DE10150310A1 - Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung

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DE10150310A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide der Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazincyclohexancarbonsäureamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Adenosin ist ein endogener Effektor mit zellprotektiver Wirksamkeit, insbesondere unter zellschädigenden Bedingungen mit begrenzter Sauerstoffversorgung wie z. B. bei Ischämie. Adenosin ist ein stark wirksamer Vasodilatator. Es verstärkt das ischämische "preconditioning" (R. Strasser, A. Vogt, W. Scharper, Z. Kardiologie 85, 1996, 79-89) und es kann das Wachstum von Kollateralgefäßen fördern. Es wird unter hypoxischen Bedingungen z. B. bei kardialen oder peripheren Verschlusskrankheiten freigesetzt (W. Makarewicz "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man", Plenum Press New York, 11, 1998, 351-357). Daher schützt Adenosin vor den Folgen Ischaemie-bedingter Erkrankungen, z. B. indem es die koronare oder periphere Durchblutung durch Vasodilatation steigert, die Thombozytenaggregation inhibiert und die Angiogenese stimuliert. Der Vorteil der Adenosinaufnahme-Hemmer gegenüber systemisch verabreichtem Adenosin liegt in der Ischämieselektivität. Außerdem hat systemisch verabreichtes Adenosin eine sehr kurze Halbwertszeit. Systemisch verabreichtes Adenosin führt zu einer starken systemischen Blutdrucksenkung, welche unerwünscht ist, da der Blutfluß in die ischämischen Gebiete noch weiter reduziert werden kann ("steal phenomenon", L. C. Becker, Circulation 57, 1978, 1103-1110). Der Adenosinaufnahme-Hemmer verstärkt die Wirkung des lokal durch die Ischämie entstandenen Adenosins und dilatiert daher nur die Gefäße in den ischämischen Bereichen. Somit können Adenosinaufnahme-Hemmer durch orale oder intravenöse Applikation zur Prophylaxe und/oder Behandlung von ischämischen Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Verschiedene Hinweise deuten darüber hinaus auf ein neuroprotektives, antikonvulsives, analgetisches und Schlaf-induzierendes Potential von Adenosinaufnahme- Hemmern, da sie die Eigeneffekte von Adenosin durch eine Hemmung seiner zellulären Rückaufnahme verstärken (K. A. Rudolphi et al., Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews 4, 1992, 364-369; T. F. Murray et al., Drug Dev. Res. 28, 1993, 410-415; T. Porkka-Heiskanen et al., Science 276, 1997, 1265-1268; "Adenosine in the Nervous System", Ed.: Trevor Stone, Academic Press Ltd. 1991, 217-227; M. P. DeNinno, Annual Reports in Medicinal Chemistry 33, 1998, 111-120).
  • Als Adenosinaufnahme-Hemmer wirksame Phenylcyclohexancarbonsäureamide sind beispielsweise in WO 00/073274 beschrieben.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)


    worin
    R1 eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4, *(CH2)a-R4, *SO2-R4, *C(=O)-NR5R6 oder *C(=O)-OR7 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    a 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
    R4 (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder 5 bedeutet,
    wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Carboxyl, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert ist, oder
    (C1-C6)-Alkyl, dessen Kette durch ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe unterbrochen sein kann und dass seinerseits durch Hydroxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist, substituiert sein kann,
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein können,
    Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
    (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder
    5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl substituiert ist,
    bedeuten,
    oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Oxo oder (C1-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
    R7 (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
    (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder
    5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl substituiert ist,
    bedeutet,
    R2 (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, worin Phenyl, Benzyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
    und
    R3 eine Gruppe dermel *CH2-OH oder *C(O)-NR8R9 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R2 und R3 zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel


    bilden,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
  • Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Molekül-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate bzw. Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
  • (C1-C8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkyl ab. Im Allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkyl bevorzugt ist.
  • Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Mono- oder Di-Alkylamino.
  • Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N-methylamino.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C7 )-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxy ab. Im Allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
  • 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxdiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl oder Benzimidazolyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heteroaromaten mit weniger Heteroatomen wie z. B. mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im Allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z. B. Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl und Thienyl bevorzugt sind.
  • 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind gesättigte Heterocyclen, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in mindestens acht verschiedenen Konfigurationen vorliegen, wobei die folgenden vier unterschiedlichen Konfigurationen (Ia) bis (Id) bevorzugt sind:


  • Besonders bevorzugt ist die Konfiguration (Id).
  • Bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4 oder *(CH2)a-R4 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    a 1 bedeutet,
    R4 (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
    R2 (C1-C6)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, worin Phenyl, Benzyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und
    R3 eine Gruppe der Formel *C(O)-NR8R9 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder
    R2 und R3 zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel


    bilden,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
    worin
    eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    R4 (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
    R2 Phenyl, das gegebenenfalls in para-Position zur Anknüpfstelle durch Fluor substituiert sein kann, oder Pyridyl bedeutet, und
    R3 eine Gruppe der Formel *C(O)-NR8R9 bedeutet,
    worin
    * für die Anknüpfstelle steht,
    R8 und R9 Wasserstoff bedeuten,
    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Ganz besonders bevorzugt sind:
    (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-Amino-2- oxo-1-phenylethyl]amid


    (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-amino-2-oxo- 1-(4-fluorphenyl)ethyl]amid


    (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3-ylcarbonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


    und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
  • Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gefunden, bei dem man entweder
    • 1. [A] Verbindungen der Formel (II)


      worin
      R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
      mit Verbindungen der Formel (III)


      worin
      R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    • 2. [B] Verbindungen der Formel (IV)


      worin
      R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel (V)

      R1-X (V),

      worin
      R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
      X für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, oder für eine Hydroxygruppe steht,
    umsetzt.
  • Die gemäß der Verfahrensvariante [A] oder [B] erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z. B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:


  • Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VI)


    worin
    PG für eine Aminoschutzgruppe steht,
    mit Verbindungen der Formel (VII)


    worin
    T für (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise für tert.-Butyl steht,
    zu Verbindungen (VIII)


    worin
    PG und T die oben angegebenen Bedeutung haben,
    umsetzt, diese dann durch Abspaltung der Aminoschutzgruppe in Verbindungen der Formel (IX)


    worin
    T die oben angegebenen Bedeutung hat,
    überführt, anschließend mit Verbindungen der Formel (V) oder (Va)

    R1-X (V)

    R5R6N=C=O (Va),

    in welcher
    R1, R5, R6 die oben angegebene Bedeutung haben und
    X für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, oder für eine Hydroxygruppe steht,
    zu Verbindungen der Formel (X)


    worin
    R1 und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und abschließend durch Spaltung der Estergruppe die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (II) erhält.
  • Das folgende Schema verdeutlicht diese Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II):




  • Verbindungen der Formel (X), in denen R1 für eine Gruppe der Formel *SO2-R4 steht,
    worin
    * und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XI)


    worin
    R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel (XII)


    worin
    T die oben angegebenen Bedeutung hat.
  • Das folgende Schema verdeutlicht diese spezielle Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II):


  • Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VIII) durch Spaltung der Estergruppe in Verbindungen der Formel (XIII)


    worin
    PG die oben angegebene Bedeutung hat,
    überführt und diese dann mit Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (XIV)


    umsetzt und abschließend durch Abspaltung der Aminoschutzgruppe die entsprechenden Amine der Formel (IV) erhält.
  • Das folgende Schema verdeutlicht diese Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV):


  • Die Herstellung der Verbindungen der jeweiligen diastereomeren und enantiomeren Formen erfolgt entsprechend, und zwar entweder unter Verwendung enantiomeren- oder diastereomerenreiner Ausgangsstoffe, durch nachträgliche Trennung der gebildeten Racemate mit üblichen Methoden (z. B. Racematspaltung, Chromatographie an chiralen Säulen etc.) oder aber durch Isomerisierung in Gegenwart einer Base, beispielsweise für die Überführung der beiden Substituenten am Cyclohexylring in die trans-Konfiguration, vorzugsweise auf der Stufe von Verbindungen der Formel (VIII).
  • Die oben beschriebenen Verfahren werden im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Übliche Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
  • Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert.-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4- Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl. Bevorzugte Schutzgruppen für sekundäre Amine sind Benzyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise unter hydrogenolytischen, sauren oder basischen Bedingungen, bevorzugt mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure in inerten Lösemitteln wie Ether, Dioxan und Methylenchlorid arbeitet.
  • Als Lösemittel für die Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid; N,N'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
  • Als Basen für die Verfahren können im Allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen.
  • Die Amidbildung im Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) und (XIII) + (III) → (XIV) wird bevorzugt in Dimethylformamid oder Dichlormethan als Lösemittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführt.
  • Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid, sowie als Basen Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Kombination von EDC, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenztriazol.
  • Die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (I) und (IX) + (V) → (X) werden für den Fall, dass X in den Verbindungen der Formel (V) für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht, bevorzugt in Dichlormethan als Lösemittel, insbesondere in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Für den Fall, dass X für eine Hydroxygruppe steht, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise unter den oben beschriebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Amidbildung im Verfahrensschritt (1I) + (III) → (I) und (XIII) + (III) → (XIV).
  • Umsetzungen mit Isocyanaten (Va) im Verfahrensschritt (IX) + (Va) → (X) erfolgen vorzugsweise in Toluol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, insbesondere bei 50°C bis 70°C.
  • Der Verfahrensschritt (VI) + (VII) → (VIII) wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösemittel, in Gegenwart einer Base, insbesondere der Kombination n-Butyllithium/N,N',N",N'''-Tetramethylethylendiamin (TMEDA), bei einer Temperatur zwischen -78°C und +25°C, insbesondere zwischen -70°C und -20°C durchgeführt.
  • Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX) und (XIV) → (IV) erfolgt jeweils unter Standardbedingungen. Im Fall einer Benzylschutzgruppe erfolgt deren Abspaltung vorzugsweise in Ethanol als Lösemittel durch Hydrierung mit 10% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator bei Normaldruck.
  • Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Verfahrensschritt (X) → (II) und (VIII) → (XIII) erfolgt nach üblichen Methoden, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der t-Butylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Säuren.
  • Als Lösemittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Wasser/Tetrahydrofuran und im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure Dichlormethan sowie im Falle von Chlorwasserstoff Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan.
  • Als Basen eignen sich für die Hydrolyse bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
  • Als Säuren eignen sich im Allgemeinen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemisch gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Bei der Durchführung der Hydrolysen wird die Base oder die Säure im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 100 mol, bevorzugt von 1,5 bis 40 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (XI) + (XII) → (X) erfolgt vorzugsweise in Acetonitril als Lösemittel in Gegenwart einer Base, insbesondere N-Ethyldiisopropylamin, bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, insbesondere zwischen 60°C und 130°C.
  • Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere von ischämiebedingten peripheren und kardiovaskulären Erkrankungen, zur akuten und chronischen Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. der koronaren Herzkrankheit, der stabilen und instabilen Angina pectoris, von peripheren und arteriellen Verschlusskrankheiten, von thrombotischen Gefäßverschlüssen, des Myocardinfarkts und von Reperfusionsschäden.
  • Außerdem sind sie durch ihr Potential, die Angiogenese zu verstärken, besonders für eine dauerhafte Therapie aller Verschlusskrankheiten geeignet.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel (I) insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebraler Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödemen, Krämpfen, Epilepsie, Atemstillstand, Herzstillstand, Reye-Syndrom, zerebraler Thrombose, Embolie, Tumoren, Blutungen, Enzephalomyelitis, Hydroenzephalitis, Rückenmarksverletzungen, postoperative Hirnschäden, Verletzungen der Retina oder des optischen Nervs nach Glaukom, Ischämie, Hypoxie, Ödem oder Trauma sowie in der Behandlung von Schizophrenie, Schlafstörungen und akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebsinduzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetischer Neuropathie, postiherpeutischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen, eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ausserdem auch insbesondere bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Myocarditis, Nephritis, Pancreatitis, diabetischer Nephropathie, Ödemen und zur Potenzierung der Wirkung von Nukleobase-, Nukleosid- oder Nukleotid-Antimetaboliten in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs und in der antiviralen (z. B. HIV) Chemotherapie Verwendung finden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Verbindungen der Formel (I).
  • Die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) lässt sich durch ihre Wirkung als Adenosinaufnahme-Hemmer erklären.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Für die Applikation der Verbindungen der Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal, lokal wie beispielsweise bei Implantaten oder Stents, oder äußerlich wie beispielsweise transdermal. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation beispielsweise als subkutanes Depot zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation.
  • Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
  • Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,003 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden, nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
  • Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht; Teile sind Gewichtsteile.
    • A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Hemmung der Adenosinaufnahme in Kaninchenerythrozyten durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Fähigkeit von Substanzen das Adenosinaufnahme-System zu beeinflussen wird durch die Bestimmung der hemmenden Wirkung der Substanzen auf die funktionelle Adenosinaufnahme untersucht.
  • Für den funktionellen Adenosinaufnahme-Test wird eine Erythrozyten Präparation aus Kaninchenblut verwendet. Das Blut wird intravenös entnommen, als Anticoagulans wird Citrat (3 ml Monovette 9NC Firma Sarstedt) verwendet. Das Blut wird 5 min bei 3000 g zentrifugiert und die Erythrozyten in 10 mM 3-(N-Morpholino)- propansulfonsäure-Puffer (MOPS)/0,9%ige wässrige Natriumchloridlösung pH 7,4 suspendiert. Die Suspension wird auf das Einhundertfache des ursprünglichen Blutvolumens verdünnt. Je 990 µl der Suspension werden mit 10 µl einer geeigneten Konzentration der zu untersuchenden Substanz versetzt und 5 min bei 30°C inkubiert. Danach werden 5 µl einer 4 mM Adenosinlösung zugegeben und weitere 15 min bei 30°C inkubiert. Danach werden die Proben 5 min bei 3000 g zentrifugiert und 700 µl der Überstände mit 28 µl 70%iger HClO4 versetzt 30 min im Eisbad stehen gelassen, 3 min bei 16000 g zentrifugiert und 350 µl der Probe mit 30 µl 5 N NaOH neutralisiert. 50 µl der Probe werden auf eine Säule (Waters Symmetry C18 5 µm 3,9 × 150 mm) aufgetragen. Als Vorsäule wird eine Spherisorb ODS II 5 µm 4,6 × 10 mm verwendet. Als Fließmittel wird ein Gradient aus 50 mM KH2PO4/5 mM Tributylamin pH 7 (Fließmittel A) und einer Mischung Fließmittel A/Methanol 1/1 (Fließmittel B) verwendet. Der Gradient wird von 10 bis 40% B bei einer Fließrate von 0,5 ml/min gefahren. Das vorhandene Adenosin wird durch seine Absorbtion bei 260 nm quantifiziert, ebenso das entstandene Inosin und Hypoxanthin. Der IC50 bezeichnet die Konzentration des Wirkstoffs bei der 15 min nach Adenosinzugabe noch 50% der ursprünglich eingesetzten Adenosinkonzentration vorhanden ist.
    • 2. In vivo Testmodell zur Prüfung von Adenosinaufnahme-Hemmern
  • Erwachsene FBI (Foxhound-Beagle-Irish-Setter)-Hunde (20-30 kg) werden initial mit einer Kombination von Trapanal 500 mg und Alloferin 55 mg narkotisiert. Die Narkose wird durch Infusion eines Gemisches von Fentanyl 0,072 mg/kg, Alloferin 0,02 mg/kg und Dihydrobenzpyridyl 0,25 mg/kg × min erhalten. Die Tiere werden intubiert und mit einem Gemisch aus O2/N2O 1/5 mit einer Engström Atempumpe mit 16 Atemzügen pro min und einem Volumen von 18 bis 24 ml/kg beatmet. Die Körpertemperatur wird bei 38°C ± 0,1°C gehalten. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheder in der Femoralarterie gemessen. Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite am fünften Intercostalraum durchgeführt. Die Lunge wird zurückgelegt, fixiert und das Pericard eingeschnitten. Ein proximaler Abschnitt der LAD distal zur ersten diagonalen Verzweigung wird freipräpariert und ein kalibrierter elektromagnetischer Flussmesskopf (Gould Statham, model SP7515) um das Gefäß gelegt und mit einem Flussmessgerät (Statham, model SP-2202) verbunden. Ein mechanischer Okkluder wird distal zum Flussmesskopf so angebracht, dass keine Verzweigungen zwischen Flussmesskopf und Okkluder liegen.
  • Blutentnahmen und Substanzgaben werden durch einen Katheder in der Femoralvene durchgeführt. Ein peripheres EKG wird mit subcutan verankerten Nadeln abgeleitet. Ein Mikrotip Druckmanometer (Millarmodel PC-350) wird durch den linken Vorhof geschoben um den linksventrikulären Druck zu messen. Die Messung der Herzfrequenz wird über die R-Zacke des EKGs getriggert. Die hämodynamischen Parameter und der Koronarfluss werden während des gesamten Versuchs über einen Vielfachschreiber aufgezeichnet.
  • Eine Okklusion von vier Minuten verursacht eine reaktive Hyperämie. Man misst die Differenz zwischen dem Koronarfluss unter Kontrollbedingungen und dem Maximalfluss während der reaktiven Hyperämie. Die Zeit, die benötigt wird, um die Hälfte dieses Maximalflusses im Abfall zu erreichen, ist ein geeigneter Parameter, um die reaktive Hyperämie zu beurteilen.
  • Nach einer Stabilisierungszeit von einer Stunde wird das Experiment mit einer vierminütigen Okklusion begonnen. Dreißig Minuten später wird die Substanz gegeben (i. v.) und zwei Minuten später erneut occludiert. Die reaktive Hyperämie nach Verum und Placebo wird verglichen.
    • B Herstellungsbeispiele
  • Abkürzungen
  • DCI: direkte chemische Ionisation (bei MS)
  • DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
  • DMF: N,N-Dimethylformamid
  • DMSO: Dimethylsulfoxid
  • EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
  • ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS)
  • GC: Gaschromatographie
  • HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H
  • 2
  • O
  • HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
  • Kp.: Siedepunkt
  • MS: Massenspektroskopie
  • R
  • f
  • : Retentionsindex (bei DC)
  • RT: Raumtemperatur
  • R
  • t
  • : Retentionszeit (bei HPLC)
  • THF: Tetrahydrofuran
  • TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin.
    • Beispiel 1 (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N [(1S)-2-Amino-2- oxo-1-phenylethyl]amid
    • Stufe 1a) 1-Cyclohexencarbonsäure-tert-butylester
  • 98,7 g (0,78 mol) 1-Cyclohexencarbonsäure werden in Dichlormethan bei 0°C vorgelegt und unter Rühren 81,9 ml (0,94 mol) Oxalylchlorid so hinzugegeben, dass die Temperatur 3°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Es ist eine Gasentwicklung zu beobachten. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mit Toluol (350 ml) versetzt und wiederum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in abs. THF (700 ml) aufgenommen, auf 10°C gekühlt und eine Lösung von 105,3 g (0,94 mol) Kalium-tert.-butanolat in abs. THF (350 ml) so hinzugegeben, dass die Temperatur 15 bis 20°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, in Wasser (0,7 l) gegeben, dreimal mit je 500 ml Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 142,3 g Rohprodukt, das an 3 kg Kieselgel (0,06 bis 0,2 mm) mit Petrolether/Dichlormethan 1 : 1 als Laufmittel gereinigt wird. Dabei werden 106,5 g Produkt isoliert, welches zur weiteren Reinigung im Vakuum destilliert wird. Man erhält 92,0 g (65% d. Th.) des gewünschten Esters.
    Kp. (3,4 mbar): 67°C
    Rf (Dichlormethan) = 0,67
    HPLC (Methode A): Rt = 5,08 min.
    MS (GC-MS; CI): m/z = 183 (M+H)+, 200 (M+NH4)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H), 1.53-1.70 (m, 4H), 2.12-2.25 (m, 4H), 6.87 (m, 1H). Stufe 1b) rac-cis/trans-2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

