CZ9904240A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents

Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace Download PDF

Info

Publication number
CZ9904240A3
CZ9904240A3 CZ19994240A CZ424099A CZ9904240A3 CZ 9904240 A3 CZ9904240 A3 CZ 9904240A3 CZ 19994240 A CZ19994240 A CZ 19994240A CZ 424099 A CZ424099 A CZ 424099A CZ 9904240 A3 CZ9904240 A3 CZ 9904240A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyano
compound
acid
formula
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ19994240A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293275B6 (cs
Inventor
Charlotte Schou Hunneche
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Publication of CZ9904240A3 publication Critical patent/CZ9904240A3/cs
Publication of CZ293275B6 publication Critical patent/CZ293275B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.
Popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých R představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, karboxy, Ci_4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C5-Ci4 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karboxy, amino, tetrahydropyranyloxy, Ci-C4 nasycený nebo nenasycený alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonyl nebo di(alkoxy) fosfinoyloxy substituenty.
• · ·
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná, jantarová, benzoová a maleinová.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být také tvořeny farmaceuticky přijatelnými, anorganickými nebo organickými zásadami. Vytvořené sole s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými zásadami mohou být sole alkalických kovů-a kovů alkalických zemin, jako jsou například-sole lithia-, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonné sole a vhodné netoxické aminy, jako jsou například Ci-C5alkylaminy, například trietylamin, Ci-C6 alkanoaminy, například dietanolamin nebo trietanolamin, prokain, cykloalkyaminy, například dicyklohexylamin, N-benzyl-2-fenyletylamin, N,N'dibenzyletylendiamin nebo dibenzylamin, a heterocyklické aminy, například formolin, N-etylpiperidin a podobně.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, tj . připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány
oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých v kulturách při nižších známých sloučenin (srovnej což z těchto sloučenin činí nádorových buněčných linií koncentracích než při použití s tabulkou 1 uvedenou níže) potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI-H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibičních koncentrací sloučenin (IC50) .
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z MCF-7; IC50(nm) NYH; IC50(nm) NCI-H460; IC50(nm)
Příklad č.l 3, 6 0,62 45
Příklad č.7 4,2 0,51 4,6
Příklad č.8 1,7 1,48 6, 0
Předchozí studie A 920 380 >1000
Předchozí studie B 250 45 67
Á: N-kyano-ΛΓ-(4-fenoxybutyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 14.
B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 18.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve Stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin A a B z PCT/DK93/00291.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny • ·
standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
X-D-HN
··· ···
R, Q a X viz výše
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 9 dnů. (Obecný postup 1).
b) DMAP, Et3N, pyridin. (Obecný postup 2).
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny k použití ve farmaceutických preparátech užitečných v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně. .
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a 1 g aktivní látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.
Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj. jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako nebo tekutými medicíně, které tvořeny aktivní případně dalšími takovým, nebo jeho směsí s pevnými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a složkami. Nosič(e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na. nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít' obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou zmíněných patologických látky, které mohou vést buňky.
obvykle aplikovány v léčbě výše stavů, například : antineoplastické k synergickým účinkům *na nádorové
Příklady provedení.vynálezu ... ......... ...... .. . . ....
