RO117256B1 - Fenilciclohexilcarboxamide, procedeu pentru prepararea acestora si medicamente care le contin - Google Patents

Fenilciclohexilcarboxamide, procedeu pentru prepararea acestora si medicamente care le contin Download PDF

Info

Publication number
RO117256B1
RO117256B1 RO96-00152A RO9600152A RO117256B1 RO 117256 B1 RO117256 B1 RO 117256B1 RO 9600152 A RO9600152 A RO 9600152A RO 117256 B1 RO117256 B1 RO 117256B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenylcyclohexylcarboxamides
day
general formula
compounds
dia
Prior art date
Application number
RO96-00152A
Other languages
English (en)
Inventor
Mathias Muller-Gliemann
Ulrich Muller
Martin Beuck
Siegfried Zaiss
Christoph Gerdes
Anke Domdey-Bette
Rudi Grutzmann
Stefan Lohmer
Stefan Wohlfeil
Ozkan Yalkinoglu
James Elting
Dirk Denzer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of RO117256B1 publication Critical patent/RO117256B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Inventia se refera la fenilciclohexilcarboxamide, la un procedeu pentru prepararea acestora, si la medicamentele care le contin. Fenilciclohexilcarboxamidele conform inventiei au activitate de inhibare a proliferarii celulelor muschiului neted. Medicamentele contin fenilciclohexilcarboxamide conform inventiei intr-o doza eficienta, ca ingredient activ, in asociere cu ingredienti si excipienti inerti, uzuali, acceptabili farmaceutic, si sunt utilizate pentru tratamentul restenozei.

Description

Invenția se referă la fenilciclohexilcarboxamide, la un procedeu pentru prepararea acestora și la medicamente care le conțin.
Se cunosc (EPO 611767) derivați ai acidului heterociclic substituit de fenilciclohexan carboxilic, folosiți ca ingredienți activi în compoziția medicamentelor pentru tratamentul tensiunii arteriale și al aterosclerozei.
Se cunosc, de asemenea (EP-0667342^), ariluree substituite și utilizarea lor ca produse anti-aterosclerotice.
în același context, în WO 94/18968 se descrie o clasă particulară de imidazoli ce inhibă proliferarea celulelor endoteliale ale celulelor mușchilor netezi vasculari și ale fibroblastelor. Acești imidazoli se pot folosi pentru tratarea eficientă a diferitelor forme de stări aterosclerotice.
Produsele enumerate au însă acțiunea terapeutică limitată la domeniile medicale enumerate mai sus.
Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în extinderea gamei produselor cu activitate de inhibare a proliferării celulelor mușchiului neted, care să poată fi folosite în tratamentul restenozei.
Fenilciclohexilcarboxamidele cu formula I, având activitate de inhibare a proliferării celulelor mușchiului neted,
înlătură dezavantajele prezentate mai sus prin aceea că sunt selectate, conform invenției, din grupul care constă din compușii prezentați în tabelul 1.
Tabelul 1
R1 D R2 Izomer
-CH(CH3)2 CH -C0-NH2 dia B
O- CH -co-nh2 dia
CH -co-nh2 dia B
-CH(CH3)2 N -co-nh2 dia B
c2h5 N -co-nh2 dia
c2h5 H -co-nh2 diaB
c6h5 H -co-nh2 dia
RO 117256 Bl
Fenilciclohexilcarboxamidele conform invenției se utilizează pentru obținerea medicamentelor pentru tratamentul restenozei. 45
Procedeul de preparare a fenilciclohexilcarboxamidelor cu formula I prevede hidrolizarea compușilor cu formula generală II:
în care:
R1 și D au semnificațiile definite mai sus, și
R3 reprezintă alcoxi C.|-C4 cu catenă lineară sau ramificată, după care, acizii rezultați, eventual după o activare prealabilă, se aduc în reacție, 65 eventual în prezența unei baze și/sau a unui agent de deshidratare, cu derivați de fenilglicină cu formula generală III, îl
h2n (III) 75 în care, R2 are semnificațiile definite mai sus, reacția putând fi efectuată cu alcooli amoniacali pornind de la esterii corespunzători.
Medicamentele pentru tratamentul restenozei conțin, într-o doză eficientă, ca ingredient activ, fenilciclohexilcarboxamide cu formula I, în asociere cu ingredienți și 80 excipienți inerți, uzuali, acceptabili farmaceutic.
Medicamentele care conțin fenilciclohexilcarboxamidele conform invenției se transformă prin condiționare cu excipienții și în gradienți inerți, într-o formă de administrare adecvată.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje: 85
- compușii conform invenției prezintă un spectru farmacologic de acțiune util inhibării proliferării celulelor mușchiului neted;
- medicamentele ce conțin ca ingredient activ fenilciclohexilcarboxamidele conform invenției se utilizează în tratamentul restenozei și al aterosclerozei.
