０００錠の製造ＩＮ−シアノ−Ｎ’−（９−フェニルノニル）−Ｎ”− ４−ピリジルグアニジン（活性化合物）１０.０００ｋｇクロスカルメロース（Crosscarmellose）ナトリウム０.３００ｋｇ II ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度タイプ）０.２００ｋｇソルビマクロゴール（Sorbimacrogol）オレエート０.０１０ｋｇ精製水ｑ.s. III クロスカルメロース・ナトリウム０.２００ｋｇ無水コロイドシリカ０.０５０ｋｇステアリン酸マグネシウム０.０５０ｋｇＩを高剪断ミキサー内でよく混合し、IIで湿潤させ、造粒して湿潤塊とする。その湿潤顆粒を、顆粒の水活性が０.３〜０.４（３０〜４０％Ｒ.Ｈ.の空気と平衡）となるまで、流動床乾燥器内で流入空気温度６０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を、８５０mmメッシュの篩に通す。篩過した顆粒を、最後に、IIIと円錐形ミキサー内で混合する。それを圧縮して、硬度の充分な１０７１mgの錠剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スショウ，シャーロッテデンマーク、デェカー―2000フレデリクスベアウ、モルトケスヴァイ21番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ピリジンへの結合は３位または４位に存在し；Ｒ₁は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、またはアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり；Ｘは直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和Ｃ₉−Ｃ₂₀炭素鎖であるか、またはＱ− Ａｒ−Ｒであり、ここでＡｒはフェニルであり、Ｑは直鎖、分枝状、飽和または不飽和であり得るＣ₅−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｒは水素であるか、またはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイルまたはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルコキシカルボニル（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］で示される化合物またはその互変異性体;並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシド。２．ピリジン環への結合が４位に存在し；Ｒ₁が水素であり；Ｘが直鎖もしくは分枝状の飽和もしくは不飽和Ｃ₉−Ｃ₂₀炭素鎖であるか、またはＱ−Ａｒ−Ｒであり、ここでＡｒはフェニルであり、Ｑは直鎖、分枝状、飽和または不飽和であり得るＣ₅−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｒは水素であるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはアルキルもしくはアルコキシ（炭素数１〜４であり得る）から成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である請求項１記載の式Ｉで示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシド。３．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸との塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩、並びにアンモニア、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミン、Ｃ₁− Ｃ₆−アルカノールアミン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミンおよび複素環アミンとの塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。４．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(５−フェニルペンチル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン；Ｎ−シアノ−Ｎ'−(８−フェニルオクチル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン；Ｎ−シアノ−Ｎ'−(９−フェニルノニル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン；Ｎ−シアノ−Ｎ'−(１３−フェニルドデシル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン； (Ｚ)−Ｎ−シアノ−Ｎ'−(６−フェニルヘキサ−５−エニル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン；Ｎ−シアノ−Ｎ'−(６−フェニルヘキサ−５−イニル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン；並びにそれらの塩および純粋なエナンチオマーから成る群から選択する請求項１記載の化合物。５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、単独で、または必要な助剤と共に含有する医薬製剤。６．処置を要する患者の処置方法であって、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、要すれば他の処置活性成分１種またはそれ以上と共に、またはそれを併用して患者に投与することを含んで成る方法。７．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖によって特徴付けられる病態を治療および予防するための請求項６記載の方法。８．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、ａ）式II：で示される化合物を、室温またはそれ以上の温度で、アセトニトリルまたは他の不活性溶媒中、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンの存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびシアナミドと反応させること；ｂ）式III：で示される化合物と、式IV：で示される化合物とを、室温またはそれ以上の温度で、ピリジンまたは不活性溶媒中、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させることを含んで成る方法。９．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖によって特徴付けられる多くの病態を治療および予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。