ES2206931T3 - Cianoguanidinas como inhibidores de la proliferacion celular. - Google Patents

Cianoguanidinas como inhibidores de la proliferacion celular.

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ES2206931T3 ES98924052T ES98924052T ES2206931T3 ES 2206931 T3 ES2206931 T3 ES 2206931T3 ES 98924052 T ES98924052 T ES 98924052T ES 98924052 T ES98924052 T ES 98924052T ES 2206931 T3 ES2206931 T3 ES 2206931T3
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Abstract

La invención se refiere a compuestos hasta ahora desconocidos de la fórmula (I) o a sus formas tautoméricas, la unión al anillo de piridina está en la posición 3 ó 4, en la mencionada fórmula, R representa uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consta de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carbóxido, alquilo C{sub,1-4}, alcóxido o alcoxicarbonilo, nitro, amino o ciano y Q representa un radical hidrocarburo divalente C{sub,5-14} que puede ser recto, ramificado, cíclico, saturado o insaturado y X representa carbóxido, alcoxicarbonilo C{sub,1-4}, di(alcoxi C{sub,1-4})-fosfinoilóxido, amino, alcoxicarbonilamino C{sub,1-4} o tetrahidropiranilóxido; también se presentan sus sales farmacológicamente aceptables y no tóxicas y los óxidos N de los compuestos. Los compuestos de la invención tienen aplicación en la práctica médica y veterinaria.

Description

Cianoguanidinas como inhibidores de la proliferación celular.
Esta invención trata de una clase desconocida de compuestos que muestra una fuerte actividad al inhibir la proliferación celular indeseada en, por ejemplo, células de piel y células cancerígenas, de preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, de unidades de dosificación de tales preparaciones y de compuestos para usar en el tratamiento y profilaxis de enfermedades caracterizadas por una diferenciación celular anómala y/o proliferación celular, tales como, por ejemplo, psoriasis y cáncer.
Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general I
1
o sus formas tautoméricas, estando la unión al anillo de piridina en la posición 3 ó 4, fórmula en la cual R representa uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo compuesto por: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi o alcoxicarbonilo, nitro, amino o ciano, y Q representa radical de hidrocarburo divalente de C_{5}-C_{14}, que puede ser lineal, ramificado, cíclico, saturado o insaturado, y X representa carboxi, amino, tetrahidropiraniloxi, alcoxicarbonilamino de C_{1}-C_{4} saturado o insaturado, alcoxicarbonilo o di(alcoxi)fosfinoiloxi.
Si los presentes compuestos contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, estos compuestos pueden formar isómeros o diaestereoisómeros ópticos. La presente invención también comprende tales isómeros y mezclas de los mismos.
Las presentes sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico y ácido maleico.
Las presentes sales de los compuestos de fórmula I también pueden formarse con bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales formadas con bases atóxicas farmacéuticamente aceptables pueden ser sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales con amoniaco y aminas atóxicas adecuadas, tales como alquilaminas C_{1}-C_{6}, por ejemplo trietilamina, alcanolaminas, por ejemplo dietanolamina o trietanolamina, procaína, cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, bencilaminas, por ejemplo N-metilbencilamina, N-etilbencilamina, N-bencil-2-feniletilamina, N, N'-dibenciletilendiamina o dibencilamina, y aminas heterocíclicas, por ejemplo, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Incluso si los presentes compuestos se absorben bien después de la administración entérica, en algunos casos puede ser ventajoso preparar derivados de compuestos de la invención biorreversibles adecuados, es decir para preparar los así denominados profármacos, preferiblemente derivados, cuyas propiedades fisicoquímicas conducen a una mejora en la solubilidad a pH fisiológico y/o la absorción y/o la biodisponibilidad del compuesto en cuestión.
Tales derivados son, por ejemplo, derivados N-óxido de piridilo de compuestos de la invención, estando tales compuestos preparados mediante oxidación del N-piridilo con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, con ácido 3-cloroperbenzoico en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano.
También se pueden usar otros procedimientos adecuados para mejorar las propiedades fisicoquímicas y/o la solubilidad de los compuestos implicados.