RO 117256 Bl
Fenilciclohexilcarboxamidele cu formula generală I:
în care:
D reprezintă gruparea -CH sau un atom de azot,
R1 reprezintă fenil, cicloalchil având 3...6 atomi de carbon sau alchil cu catenă lineară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon,
R2 reprezintă alcoxicarbonil cu catenă lineară sau ramificată având până la 5 atomi de carbon, sau un radical cu formula -CO-NH2 sau -CH2-OH, și sărurile lor, provoacă o inhibare severă a proliferării celulelor mușchiului neted și sunt adecvate pentru utilizarea în combaterea restenozei.
Fenilciclohexilcarboxamidele conform invenției se pot prezenta și sub forma sărurilor lor. în general, se pot menționa aici săruri cu baze sau acizi organici sau anorganici.
în contextul invenției de față, se preferă săruri acceptabile fiziologic. Sărurile acceptabile fiziologic ale compușilor conform invenției pot fi săruri ale substanțelor conform invenției cu acizi minerali, carboxilici sau sulfonici. De preferință, sărurile sunt, de exemplu, cele ale acidului clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, metansulfonic, etansulfonic, toluensulfonic, benzensulfonic, naftalendisulfonic, acetic, propionic, lactic, tartric, citric, fumărie, maleic, sau benzoic.
Săruri acceptabile fiziologic mai pot fi sărurile de metal sau de amoniu ale compușilor conform invenției, care au o grupare de carboxil liberă. Sărurile preferate sunt, de exemplu, sărurile de sodiu, potasiu, magneziu sau calciu și, de asemenea, sărurile de amoniu care derivă din amoniac, sau amine organice, cum ar fi, de exemplu, etilamină, di- sau trietilamină, di- sau trietanolamina, diciclohexilamină, dimetilaminoetanol, arginina, lizină, etilendiamină sau 2-feniletilamina.
în condițiile conform invenției, compușii se pot utiliza, în forme stereoizomerice care se comportă fie ca enantiomeri, fie ca diastereomeri. Invenția se referă atât la enantiomeri cât și la diastereomeri și la amestecurile lor respective. Ca și diastereomerii, formele racemice se pot separa în constituenții stereoizomerici într-un mod cunoscut.
Pentru combaterea restenozei, se preferă utilizarea a compușilor cu formula generală I, în care:
RO 117256 Bl
D reprezintă gruparea -CH sau un atom de azot,
R1 reprezintă fenil, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon,
R2 reprezintă alcoxicarbonil cu catenă lineară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon sau un radical cu formula -C0-NH2 sau -CH2-0H, 140 și sărurile lor.
Pentru combaterea restenozei, se preferă utilizarea mai ales a compușilor cu formula generală I, în care:
D reprezintă gruparea -CH sau un atom de azot,
R1 reprezintă fenil, ciclopropil, etil sau izopropil, 145
R2 reprezintă alcoxicarbonil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, sau un radical cu formula -C0-NH2 sau -CH2-0H, și a sărurilor lor.
Fenilciclohexilcarboxamidele cu formula I de mai jos:
150
155
160 cuprind substituenți variabili a căror semnificație este prezentată în tabelul 2..
165
Tabelul 2
R1 D R2 Izomer
L> CH -CH2-0H dia A,S
O CH -ch2-oh dia B,S
-CH(CH3)2 N -ch2-oh dia A,S
-CH(CH3)2 N -ch2-oh dia B.S
CH(CH3)2 CH -ch2-oh dia A,S
CH(CH3)2 CH -ch2-oh dia B,S
c2h5 N -ch2-oh dia A,S
c2h5 N -ch2-oh dia B,S
C6H5 CH -ch2-oh dia A,S
170
175
RO 117256 Bl
Tabelul 2 [continuare)
R1 D R2 Izomer
C2H5 CH -CH2-0H dia B,S
c6h5 CH -ch2-oh dia A.S
c6h5 CH -ch2-oh dia B,S
-CH(CH3]2 CH -co2-ch3 dia
-CH(CH3)2 CH -co-nh2 dia A
CH(CH3)2 CH -co-nh2 dia B
o- CH -co-nh2 dia
o— CH -co-nh2 dia B
-CH(CH3]2 N -co-nh2 dia A
-CH[CH3)2 N -co-nh2 dia B
c2h5 N -co-nh2 dia
c2h5 CH -co-nh2 dia A
c2h5 CH -co-nh2 dia B
c6h5 CH -co-nh2 dia
Fenilciclohexilcarboxamidele cu formula generală I se prepară prin hidroliză compușilor cu formula generală II:
în care
R1 și D au semnificațiile indicate, mai sus și și
R3 reprezintă alcoxi-C.^ cu catenă lineară sau ramificată, urmată de reacția acizilor rezultați, dacă este cazul după o activare preliminară, în solvenți inerți, dacă este cazul în prezența unei baze și/sau a unui agent de
RO 117256 Bl
220 deshidratare, cu derivați de fenilglicină, având formula generală III:
225 în care:
R2 are semnificația indicată, și dacă R2/R2 = -C0-NH2, dacă este indicat pornind de la esterii corespunzători, și efectuând reacția cu alcooli amoniacali.