Předkládaný vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
•·· ···
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 2
Tabulka 2
Sloučenina č. Příklad č. R 3- nebo 4-pyridyl Q X
101 1 H 4 (CH2)12 , NH(CO)0-t-butyl
102 2 H 4 (CH2) 5 NH(CO)O-t-butyl
103 3 H 4 (CH2)12 nh2
104 4 H 4 (CH2)1o COOH
105 5 H 4 (ch2), COOH
106 6 H 4 (CH2)s COOH
107 7 H 4 (CH2)h O-2-tetrahydropyranyl
108 8 H 4 (CH2)u 0(PO)O-etyl)2
109 9 H 4 (CH2)8 NH(CO)0-t-butyl
110 10 2-CH3 4 (ch2) 10 NH(CO)0-t-butyl
111 11 6-OCH3 4 (CH2)1o NH(CO)O-t-butyl
112 12 '6-OCH3 3 (CH2)10 NH(CO)O-t-butyl
113 13 H 3 (CH2) 10 NH2
114 14 H 4 (CH2)10 NH(CO)O-t-butyl
115 15 H 4 (CH2)6 O-2-tetrahydropyranyl
116 16 H 4 (CH2)s 0(PO)O-etyl)2
117 17 H 4 (CH2)a O-2-tetrahydropyranyl
118 18 H 4 (CH2)9 0(PO)O-etyl)2
119 19 6-OCH3 3 (CH2)u 0-2-tetrahydropyranyl
120 20 6-OCH3 4 (CH2) 10 NH(CO)O-allyl
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro XH a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimetylsulfoxidu relativně k vnitřnímu chloroformu (XH NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81), nebo tetrametylsilanu (δ
0,00)(pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d) , triplet (t) , kvartet (q), nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silica gelu. Jsou používány následující zkratky a vzorce: DCCD (Ν,Ν'dicyklohexylkarbodiimid), NH2CN (kyanamid), ET3N (trietylamin) ,
to to to
CH3CN (acetonitril), DMAP (dimetylaminopyridin), MeOH (metanol), CH2C12 (metylenchlorid), EtOAc (etylacetát), NH3 (amoniak)
CDC13 (deuterochloroform)
DMSO-de (hexadeuterodimetylsulfoxid) .
Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I,
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol), a poté byl přidán kyanamid (10 mmol) a trietylamin (0,07 ml) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 9 dnů.
Reakční směs byla zfiltrována. a promyta acetonitrilem. Hrubý produkt byl purifikován chromatografií (eluent 0,7% MeOH v CH2C12) a krystalizován z éteru, což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaného,obecným vzorcem.I ve formě, bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem
IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 11 hodin teplotě 60°C.
Produkt byl buď precipitován éterem. Filtrace vedla ke vzniku čisté sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
• ·
Příklad 1:
N-(12-t-butoxykarbonylaminododecyl) -Ν'- kyano-N -4- pyridyl guanidin (Sloučenina 101)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N- (12-t-butoxykarbonylaminododecyl) -N 4- pyridylthiourea.
Purifikace: Obecný postup.
13C NMR (DMSO-d6) :5 157, 1, 155, 5, 150, 0, 145, 9, 116, 4, 114,5,
77,2, 48, 6, 41,8, 29, 4, 29, 0, 28, 6, 28,2, 26,2, 26,1.
Příklad 2:
N-(5-t-butoxykarbonylaminopeptyl) -Ν'- kyano-N -4- pyridyl guanidin (Sloučenina 102)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N- (5-t-butoxykarbonylaminopeptyl) -N- 4pyridylthiourea.
Purifikace: Obecný postup.
XH NMR (DMSO-de) :δ 9,37 (bs, 1H) , 8,38 (d, 2H) , 7,81 (bs, 1H) , 7,21 (bd, 2H), 6,77 (t, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 2,91 (q, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 4H), l,37(s, 9H) .
Příklad 3:
N-(12-aminododecyl) -Ν'- kyano -N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 103)
Obecný postup 2. Reakční čas 2 dny při pokojové teplotě.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 1,12-diaminododecyl.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0-30% MeOH v CH2C12) .
• • ΦΦΦ • φ φ φφ φφ
φ« φ « φ φ φ φ · φ ’φ
• φ ·· φ φ . · φ φ 'φ
• • · φ φ · φφφ φφφ
• • φ « φ -'φ
φφ
'H NMR (DMSO-d6) :δ 8,30 (bs, 2H) , 7,18 (bs, 2H) , 3,30 (m, 2H) ,
2,88 (m, 2H) , 1, 60-1,00 (m, 22H) .
Příklad 4:
N-(10-karboxydecyl) -Ν'- kyano -N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 104)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 11-aminoundekanoová kyselina.
Purifikace: Zbývající kyselina 11-aminoundekanoová byla zakoncentrována a reziduum bylo promícháno s vodou. Po druhé filtraci obsahoval filtrát téměř čistý produkt. Odpařením ve vakuu a krystalizací z acetonitrilu byl získán čistý produkt.
TH NMR (DMSO-dg) :δ 8,38 (d, 2H) , 8,03 (bs, 1H) , 7,21 (bd, 2H) ,
3,26 (q, 2H) , 2,17 (t, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1,25 (bs, 12H) .