Las N-alquilo-N-ciano-N'-piridilguanidinas, descritas en la patente del Reino Unido nº 1.489.879 son activadores de los canales de potasio con un pronunciado efecto como vasodilatadores precapilares, reduciendo la resistencia periférica total en animales y en seres humanos y, por tanto, son útiles como antihipertensores. Como se afirma en la patente internacional nº PCT/DK93/00291, con fecha de presentación de 13 de septiembre de 1993, nº de publicación WO 94/06770, la introducción de radicales que contienen ariloxi en los grupos alifáticos de la patente del Reino Unido citada anteriormente ha conducido a estructuras que muestran efectos farmacológicos más específicos sobre tejidos y células aislados y sin ningún o con un efecto insignificante sobre el eflujo ^{86}Rb de los canales de potasio, comparadas con el efecto establecido de los compuestos que cubre la patente del Reino Unido mencionada.
\newpage
Los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación de varias líneas de células tumorales en cultivos a concentraciones más bajas que los compuestos conocidos, que recoge la Tabla 1 más adelante, convirtiéndolos por tanto en agentes de quimioterapia antineoplásicos potencialmente útiles.
La inhibición de la proliferación de células tumorales se estudió usando diferentes tipos de líneas de células cancerígenas humanas. Las líneas celulares en investigación fueron el carcinoma pulmonar de células pequeñas (NYH), el carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NCI-H460) y el cáncer de mama (MCF-7) usando el siguiente procedimiento general.
Las células se cultivaron in vitro durante 24 horas en presencia del compuesto en investigación. La síntesis de ADN se midió mediante la incorporación de [^{3}H]-timidina y se calcularon las concentraciones inhibidoras medias (CI_{50}) de los compuestos.
TABLA 1
2
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la proliferación de células tumorales in vitro a menores concentraciones que los compuestos A y B del documento PCT/DK93/00291.
Los compuestos de la invención son bien tolerados y atóxicos y ejercen las actividades beneficiosas descritas sin producir ningún o un mínimo efecto sobre la presión arterial sistémica. En general, pueden administrarse por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o transdérmica.
La presente invención también trata de procedimientos para preparar los compuestos deseados de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse convenientemente mediante procedimientos estándar detallados en la técnica. Las rutas se esbozan en el siguiente esquema de la reacción.
3
R, Q y X son como se ha definido anteriormente.
a) DCCD, NH_{2}CN, Et_{3}N, CH_{3}CN, 9 días. (Procedimiento general 1).
b) DMAP, Et_{3}N, piridina, (Procedimiento general 2).
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Se pretende que los presentes compuestos se usen en composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La cantidad requerida de un compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo denominado el ingrediente activo) para que tenga efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto concreto, la vía de administración y el mamífero en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento sistémico es de 0,1 a 400 mg por kg de peso corporal, siendo la dosis más preferida de 1,0 a 100 mg de peso corporal del mamífero, por ejemplo 5 a 20 mg/kg; administrado una o más veces al día.
Una dosis diaria (para adultos) puede ascender a 1 mg a 10.000 mg, preferiblemente de 70 a 5.000 mg, que corresponde en la práctica veterinaria a dosis diarias de 0,1 a 400 mg/kg de peso corporal.
Aunque es posible administrar un ingrediente activo solo como producto químico bruto, es preferible presentarlo en forma de una formulación farmacéutica. Convenientemente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,5 mg y 1 g del ingrediente activo. Para la administración tópica, el ingrediente activo preferiblemente comprende de 1% a 20% en peso de la formulación, pero el ingrediente activo puede comprender tanto como un 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal y bucal pueden comprender 0,1% a 20% p/p, por ejemplo de aproximadamente 2% p/p del ingrediente activo.
Con el término "unidad de dosificación" se quiere decir una dosis unitaria, es decir una sola dosis que puede administrarse a un paciente y que puede manejarse y envasarse con facilidad, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones, tanto para uso médico veterinario como humano, de la presente invención comprenden un ingrediente activo asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con otro u otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no nocivos para el receptor de las mismas.
Las formulaciones incluyen aquéllas en una forma adecuada para la administración oral, rectal, parenteral (incluyendo por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa e intraperitoneal).