Procedeul conform invenției se poate ilustra prin următoarea schemă de 230 reacție:
235
240
245
250
255
260
RO 117256 Bl
Solvenții adecvați pentru utilizare în cadrul procedeului sunt solvenții organici obișnuiți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ de preferință eteri, cum ar fi dietil-eter, dioxan, tetrahidrofuran, glicol dimetileter, sau hidrocarburi cum ar fi benzen, toluen, xilen, hexan, ciclohexan, sau fracțiuni de petrol, sau hidrocarburi halogenate, cum ar fi diclorometan, triclorometan, tetraclorometan, dicloroetilenă, tricloroetilenă sau clorobenzen, sau acetat de etil, trietilamină, piridină, dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, hexametilfosforamidă, acetonitril, acetonă sau nitrometan. De asemenea se pot folosi aestecuri de solvenți menționați. Șe preferă diclorometan și tetrahidrofuran.
Bazele utilizate în cadrul procedeului conform invenției pot fi, în general, baze anorganice sau organice. Acestea includ de preferință hidroxizi de metal alcalin ca, de exemplu, hidroxid de sodiu sau de potasiu, hidroxizi de metal alcalino-pământos ca de exemplu, hidroxid de bariu, carbonați de metal alcalin, cum ar fi carbonat de sodiu, potasiu sau cesiu, carbonați de metale alcalino-pământoase, carbonat de calciu, sau alcoxizi de metal alcalin sau de metal alcalino-pământos ca metoxid de sodiu sau de potasiu, etoxid de sodiu sau de potasiu sau ter-butoxid de potasiu, sau amine organice (trialchilaminefC^-Cg)] ca trietilamină, sau heterocicli ca 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.8]undec-7-enă (DBU), piridină, diaminopiridină, metilpiperidină sau morfolină. Mai este posibil să se utilizeze metale alcaline ca sodiu sau hidrurile lor ca hidrură de sodiu. Baze preferate sunt hidrură de sodiu, carbonat de potasiu, trietilamină, piridină și terț-butoxid de potasiu.
în general, baza se utilizează într-o cantitate de 0,05 mol... 10 mol, de preferință, de 1 mol...2 mol față de 1 mol compus cu formula III.
Procedeul conform invenției se realizează în general la presiune normală. Totuși este posibil să se efectueze procedeul la presiune ridicată sau la presiune redusă (de exemplu, între 0,5 și 5 bar).
Amidarea se poate efectua eventual în stadiul activat a halogenurilor acide sau a anhidridelor în amestec, care se pot prepara din acizii corespunzători prin reacție cu clorură de tionil, triclorură de fosfor, pentaclorură de fosfor, tribromură de fosfor sau clorură de oxalil sau clorură de metansulfonil.
Baze adecvate pentru acestea, în plus față de bazele sus menționate, sunt de preferință trietilamină și/sau dimetilaminopiridină, DBU sau DABCO.
Baza se utilizează într-o cantitate de 0,5 mol... 10 mol, de preferință, de la 1 mol...5 mol, față de 1 mol compuși cu formula generală III.
Agenți care leagă acizii utilizați pentru amidare pot fi carbonați de metal alcalin sau de metal alcalino-pământos cum ar fi carbonat de sodiu, de potasiu, hidroxizi de metal alcalin sau de metal acalino-pământos ca, de exemplu, hidroxid de sodiu sau de potasiu, sau baze organice ca piridină, trietilamină, N-metilpiperidină, sau amidine biciclice ca 1,5-diazabiciclo[4.3.O]non-5-onă (DBN) sau 1,5-diazabiciclo[5.4.O]undec-7onă (DBU). Se preferă trietilamină.
Reactivi adecvați pentru deshidratare sunt carbodiimide cum ar fi, diizopropilcarbodiimidă, diciclohexilcarbodiimidă sau N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimidăclorhidrat, sau compuși de carbonil cum ar fi carbonildiimidazol sau compuși de 1,2oxazoliu cum ar fi 3-sulfonat de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazoliu sau anhidrida propanfosfonică sau cloroformiat de izobutil sau hexafluorofosfat de benzotriazoliloxi-tris (dimetilamino) fosfoniu sau fosforamidat de difenil sau clorură de metansulfonil, dacă este cazul, în prezență de baze cum ar fi trietilamină sau N-etilmorfolină sau N-metilpiperidină sau diciclohexilcarbodiimidă și N-hidroxisuccinimidă.
RO 117256 Bl
Agenții de legare a acidului și reactivii de deshidratare se utilizează în general întrO cantitate de 0,5...3 mol, de preferință de la 1...1,5 mol, față de 1 mol acizi carboxilici corespunzători.
Transformarea în fenilglicinamidoamide corespunzătoare [Rs/R2 = -C0NH2) se 315 efectuează utilizând alcooli amoniacali, de preferință, alcooli saturați cu amoniac, cum ar fi, metanol sau etanol, de preferință metanol, la temperatura camerei.
