CZ294842B6 - Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem - Google Patents

Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ294842B6
CZ294842B6 CZ19994234A CZ423499A CZ294842B6 CZ 294842 B6 CZ294842 B6 CZ 294842B6 CZ 19994234 A CZ19994234 A CZ 19994234A CZ 423499 A CZ423499 A CZ 423499A CZ 294842 B6 CZ294842 B6 CZ 294842B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
cyano
cyanoguanidines
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19994234A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9904234A3 (cs
Inventor
Charlotte Schou Hunneche
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Publication of CZ9904234A3 publication Critical patent/CZ9904234A3/cs
Publication of CZ294842B6 publication Critical patent/CZ294842B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Abstract

Kyanoguanidiny obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formy, kde připojení pyridinového kruhu je v poloze 3 nebo 4 a kde R.sub.1.n. představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluoromethylskupiny, karboxyskupiny, C.sub.1-4.n.alkylskupiny, C.sub.1-4.n.alkoxyskupiny nebo (C.sub.1-4.n.alkoxy)karbonylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo kyanoskupiny a Q představuje C.sub.4.n.-C.sub.20.n. dvojmocný uhlovodíkový zbytek, který může být přímý, větvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený, a X představuje karbonylskupinu, karbonylaminoskupinu, aminokarbonylskupinu, oxykarbonyloxyskupinu, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, aminothiokarbonyloxyskupinu, oxykarbonylaminoskupinu nebo oxythiokarbonylaminoskupinu; Y představuje benzylenskupinu nebo fenylenskupinu; a R.sub.2.n. představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, C.sub.1-4.n.alkylskupiny, hydroxyC.sub.1-4.n.alkylskupiny, C.sub.1-4.n.alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, trifluoromethylskupiny, kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfamoylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, (C.sub.1-4.n.alkoxy)karbonylskupiny a benzyloxyskupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a N-oxidy. Tyto sloučeniny se hodí pro léčení nebo profylaxi chorob, charakterizovaných abnormální diferenciací a/nebo proliferací buněk, jako je psoriasis nebo rakovina. Způsob přípravy těchto sloučenin a jejich použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem.ŕ

Description

Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká použitých kyanoguanidinů, způsobu jejich přípravy a použití a farmaceutických přípravků s jejich obsahem. Tyto sloučeniny se hodí pro léčení nebo profylaxi chorob, charakterizovaných abnormální diferenciací a/nebo proliferací buněk, jako je psoriasis nebo rakovina. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
N-alkyl-W-kyano-tV^-pyridylguanidiny, popsané v patentu GB 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenziva. Jak je uvedeno ve WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxy- obsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného GB patentu ke vzniku sloučenin, vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin, definovaných ve výše zmíněném GB patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou kyanoguanidiny obecného vzorcel
(I) nebo jejich tautomemí formy, kde připojení pyridinového kruhu je v poloze 3 nebo 4 a kde Rt představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluoromethylskupiny, karboxyskupiny, Ci^alkylskupiny, C^alkoxyskupiny nebo (Ci^alkoxy)karbonylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo kyanoskupiny a Q představuje C4-C20 dvojmocný uhlovodíkový zbytek, který může být přímý, větvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený, a X představuje karbonylskupinu, karbonylaminoskupinu, aminokarbonylskupinu, oxykarbonyloxyskupinu, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, aminothiokarbonyloxyskupinu, oxykarbonylaminoskupinu nebo oxythiokarbonylaminoskupinu; Y představuje benzylenskupinu nebo fenylenskupinu; a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, Ci_4alkylskupiny, hydroxyC]4alkylskupiny, C|_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfamoylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, (C|_4alkoxy)karbonylskupiny a benzyloxyskupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli aN-oxidy.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kyanoguanidin obecného vzorce I, a to buď samotný, nebo spolu s potřebnými pomocnými látkami.