Las formulaciones pueden, convenientemente, presentarse en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan asociando uniformemente y estrechamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o con ambos y, después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de pequeñas unidades como cápsulas, sellos, comprimidos o píldoras, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Asimismo, el ingrediente activo pueden administrarse en la forma de un bolo, un electuario o una pasta.
Las formulaciones para la administración por vía rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpore el ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral, convenientemente comprenden una preparación acuosa o aceitosa estéril del ingrediente activo, preferiblemente isotónica con la sangre del receptor.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, ligantes, agentes de actividad en la superficie, espesantes, lubricantes, conservantes, por ejemplo metilhidroxibenzoato (incluyendo antioxidantes), emulsionantes y similares.
Además, las composiciones pueden comprender otros compuestos terapéuticamente activos normalmente aplicados en el tratamiento de los trastornos patológicos mencionados anteriormente, por ejemplo agentes antineoplásicos que pueden producir efectos sinérgicos sobre las células tumorales.
A continuación se describirá la invención en los siguientes procedimientos generales y ejemplos:
Los compuestos I de los ejemplos se enumeran en la tabla 2.
TABLA 2
4
Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros (300 MHz) de la resonancia magnética nuclear (RMN) con ^{1}H y con ^{13}C, los valores de desplazamiento químico (\delta) están fijados, a menos que se especifique lo contrario, para soluciones de deuterocloroformo y hexadeuterodimetilsulfóxido respecto del cloroformo interno (RMN ^{1}H \delta 7,25, RMN ^{13}C 76,81) o tetrametilsilano (\delta 0,00). Se proporciona el valor de un multiplete (m), definido (doblete (d), triplete (t), cuartete (c)) o no, al punto medio aproximado, a menos que se fije un intervalo (s, singlete, b anchura). La cromatografía se realizó en gel de sílice. Se usan las siguientes fórmulas y abreviaturas: DCCD (N,N-diciclohexilcarbodiimida), NH_{2}CN (cianamida), ET_{3}N (trietilamina), CH_{3}CN (acetonitrilo), DMAP (dimetilaminopiridimino), MeOH (metanol), CH_{2}Cl_{2} (metilencloruro), EtOAc (acetato de etilo), NH_{3} (amoniaco), CDCl_{3} (deuterocloroformo) y DMSO-d_{6} (hexadeuterodimetilsulfóxido).
Procedimiento general 1
Conversión de compuestos de la fórmula general II en compuestos de la fórmula general I
Un compuesto de la fórmula general II (5 mmol) se suspendió en acetonitrilo (12 ml) y se añadió diciclohexilcarbodiimida (10 mmol), cianamida (10 mmol) y trietilamina (0,07 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 9 días.
La mezcla de reacción se filtró y lavó con acetonitrilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: 0-7% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) y se cristalizó con éter para dar el producto de fórmula general I en forma de cristales blancos.
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Procedimiento general 2
Acoplamiento de compuestos de la fórmula general III con compuestos de la fórmula general IV resultando en compuestos de la fórmula general I
Se disolvieron un compuesto de la fórmula general III (4 mmol), un compuesto de la fórmula general IV (5 mmol), trietilamina (0,12 ml) y 4-dimetilaminopiridina (15 mg) en piridina (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 11 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente.
El producto se precipitó con éter. La filtración dio lugar al producto puro de la fórmula general I en forma de cristales blancos.
Ejemplo 1 N-(12-t-bitoxicarbonilaminododecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 101)
Procedimiento general 1.
Compuesto de partida II: N-(12-t-butoxicarbonilaminododecil)-N-4-piridiltiourea
Purificación: procedimiento general.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta: 157,1, 155,5, 150,0, 145,9, 116,4, 114,5, 77,2, 48,6, 41,8, 29,4, 29,0, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.
Ejemplo 2 N-(5-t-bitoxicarbonilaminopentil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 102)
Procedimiento general 1.
Compuesto de partida II: N-(5-t-butoxicarbonilaminopentil)-N-4-piridiltiourea
Purificación: procedimiento general.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 9,37 (bs, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,81 (bs, 1H), 7,21 (bd, 2H), 6,77 (t, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,91 (q, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 3 N-(12-aminododecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 103)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 2 días a temperatura ambiente.