Compușii cu formula generală III se cunosc sau se pot prepara prin procedee uzuale.
Compușii cu formula generală II se pot prepara prin reacția compușilor cu 320 formula IV:
în care:
L reprezintă o grupare scindabilă caracteristică cum ar fi, de exemplu, clor, brom, iod, tosilat sau mesilat, de preferința brom și 330
R3 are semnificația indicată mai sus, cu compuși cu formula generală V:
H
335 (V) în care: 340
R1 și D âu semnificația indicată, în solvenții indicați mai sus, dacă este cazul în prezența bazelor menționate mai sus.
Compușii cu formula generală (I) prezintă un spectru farmacologic de acțiune util.
Ei inhibă proliferarea celulelor mușchiului neted și de aceea se pot utiliza pentru 345 tratamentul restenozei.
în plus, compușii, conform invenției, se pot folosi pentru tratamentul ateriosclerozei.
S-a investigat inhibarea proliferării celulelor mușchiului neted de către compușii conform invenției 350
Pentru a determina acțiunea antiproliferantă a compușilor se utilizează celule de mușchi neted care se obțin prin tehnica “media explant” din aorta de la porci [R.Ross, J.Cell. Biol.50. 172, 1971], Celulele se inoculează în vase de cultură adecvate, de regulă, cum ar fi plăci cu 96 de godeuri și se cultivă la o temperatură de 37°C în 5% C02 timp de 2...3 zile în mediul 199 conținând 7,5% FCS și 7,5% 355
NCS, 2 mM L-glutamină și 15 mM HEPES, pH-ul fiind 7.4. Celulele sunt apoi sincronizate prin scoatere de ser timp de 2...3 zile și apoi se stimulează să crească utilizând
RO 117256 Bl
360 ser sau alți factori. Compușii de testare se adaugă simultan.După 16...20 h, se adaugă 3H4;imidină și după încă 4 h se determină încorporarea acestei substanțe în ADN-ul precipitabil TCA al celulelor. Pentru determinarea valorilor CI50, se calculează concentrația compusului activ care, prin diluare secvențială a compusului activ, duce la jumătate din inhibarea maximă a încorporării timidinei produse prin 10% PCS.
365
Tabelul 3
Exemplul nr. CI50(nM)
16 0,28
19 0,01
370
375 /
380
385
390
395
400
S-a investigat inhibarea expresiei genei c-foa a celulelor mușchiului neted de către compușii conform invențieL
S-a investigat acțiunea antiproliferantă a compușilor ținând seama de transducția semnalului mediat de factorul de ser și de creștere și inducerea expresiei genei cfos în linii de raportare a celulei mușchiului neted. Reporterul utilizat în legătură cu aceasta este luciferaza, a cărei expresie se controlează cu ajutorul promotorului c-fos uman. Construcția c-fos promotor/luciferează este integrată stabil în ADN cromozomal al liniei de celule de mușchi neted de șobolan A 10 (ATCC CRL 1476). Celulele reporterului se inoculează în plăci cu 96 de godeuri și se cultivă la o temperatură de 37°Cîn C02 5% timp de 1-2 zile în mediu care conține ser (D-MEM conținând 10% FCS, 2 mM L-glutamină și 15 mM HEPES, pH 7,4). Pentru a reduce activitatea promotorului c-fos la valori de bază, celulele sunt încetinite prin scoatere de ser timp de 24 h. Apoi se adaugă compușii de testare și celulele se stimulează cu FCS sau factori de creștere pentru a induce activitatea luciferazei. După această perioadă de tratament (4 h) celulele sunt lizate și extractele lor se utilizează pentru determinarea luciferazei. Valorile CI50 se calculează din concentrația de compus activ care, prin diluare secvențială a compusului activ, provoacă jumătate din inhibarea maximă a activității luciferazei, produsă prin stimulentul respectiv.
S-a investigat in vivo inhibarea proliferării celulei de mușchi neted vascular la modelul de carotidă de șobolan perfuzat cu aer
Investigările in vivo privind inhibarea proliferării celulei de mușchi neted vascular în modelul de carotidă de șobolan perfuzat cu aer se efectuează prin metoda ușor modificată a lui Fiehman et al., (Lab.lnvest. 32, 339-351, 1975); operația pe animale se efectuează sub anestezie NembutalR. Artera carotidă comună dreaptă se expune și se prinde utilizând două cleme vasculare la o distanță caudală față de distanța cranială de aproximativ 1,5 cm. Se introduce o canulă la capătul cranial al acestui segment vascular și capătul caudal se perforează prin înțepături cu un ac. După spălare cu soluție salină fiziologică, se perfuzează un curent de aer (25 ml/min timp de 4 min) prin segment. Apoi, clemele se scot, sângerarea se oprește cu o apăsare ușoară și câmpul de operație se închide cu cleme de rană. Animalele se sacrifică opt zile după operație și perfuzie cu aer preliminară și, drept control, se îndepărtează segmentele de carotidă contralaterale corespunzătoare.
