JP2004501082A - Nhe−3阻害剤としての2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン - Google Patents
Nhe−3阻害剤としての2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501082A JP2004501082A JP2001576787A JP2001576787A JP2004501082A JP 2004501082 A JP2004501082 A JP 2004501082A JP 2001576787 A JP2001576787 A JP 2001576787A JP 2001576787 A JP2001576787 A JP 2001576787A JP 2004501082 A JP2004501082 A JP 2004501082A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quinazolinylguanidine
- chloro
- methylphenyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、NHE−3阻害剤としての、式I:
【化2】
式中、
Arは、無置換か、または、モノ−R3−置換フェニルまたはナフチルであり、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OA、HalまたはCF3であり、
R3は、A、OA、HalまたはCF3であり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、および、それらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
【0002】
式Iはまた、式I’:
【化3】
で表される互変異性化合物を包含する。
他のナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3阻害剤は、例えば、EP 0 825 178に記載されている。
式IおよびI’で表される化合物は、他の目的のための使用を有するとして、US 3,131,187にすでに記載されている。
キナゾリニルグアニジン誘導体は、V.I. Shvedov らによりPharm. Chem. J. (Engl. transl.) 1980、14、532〜538またはKhim. Farm. Zh. 1980、14、38〜43に、そして、S.C.Bell et al.により、J. Med. Pharm. Chem. 1962、5、63〜69に記載されている。
【0003】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に使用できるものを探索することを目的とした。
驚くべきことに、式Iで表される化合物およびそれらの塩がよく耐容され、そしてナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3を阻害することが見出された。
式Iで表される化合物は、ヒト医薬および獣医薬における医薬活性成分として使用することができる。
【0004】
Na+/H+交換輸送体は、少なくとも6種の異なるアイソフォーム(NHE−1〜NHE−6)を有するファミリーを表すことが知られており、それらの全ては現在クローニングされている。サブタイプNHE−1は、体中の全ての組織に偏在的に分配されているが、他のNHEサブタイプは、特定の器官、例えば腎臓または小腸の管腔壁(lumen wall)および反管腔壁(contra−luminal wall)などに選択的に発現されている。この分配は、様々なアイソフォームが果たす特定の機能、すなわち、一方ではサブタイプNHE−1による細胞内pHおよび細胞容量の調整、および、他方ではアイソフォームNHE−2およびNHE−3による腸管および腎臓におけるNa+の吸収と再吸収、を反映している。アイソフォームNHE−4は、主に胃で見出された。NHE−5の発現は、脳および神経組織に限定されている。NHE−6は、ミトコンドリアにおいてナトリウム/プロトン交換輸送体を形成するアイソフォームである。
【0005】
アイソフォームNHE−3は、近位尿細管の頂側膜に特に発現している。したがって、NHE−3阻害剤は、とりわけ、腎臓に対して保護作用を及ぼす。
アイソフォームNHE−3の選択的阻害剤の治療用途は多様である。NHE−3阻害剤は、腎虚血の最中または腎移植中の腎の摘出、輸送および再潅流の最中のような、NHE活性の活性化をもたらす病態生理学的な低酸素および虚血イベント後の組織損傷および細胞壊死を阻害、または、軽減する。
式Iで表される化合物は、酸素の供給が不足している器官の細胞内へのナトリウムおよび水の過剰な吸収を防ぐことにより、細胞保護作用を有している。
【0006】
式Iで表される化合物は、血圧低下作用を有し、筋緊張亢進の処置のための医薬活性成分として好適である。
これらはさらにまた、利尿剤として好適である。
式Iで表される化合物は、単独で、または、他のサブタイプに特異的なNHE阻害剤との組合せで、抗虚血作用を有し、血栓症、アテローム性動脈硬化症、血管痙攣の場合に、器官、例えば腎臓および肝臓などの、手術前および手術後の保護のために、そして、慢性または急性腎不全の場合に使用することができる。
【0007】
これらは、さらに、卒中、脳浮腫、神経系の虚血、種々の形態のショック、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性または細菌性ショックの治療のために、および、例えば次の状態:中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症およびその他の呼吸障害、において呼吸動作(breathing drive)を改善するために用いることができる。
炭酸脱水素酵素(carboanhydrase)阻害剤との組合せにより、呼吸活性はさらに向上する。
式Iで表される化合物は、細胞の増殖、たとえば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対し阻害効果を有し、したがって、細胞増殖が1次的または2次的な原因となっている疾患の治療に使用することができる。
【0008】
式Iで表される化合物は、糖尿病の遅発性の合併症(delayed complication)、癌性疾患、線維性疾患、内皮障害、器官の肥大または過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大におけるものに使用できる。
これらはさらにまた、ある形態の筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および増殖性疾患の決定および区別のための診断剤としても好適である。
式Iで表される化合物は、血清リポタンパク質レベルに有利な効果をも有するため、これらは、単独または他の医薬との組合せで、増加した血液脂肪レベルの治療に用いることができる。
【0009】
本発明は、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系、および卒中の虚血状態、末梢器官および四肢の虚血状態の治療、ならびに、ショック状態の治療のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、さらにまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、外科手術および臓器移植に使用するための医薬の製造、および、外科的措置のための移植組織の保存および貯蔵への使用にも関する。
【0010】
本発明はまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、細胞増殖が1次的または2次的な原因である疾患の治療、脂肪代謝障害または混乱した呼吸動作の治療または予防のための医薬の製造への使用にも関する。
本発明はまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、腎虚血、虚血性腸疾患の治療、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造への使用にも関する。
【0011】
ナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3を阻害する物質の同定方法は、例えばUS 5,871,919に記載されている。
1回より多く現れる式Iで表される化合物中の全ての基、例えばAについて、それらの意味は、互いに独立である。