-1 CZ 294842 B6
Dále jsou předmětem vynálezu také kyanoguanidiny obecného vzorce I pro použití pro léčení nebo profylaxi chorob, charakterizovaných abnormální diferenciací a/nebo proliferací buněk, jako je psoriasis nebo rakovina; a použití těchto kyanoguanidinů pro výrobu léčiva se stejnou indikační oblastí.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob přípravy kyanoguanidinů obecného vzorce I, který je popsán dále.
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomeiy i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin, charakterizovaných vzorcem I, mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíkové, bromovodíkové a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, methansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná, jantarová, benzoová a maleinová.
Předkládané soli sloučenin, charakterizovaných vzorcem I, mohou být také tvořeny farmaceuticky přijatelnými, anorganickými nebo organickými zásadami. Vytvořené soli s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými zásadami mohou být soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonné soli a vhodné netoxické aminy, jako jsou například C]-C6-alkylammy, například triethylamin, C]-C6 alkanoaminy, například diethanolamin nebo triethanolamin, prokain, cykloalkylaminy, například dicyklohexylamin, N-benzyl-2-fenylethylamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin nebo dibenzylamin, a heterocyklické aminy, například formolin, N-ethylpiperidin a podobně.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverzibilní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, tj. připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl yV-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferací různých nádorových buněčných linií v kulturách při nižších koncentracích než při použití známých sloučenin (srovnej s tabulkou 1 uvedenou níže), což z těchto sloučenin činí potenciálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI-H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibičních koncentracích sloučenin (IC5o).
-2CZ 294842 B6
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin dle následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z MCF-7; IC5o(nm) NYH; IC50 (nm) NCI-H460; IC50 (nm)
Příklad č. 2 57 6,2 66
Příklad č. 4 2,2 1,7 -
Předchozí studie A 920 380 >1000
Předchozí studie B 250 45 67
A. 7V-kyano-7Vc(4-fenoxybutyl)-7V,M-pyridylguanidin, WO 94/06770, příklad 14.
B. A-kyano-jV-(5-fenoxypentyl)-W'M-pyridylguanidin, WO 94/06770, příklad 18.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin A a B z WO 94/06 770.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny, charakterizované vzorcem I, mohou být snadno připraveny standardními postupy, detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
(II)
·«*
A = O, S nebo NH,
B = _(C=O)-, nebo -C(C=O)-O-,
Q, R], R2, X a Y viz výše.
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 2 týdny. (Obecný postup 1).
b) DMAP, Et3N, Pyridin, 55 °C, 3 h. (Obecný postup 2).
c) Pyridin, 0 - 5 °C. (Obecný postup 3).
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny k použití ve farmaceutických preparátech, užitečných v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Požadované množství sloučeniny, charakterizované vzorcem (I), (tímto považované za aktivní složku (pro terapeutický efekt se samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny, charakterizované vzorcem (I), pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 mg na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.
-4CZ 294842 B6
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10 000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou v koncentraci od 0,1 % do 99 % jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a 1 g aktivní látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1 % do 20 % váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50 % w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1 % až 20 % w/w, například 2 % w/w, aktivní složky.
Termínem dávkovači jednotka, je míněna jednotka, tj. jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachování fyzikální a chemické stability jednotkové dávky, tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími složkami. Nosič(e) musí být „přijatelné“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
Preparáty zahrnují formy, vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod, známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahující předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků, obsahujících aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například methylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifíkující látky a podobně.
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou obvykle aplikovány v léčbě výše zmíněných patologických stavů, například antineoplastické látky, které mohou vést k synergickým účinkům na nádorové buňky.