Administrarea substanțelor de testare (p.o., i.v., i.p., s.c.) începe două zile înainte de operație și tratamentul se efectuează apoi pe toată perioada experimentală (durata totală a tratamentului 10 zile).
RO 117256 Bl
405
Determinarea proliferării celulei de mușchi neted indus cu aer se efectuează cu ajutorul conținutului de ADN al segmentelor de carotidă conform Helms et al. (DNA 43, 39-49, 1985). Pentru a efectua acest lucru, bucățile de vas se digeră enzimatic utilizând proteinaza K și ADN-ul se izolează și se determină fluorometric utilizând bisbenzimidă (ADN din spermă de hering drept standard). în final, conținutul ADN al vaselor se indică în ADN per mm carotidă.
Pentru a determina acțiunea antiproliferantă a compușilor conform invenției, se introduce un cateter cu balon în artera carotidă a șobolanilor și se umflă, iar interiorul vasului de sânge este vătămat prin mișcarea cateterului [clowes A.W., et al., Lab InvestNoiAQ, Nr.3, p.327, 1983], Această vătămare provoacă o proliferare neointimală a mușchiului neted, care produce stenoză. Extinderea constricției vasului la animale se determină apoi după aproximativ 2 săptămâni prin prelucrarea histologică a vaselor de sânge, prin măsurarea ariei de suprafață a țesutului de proliferare pe secțiuni transversale ale vasului.
Fenilciclohexilcarboxamidele, conform invenției se pot transforma în mod cunoscut în formulări obișnuite, cum ar fi tablete, tablete acoperite, pilule, granule, aerosoli, siropuri, emulsii, suspensii și soluții, utilizând excipienți inerți, netoxici, adecvați farmaceutic, sau solvenți. în acest context, compusul terapeutic activ trebuie să fie prezent în fiecare caz într-o concentrație de aproximativ 0,5...90% în greutate din amestecul total, adică, în cantități care sunt suficiente pentru a realiza intervalul de dozaj indicat.
Formulările se prepară, de exemplu, prin diluarea compușilor activi cu solvenți sau excipienți, dacă este cazul utilizând emulgatori și/sau dispersanți, fiind eventual posibil, de exemplu dacă se utilizează apă ca diluant, să se folosească solvenți organici drept solvenți auxiliari.
Administrarea se realizează în mod obișnuit, de preferință oral sau parenteral, mai ales perlingual sau intravenos.
în cazul administrării parenterale, se pot folosi soluții ale compusului activ utilizând excipienți lichizi adecvați.
în general, s-a dovedit că este avantajos în cazul administrării intravenoase să se administreze cantități de aproximativ 0,001 ...20 mg/kg, de preferință, aproximativ 0,01...5 mg/kg greutate corp pentru a realiza rezultate eficiente și, în cazul administrării orale, să se administreze doze de aproximativ 0,01...50 mg/kg, de preferință, 1...10 mg/kg greutate corp.
Cu toate acestea, poate fi posibil să se administreze, dacă este necesar, cantități diferite din cantitățile menționate, adică, în funcție de greutatea corpului și de tipul căii de administrare, de comportamentul individual față de medicament, felul formulării și timpul sau intervalul la care are loc administrarea. Astfel, în unele cazuri poate fi adecvat să se administreze mai puțin din cantitatea minimă menționată mai sus, iar în alte cazuri se poate depăși limita superioară menționată. în cazul administrării de cantități mai mari, poate fi recomandabil să se dividă aceste cantități în câteva doze individuale în cursul unei zile.
Se prezintă în continuare 26 exemple concrete de realizare a invenției
Solvenții folosiți în exemple sunt următorii:
A = diclormetan:metanol:acid acetic 9:1:0,1
B = diclormetan:metanol:amoniac 9:1:0,1
C = diclormetan: metanol 95:5
410
415
420
425
430
435
440
445
450
RO 117256 Bl
Se dau 36 exemple pentru materii prime:
Exemplul 1. 2-/zoprop/7-benz/m/dazo/
Se combină 6,54 g (60 mmol] de 2,3-diaminopiridină, 5,6 g (60 mmol) de acid izobutiric și 45 ml de acid polifosforic și se încălzesc la o temperatură de 13O°C timp de 6 1/2 h. După 6,5 h, amestecul se adaugă la 0,4 I apă cu gheață, adus la pH 7 utilizând NaOH solid, se adaugă Na2C03 până ce evoluția de gaz este completă și amestecul se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice combinate se usucă pe Na2S04 și se concentrează.
Cantitatea obținută: 8,45 g (87% din cea teoretică) Rf = 0,36 (CH2CI2/MeOH = 9:1).