Compuesto de partida III: S-metil N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 1,12-diaminododecil.
Purificación: cromatografía flash (eluyente 0-30% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (bs, 2H), 7,18 (bs, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,60-1,00 (m, 22H).
Ejemplo 4 N-(10-carboxidecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 104)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: ácido 11-aminoundecanoico.
Purificación: El ácido 11-aminoundecanoico restante se precipitó con éter. Tras la filtración, se concentró el filtrado y el residuo se agitó con agua. Después de una segunda filtración, el filtrado contenía producto casi puro. La evaporación al vacío y la cristalización en acetonitrilo resultó en el producto puro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,38 (d, 2H), 8,03 (bs, 1H), 7,21 (bd, 2H), 3,26 (q, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,25 (bs, 12H).
Ejemplo 5 N-(7-carboxiheptil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 105)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: ácido 8-aminooctanoico.
Purificación: Cromatografía flash. (Eluyente 0-100% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) y cristalización en acetonitrilo.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta: 174,7, 157,2, 149,8, 146,1, 116,3, 114,4, 41,7, 33,8, 28,6, 28,4, 28,3, 26,0, 24,5.
Ejemplo 6 N-(5-carboxipentil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 106)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 14 días a temperatura ambiente.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: ácido 6-aminohexanoico.
Purificación: Cromatografía flash. (Eluyente 0-55% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) y cristalización en acetona/agua.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta: 175,0, 157,2, 149,8, 146,1, 116,4, 114,5, 41,6, 34,0, 28,4, 25,7, 24,2.
Ejemplo 7 N-ciano-N-4-piridilN'-(11-tetrahidropiraniloxiundecanil)guanidina (Compuesto 107)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 14 días a temperatura ambiente.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 11-tetrahidropiraniloxiundecanilamina.
Purificación: Cromatografía flash. (Eluyente en CH_{2}Cl_{2/} MeOH/NH_{3}(ac) 95:5:0,5) seguida por trituración en éter.
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta: 157,5, 150,9, 144,8, 117,0, 115,9, 99,1, 67,8, 62,6, 42,6, 30,9, 29,7, 29,5, 29,4, 29,2, 26,8, 26,2, 25,5, 19,8.
Ejemplo 8 N-ciano-N-(11-dietilfosfinoiloxiundecanil)-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 108)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 14 días a temperatura ambiente.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: Dietil 11-aminoundecanilfosfato.
Purificación: Cromatografía flash. (Eluyente EtOAc/MeOH/NH_{3}(ac) 100:5:0,2 seguido por 50:5:0,1). El compuesto se obtuvo como un aceite amarillo.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,4, 150,5, 145,3, 116,9, 115,3, 67,9, 67,9, 63,9, 63,9, 42,7, 30,2, 30,1, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 26,6, 25,2, 16,2, 16,1.
Ejemplo 9 N-(8-t-butoxicarbonilaminooctil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 109)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 8-t-butoxicarbonilaminooctilamina.
Purificación: Procedimiento general.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,3, 155,5, 149,8, 146,1, 116,4, 77,2, 41,7, 29,4, 28,6, 28,2, 26,1, 26,0.
Ejemplo 10 N-(10-t-butoxicarbonilaminodecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 110)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 10-t-butoxicarbonilaminodecilamina.
Purificación: Procedimiento general.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,3, 155,5, 149,8, 146,0, 116,4, 77,2, 41,7, 29,4, 28,8, 28,6, 28,5, 28,2, 26,2, 26,1.
Ejemplo 11 N-(10-t-butoxicarbonilaminodecil)-N-ciano-N'-(2-metil-4-piridil)-guanidina (Compuesto 111)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-(2-metil-4-piridil)-isotiourea.
Compuesto de partida IV: 10-t-butoxicarbonilaminodecilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente 1% NH_{3} (ac) y 0-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}). El compuesto se obtuvo en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 158,1, 157,3, 155,5, 149,4, 146,2, 116,5, 113,5, 112,0, 77,2, 41,7, 29,4, 28,9, 28,8, 28,6, 28,6, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1, 24,0.