Příklad 5:
N-(7-karboxyheptyl) -Ν'- . kyano -N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 105)
Obecný'postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: Kyselina 8-aminooktanoová.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0-100% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetonitrilu.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 174, 7, 157,2, 149, 8, 146, 1, 116, 3, 114,4,
41,7, 33, 8, 28, 6, 28,4, 28, 3, 26, 0, 24,5.
Příklad 6:
N-(5-karboxyheptyl) -Ν'- kyano -N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 106)
4* • 4 99 44
• • 4 4 9 9 9 4 4
4 44 4 • 99 4 4
• '4 • 9 9 9 4'4 4 4 4
• • '4 4 •
4 4
Obecný postup 2. Reakční doba 14 dnů při pokojové teplotě. Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: Kyselina 6-aminohexanoová.
Purifikace: Chromatografie (eluent 0-55% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetonu/vody.
13C NMR (DMSO-d6) :Ó 175, 0, 157,2, 149,8, 146, 1, 116, 4, 114,5,
41, 6, 34,0, 28,4, 25, 7, 24,2.
Příklad 7:
N-kyano -N'~ 4-pyridyl -N - (11-tetrahydropyranyloxyundekanyl) guanidin (Sloučenina 107)
Obecný postup 2. Reakční doba 14 dnů při pokojové teplotě. Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 11-tetrahydropyranyloxyundekanyl. Purifikace: Chromatografie (eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 95:5:0,5) s následným rozetřením v éteru.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 157,5, 150,9, 144,8,' 117,0, 115,9, 99,1,
67, 8, 62, 6, 42, 6, 30, 9, 29, 7, 29, 5, 29, 4, 29,2, 26, 8, 26,2,
25,5, 19,8.
Příklad 8:
N-kyano -Ν'-_11-dietylfosfinoyloxyundekanyl)_-N 4pyridylguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 2. Reakční doba 14 dnů při pokojové teplotě. Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: dietyl 11-aminoundekanylfosfát.
Purifíkace: Chromatografie (eluent EtOAc/MeOH/NH3 (aq) 100:5:0,2 a následně 50:5:0,1). Sloučenina byla získána ve formě žlutého oleje.
67,9
28,8
26, 6, 25,2, 16, 2, 16, 1.
Příklad 9:
N- (8-t-butoxykarboňylaminooktyl)_-N-_kyano -N -4pyridylguanidin (Sloučenina 109)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 8-t-butoxykarbonylaminooktylamin. Purifíkace: Obecný postup.
13C NMR (CDC13) :δ 157, 3, 155, 5, 149, 8, 146, 1, 116, 4, 114,5,
77,2, 41,7, 29, 4, 28, 6, 28,6, 28, 2, 26, 1, 26, 0.
Přiklad 10:
N- (10-t-butoxykarbonylaminodecylj_-Ν'- kyano -N -4pyridylguanidin (Sloučenina 110)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-t-butoxykarbonylaminodecylamin. Purifíkace: Obecný postup.
13C NMR (CDC13) :6 157,3, 155, 5, 149, 8, 146, 0, 116, 4, 114,5,
77,2, 41,7, 29, 4, 28,8, 28, 8, 28, 6, 28, 5, 28,2, 26,2, 26, 1.
···· · «· ·· ·· • ·· · · ···· ·'♦· · · · ·· · • ·· · · · ··· ··· • · · · · ··· ······· »A ··
Příklad 11:
Ν-(10-t-butoxykarbonylaminodecyl) -Ν'- kyano -N (2-metyl-4pyridyl)guanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N’ -(2-metyl-4pyridyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-t-butoxykarbonylaminodecylamin. Purifikace: Chromatografie (eluent 1% NH3 (aq) a 0-10% MeOH v CH2C12) . Sloučenina byla získána ve formě žlutého oleje.
13C NMR (CDC13) :δ 158, 1, 157,3, 155, 5, 149, 4, 146, 2, 116,5,
113, 5, 112, 0, 77,2, 41,7, 29, 4, 28, 9, 28,8, 28, 6, 28, 6, 28, 6, 28, 2, 26, 2, 26, 1, 24,0.