Exemplul 2. trans-2-[4-(2-izopropilbenzimidazolil-1H-metil)fenil] ciclohexan-1 carboxilat de terț-butil
0,75 g NaH (25 mmol, conc.80%), Se suspendă în 50 ml DMF, se răcește la o temperatură de la -10°C și la o temperatură de maximum 0°C, se tratează prin picurare cu o soluție de 4,03 g (25 mmol) 2-izopropilbenzimidazol în 60 ml de DMF. După agitare timp de 15 min, se adaugă o soluție de ciclohexan-1-carboxilat de terțbutil trans-2-(p-bromometilfenil) în 110 ml DMF la o temperatură de maximum 0°C. După agitare la temperatura camerei timp de 2,5 h, amestecul se tratează cu 25 ml HOAc 1N și se concentrează. Reziduul se repartizează pe eter/apă, faza apoasă se extrage de încă două ori, faza organică combinată se usucă pe Na2S04 și se concentrează, și produsul se purifică pe gel de silice 60 (PE/EA = 3:7).
Cantitatea obținută: 2,91 g (28% din cea teoretică) Rf = 0,73 (CH2CI2/MeOH = 9:1)
Exemplul 3. Acid trans-2-[4-(2-izopropilbenzimidazolil-1H-metil]fenil]-ciclohexancarboxilic
RO 117256 Bl
Se agită 2,91 g (6,7 mmol) compus obținut în exemplul 2 la temperatura camerei timp de 2,5 h cu 9 ml acid trifluoracetic în 9 ml CH2CI2. După concentrare, reziduul se reia de două ori în eter și soluția se concentrează din nou. Reziduul se repartizează în eter/H2O (pH 10), faza apoasă se acidulează și se extrage de încă trei 500 ori, iar fazele organice combinate se scutură de două ori cu H20/NH4CI, de două ori cu H20, o dată cu H20/NaHC03 și o dată cu H20/NH4CI, apoi se usucă pe Na2S04 și se concentrează.
Cantitatea obținută: 2,2 g (86% din cea teoretică)
Ef = 0,45 (CH2CI2/MeOH = 9:1) 505
Se dau 23 exemple de preparare
Exemplele 4 și 5. N-[[S]-fenilglicinol]amida acidului trans-2-Î4-[(2-ciclopropilbenzimidazo-1 H-il-metil]fenill-ciclohexan-1-carboxilic
Se adaugă 0,39 g (1 mmol) acid trans-2-{4-[(2-ciclopropil-benzimidazo-1H-il)- 520 metil]fenil}-ciclohexan-1 -carboxilic la o soluție de 0,14 g (1 mmol) L-fenilglicinol în 10 ml CH2CI2 și amestecul se răcește la o temperatură de -1O°C, se tratează cu 0,23 g (1,2 mmol) clorhidrat de N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimidă și 0,3 ml trietilamină și se agită peste noapte la temperatura camerei. Pentru prelucrare, se tratează cu CH2CI2 și scutură o dată cu o soluție apoasă saturată de NH4CI, NaHC03 și 525 apoi încă o dată (după scuturare în plus cu H20) cu NaCI. După uscare pe Na2S04, amestecul se concentrează și produsul se cromatografiază (gel de silica 60, CH2CI2/Me0H = 20:1).
Cantitatea obținută: 0,16 g (0,32 mmol/Rf = 0,60 (B) dia A (exemplul 1)
0,18 g (0,36 mmol/Rf = 0,50 (B) dia B (exemplul 2) 530
Compușii prezenți în tabelul 4 se prepară în mod analog urmând procedura din exemplele 4 și 5:
535 (trans)
540
RO 117256 Bl
Tabelul 4
Exemplul nr. R1 D Izomer Rf(LM)
3 -CH(CH3)2 N A 0,73(B)
4 -CH(CH3)2 N B 0,60{B)
5 CH(CH3)2 CH A O,53(B)
6 CH(CH3)2 CH B. 0,41 (B)
7 c2h5 N A 0,56(B)
8 c2h5 N B 0,44(B)
9 c2h5 CH A 0,70(B)
10 c2h5 CH B 0,60(B)
11 C6H5 CH A 0,77(C)
12 C6Hs CH B 0,40(C)
Exemplul 16. trans-2-[4-(2-izopropilbenzinmidazolil-1 H-metil)fenil]-ciclohexan- 7carbonil(fenilglicin metil esterjamidă
Se dizolvă 0,55 g(1,46 mmol) compus prezentat în exemplul 3 la o temperatură de - 3O°C în atmosferă de argon, se tratează cu 0,81 ml (5,82 mmol) trietilamină și 0,12 ml (1,6 mmol) clorură de mesilîn 12 ml DMF și se agită timp de 1 h. Apoi se adaugă prin picurare o soluție de 0,35 g (1,7 mmol) fenilglicină-metil-ester, 0,18 g (1,46 mmol) Ν,Ν-dimetilaminopiridină și 0,24 ml (1,72 mmol) trietilamină, dizolvată în 10 ml DMF, și amestecul se aduce la temperatura camerei sub agitare peste noapte. Apoi se tratează cu H20 și se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice combinate se usucă peste Na2S04 și se concentrează, și produsul este cromatografiat pe gel de silice 60 (CH2CI2/MeOH = 20:1).
