RU99128082A

RU99128082A - Цианогуанидины как ингибиторы пролиферации клеток

Info

Publication number: RU99128082A
Application number: RU99128082/04A
Authority: RU
Inventors: Шарлотте Скоу ХУННЕХЕ
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2001-10-20

Claims

1. Соединение формулы I:

или их таутомерные формы, причем, присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-ем или 4-ом положении, R₁ обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, карбоси, С₁-С₄алкила, алкокси или алкоксикарбонила, нитро, амино или циано, Q обозначает С₄-С₂₀ двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным, Х обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, амнотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокасбониламлно, Y обозначает бензилен или фенилен и R₂ обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из: водорода, С₁-С₄ алкила, гидроксиалкила или алкокси, гидрокси, галогена, триотометила, циано, карбоксамидо, сульфамоила, нитро, амино, карбокси, алкоксикарбонила или бензилокси; и их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли и N-оксиды.

2. Соединение формулы I по п.1, в котором присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 4-ом положении, R₁ обозначает водород, Q обозначает C₄-C₁₂ двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным, Х обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино, Y обозначает бензилен или фенилен и R₂ обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми иди различными и которые выбирают из группы, состоящей из: водорода, С₁-С₄алкила или алкокси, галогена, трифтометила или циано; и фармацевтически приемлемые нетоксичные соли и N-оксиды.

3. Соль по п.3, отличающаяся тем, что указанную соль выбирают из группы, состоящей из солей, образованных с использованием соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты, солей лития, натрия, калия, магния, кальция, а также солей, образованных с использованием аммиака, С₁-С₆-алкиламинов, С₁-С₆ алканоламинов, прокаина, циклоалкиламинов, бензиламинов и гетероциклических аминов.

4. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
N-(6-бензоиламиногексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина;
N-(6-(4-хлорбензоилокси)гексил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина;
N-(5-(4-хлорбензоил)пентил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидин;
N-(7-(4-хлорбензоил)пентил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина, а также их соли и чистые энантиомерные формы.

5. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому одному из пп.1-4 - одно или в сочетании с необходимыми добавочными средствами.

6. Способ лечения больных, при необходимости такого лечения, отличающийся тем, что указанным пациентам вводят эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-5, и если нужно, вместе или в каком-либо ином сочетании с одним или более терапевтически активными компонентами.

7. Способ п.6, используемый для лечения и профилактики болезненных состоянии, характеризующихся наличием нежелательной пролиферации клеток, например, клеток кожи и раковых клеток.

8. Способ получения соединений формулы I по п.1, в котором
а) соединение общей формулы II:

в которой R₁, Q, X, Y и R₂ определены выше, подвергают реакции с дициклогексилкарбодиимидом и цианамидом в присутствии триэтиламина или другого третичного амина в ацетонитриле или другом инертном растворителе при комнатной температуре или выше; или
b) соединение общей формулы III:

в которой R₁ определен выше, подвергают реакции с соединением общей формулы IV:
NH₂-Q-X-Y-R₂
в которой Q, X, Y и R₂ определены выше, в присутствии триэтиламина или другого третичного амина и 4-диметиламинопиридина в пиридине или инертном растворителе при комнатной температуре или выше; или
c) соединение общей формулы V:

где R₁ и Q определены выше и А обозначает водород, серу или азот, замещенные водородом, подвергают реакции с соединением общей формулы VI:
Cl-B-Y-R₂
где Y и R₂ определены выше и В обозначает карбонил или карбонилокси, в пиридине или инертном растворителе при 0^o или выше.

9. Соединения по п.1, обладающие ингибирующей нежелательную пролиферацию клеток активностью.