RU99128101A

RU99128101A - Цианогуанидины как ингибиторы пролиферации клеток

Info

Publication number: RU99128101A
Application number: RU99128101/04A
Authority: RU
Inventors: Шарлотте Скоу ХУННЕХЕ; Эрик Рюттер Оттосен
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2001-10-20

Claims

1. Соединение формулы I:

или его таутомерные формы, в которой присоединение к пиридиновому кольцу происходит в 3-ем или 4-ом положении, R представляет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, карбокси, C₁-C₄ алкила, алкокси или алкоксикарбонила, нитро, амино или циано; и Q представляет C₅-C₁₄ двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным; и Х представляет карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, C₁-C₄ насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси; и его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли и N-оксиды.

2. Соединение, соответствующее формуле I по п.1, в котором присоединение к пиридиновому кольцу происходит в 4-ом положении, R представляет водород, Q представляет C₅-C₁₂ двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, Х представляет карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, C₁-C₄ насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси; и его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли и N-оксиды.

3. Соль по п.1, выбранная из группы, состоящей из солей, образованных хлористоводородной, бромистоводородной и иодистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, п-толуолсульфокислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой и малеиновой кислотой, и солей лития, натрия, калия, магния, кальция, так же как и солей с аммиаком, C₁-С₆-алкиламинами, C₁-C₆-алканоламинами, прокаином, циклоалкиламинами, бензиламинами и гетероциклическими аминами.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
N-(12-трет-бутоксикарбониламинододецил)-N'-циано-N"-4-пиридилгуанидина;
N-циано-N'-4-пиридил-N''-(11-тетрагидропиранилоксиундеканил) гуанидина;
N-циано-N''-(11-диэтилфосфиноилоксиундеканил)-N''-4-пиридилгуанидина;
N-(8-трет-бутоксикарбониламинооктил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидина;
N-циано-N'-4-пиридил-N"-(8-тетрагидропиранилоксиоктил) гуанидина;
N-циано-N'-(9-диэтилфосфиноилоксинонил)-N"-4-пиридилгуанидина
и их солей и чистых энантиомерных форм.

5. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по одному из пп.1-4 одно или вместе с необходимыми добавками.

6. Способ лечения пациентов, нуждающихся в лечении, характеризующийся введением такому пациенту эффективного количества одного или более соединений по одному из пп.1-5, если необходимо, вместе или в сочетании с одним или более терапевтически активными компонентами.

7. Способ по п.6 для лечения и профилактики болезненных состояний, характеризующихся нежелательной пролиферацией клеток, например, клеток кожи и раковых клеток.

8. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором
а) соединение общей формулы II:

в которой R, Q и Х определены выше, вводят во взаимодействие с дициклогексилкарбодиимидом и цианамидом в присутствии триэтиламина или другого третичного амина в ацетонитриле или другом инертном растворителе при комнатной температуре или выше; или
(b) соединение общей формулы III:

в которой R определен выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы IV:
NH₂-Q-X
в которой Q и Х определены выше, в присутствии триэтиламина или другого третичного амина и 4-диметиламинопиридина в пиридине или инертном растворителе при комнатной температуре или выше.

9. Соединение по п.1 ингибирующее нежелательную пролиферацию клеток.