  • Es werden zwei identische Ansätze durchgeführt:
    93,2 ml (0,54 mol) N-Benzylpiperazin und 80,9 ml (0,54 mol) TMEDA werden in 800 ml abs. THF gelöst. Bei 0°C werden 214 ml (0,54 mol) 2,5 N n-Butyllithium- Lösung in Hexan hinzugegeben und 25 min bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -66°C abgekühlt und eine Lösung von 81,4 g (0,45 mmol) des Esters aus Stufe 1a) in 480 ml THF hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird 1 h bei gleicher Temperatur nachgerührt und über Nacht bei -26°C stehengelassen. Die Reaktion wird durch Zugabe einer Lösung von 74 ml Methanol in 136 ml THF und 10 min. Rühren bei RT abgebrochen.
  • Beide Ansätze werden vereint und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit Dichlormethan (4 l) und Wasser (0,7 l) ausgeschüttelt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Der Rückstand (ca. 400 g) wird an 8 kg Kieselgel (0,06-0,2 mm) mit Methanol/Dichlormethan 1 : 9 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 260 g Produktfraktion, welche überwiegend das cis-Produkt, daneben das trans-Produkt und darüber hinaus eine Nebenkomponente enthält. Dieses Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. cis-Produkt Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,44
    HPLC (Methode A): Rt = 3,92 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 359 (M+H)+. Stufe 1c) (1R*,2R*)-2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

  • Es werden zwei identische Ansätze durchgeführt:
    Die Verbindung aus Stufe 1b) (130 g) und 222 g (1,81 mol) Kalium-tert.-butanolat werden in THF (2,86 l) gelöst und tert. Butanol (173 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei RT gerührt und beide Ansätze zur Aufarbeitung vereint. Die Reaktionslösung wird mit 111 Dichlormethan verdünnt und viermal mit je 2 l Wasser gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden zweimal mit je 2 l Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch an 8 kg Kieselgel (0,063-0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 98,3 g (31% d. Th.) des racemischen trans-Produktes.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,54
    HPLC (Methode A): Rt = 4,23 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 359 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.32 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 2.28 (dt, 1H, Jt = 11.5 Hz, Jd = 3.6 Hz), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.58 (dt, 1H, Jt = 11.2 Hz, Jd = 3.1 Hz), 2.68-2.79 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 13.2 Hz), 7.19-7.33 (m, 5H). Stufe 1d) (1R*,2R*)-2-(1-Piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

  • 45,5 g (130 mmol) der Verbindung aus Stufe 1c) werden in Ethanol (1,63 l) zunächst unter Argon vorgelegt, 9,78 g 10% Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben und dann bei RT und Normaldruck hydriert. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt sowie im Hochvakuum getrocknet. Es werden 34 g (98% d. Th.) des Produkts erhalten.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,05
    HPLC (Methode A): Rt = 3,59 min.
    MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.32 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41-1.73 (m, 3H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.25-2.43 (m, 3H), 2.55 (dt, 1H, Jt = 11.2 Hz, Jd = 3.0 Hz), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.81 (m, 4H). Stufe 1e) (1R*,2R*)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

  • 34 g (127 mmol) der Verbindung aus Stufe 1d) und 21,2 ml (152 mmol) Triethylamin werden in Dichlormethan (700 ml) vorgelegt und bei RT eine Lösung von 14,7 ml (127 mmol) Benzoylchlorid hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit 250 g Kieselgel (0,063-0,2) versetzt und zur Trockne eingeengt. Die auf Kieselgel aufgezogene Rohsubstanz wird über eine Chromatographie an 2 kg Kieselgel (0,063-0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 42 g (89% d. Th.) des Produkts.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,69
    HPLC (Methode A): Rt = 4,09 min.
    MS (ESI pos): m/z = 373 (M+H)+, 395 (M+Na)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.33 (m, 3H), 1.39-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 3H), 2.24-2.57 (m, 2H), 2.30 (dt, 1H, Jt = 11.5 Hz, Jd = 3.6 Hz), 2.58-2.89 (m, 2H), 2.65 (dt, 1H, Jt = 11.3 Hz, Jd = 3.0 Hz), 3.20-3.85 (m, 4H), 7.39 (s, 5H). Stufe 1f) 1-Benzoyl-4-[(1R*,2R*)-2-carboxycyclohexyl]piperazin-4-ium-Trifluoracetat

  • 41,6 g (112 mmol) der Verbindung aus Stufe 1e) werden in Dichlormethan (705 ml) gelöst und bei RT mit Trifluoressigsäure (356 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, eingeengt, fünfmal mit Dichlormethan und zweimal mit Toluol versetzt und jeweils wieder eingeengt. Über ein Bogenrohr wird bei 60°C Badtemperatur im Hochvakuum restliche Trifluoressigsäure in einen mit flüssigem Stickstoff gekühlten Kolben abdestilliert. Man erhält 64,8 g Produkt, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,21
    HPLC (Methode A): Rt = 3,38 min.
    MS (ESI pos): m/z = 317 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.63 (br. d, 1H), 1.78 (br. d, 1H), 2.05 (br. d, 2H), 2.70 (br. dt, 1H), 3.03-3.45 (m, 4-5H), 3.62 (br. s, 2H), 4.5-6.5 (br. m, 3-4H), 7.43-7.53 (m, 5H).
    • Stufe 1g)
  • Diastereomerengemisch aus
    (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N [(1S)-2-amino-2-oxo- 1-phenylethyl] amid und
    (1S,2S)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N [(1S)-2-amino-2-oxo- 1-phenylethyl]amid


  • 65 g (ca. 112 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 1f), 16,8 g (125 mmol) HOBt und 25,0 g (130 mmol) EDC werden in DMF (1,03 l) vorgelegt, bei RT werden 21,1 g (113 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid, 74,7 ml (680 mmol) N- Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Reaktionslösung wird Wasser hinzugefügt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Nach 6 h Trocknung im Hochvakuum erhält man 48,3 g (95% d. Th.) Rohprodukt, welches direkt per präparativer HPLC in die beiden Diastereomeren getrennt wird. Stufe 1h) (Diastereomerentrennung) (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-amino-2-oxo- 1-phenylethyl]amid (Diastereomer 1A)


    und
    (1S,2S)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-amino-2-oxo- 1-phenylethyl]amid (Diastereomer 1B)


  • 45,6 g des Diastereomerengemisches aus Stufe 1g) werden in 250 ml THF gelöst und mittels präparativer HPLC an Chromasil 100 C 18 (5 µm, 250 × 20 mm, 35°C, Injektionsvolumen = 0,33 ml, Fluß = 25 ml/min) mit Acetonitril/Wasser 40 : 60 in die beiden Diastereomere aufgetrennt. Man erhält 16,0 g (35% d. Th.) des Diastereomers 1A sowie 15,3 g (34% d. Th.) des Diastereomers 1B. Diastereomer 1A Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,63
    HPLC (Methode A): Rt = 3,53 min.
    MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.06-1.22 (m, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.68-1.92 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.30-2.57 (br. m, 2H), 2.58-2.85 (m, 3H), 3.35 (br. s, 2H), 3.71 (br. m, 2H), 5.52 (br. s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.04 (br. s, 1H), 7.29-7.44 (m, 10H), 9.3 S (d, 1H). Diastereomer 1B Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0.59
    HPLC (Methode A): Rt = 3.69 min.
    MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.47 (m, 4H), 1.60-1.97 (m, 3H), 2.12-2.33 (m, 2H), 2.33-2.90 (br. m, 5H), 3.15-3.70 (br. m, 3H), 3.72-3.98 (br. m, 1H), 5.54 (br. d, 2H), 6.22 (br. s, 1H), 7.29-7.46 (m, 10H), 9.47 (d, 1H). Beispiel 2 (1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-amino-2-oxo- 1-(4-fluorphenyl)ethyl]amid (Diastereomer 2A)


    und
    (1S,2S)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N-[(1S)-2-amino-2-oxo- 1-(4-fluorphenyl)ethyl]amid (Diastereomer 2B)