-5CZ 294842 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina č. Příklad č. R1 3- nebo 4- pyridyl Q X Y r2
101 1 H 4 (CH2)5 CONH Fenyl H
102 2 H 4 (ch2)6 NHCO Fenyl H
103 3 H 4 (CH2)4 NH(CO)O Benzyl H
104 4 H 4 (ch2)6 O(CO) Fenyl 4-C1
105 5 H 4 (ch2)6 O(CO)O Fenyl 4-C1
106 6 H 4 (CH2)5 (CO)O Fenyl 4-C1
107 7 H 4 (ch2)6 O(CS)NH Fenyl 4-C1
108 8 H 4 (ch2)6 NHCO Fenyl 4-C1
109 9 6-OCH3 3 (ch2)6 NHCO Fenyl 4-C1
110 10 6-CH3 4 (CH2)6 NHCO Fenyl 4-C1
111 11 H 4 (CH2)j CO Fenyl 4-C1
112 12 H 3 (CH2)7 CO Fenyl 4-C1
113 13 H 3 (CH2)6 CO Fenyl 4-C1
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro ]H a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimethylsulfoxidu relativně k vnitřnímu chloroformu ('HNMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81), nebo tetramethylsilanu (δ 0,00) (pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d), triplet (t), kvartet (q), nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silikagelu. Jsou používány následující zkratky a vzorce: DCCD (N,Ndicyklohexylkarbodiimid), NH2CN (kyanamid), ET3N (triethylamin), CH3CN (acetonitril), DMAP (dimethylaminopyridin), MeOH (methanol), CH2C12 (methylenchlorid), NH3 (amoniak), CDC13 (deuterochloroform) a DMSO-dň (hexadeuterodimethylsulfoxid).
Obecný postup 1: Konverze sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem II, na sloučeniny, charakterizované obecným vzorcem I.
Sloučenina, charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol), byla suspendována v acetonitrilu (12 ml) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol), a poté byl přidán kyanamid (lOmmol) a triethylamin (0,07 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 týdnů.
Reakční směs byla zfiltrována a promyta acetonitrilem. Bílá pevná látka, obsahující produkt, byla rozetřena s dicyklohexylthioureou v chloroformu a směs byla přes noc inkubována a poté zfiltrována, což vedlo ke vzniku produktu, charakterizovaném obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem III, se sloučeninami, charakterizovanými obecným vzorcem IV, vedoucí ke vzniku sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem I.
Sloučenina, charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), triethylamin (0,12 ml) a 4-dimethylaminopyridin (15 mg) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 dnů při pokojové teplotě.
-6CZ 294842 B6
Produkt byl precipitován éterem za vzniku čisté sloučeniny, charakterizované obecným vzorcem I, ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 3: Spojení sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem V, se sloučeninami, charakterizovanými obecným vzorcem IV, vedoucí ke vzniku sloučenin, charakterizovaných obecným vzorcem I.
Sloučenina, charakterizovaná obecným vzorcem V (2,0 mmol), byla suspendována v suchém pyridinu (4 ml) v nádobě s dvojitým hrdlem a s trojcestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím trojcestného ventilu. Nádoba byla ochlazena na ledu a skrz septum byla přidána sloučenina, charakterizována obecným vzorcem VI (3,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a při 5 °C po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifíkován chromatografíí (eluent 1% NH3 (aq) a 0-20% MeOH vCH2C12) a krystalizován z éteru.
Příklad 1:
TV-kyano-TV í-(5-fenylaminokarbonylpentyl)-2Vv<-4-pyridylguanidm (sloučenina 101)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: A+-5-fenylaminokarbonylpentyl)-7Vc4-pyridylthiourea.
Purifíkace: Obecný postup.
*H NMR (DMSO-dé): δ 9,86 (s, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,37 (d, 2H), 7,85 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,21 (bd, 2H), 7,01 (t, 1H), 3,28 (bs, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
Příklad 2:
jV-(6-benzoylaminohexyl)-N-kyano-N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 102
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: TV-íó-benzoylaminohexylj-TVM-pyridylthiourea.
Purifíkace: Obecný postup.
’H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 3,25 (q, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,33 (m, 4H).