水和物および溶媒和物という用語は、例えば、半水和物、一水和物または二水和物を意味すると解され、溶媒和物という用語は、例えば、アルコール付加化合物(alcohol addition compound)、例えばメタノールまたはエタノールが付加されたものなどを意味すると解される。
【0012】
上式において、Aはアルキルであり、線状または分枝状であり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。Aは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、さらにまた、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、または1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。
OAは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであるが、またIである。
【0013】
Arは、好ましくは無置換のフェニルまたはナフチル、さらにまた好ましくは、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3で単置換されたフェニルまたはナフチルである。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも1個が上記の好ましい意味の1つを有する式Iで表される化合物の使用に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Iに従う以下の従属式Ia〜IIにより表現されてもよく、その中で詳細に指定されていない基は、式Iに示された意味を有するが、式中、
【0014】
Iaにおいて、R1は、HまたはHalであり、
Ibにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
Icにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
Arは、フェニルであり、
Idにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Ieにおいて、Arは、フェニルであり、
Ifにおいて、Arは、フェニルであり、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OA、HalまたはCF3であり、
【0015】
Igにおいて、Arは、無置換またはモノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Ihにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Iiにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、Hであり、
R3は、Halであり、
【0016】
Ijにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、HまたはOAであり、
R3は、Halであり、
Ikにおいて、Arは、無置換またはモノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、HまたはOAであり、
R3は、Halであり、
Ilにおいて、Arは、無置換またはモノ−またはジ−R3−置換フェニル、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、H、Hal、OAまたはAであり、
R3は、HalまたはAであり、
Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたはCF3である。
【0017】
本発明はまた、
6−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6,7−ジメトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
7−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
8−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
【0018】
6−トリフルオロメチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−エチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−イソプロピルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
【0019】
6−クロロ−4−(2−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
4−(3−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
からなる群から選択される新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物にも関する。
【0020】
加えて、式Iで表される化合物およびまたその製造のための出発物質は、文献(例えば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作)に記載されたような、それ自体自明の方法により、正確に言えば、その反応に好適な既知の反応条件下で製造される。それ自体公知だが、ここで詳細に記載されていない変法もまた使用できる。
【0021】
出発物質は、所望ならば、それらが反応混合物から単離されないが、その代わりさらに式Iで表される化合物に直ちに変換されるように、その場で(in situ)形成することができる。
式Iの2−グアニジノ−4−アリールキナゾリンは、好ましくは、式II:
【化4】
式中、R1、R2およびArは、請求項1で定義されたとおりである、
で表されるo−アミノフェニルケトンを、1−シアノグアニジンと反応させることにより製造される。
反応は不活性溶媒中で行なわれる。
【0022】
好ましい不活性溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、二硫化炭素、蟻酸または酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または、前記溶媒の混合物である。
【0023】
DMF、水またはアルコールが好ましく使用される。
反応は、極めて特に好ましくは、溶媒なしで、即ち融解生成物中で、100〜200℃の温度で行なわれる。
AlCl3、TiCl4、p−トルエンスルホン酸、BF3、酢酸、硫酸、蓚酸、POCl3または五酸化リンなどの酸性触媒の存在が有利である。
好ましい変種は、すでに塩としての、例えば塩酸塩としての反応物の1つを用いることを含む。
【0024】
式Iで表される化合物の製造のためのさらに有用な方法は、1−シアノグアニジンの代わりに式III
HN=CX−NH−C(=NH)−NH2III
式中、
Xは、−SA、−SAr、OAまたはOArであり、
そして、ArおよびAは、例えば、請求項1で定義されたとおりである、
で表される化合物を、式IIで表される化合物と反応させることを含む。
【0025】
最後に、式Iで表される化合物は、式IV:
【化5】
式中、Ar、R1およびR2は、請求項1で定義したとおりである、
で表される2−クロロ−4−アリールキナゾリンと、グアニジンとの反応により製造できる。
【0026】
式Iの塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中における等量の塩基および酸との反応と、引き続く蒸発により、酸を用いて対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を提供するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、または、スルファミン酸、さらにまた有機酸、特に脂肪族の、脂環式の、芳香族脂環式の、芳香族のまたは多環式の単塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Iで表される化合物の単離および/または精製に使用することができる。
【0027】