Příklad 12:
N-(10-t-butoxykarbonylaminodecyl) -Ν'- kyano -N (2-metoxy-5pyridyl)guanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-(2-metoxy-5pyridyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-t-butoxykarbonylaminodecylamin. Purifikace: Chromatografie (eluent 1% NH3 (aq) a 0-6% MeOH v CH2C12) a krystalizace z éteru.
I3C NMR (CDC13) :δ 161,2, 158, 6, 155, 5, 143, 3, 137, 0, 127,9,
117,3, 110, 3, 77,2, 53, 2, 41, 3, 29, 4, 28, 9, 28, 8, 28, 8, 28, 6,
28, 6, 28,2, 26, 2, 26, 1.
Příklad 13:
N-(10-aminodecyl) -Ν'- kyano -N (2-metoxy-5- pyridyl)guanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
···· * *· ·· ·· • ··'· '· · · · · ··· · · · · · · • · · ' · φ ··· φφφ
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-(2-metoxy-5pyridyl)izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 1,10-diaminodekan.
Purifikace: Chromatografie (eluent EtOAc/MeOH, 6:1 a poté EtOAc/MeOH/NH3 (aq) 6:1:1).
13C NMR (CDC13) :δ 161,1, 158,5, 143, 2, 136, 9, 128,0, 117, 3, 110,3, 53, 2, 41,3, 41,0, 32,0, 28,9, 28,8, 28, 8, 28, 6, 26, 2, 26,0.
Příklad 14:
N-(10-n-butoxykarbonylaminodecyl) -Ν'- kyano -N 4- pyridyl guanidin (Sloučenina 114)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-n-butoxykarbonylaminodecyl.
Purifikace: Chromatografie (eluent 5-100% EtOAc v petroléteru) a krastalizace z éteru.
13C NMR (CDCI3) :δ 157,0, 156, 3, 150, 1, 145, 8, 116, 3, 11.4,5,
63, 1, 41,7, 30, 7, 29, 3, 28, 8, 28, 8, 28, 6, 28, 5, 26, 1, 26, 1,
18,5, 13,5.
Příklad 15:
N-kyano -A?-4-pyridyl-N (6-tetrahydropyranyloxyhexyl)guanidin (Sloučenina 115)
Obecný postup 2. Reakční doba 4 dny při teplotě 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4-pyridyl izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-tetrahydropyranyloxyhexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent ΟΗ2Ο12/ΜβΟΗ/ΝΗ3 (aq) 98:2:0,2 a následně 95:5:0,5), rozetření v petroléteru a poté rekrystalizace z EtOAc.
. v ·9 99 • · 9 9 9 9 • · 9 9 9
9 999 999
9 9 13C NMR (CDC13) :δ 157,3, 149, 8, 146,0, 116, 4, 114,5, 97,9, 66,4,
61,2, 41,7, 30, 3, 29, 1, 28, 6, 25,9, 25,3, 25,0, 19, 2.
Přiklad 16:
N-kyano -Ν'-(6-dietylfosfinoyloxyhexyl) -N 4-pyridylguanidin (Sloučenina 116)
Obecný postup 2. Reakční doba 4 dny při teplotě 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4-pyridyl izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-dietylfosfinoyloxyhexylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2 a následně 95:5:0,5).
13C NMR (CDC13):5 157,1, 150, 0, 116, 4, 114,5, 66, 7, 63, 0, 41,6,
29, 5, 28,4, 25, 6, 24,5, 15,9.
Příklad 17:
.N-kyano -Ν'-4-pyridyl-N (8-tetrahydropyranyloxyoktyl) guanidin (Sloučenina 117)
Obecný postup 2. Reakční doba 4 dny při teplotě 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4-pyridyl izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 8-tetrahydropyranyloxyoktylamin. Purifikace: Chromatografie (eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2) a krystalizace z EtOAc.
13C NMR (CDC13) :δ 157, 3, 150, 0, 146, 1, 116, 5, 114, 6, 98, 0, 66, 6,
61,3, 41, 8, 30, 4, 29,2, 28,8, 28, 7, 28,7, 26, 2, 25, 7, 25,1, 19, 3.
Příklad 18:
N-kyano -Ν'-(9-dietylfosfinoyloxynonyl) -N 4-pyridylguanidin (Sloučenina 118) • · · · · «· ·· · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··« • · · · ······· ·· ·· • ··»· ·· ·
Obecný postup 2. Reakční doba 4 dny při teplotě 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N-4-pyridyl izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 9-dietylfosfinoyloxynonylamin.