  • Diese Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 hergestellt, indem zunächst 7,0 g (11,6 mmol, 71% Reinheit) der Carbonsäure aus Stufe 1f) analog zur Stufe 1g) mit 1,73 g (12,8 mmol) HOBt, 2,56 g (13,3 mmol) EDC sowie 2,38 g (11,6 mmol) (S)-4- Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid, 7,7 ml (69,7 mmol) N-Methylmorpholin und einer Spatelspitze DMAP in DMF (105 ml) umgesetzt werden; die dabei erhaltenen 2,84 g (49% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) werden anschließend analog zur Stufe 1h) mittels präparativer HPLC in die beiden Diastereomere getrennt. Dabei werden je 1,05 g (38% d. Th.) des Diastereomeren 2A sowie des Diastereomeren 2B erhalten. Diastereomer 2A Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,38
    HPLC (Methode A): Rt = 3,66 min.
    MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.36 (m, 4 H), 1.67-1.96 (m, 3H), 2.18-2.31 (m, 2H), 2.31-2.57 (m, 2H), 2.57-2.91 (m, 3H), 3.20-3.95 (m, 4H), 5.43 (br. s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.88 (br. s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 7H), 9.43 (br. d, 1H). Diastereomer 2B Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0.38
    HPLC (Methode A): Rt = 3.82 min.
    MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.03-1.44 (m, 4 H), 1.67-1.96 (m, 3H), 2.13-2.29 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.60-2.89 (m, 3H), 3.15-4.05 (m, 4H), 5.47 (br. s, 1H), 5.52 (d, 1H), 6.09 (br. s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 7H), 9.40 (br. d, 1H). Beispiel 3 (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3-ylcarbonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3-ylcarbonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


    Stufe 3a) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-1H-indazol-3-carbonsäure

  • 100 g (0,62 mol) Indazol-3-carbonsäure und 163 g (1,54 mol) Natriumcarbonat werden in Wasser (300 ml) und THF (200 ml) vorgelegt und bei RT 148 g (0,68 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend durch Zugabe von 5 N Salzsäure auf pH = 3 eingestellt (Gasentwicklung). Diese Lösung wird mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird nochmals in Dichlormethan aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt. Man erhält 140 g (87% d. Th.) Produkt. Die wässrige Phase wird zur Trockne eingeengt, nochmals mit Wasser/Dichlormethan wie zuvor behandelt und hieraus weitere 17,6 g (11%) produkthaltige Fraktion isoliert.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 5) = 0,38
    HPLC (Methode C): Rt = 4,05 min.
    MS (ESI pos): m/z = 263 (M+H)+, 285 (M+Na)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 9H), 7.49 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.18 (m, 2H), 13.79 (br. s, 1H). Stufe 3b) 3-({4-[(1R*,2R*)-2-(tert-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-1H- indazol-1-carbonsäure-tert-butylester

  • 323 mg (1,23 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 3a), 183 mg (1,35 mmol) HOBt und 271 mg (1,41 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (10 ml) vorgelegt. Bei RT werden 330 mg (1,23 mmol) des Piperazins aus Beispiel 1/Stufe 1d) sowie 0,41 ml (3,69 mmol) N-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt, die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Der Rückstand (768 mg) wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 20 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 482 mg (76% d. Th.) des racemischen Produkts.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,72
    HPLC (Methode C): Rt = 4,26 min.
    MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.26 (m, 3H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.52-1.86 (m, 4H), 1.67 (s, 9H), 2.22-2.87 (m, 6H), 3.49-3.77 (m, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). Stufe 3c) 3-({4-[(1R*,2R*)-2-Carboxycyclohexyl]piperazin-4-ium-1-yl}carbonyl)-1H-indazol- 2-ium-Bis(trifluoracetat)

  • 456 mg (0,89 mmol) des tert.-Butylesters aus Stufe 3b) werden in Dichlormethan (6 ml) vorgelegt und Trifluoressigsäure (3 ml) bei RT hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 h bei RT gerührt, zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 672 mg eines viskos-öligen Produkts, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,15
    HPLC (Methode A): Rt = 4,50 min.
    MS (ESI pos): m/z = 357 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.35 (m, 2H), 1.35-1.56 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.77 (dt, 1H, Jt = 11.0 Hz, Jd = 3.8 Hz), 3.17-3.58 (m, 5H), 3.65-4.89 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.70-10.20 (m, 1H), 13.67 (s, 1H).
    • Stufe 3d)
  • Diastereomerengemisch aus
    (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3-ylcarbonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3-ylcarbonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


  • 146 mg (ca. 0,19 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 3c), 37,2 mg (0,28 mmol) HOBt und 55,1 mg (0,29 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (3 ml) vorgelegt. Bei RT werden 46,7 mg (0,25 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid, 0,16 ml (1,50 mmol) N-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Es wird Wasser zugesetzt, 2 h nachgerührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wird i. Vak. getrocknet und anschließend mit Diethylether 1 h ausgerührt. Nach Filtration und Nachwaschen mit Diethylether wird erneut im Vakuum getrocknet. Man isoliert 44 mg (46% d. Th.) kristallines Produkt sowie 10 mg Mutterlaugen-Material.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,27
    HPLC (Methode A) = 3,66 + 3.83 min. Stufe 3e) (Diastereomerentrennung) 1-[(1R,2R)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4- (1H-indazol-3-ylcarbonyl)piperazin-1-ium-Trifluoracetat (Diastereomer 3A)


    und
    1-[(1S,2S)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4- (1H-indazol-3-ylcarbonyl)piperazin-1-ium-Trifluoracetat (Diastereomer 3B)