Ejemplo 12 N-(10-t-butoxicarbonilaminodecil)-N-ciano-N'-(2-metoxi-5-piridil)-guanidina (Compuesto 112)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-(2-metoxi-5-piridil)-isotiourea.
Compuesto de partida IV: 10-t-butoxicarbonilaminodecilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente 1% NH_{3} (ac) y 0-6% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) y cristalización en éter.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 161,2, 158,6, 155,5, 143,3, 137,0, 127,9, 117,3, 110,3, 77,2, 53,2, 41,3, 29,4, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.
Ejemplo 13 N-(10-aminodecil)-N-ciano-N'-(2-metoxi-5-piridil)-guanidina (Compuesto 113)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-(2-metoxi-5-piridil)-isotiourea.
Compuesto de partida IV: 1,10-diaminodecano.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente EtOAc/MeOH, 6:1:1).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 161,1, 158,5, 143,2, 136,9, 128,0, 117,3, 110,3, 53,2, 41,3, 41,0, 32,0, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 26,2, 26,0.
Ejemplo 14 N-(10-n-butoxicarbonilaminodecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 114)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 10-n-butoxicarbonilaminodecilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente 5-100% EtOAc en éter de petróleo) y cristalización en éter.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,0, 156,3, 150,1, 145,8, 116,3, 114,5, 63,1, 41,7, 30,7, 29,3, 28,8, 28,8, 28,6, 28,5, 26,1,, 26,1, 18,5, 13,5.
Ejemplo 15 N-ciano-N-4-piridil-N'-(6-tetrahidropiraniloxihexil)guanidina (Compuesto 115)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 4 días a 60ºC.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 6-tetrahidropiraniloxihexilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (ac) 98:2:0,2 y después 95:5:0,5), trituración en éter de petróleo y después recristalización en EtOAc.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,3, 149,8, 146,0, 116,4, 114,5, 97,9, 66,4, 61,2, 41,7, 30,3, 29,1, 28,6, 25,9, 25,3, 25,0, 19,2.
Ejemplo 16: N-ciano-N-(6-dietilfosfinoiloxihexil)-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 116)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 4 días a 60ºC.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 6-dietilfosfinoliloxihexilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (ac) 98:2:0,2 y después 95:5:0,5).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,1, 150,0, 116,4, 114,5, 66,7, 63,0, 41,6, 29,5, 28,4, 25,6, 24,5, 15,9.
Ejemplo 17 N-ciano-N'-4-piridil-N'-(8-tetrahidropiraniloxioctil)guanidina (Compuesto 117)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 4 días a 60ºC.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N'-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 8-tetrahidropiraniloxioctilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (ac) 98:2:0,2) y cristalización en EtOAc.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,3, 150,0, 146,1, 116,5, 114,,6, 98,0, 66,6, 61,3, 41,8 30,4, 29,2, 28,8, 28,7, 26,2, 25,7, 25,1, 19,3.
Ejemplo 18 N-ciano-N-(9-dietilfosfinoiloxinonil)-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 118)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 4 días a 60ºC.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 9-dietilfosfinoiloxinonilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente EtOAc/EtOH/NH_{3} (ac) 30:3:0,2 y después 25:5:0,2).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,2, 149,9, 146,0, 116,4, 114,5, 66,8, 63,0, 41,7, 29,6, 28,7, 28,6, 28,5, 28,3, 26,0, 24,8, 15,9.
Ejemplo 19 N-ciano-N'-(2-metoxi-5-piridil)-N'-(11-tetrahidropiraniloxiundecanil)guanidina (Compuesto 119)
Procedimiento general 2. Tiempo de reacción 4 días a 60ºC.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-(2-metoxi-5-piridil)-isotiourea.
Compuesto de partida IV: 11-tetrahidropiraniloxiundecanilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (ac) 98:2:0,2).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 163,5, 159,4, 145,4, 137,6, 125,3, 117,8, 112,2, 98,9, 67,7, 62,4, 54,0, 42,1, 30,8, 29,8, 29,5, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 26,7, 26,2, 25,5, 19,8.
Ejemplo 20 N-(10-aliloxicarbonilaminodecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina (Compuesto 120)
Procedimiento general 2.
Compuesto de partida III: S-metil-N-ciano-N-4-piridilisotiourea.