Purifikace: Chromatografie (eluent EtOAc/EtOH/NH3 (aq) 30:3:0,2 a následně 25:5:0,2).
13C NMR (CDC13) :δ 157,2, 149, 9, 146, 0, 116, 4, 114,5, 66, 8, 63,0,
41,7, 29, 6, 28,7, 28, 6, 28, 5, 28, 3, 26, 0, 24,8, 15, 9.
Příklad 19:
N-kyano -N-(2-metoxy-5-pyridyl) -N- (11-tetrahydropyranyloxy undekanyl)guanidin (Sloučenina 119)
Obecný postup 2. Reakční doba 4 dny při teplotě 60°C.
Výchozí sloučenina III; S-metyl N-kyano-N-(2-metoxy-5-pyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 11-tetrahydropyranyloxyundekanylamin. Purifikace: Chromatografie (eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2) a krystalizace z EtOAc.
13C NMR (CDC13) :δ 163, 5, 159, 4, 145, 4, 137, 6, 125, 3, 117, 8, 112,2, 98, 9, 67,7, 62, 4, 54,0, 42, 1, 30, 8, 29, 8, 29, 5, 29, 5, 29, 4, 29, 3, 29,2, 26, 7, 26, 2, 25, 5, 19, 8.
Příklad 20:
N- (10-allyloxykarbonylaminodecyl)_-Ν'-kyano_-Ν''_4pyridylguanidin (Sloučenina 120)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4-pyridyl izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-allyloxykarbonylaminodecylamin. Purifikace: Chromatografie (eluent 0,5% NH3(aq) a 0-13% MeOH v CH2C12) a krystalizace z acetonu/éteru.
• 9 •
• 9 • 9999
99
9' · 9
9 9 9
999 9··
9 et 13C NMR (CDC13) :δ 157,08, 155, 81, 150, 06, 145, 77, 133,83,
116, 66, 116, 37, 114,46, 63, 97, 41,72, 40, 13, 29, 31, 28,85,
28,82,, 28,62, 28, 61, 28,56, 26, 13, 26, 08.
Příklad 21:
Kapsle kapsle obsahuje:
N-(12-t-butoxykarbonylaminododecyl) -Ν'- kyano-N -4- pyridyl guanidin (aktivní sloučenina) 100 mg
Polyetylén glykol 962 mg
Želatinová kapsle č. 00
Želatina 122 mg
Příklad 22:
Tablety
Výroba 10000 tablet
I N-(12-t-butoxykarbonylaminododecyl) -Ν'- kyano-N -4pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg
Crosscarmellose sodium 0,300 kg
II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou
0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Crosscarmellose sodium 0,200 kg
Koloidní bezvodá silica 0,050 kg
Magnesium stearát 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě vzduchu 60°C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY · '
    1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I nebo její tautomerní formy, přičemž připojení kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých R představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, t-ri-f-luorometyl, karboxy, Ci-4 alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C5-Ci4 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karboxy, amino, tetrahydropyranyloxy, C1-C4 nasycený nebo nenasycený alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonyl nebo di(alkoxy) fosfinoyloxy substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
  2. 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které je pyridinový kruh připojen v poloze 4, a v kterém R představuje vodík a Q představuje C5-Ci2 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, cyklický, nasycený, nebo nenasycený, a X představuje karboxy, amino, tetrahydropyranyloxy, C1-C4 . nasycený s nebo nenasycený alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonyl - .nebo di(alkoxy) fosfinoyloxy substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
  3. 3. Sůl definovaná v patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, pyridinového kyselinou sírovou, kyselinou dus.ičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-6 alkylaminy, Ci-6 alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
  4. 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeninami:
    N- (12-t-butoxykarbonylaminododecyl) -N'-kyano-N-4-pyridyl guanidin;
    N-kyano-N'-4-pytidyl-N - (11-tetrahydropyranyloxyundecanyl) guanidin;
    N-kyano-N'- (11-dietylfosfinoyloxyundecanyl) -N-4-pyridyl guanidin;
    N- (8 - t-butoxykarbonylaminooktyl) -N'-kyano-N-4-pyridylguanidin; N-kyano-N'-4-pyridyl-N- (8-tetrahydropyranyloxyoktyl) guanidin; M-kyano-M'- (9-dietylfosfinoyloxynonyl) -N-4-pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
  5. 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
  6. 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
  7. 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferací, například buněk kůže a nádorových buněk.