  • 44 mg des Diastereomerengemisches aus Stufe 3d) werden mittels präparativer HPLC getrennt (Kromasil 100 C 18, 7 µm, 250 × 20 mm, 40°C, Injektionsvolumen = 0,75 ml, Fluss = 25 ml/min. 0,2%ige wässrige Trifluoressigsäure/Acetonitril 95 : 5 auf 5 : 95 innerhalb 10 min). Man erhält 16 mg (29% d. Th.) des Diastereomeren 3A und 18 mg (33% d. Th.) des Diastereomeren 3B. Diastereomer 3A MS (ESI pos): m/z = 489 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.58 (m, 4H), 1.58-2.18 (m, 4H), 2.60-4.30 (br. m, 12H), 5.39 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.00-7.32 (m, 4H), 7.32-7.52 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 13.62 (br. s, 1H). Diastereomer 3B MS (ESI pos): m/z = 489 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.56 (m, 4H), 1.58-1.74 (br. d, 1H), 1.74-1.96 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 1H), 2.66-2.93 (br. s, 1H), 3.00-4.24 (br. m, 10H), 5.31 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.25 (t, 1H), 7.31-7.50 (m, 6H), 7.55 (br. s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 13.64 (br. s, 1H). Beispiel 4 (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-{4-[(4-methylphenyl)- sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-{4-[(4-methylphenyl)- sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäureamid


    Stufe 4a) (1R*,2R* )-2-{4-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäureethylester

  • 200 mg (0,96 mmol) trans-2-Amino-1-cyclohexancarbonsäureethylester-Hydrochlorid und 285 mg (0,96 mmol) N,N-Bis-(2-Chlorethyl)toluolsulfonsäureamid werden in N-Ethyldiisopropylamin (Hünigbase) (1,7 ml) gelöst und zunächst 3 h auf 130°C erwärmt. Dann wird Acetonitril (5 ml) hinzugegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch bleibt 3d bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan und 0,1 N Natronlauge ausgeschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase wiederum mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester 4 : 1 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 96 mg (25% d. Th.) des gewünschten Piperazinderivates.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,35
    HPLC (Methode C): Rt = 4,01 min.
    MS (ESI pos): m/z = 395 (M+H)+. Stufe 4b) (1R*,2R*)-2-{4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäure

  • 89 mg (0,22 mmol) des Ethylesters aus Stufe 4a) werden in Methanol (10 ml) gelöst, 5 N Natronlauge (1 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 63 mg (76% d. Th.) Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,53
    HPLC (Methode C): Rt = 3,31 min.
    MS (ESI pos): m/z = 367 (M+H)+. Stufe 4c) (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-{4-[(4-methylphenyl)- sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-{4-[(4-methylphenyl)- sulfonyl]-1-piperazinyl}cyclohexancarbonsäureamid


  • 79 mg (0,22 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 4b), 32 mg (0,24 mmol) HOBt und 48 mg (0,25 mmol) EDC werden unter Argon bei RT in DMF (3 ml) vorgelegt, 44 mg (0,22 mmol) (S)-4-Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid, 66 mg (0,65 mmol) N- Methylmorpholin und eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Aufgrund unvollständiger Umsetzung werden weitere 66 mg N-Methylmorpholin hinzugefügt und der Ansatz drei Tage bei RT stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 61 mg (55% d. Th.) des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,37 und 0,41
    HPLC (Methode B): Rt = 3,99 min. und 4,06 min.
    MS (ESI pos): m/z = 517 (M+H)+. Beispiel 5 (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)- 1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)- 1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


    Stufe 5a) (1R*,2R*)-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)-1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäure-tert- butylester

  • 219 mg (0,76 mmol) des Piperazins aus Beispiel 1/Stufe 1d) und 0,23 ml (1,66 mmol) Triethylamin werden in Dichlormethan (7 ml) vorgelegt, bei RT 162 mg (0,76 mmol) 3-Pyridinsulfonsäurechlorid-Hydrochlorid hinzugegeben und mit 3 ml Dichlormethan nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und 3d bei RT stehengelassen. Das Solvens wird i. Vak. entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 201 mg (65% d. Th.) des Produkts.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,73
    HPLC (Methode B): Rt = 3,88 min.
    MS (ESI pos): m/z = 410 (M+H)+. Stufe 5b) 1-[(1R*,2R*)-2-Carboxycyclohexyl]-4-(3-pyridiniumylsulfonyl)piperazin-1-ium- Bis(trifluoracetat)

  • 180 mg (0,44 mmol) des tert.-Butylesters aus Stufe 5a) werden in Dichlormethan (4 ml) gelöst und bei RT Trifluoressigsäure (2 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt, am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 325 mg (96% d. Th.) des Rohprodukts mit 76% HPLC-Reinheit, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,38
    HPLC (Methode B): Rt = 3,08 min.
    MS (ESI pos): m/z = 354 (M+H)+. Stufe 5c) (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)- 1-piperazinyl] cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)- 1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


  • 128 mg (0,22 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 5b), 33 mg (0,24 mmol) HOBt und 49 mg (0,25 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (2,5 ml) vorgelegt, 45 mg (0,22 mmol) (S)-4-Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid, 0,15 ml (1,32 mmol) N- Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP bei RT hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Der Ansatz bleibt 2 Tage bei RT stehen, wird dann mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 148 mg Rohprodukt, welches an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Die Produktfraktion wird mit Diethylether verrührt, das kristalline Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 63 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts als 1 : 1-Diastereomerengemisch sowie 29 mg produkthaltiges Mutterlaugen-Material.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,37
    HPLC (Methode B): Rt = 3,41 + 3,54 min.
    MS (ESI pos): m/z = 504 (M+H)+. Beispiel 6 (1R,2R)-N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-pyridinylsulfonyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


  • Diese Verbindungen werden analog zu Beispiel 5 durch Umsetzung der Carbonsäure aus Stufe 5b) mit 41 mg (0,22 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid hergestellt. Man isoliert 54 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,41
    HPLC (Methode B): Rt = 3,33 + 3,45 min.
    MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+. Beispiel 7 (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid


    Stufe 7a) 1-Benzyl-4-[(1R*,2R*)-2-carboxycyclohexyl]piperazindiium-Bis(trifluoracetat)

  • 2,43 g (6,8 mmol) des tert.-Butylesters aus Beispiel 1/Stufe 1c) werden in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei RT Trifluoressigsäure (10 ml) hinzugefügt. Nach 2,5 h Rühren bei RT werden weitere 10 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 5 h bei RT gerührt. Es wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, der Rückstand zweimal mit Dichlormethan aufgenommen und wieder eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,15 g des Rohproduktes, das ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,30
    HPLC (Methode A): Rt = 3,26 min.
    MS (ESI pos): m/z = 303 (M+H)+, 325 (M+Na)+.
    • Stufe 7b)
  • Diastereomerengemisch aus
    (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid


  • 149 mg (0,16 mmol bei 58% Reinheit) der Carbonsäure aus Stufe 7a), 42 mg (0,31 mmol) HOBt und 62 mg (0,32 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (3 ml) vorgelegt und bei RT 52 mg (0,28 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid, 0,18 ml (1,68 mmol) N-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage gerührt und bleibt 2 Tage bei RT stehen. Es wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt, die wässrige Phase noch fünfmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt und in die beiden Diastereomere getrennt. Stufe 7c) (Diastereomerentrennung) (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid (Diastereomer 7A)


    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid (Diastereomer 7B)