Cantitatea obținută: 0,37 g (48% din cea teoretică)Rf = 0,51 (CH2CI2/MeOH = 95,5)
Exemplele 17 și 18. trans-2-[4-(2-izopropilbenzimidazolil-1-H-metil)fenil]ciclohexan-1 -carbonil)fenilglicinamidoJamidă
RO 117256 Bl
Se dizolvă 0,33 g (0,64 mmol) compus prezentat în exemplul 16 în 1 ml MeOH și se agită la temperatura camerei timp de 5 zile cu 4 ml MeOH saturat cu NH3. Apoi precipitatul se separă și soluția se concentrează. Reziduul se purifică pe gel de silice (CH2CI2/MeOH//NH3 = 100:5:0,3). 590
Cantitatea obținută:
mg (19% din cea teoretică) din dia A Rf = 0,36 (CH2CI2/MeOH = 9:1) exemplul 14 mg (11% din cea teoretică) din dia B Rf = 0,32 (CH2CI2/MeOH = 9:1) exemplul 15 595
Compușii indicați în tabelul 5 se prepară în mod analog urmând procedura din exemplele 17 și 18:
600
605
Tabelul 5
Exemplul nr. R1 D Izomer Rf(LM)
16 —0 CH dia 0,50(A)
17 -o CH dia B 0,43(B)
18 CH(CH3)2 N dia A 0,39(B)
19 CH(CH3)2 N dia B 0,35(B)
20 C2Hs N dia 0,51 (B)
21 c2h5 CH dia A 0,42(B)
22 c2h5 CH dia B 0,38(B)
23 c6h5 CH dia 0,85(B)

Claims (5)

  1. Revendicări
    610
    615
    1. Fenilciclohexilcarboxamide cu formula generală I având activitate de inhibare a proliferării celulelor mușchiului neted,
    620
    625 (I)
    RO 117256 Bl caracterizate prin aceea că sunt selectate din grupul care constă din compușii prezentați în tabelul 1:
    R1 D R2 Izomer -CH(CH3)2 CH -co-nh2 dia B i> - CH -co-nh2 dia O— CH -co-nh2 dia B -CH(CH3]2 N -co-nh2 dia B c2h5 N -co-nh2 dia c2h5 H -co-nh2 diaB C6H5 H -co-nh2 dia
  2. 2. Fenilciclohexilcarboxamide conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că intră în componența medicamentelor pentru tratamentul restenozei.
  3. 3. Procedeu de preparare a fenilciclohexilcarboxamidelor cu formula generală I, definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, compuși cu formula generală II:
    în care:
    R1 și D au semnificațiile din tabelul 1
    R3 reprezintă alcoxi C,-C4 cu catenă lineară sau ramificată, sunt hidrolizați iar acizii rezultați, dacă este adecvat cu activare prealabilă, eventual în prezența unei baze și/sau a unui agent de deshidratare, sunt supuși reacției, cu derivați de fenilglicină având formula generală III, (III)
    RO 117256 Bl
    675 în care R2 are semnificațiile din tabelul 1, reacția putând fi efectuată și cu alcooli amoniacali, pornind de la esterii corespunzători.
  4. 4. Medicament pentru tratamentul restenozei, caracterizate prin aceea ca, conțin, într-o doză eficientă, ca ingredient activ, fenilciclohexilcarboxamide cu formula generală I definite în revendicarea 1, în asociere cu ingredienți și excipienți inerți, uzuali, acceptabili farmaceutic.
  5. 5. Medicament conform revendicării 4, caracterizate prin aceea că, fenilciclohexilcarboxamidele pe care le conțin sunt transformate prin condiționare cu excipienți și ingredienți inerți, într-o formă de administrare adecvată.