  8. 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v které
    a) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II v které R, Q a X jsou stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě; nebo
    b) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III v které R je stejné, jako je uvedeno výše, je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IV
    NH2-Q-X
    IV v které Q a X je stejné, jako je uvedeno^výše, v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě.
    • · · ·
  9. 9 99 ř
    9. Použití sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ve výrobě léku pro terapii a profylaxi řady onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
CZ19994240A 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem CZ293275B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711123.1A GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904240A3 true CZ9904240A3 (cs) 2001-01-17
CZ293275B6 CZ293275B6 (cs) 2004-03-17

Family

ID=10813253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994240A CZ293275B6 (cs) 1997-05-29 1998-05-15 Kyanoguanidiny, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6346520B1 (cs)
EP (1) EP0984936B1 (cs)
JP (1) JP4349476B2 (cs)
KR (1) KR100549631B1 (cs)
CN (1) CN1121389C (cs)
AT (1) ATE248819T1 (cs)
AU (1) AU733000B2 (cs)
CA (1) CA2292775C (cs)
CZ (1) CZ293275B6 (cs)
DE (1) DE69817810T2 (cs)
DK (1) DK0984936T3 (cs)
ES (1) ES2206931T3 (cs)
GB (1) GB9711123D0 (cs)
HU (1) HUP0003823A3 (cs)
NZ (1) NZ501266A (cs)
PL (1) PL190249B1 (cs)
PT (1) PT984936E (cs)
RO (1) RO119880B1 (cs)
RU (1) RU2194697C2 (cs)
WO (1) WO1998054141A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4080300A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
WO2002094813A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Leo Pharma A/S Novel pyridyl cyanoguanidine compounds
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
WO2006066584A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009072004A2 (en) 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
AU2010210248B2 (en) * 2009-02-06 2012-08-16 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising pyridyl cyanoguanidine, process for preparing the same and use thereof
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
JP2013540781A (ja) 2010-10-26 2013-11-07 ティエンジン ホーメイ バイオ−テック カンパニー， リミテッド Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−ｎ’−シアノ−ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形とその製造及び使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4530693A (en) * 1992-08-13 1994-03-15 Upjohn Company, The Cyanoguanidines as potassium channel blockers
GB9219472D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE69502584T2 (de) * 1994-01-28 1998-11-26 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. 49001 Cyanoguanidine als k-kanal-blocker
GB9711125D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
CN1258277A (zh) 2000-06-28
JP2001526692A (ja) 2001-12-18
CZ293275B6 (cs) 2004-03-17
EP0984936A1 (en) 2000-03-15
GB9711123D0 (en) 1997-07-23
ES2206931T3 (es) 2004-05-16
RO119880B1 (ro) 2005-05-30
KR100549631B1 (ko) 2006-02-08
PL190249B1 (pl) 2005-11-30
CA2292775C (en) 2009-10-13
ATE248819T1 (de) 2003-09-15
NZ501266A (en) 2001-09-28
PT984936E (pt) 2004-02-27
EP0984936B1 (en) 2003-09-03
DK0984936T3 (da) 2004-01-05
HUP0003823A3 (en) 2001-09-28
AU733000B2 (en) 2001-05-03
HK1027568A1 (en) 2001-01-19
PL337059A1 (en) 2000-07-31
RU2194697C2 (ru) 2002-12-20
JP4349476B2 (ja) 2009-10-21
US20020107400A1 (en) 2002-08-08
CN1121389C (zh) 2003-09-17
KR20010013164A (ko) 2001-02-26
CA2292775A1 (en) 1998-12-03
AU7638398A (en) 1998-12-30
DE69817810T2 (de) 2004-07-01
US6346520B1 (en) 2002-02-12
WO1998054141A1 (en) 1998-12-03
DE69817810D1 (de) 2003-10-09
HUP0003823A2 (en) 2001-03-28
US6646129B2 (en) 2003-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU733142B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6346520B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CA2292876A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904239A3 (cs) Kyanoamidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100515