Compuesto de partida IV: 10-aliloxicarbonilaminodecilamina.
Purificación: Cromatografía flash (eluyente 0,5% NH_{3} (ac) y 0-13% MeOH en CH2Cl_{2}) y cristalización en acetona/éter.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 157,08, 155,81, 150,06, 145,77, 133,83, 116,66, 116,37, 114,46, 63,97, 41,72, 40,13, 29,31, 28,85, 28,82, 28,62, 28,61, 28,56, 26,13, 26,08.
Ejemplo 21
5
Ejemplo 22
6
I se mezcla estrechamente con un mezclador Highshear se humedece con II y se granula en una masa húmeda. El granulado húmedo se seca en un secador de lecho fluido a una temperatura interna de 60ºC hasta que el granulado seco tiene una actividad hídrica de 0,3-0,4 (= en equilibrio con el aire de 30-40% H.R.).
El granulado seco se pasa por un filtro con poros de 850 \mum.
Por último, el granulado filtrado se mezcla con III en un mezclador de cono.
El granulado terminado se comprime en comprimidos de 1071 mg de masa y de suficiente dureza.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula I:
7
o sus formas tautoméricas, estando la unión al anillo de piridina en la posición 3 ó 4, fórmula en la cual R representa uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo compuesto por: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi o alcoxicarbonilo, nitro, amino o ciano, y Q representa radical de hidrocarburo divalente de C_{5}-C_{14}, que puede ser lineal, ramificado, cíclico, saturado o insaturado, y X representa carboxi, amino, tetrahidropiraniloxi, alcoxicarbonilamino de C_{1}-C_{4} saturado o insaturado, alcoxicarbonilo o di(alcoxi)fosfinoiloxi; y sales atóxicas y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, en el que la unión al anillo de piridina está en la posición 4, en dicha fórmula R representa hidrógeno y Q representa un radical de hidrocarburo divalente de C_{5}-C_{12}, que puede ser lineal, ramificado, saturado o insaturado, y X representa carboxi, amino, tetrahidropiraniloxi, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{4} saturado o insaturado, alcoxicarbonilo o di(alcoxi)fosfinoiloxi; y sales atóxicas y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Una sal según la reivindicación1, en la que la sal se selecciona del grupo formado por sales formadas con ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico, y sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales con amoniaco, alquilaminas C_{1}-C_{6}, alcanolaminas C_{1}-C_{6}, procaína, cicloalquilaminas, bencilaminas y aminas heterocíclicas.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo formado por:
N-(12-t-butoxicarbonilaminododecil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina;
N-ciano-N-4-piridil-N'-(11-tetrahidropiraniloxiundecanil)guanidina;
N-ciano-N-(11-dietilfosfinoiloxiundecanil)-N'-4-piridilguanidina;
N-(8-t-butoxicarbonila-minooctil)-N-ciano-N'-4-piridilguanidina;
N-ciano-N-4-piridil-N'-(8-tetrahidropiraniloxioctil)guanidina;
N-ciano-N-(9-dietilfosfinoiloxinonil)-N'-4-piridilguanidina;
y sus sales y forma enantioméricas puras.
5. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o junto con los agentes auxiliares necesarios.
6. Una cantidad eficaz de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, si es necesario junto con o de forma concomitante con uno o más componentes terapéuticamente activos, para usar en el tratamiento y profilaxis de estados patológicos caracterizadas por una proliferación celular indeseada en, por ejemplo, células de la piel y células cancerígenas.
7. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula I según la reivindicación I, en el que
a) un compuesto de la fórmula general II
8
en la que R, Q y X son como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con diciclohexilcarbodiimida y cianamida en presencia de trietilamina u otra amina terciaria en acetonitrilo u otro disolvente inerte a temperatura ambiente o superior; o
b) un compuesto de la fórmula general III
9
en la que R es como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general IV
IVNH_{2}-Q-X
en la que Q y X son como se ha definido anteriormente, en presencia de trietilamina u otra amina terciaria y 4-dimetilaminopiridina en piridina o un disolvente inerte a temperatura ambiente o superior.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de un número de estados patológicos caracterizados por una proliferación celular indeseable en, por ejemplo, células de piel y células cancerígenas.
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