Příklad 3:
jV-(4-benzoyloxykarbonylaminobutyl)-V-kyano-V-4-pyridylguanidin (Sloučenina 103)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: 5-methyl N-kyano-JVM-pyridylizothiourea.
-7CZ 294842 B6
Výchozí sloučenina IV: 4-benzoyIoxykarbonylaminobutylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-20% MeOH v CH2C12) a krystalizace z éteru.
13C NMR (DMSO-dň): δ 157,2, 156,1, 150,0, 145,8, 137,2, 128,3, 127,6, 116,4, 114,6, 65,1, 48,5,41,5,39,9, 26,7, 26,0.
Příklad 4:
N-(6-(4-chlorobenzoyloxy)hexyl)-jV-kyano-TVz-4-pyridyIguanidin (Sloučenina 104)
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: TV-kyano-jV -(ó-hydroxyhexylj-A^M-pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorobenzoylchlorid.
Purifikace: Obecný postup.
I3C NMR (DMSO-dé): δ 164,8, 157,0, 150,0, 145,8, 138,1, 130,9, 128,9, 128,6, 116,4, 114,5,
64.8, 41,6, 28,5, 27,9, 25,7, 25,0.
Příklad 5:
;V-(6-(4-chlorofenoxykarbonyloxy)hexyl)-7V-kyano-7V-4-pyridylguanidin (Sloučenina 105)
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina V: V—kyano—V—(6-hydroxyhexyl)—V/c4—pyridylguanidin.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorofenylchloroformát.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6): δ 157,7, 153,5, 150,7, 145,0, 149,6, 131,4, 129,6, 122,4, 117,1, 116,0,
68.8, 42,4, 29,0, 28,4, 26,3, 25,3.
Příklad 6:
7V-(6-(4-chlorofenoxykarbonyloxy)pentyI)-V -kyano-V'M-pyridylguanidin (Sloučenina 106)
2V-(5-karboxypentyl)-7V-kyano-V,<-4-pyridylguanidin (2,0 g), 4-chlorofenol (0,94 g), triethylamin (2,0 ml) a bromo-tris-pyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (3,4 g) a suchý dichlormethan (100 ml) byly smíchány a míchány přes noc při pokojové teplotě. Poté byl přidán další bromotris-pyrolidinofosfonium hexafluorofosfát (0,68 g) a triethylamin (0,2 ml) a reakční směs byla přes noc míchána.
Rozpouštědla byla odpařena a reziduum bylo purifikováno chromatografíí (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-17% MeOH v CH2C12). Krystalizace z éteru vedla k vytvoření bílých krystalů, obsahujících
-8CZ 294842 B6 produkt i triethylamonnou sůl. Tato sůl byla odstraněna extrakcí vodou, což vedlo k izolaci čistého produktu.
13C NMR (DMSO-de): δ 171,5, 157,1, 150,1, 149,1, 145,7, 129,8, 129,3, 123,7, 116,4, 114,6, 41,5, 33,2, 28,2,25,5, 23,8.
Příklad 7:
jV-(6-(4-chlorofenylaminothiokarbonyloxy)hexyl)-7V-kyano~Aí/M-pyridylguanidin (Sloučenina 107)
7V--kyano-AC-(6-hydroxyhexyl)-N'M-pyridylguanidin (0,5 g), 4-chlorofenylizothiokyanát (0,4 g) a diizopropylethylamin (0,32 ml) byly smíchány v nádobě s dvojitým hrdlem a s trojcestným kohoutem a šeptem. Byla provedena výměna vzduchu v nádobě argonem prostřednictvím trojcestného ventilu. Skrz septum byl přidán suchý pyridin (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 dnů.
Produkt byl purifikován chromatografií (eluent 1,0% NH3 (aq) a 0-10% MeOH vCH2Cl2) a krystalizován z éteru.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,16 (bs, IH), 9,37 (bs, IH), 8,38 (bd, 2H), 7,84 (bt, IH), 7,40 (m, 4H), 7,22 (bd, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,26 (q, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (m, 4H).