  • Das Rohprodukt (150 mg) aus Stufe 7b) wird mittels präparativer HPLC an Polyamin II (YMC Pack, 5 µm, 250 × 20 mm, 30°C, Injektionsvolumen = 0,4 ml, Fluss = 25 ml/min) mit iso-Hexan/Ethanol 93 : 7 gereinigt und in die Diastereomeren getrennt.
  • Man erhält 21 mg (30% d. Th.) des Diastereomeren 7A sowie 25 mg (35% d. Th.) des Diastereomeren 7B. Diastereomer 7A Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,32
    HPLC (Methode s. Trennverfahren mit 250 × 4,6 mm Säule, Fluss 1 ml/min. iso- Hexan/Ethanol 90 : 10): Rt = 6,98 min. Diastereomer 7B Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,32
    HPLC (Methode s. Diastereomer 7A): Rt = 6,27 min.
    • Beispiel 8
  • (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid (Diastereomer 8A)


    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- cyclohexancarbonsäureamid (Diastereomer 8B)


  • Die Verbindung aus Beispiel 7/Stufe 7a) wird analog zur Stufe 7b) mit 52 mg (0,28 mmol) (S)-4-Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid anstelle von (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid umgesetzt und das Produkt nachfolgend analog zur Stufe 7c) mit iso-Hexan/Ethanol 90 : 10 in die Diastereomere getrennt. Es werden je 6 mg (8% d. Th.) der beiden Diastereomere erhalten. Diastereomerengemisch Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,32
    HPLC (Methode B): Rt = 3,54 + 3,62 min.
    MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+, 475 (M+Na)+. Diastereomer 8A HPLC (Methode s. Diastereomer 7A): Rt = 6,92 min. Diastereomer 8B HPLC (Methode s. Diastereomer 7A): Rt = 6,11 min. Beispiel 9 (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


    Stufe 9a) (1R*,2R*)-2-[4-(3-Chinolinylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäure-tert- butylester

  • Zu einer Lösung von 301 mg (1,12 mmol) Piperazin aus Beispiel 1/Stufe 1d) und 176 mg (1,12 mmol) 3-Chinolincarboxaldehyd in Methanol (5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) werden bei RT 712 mg (3,36 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, dann eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen und mit 0,1 N Natronlauge ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt (450 mg) wird zweimal chromatographisch an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 183 mg (40% d. Th.) Produkt.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,50
    HPLC (Methode C): Rt = 3,32 min.
    MS (ESI pos): m/z = 410 (M+H)+. Stufe 9b) 3-({4-[(1R*,2R*)-2-Carboxycyclohexyl]-1-piperazindiiumyl}methyl)chinolinium- Tris(trifluoracetat)

  • 146 mg (0,36 mmol) des tert.-Butylesters aus Stufe 9a) werden in Dichlormethan (4 ml) gelöst, bei RT Trifluoressigsäure (2 ml) hinzugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird nochmals mit Dichlormethan (6 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) 3 h bei RT gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 341 mg eines öligen Produkts, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,05
    HPLC (Methode A): Rt = 3,27 min.
    MS (ESI pos): m/z = 354 (M+H)+.
    • Stufe 9c)
  • Diastereomerengemisch aus
    (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)-1- piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


  • 169 mg (0,18 mmol bei 74% Reinheit) des Produkts aus Stufe 9b), 27 mg (0,20 mmol) HOBt und 40 mg (0,21 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (2 ml) vorgelegt und 34 mg (0,18 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid, 0,12 ml (1,08 mmol) N-Methylmorpholin sowie eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser (10 ml) versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt (111 mg) wird zweimal chromatographisch an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel gereinigt. Man isoliert 39 mg (45% d. Th.) des gewünschten Produkts als 1 : 1-Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,24
    HPLC (Methode A): Rt = 3,48 + 3,64 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 486 (M+H)+.
    • Beispiel 10
  • Diastereomerengemisch aus
    (1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)- 1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid
    und
    (1S,2S)-N-[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-[4-(3-chinolinylmethyl)- 1-piperazinyl]cyclohexancarbonsäureamid


  • Beispiel 10 wird analog zu Beispiel 9/Stufe 9c) unter Verwendung von 37 mg (0,18 mmol) (S)-4-Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid anstelle von (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid hergestellt. Man erhält 35 mg (39% d. Th.) des gewünschten Produkts als 1 : 1-Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,26
    HPLC (Methode A): Rt = 3,58 + 3,73 min.
    MS (ESI pos): m/z = 504 (M+H)+. Beispiel 11 trans-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-3-(methylsulfonyl)propyl]-2-(4-benzyl-1- piperazinyl)cyclohexancarbonsäureamid

    Stufe 11a) 1-Benzyl-4-[(1R*,2R*)-2-carboxycyclohexyl]piperazindiium-Dihydrochlorid

  • 1,00 g (2,80 mmol) des tert.-Butylesters aus Beispiel 1/Stufe 1c) werden in Dioxan (5 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur werden 2,8 ml (11,2 mmol) einer 4M Lösung von HCl-Gas in Dioxan hinzugefügt und dann über Nacht gerührt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wird in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, bei Raumtemperatur erneut zunächst mit 2,8 ml (11,2 mmol) einer 4M Lösung von HCl-Gas in Dichlormethan über Nacht gerührt, dann mit weiteren 1 ml (4 mmol) 4M HCl in Dichlormethan wiederum über Nacht. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 859 mg (74% d. Th.) des gewünschten Produktes.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,31
    HPLC (Methode A): Rt = 3,15 min.
    MS (ESI pos.): m/z = 303 (M+H)+. Stufe 11b) trans-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-3-(methylsulfonyl)propyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäureamid

  • Analog der Vorschrift des Beispiels 1/Stufe 1g) werden 855 mg (2,28 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 11a), 494 mg (2,28 mmol) S,S-Dioxo-L-Methioninamid- Hydrochlorid, 339 mg (2,51 mmol) HOBt, 503 mg (2,62 mmol) EDC, 1,5 ml (13,7 mmol) N-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Nach dem Ausschütteln mit Wasser und Dichlormethan, Extraktionen der wässrigen Phase mit Dichlormethan und Trocknung der vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das isolierte Rohprodukt (1,18 g) chromatographisch an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 752 mg (71% d. Th.) kristallines Produkt.
    Rf (Methanol/Dichlormethan) = 0,16
    HPLC (Methode A): Rt = 3,14 min.
    MS (ESI pos.): m/z = 465 (M+H)+. Beispiel 12 4-[(1R,2R)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-N- (4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid
    und
    4-[(1S,2S)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-N- (4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid


    Stufe 12a) (1R*,2R* )-2-(4-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

  • 99 mg (0,37 mmol) des Piperazins aus Beispiel 1/Stufe 1d) und 51 mg (0,37 mmol) 4-Fluorphenylisocyanat werden in Toluol (3 ml) vorgelegt und 3 h bei 60°C gerührt. Das Solvens wird i. Vak. entfernt und der Rückstand (213 mg) zweimal an Kieselgel zunächst mit Methanol/Dichlormethan 1 : 20, dann mit Methanol/Dichlormethan 1 : 10 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 160 mg (81% d. Th.) des Produkts mit 76% HPLC-Reinheit, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,71
    HPLC (Methode A): Rt = 4,33 min.
    MS (ESI pos): m/z = 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+. Stufe 12b) 1-[(1R*,2R*)-2-Carboxycyclohexyl]-4-{[(4-fluorphenyl)amino]carbonyl}piperazin- 1-ium-Trifluoracetat

  • 150 mg (0,37 mmol) des tert.-Butylesters aus Stufe 12a) werden in Dichlormethan (4 ml) vorgelegt, Trifluoressigsäure (2 ml) bei RT hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 6 h bei RT gerührt. Es wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 216 mg (89% d. Th.) Rohprodukt mit einer HPLC-Reinheit von 71%, das ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,12
    HPLC (Methode A): Rt = 3,65 min.
    MS (ESI pos): m/z = 350 (M+H)+.
    • Stufe 12c)
  • Diastereomerengemisch aus
    4-[(1R,2R)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-N- (4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid
    und
    4-[(1S,2S)-2-({[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-N- (4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid


  • 86 mg (0,19 mmol) der Carbonsäure aus Stufe 12b), 28 mg (0,20 mmol) HOBt und 41 mg (0,21 mmol) EDC werden in wasserfreiem DMF (2 ml) vorgelegt, 35 mg (0,19 mmol) (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid, 0,12 ml (1,11 mmol) N-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Der Rückstand (122 mg) wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 60 mg (67% d. Th.) des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,35
    HPLC (Methode A): Rt = 3,76 + 3,91 min.
    MS (ESI pos): m/z = 482 (M+H)+.
    • Beispiel 13
  • Diastereomerengemisch aus
    4-[(1R,2R)-2-({[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]amino}carbonyl)- cyclohexyl]-N-(4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid
    und
    4-[(1S,2S)-2-({[(1S)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]amino}carbonyl)- cyclohexyl]-N-(4-fluorphenyl)-1-piperazincarbonsäureamid


  • Beispiel 13 wird analog zu Beispiel 12/Stufe 12c) durch Umsetzung der Carbonsäure aus Stufe 12b) mit 38 mg (0,19 mmol) (S)-4-Fluorphenylglycinamid-Hydrochlorid anstelle von (S)-Phenylglycinamid-Hydrochlorid hergestellt. Man erhält 57 mg (62% d. Th.) des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch.
    Rf (Methanol/Dichlormethan 1 : 10) = 0,38
    HPLC (Methode A): Rt = 3,84 + 3,98 min.
    MS (ESI pos): m/z = 500 (M+H)+.
    • HPLC-Methoden Methode A
  • Säule:
  • Kromasil C18 60 × 2 mm
  • Eluent:
  • A = 0,5% HClO
  • 4
  • in Wasser
  • B = Acetonitril
  • Gradient:
  • 0,0-0,5 min 98% A
  • 4,5-6,5 min 10% A
  • 6,7-7,5 min 98% A
  • Fluß:
  • 0,75 ml/min
  • Temp.:
  • 30°C
  • Detektion:
  • 210 nm
    • Methode B
  • Säule:
  • Kromasil 100 C18 125 × 4 mm
  • Eluent:
  • A = 1,0% HClO
  • 4
  • in Wasser
  • B = Acetonitril
  • Gradient:
  • 0,0-0,5 min 98% A
  • 4,5-6,5 min 10% A
  • 6,7-7,5 min 98% A
  • Fluß:
  • 0,75 ml/min
  • Temp.:
  • 30°C
  • Detektion:
  • 210 nm
    • Methode C
  • Säule:
  • Kromasil C18 60 × 2 mm
  • Eluent:
  • A = H
  • 3
  • PO
  • 4
  • 0,01 mol/l
  • B = Acetonitril
  • Gradient:
  • 0,0-0,5 min 90% A
  • 4,5-6,5 min 10% A
  • 7,5 min 90% A
  • Fluß:
  • 0,75 ml/min
  • Temp.:
  • 30°C
  • Detektion:
  • 210 nm

Claims (12)

1. Verbindungen der Formel (I)


worin
R1 eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4, *(CH2)a-R4, *SO2-R4, *C(=O)-NR5R6 oder *C(=O)-OR7 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
a 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Carboxyl, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist,
oder
(C1-C6)-Alkyl, dessen Kette durch ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe unterbrochen sein kann und dass seinserseits durch Hydroxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist, substituiert sein kann,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann,
oder
5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Oxo oder (C1-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
R7 (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein können,
Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann,
oder
5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist,
bedeutet,
R2 (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, worin Phenyl, Benzyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
und
R3 eine Gruppe der Form *CH2-OH oder *C(O)-NR8R9 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R2 und R3 zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel


bilden,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R1 eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4 oder *(CH2)a-R4 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
a 1 bedeutet,
R4 (C6-C10)-Aryl oder oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
R2 (C1-C6)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann, Phenyl, Benzyl oder S- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, worin Phenyl, Benzyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
und
R3 eine Gruppe der Formel *C(O)-NR8R9 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R2 und R3 zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel


bilden,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R1 eine Gruppe der Formel *C(=O)-R4 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
R4 (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls in para-Position zur Anknüpfstelle durch Fluor substituiert sein kann, oder Pyridyl bedeutet,
und
R3 eine Gruppe der Formel *C(O)-NR8R9 bedeutet,
worin
* für die Anknüpfstelle steht,
R8 und R9 Wasserstoff bedeuten,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit den folgenden Strukturen:
(1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N [(1S)2- Amino-2-oxo-1-phenylethyl] amid


(1R,2R)-2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)cyclohexancarbonsäure-N [(1S)-2- amino-2-oxo-1-(4-fluorphenyl)ethyl] amid


(1R,2R)-N-[(1S)-2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl]-2-[4-(1H-indazol-3- ylcarbonyl)-1-piperazinyl] cyclohexancarbonsäureamid


und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine der folgenden stereochemischen Konfigurationen gemäß Formeln (Ia) bis (Id):


6. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende stereochemische Konfiguration gemäß Formel (Id):


7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
1. [A] Verbindungen der Formel (II)


worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (III)


worin
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
oder
2. [B] Verbindungen der Formel (IV)


worin
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (V)

R1-X (V),

worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, oder für eine Hydroxygruppe steht,
umsetzt.
8. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von ischämiebedingten peripheren und kardiovaskulären Erkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur akuten und chronischen Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. der koronaren Herzkrankheit, der stabilen und instabilen Angina pectoris, von peripheren und arteriellen Verschlusskrankheiten, von thrombotischen Gefäßverschlüssen, des Myocardinfarkts und von Reperfusionsschäden.
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