RO96-00152A 1995-02-01 1996-01-26 Fenilciclohexilcarboxamide, procedeu pentru prepararea acestora si medicamente care le contin RO117256B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503160A DE19503160A1 (de) 1995-02-01 1995-02-01 Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117256B1 true RO117256B1 (ro) 2001-12-28

Family

ID=7752849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00152A RO117256B1 (ro) 1995-02-01 1996-01-26 Fenilciclohexilcarboxamide, procedeu pentru prepararea acestora si medicamente care le contin

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5935983A (ro)
EP (1) EP0725064A1 (ro)
JP (1) JPH08253453A (ro)
KR (1) KR960031442A (ro)
CN (1) CN1137380A (ro)
AR (1) AR002272A1 (ro)
AU (1) AU710235B2 (ro)
BG (2) BG63044B1 (ro)
CA (1) CA2168317A1 (ro)
CZ (1) CZ29196A3 (ro)
DE (1) DE19503160A1 (ro)
DZ (1) DZ1986A1 (ro)
EE (1) EE9600023A (ro)
FI (1) FI960425A (ro)
HR (1) HRP960017A2 (ro)
HU (1) HUP9600227A3 (ro)
IL (1) IL116931A (ro)
MA (1) MA23794A1 (ro)
NO (1) NO309841B1 (ro)
NZ (1) NZ280905A (ro)
PL (1) PL312546A1 (ro)
RO (1) RO117256B1 (ro)
RU (1) RU2158261C2 (ro)
SG (1) SG42329A1 (ro)
SK (1) SK13796A3 (ro)
SV (1) SV1996000008A (ro)
TN (1) TNSN96016A1 (ro)
TW (1) TW448176B (ro)
UA (1) UA35623C2 (ro)
YU (1) YU5896A (ro)
ZA (1) ZA96725B (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
DE19924819A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren)
DE19924818A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
ATE369853T1 (de) * 2001-03-12 2007-09-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung
DE10150310A1 (de) * 2001-10-11 2003-04-24 Bayer Ag Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
US6934951B2 (en) 2002-01-17 2005-08-23 Intel Corporation Parallel processor with functional pipeline providing programming engines by supporting multiple contexts and critical section
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2005013950A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226109A1 (de) * 1992-08-07 1994-02-10 Bayer Ag Verwendung von ASS zur Hemmung von Plaquebildung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5358959A (en) * 1993-02-18 1994-10-25 President And Fellows Of Harvard University Methods for treating arteriosclerosis
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1986A1 (fr) 2002-10-15
IL116931A0 (en) 1996-05-14
CA2168317A1 (en) 1996-08-02
EP0725064A1 (de) 1996-08-07
CN1137380A (zh) 1996-12-11
DE19503160A1 (de) 1996-08-08
JPH08253453A (ja) 1996-10-01
RU2158261C2 (ru) 2000-10-27
AR002272A1 (es) 1998-03-11
EE9600023A (et) 1996-08-15
SV1996000008A (es) 1996-11-04
SK13796A3 (en) 1996-10-02
UA35623C2 (uk) 2001-04-16
CZ29196A3 (en) 1996-08-14
TNSN96016A1 (fr) 2005-03-15
AU4224096A (en) 1996-08-08
BG63044B1 (bg) 2001-02-28
AU710235B2 (en) 1999-09-16
HRP960017A2 (en) 1997-12-31
TW448176B (en) 2001-08-01
IL116931A (en) 2000-06-01
HUP9600227A3 (en) 2000-03-28
MA23794A1 (fr) 1996-10-01
US5935983A (en) 1999-08-10
FI960425A0 (fi) 1996-01-30
HUP9600227A2 (en) 1996-12-30
FI960425A (fi) 1996-08-02
YU5896A (sh) 1998-12-23
ZA96725B (en) 1996-08-20
BG100326A (bg) 1996-08-30
KR960031442A (ko) 1996-09-17
NO960414L (no) 1996-08-02
SG42329A1 (en) 1997-08-15
BG103820A (bg) 2001-09-28
NO960414D0 (no) 1996-01-31
NZ280905A (en) 1996-12-20
NO309841B1 (no) 2001-04-09
PL312546A1 (en) 1996-08-05
HU9600227D0 (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2325916T3 (es) Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
RO117256B1 (ro) Fenilciclohexilcarboxamide, procedeu pentru prepararea acestora si medicamente care le contin
JP2006508981A (ja) 癌を治療するためのインドリノンと化学療法剤との組み合わせ投与
JP2004501082A (ja) Ｎｈｅ−３阻害剤としての２−グアニジノ−４−アリールキナゾリン
JP2004517843A (ja) ピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリンおよびホスホジエステラーゼ１０ａ阻害薬としてのその使用
JP2000514074A (ja) 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体
KR20030062404A (ko) ２-구아니디노-４-아릴퀴나졸린
US6200974B1 (en) Phenanthroline derivatives
DE19850131A1 (de) Chromenon- und Chromanonderivate
CN111410618A (zh) 具有己糖激酶2抑制活性的化合物及用途
US5607962A (en) Substituted indole derivatives
JPH0649034A (ja) プロペノイル−イミダゾール誘導体
JP2006335683A (ja) キサントン化合物
CN110467598B (zh) 一种咔唑磺酰胺衍生物前药或其可药用盐及其制备方法和应用
CN116947859A (zh) 选择性抑制花生四烯酸的氨基酸修饰的四环化合物、及其制备和应用
US5817680A (en) Hemoregulatory compounds
KR101992356B1 (ko) 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2017157213A1 (zh) 多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的制备及抗肿瘤作用
RU2162842C2 (ru) Производные 2-фенилиндола, смесь их изомеров, или отдельные изомеры, или их физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, проявляющая антипролиферативную активность
CN118324693A (zh) 哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CS209950B2 (en) Method of making the new 4- amino-6,7-dialcoxy-2-piperazinochinazoline derivatives
JP2009286732A (ja) 新規な５−フェニル−３−ピリダジノン化合物