Příklad 8:
V-(6-(4-ch lorobenzoylamino)hexyl)-7V -kyano-V'M-pyridy lguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: N-methyl-TV-kyano-VM-pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina VI: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifíkace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3 (aq) a 0-13% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetonu/éteru.
13C NMR (DMSO-d6): δ 164,9, 157,1, 150,0, 145,8, 135,7, 133,3, 129,0, 128,2, 116,4, 114,5,
41,7, 39,1,28,9, 28,5, 26,0, 25,9.
Příklad 9:
_V-(6-(4-chlorobenzoylamino)hexyl)-jV‘-kyano-7V/-(2-methoxy-5-pyridyl)guanidin (Sloučenina 109)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: 1S-methyl-Ař-kyano-/V^(2-methoxy-5-pyridyl)-izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylaminohexylamin.
-9CZ 294842 B6
Purifíkace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6): δ 164,9, 161,2, 158,6, 143,4, 137,0, 135,7, 133,3, 129,0, 128,2, 127,9, 117,3,110,3, 53,2, 41,3, 39,1,28,9, 28,7, 26,1,25,8.
Příklad 10:
7V-(6-(4-chlorobenzoylamino)hexyl)-7V/-kyano-jVz/-(2-methyl-4-pyridyl)guanidin (Sloučenina 110)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: >S'-methyl-V-kyano-V/-(2-methyl-4-pyrídyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4—chlorobenzoylaminohexylamin.
Purifíkace: Chromatografie (eluent 1,0% NH3 (aq) a 2-10% MeOH v CH2C12).
,3C NMR (DMSO-d6): δ 165,0, 158,4, 157,1, 149,4, 146,0, 135,7, 133,4, 129,0, 128,2, 116,5, 113,6, 112,1, 41,7, 28,9, 28,6, 26,1, 25,9, 24,1.
Příklad 11:
7V-(5-(4-chlorobenzoylpentyl)-7V-kyano-7V/-4-pyridylguanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: 5-methyI-V-kyano-VM-pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylpentylamin.
Purifíkace: Obecný postup.
I3C NMR (DMSO-d6): δ 198,9, 157,3, 149,8, 146,0, 137,9, 135,3, 129,7, 128,7, 116,4, 114,5,
41.6.37.7, 28,5,25,7, 23,2.
Příklad 12:
7V-(7-(4-chlorobenzoyl)heptyl)-V-kyano-V'M-pyridylguanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-methyl-JV-kyano-VM-pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4—chlorobenzoylheptylamin.
Purifíkace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-dé): δ 199,9, 157,0, 150,1, 145,7, 137,8, 135,3, 129,7, 128,7, 116,3, 114,5,
41.7, 37,8, 28,5,28,4, 26,0, 23,5.
-10CZ 294842 B6
Příklad 13:
jV-(6-(4-chlorobenzoyl)hexyl)-yV-kyano-V-4-pyridylguanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina IIPÁ-methyl-V-kyano-VM-pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 4-chlorobenzoylhexylamin.
Purifikace: Obecný postup.
Příklad 14:
kapsle obsahuje:
N-(6-(4-chlorobenzoyloxy)hexyl)-jV-kyano-V-4-pyridylguanidin (aktivní sloučenina) Polyethylen glykol Zelatinová kapsle č. 00 Želatina 100 mg 962 mg 122 mg
Příklad 15:
Tablety
Výroba 10 000 tablet
I A-(6-(4-chlorobenzoyloxy)hexyl)-7V -kyano-N -4-pyridylguan id in (aktivní sloučenina) Sodná sůl kroskarmelózy 10,000 kg 0,300 kg
II Hydroxypropylmethyl celulóza, typ s nízkou viskozitou 0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Sodná sůl kroskarmelózy 0,200 kg
Koloidní bezvodá silika 0,050 kg
Magnézium stearát 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě vzduchu 60 °C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40 % R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 pm.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kyanoguanidiny obecného vzorce I (I) nebo jejich tautomerní formy, kde připojení pyridinového kruhu je v poloze 3 nebo 4 a kde Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluoromethylskupiny, karboxyskupiny, C| 4alkylskupiny, Ci_4alkoxyskupiny nebo (C|_4alkoxy)karbonylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo kyanoskupiny a Q představuje C4-C20 dvojmocný uhlovodíkový zbytek, který může být přímý, větvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený, a X představuje karbonylskupinu, karbonylaminoskupinu, aminokarbonylskupinu, oxykarbonyloxyskupinu, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, aminothiokarbonyloxyskupinu, oxykarbonylaminoskupinu nebo oxythiokarbonylaminoskupinu; Y představuje benzylenskupinu nebo fenylenskupinu; a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, Ci_4alkylskupiny, hydroxyCi^alkylskupiny, C] 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, karboxamidoskupiny, sulfamoylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, karboxyskupiny, (Cj^alkoxy)karbonylskupiny a benzyloxyskupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli aN-oxidy.
  2. 2. Kyanoguanidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde pyridinový kruh je připojen v poloze 4, Ri představuje vodík a Q představuje C4-Ci2 dvojmocný uhlovodíkový zbytek, který může být přímý, větvený, nasycený nebo nenasycený, a X představuje karbonylskupinu, karbonylaminoskupinu, aminokarbonylskupinu, oxykarbonyloxyskupinu, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, aminothiokarbonyloxyskupinu, oxykarbonylaminoskupinu nebo oxythiokarbonylaminoskupinu; Y představuje benzylenskupinu nebo fenylenskupinu; a R2 představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, sestávajícího z vodíku, C^alkylskupiny, C14alkoxyskupiny, halogenu, trifluoromethylskupiny a kyanoskupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli a N-oxidy.
  3. 3. Kyanoguanidiny podle nároku 1, kde sůl je vybrána ze souboru, sestávajícího ze solí, vytvořených s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále ze solí lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, jakož i solí, vytvořených s amoniakem, C] 6 alkylaminy, C16 alkanolaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
  4. 4. Kyanoguanidiny podle nároku 1, vybrané z N-(6-benzoylaminohexyl)-N'-kyano-N-4-pyridylguanidinu; N-(6-(4-chlorbenzoyloxy)hexyl)-N'-kyano-N-4-pyridylguanidinu;
    N-(5-(4-chlorbenzoyl)pentyl)-N'~kyano-N-4-pyridylguanidinu; a N-(7-(4-chlorbenzoyl)heptyl)-N'-kyano-N-4-pyridylguanidinu;
    a jejich solí, včetně jejich čistých enantiomerních forem.
    - 12CZ 294842 B6
  5. 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje kyanoguanidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, a to buď samotný, nebo spolu s potřebnými pomocnými látkami.
  6. 6. Kyanoguanidiny podle některého z nároků 1 až 4 pro použití pro léčení nebo profylaxi chorob, charakterizovaných abnormální diferenciací a/nebo proliferací buněk, jako je psoriasis nebo rakovina.
  7. 7. Použití kyanoguanidinů podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi chorob, charakterizovaných abnormální diferenciací a/nebo proliferací buněk, jako je psoriasis nebo rakovina.
  8. 8. Způsob přípravy kyanoguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se
    a) sloučenina obecného vzorce II nh-q-x-y-r2 (II)Z kde R], Q, X, Y a R2 mají výše uvedený význam, podrobí reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem za přítomnosti triethylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při teplotě místnosti nebo vyšší teplotě; nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce III sch3 (in).
    kde Ri má výše uvedený význam, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV
    NH2-Q-X-Y-R2 (IV), kde Q, X, Y a R2 mají výše uvedený význam, za přítomnosti triethylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4-dimethylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při teplotě místnosti nebo vyšší teplotě; nebo se
    c) sloučenina obecného vzorce V nh-q-a-h
    Y (V), kde Ri a Q mají výše uvedený význam a A představuje kyslík, síru nebo vodíkem substituovaný dusík, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VI
    Cl-B-Y-R2 (IV),
    - 13 CZ 294842 B6 kde Y a R2 mají výše uvedený význam a B představuje karbonylskupinu nebo karbonyloxyskupinu, v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při teplotě 0 °C nebo vyšší teplotě.
CZ19994234A 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem CZ294842B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711125.6A GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904234A3 CZ9904234A3 (cs) 2001-02-14
CZ294842B6 true CZ294842B6 (cs) 2005-03-16

Family

ID=10813255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994234A CZ294842B6 (cs) 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346541B1 (cs)
EP (1) EP0984938B1 (cs)
JP (1) JP4408455B2 (cs)
KR (1) KR100496220B1 (cs)
CN (1) CN1116283C (cs)
AT (1) ATE249438T1 (cs)
AU (1) AU733142B2 (cs)
CA (1) CA2292895C (cs)
CZ (1) CZ294842B6 (cs)
DE (1) DE69818041T2 (cs)
DK (1) DK0984938T3 (cs)
ES (1) ES2206932T3 (cs)
GB (1) GB9711125D0 (cs)
HK (1) HK1027562A1 (cs)
HU (1) HUP0002921A3 (cs)
NZ (1) NZ501071A (cs)
PL (1) PL190314B1 (cs)
PT (1) PT984938E (cs)
RO (1) RO120541B1 (cs)
RU (1) RU2195453C2 (cs)
WO (1) WO1998054144A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
CA2447021C (en) * 2001-05-24 2010-08-10 Leo Pharma A/S Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
RU2004136989A (ru) * 2002-05-17 2005-06-27 Лео Фарма А/С (Dk) Цианогуанидиновые пролекарства
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
RU2326867C2 (ru) * 2002-05-17 2008-06-20 Лео Фарма А/С Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006037468A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2572777T3 (es) 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
EP1868612A4 (en) * 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
WO2009072004A2 (en) 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009086835A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
TW201216963A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2012055346A1 (zh) 2010-10-26 2012-05-03 天津和美生物技术有限公司 N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-n'-氰基-n''-(4-吡啶基)胍的多晶型物及其制备和应用
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
CN110799217A (zh) 2017-04-27 2020-02-14 西雅图基因公司 季铵化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂缀合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013148A (ko) 2001-02-26
AU733142B2 (en) 2001-05-10
AU7638698A (en) 1998-12-30
EP0984938A1 (en) 2000-03-15
CA2292895A1 (en) 1998-12-03
JP4408455B2 (ja) 2010-02-03
ES2206932T3 (es) 2004-05-16
RO120541B1 (ro) 2006-03-30
HUP0002921A2 (hu) 2001-01-29
HK1027562A1 (en) 2001-01-19
WO1998054144A1 (en) 1998-12-03
NZ501071A (en) 2001-08-31
ATE249438T1 (de) 2003-09-15
JP2001526694A (ja) 2001-12-18
CZ9904234A3 (cs) 2001-02-14
RU2195453C2 (ru) 2002-12-27
DK0984938T3 (da) 2004-01-12
KR100496220B1 (ko) 2005-06-21
CN1116283C (zh) 2003-07-30
DE69818041T2 (de) 2004-07-08
EP0984938B1 (en) 2003-09-10
US6346541B1 (en) 2002-02-12
CA2292895C (en) 2007-03-06
GB9711125D0 (en) 1997-07-23
PT984938E (pt) 2004-02-27
CN1258279A (zh) 2000-06-28
PL337030A1 (en) 2000-07-31
DE69818041D1 (de) 2003-10-16
PL190314B1 (pl) 2005-11-30
HUP0002921A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294842B6 (cs) Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
US6197797B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6346520B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6300345B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100515