本発明はさらにまた、NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物、および/または生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造、特に非化学的方法によるものへの使用に関する。この場合、これらは、少なくとも1種の固形、液状および/または半液状賦形剤または助剤と共に、そして、所望ならば1種または2種以上のさらなる活性成分との組合せで好適な用量形態に変換することができる。
本発明はさらにまた、少なくとも1種の式Iで表されるNHE−3阻害剤および/または少なくとも1種のその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を含む医薬製剤に関する。
【0028】
これらの製剤は、ヒト医薬または獣医薬において医薬として使用することができる。好適な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に好適で、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは坐剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくはオイルベースのまたは水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、そして局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、またはパッチで経皮的になされるものである。
【0029】
本発明による新規化合物は、凍結乾燥してもよく、精製した凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造に使用してもよい。示された前記製剤は、滅菌してもよく、および/または、潤滑剤、保存剤、安定剤などの助剤、および/または、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、着色剤および風味剤、および/または、多数のさらなる活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含んでもよい。
エアロゾル又はスプレーの形態での投与のための好適な薬学製剤は、例えば、薬学的に許容し得る溶媒中の式Iで表される活性成分の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
【0030】
式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、上記の疾患または病的状態の治療および/または予防に使用することができる。
一般的に、本発明の物質は、好ましくは用量単位あたり、0.1〜500mg、特に1〜10mgの用量で投与される。日量は、好ましくは体重1kgあたり約0.001〜10mgである。しかしながら、各患者への具体的な用量は、広範な因子、例えば、用いられる具体的な化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食餌、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せおよび治療が適用される特定の疾患の重篤度に左右される。経口投与が好ましい。
【0031】
例
好ましいNHE−3阻害剤は、
4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、融点247〜250℃(分解)、
4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点236〜238℃、
6−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点309〜310℃、
4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点185〜189℃、
4−(4−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点296〜297℃、
【0032】
4−(4−メトキシフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点275〜277℃、
4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜301℃、
6−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点275〜276℃、
7−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜301℃、
6−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点294〜295℃、
7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点288〜290℃、
【0033】
7−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点280〜282℃、
5−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点272〜273℃、
6,7−ジメトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点220〜222℃、
6−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点278〜279℃、
8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点309〜310℃、
5−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300℃、
【0034】
7−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点281〜283℃、
6−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点261〜262℃、
6−ブロモ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、分解291〜293℃、
6−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点295〜296℃、
6−フルオロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点283〜285℃、
6−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点193〜195℃、
【0035】
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点312℃、
8−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点285〜286℃、
6−クロロ−4−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点308℃、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点336℃、
6−トリフルオロメチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜302℃、
6−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点323〜325℃、
【0036】
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点317〜320℃、
6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点336〜338℃、
6−クロロ−4−(4−エチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点179〜184℃、
6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、二塩酸塩、融点329〜332℃、
6−クロロ−8−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点290〜300℃、
6−クロロ−7−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点360℃、
【0037】
6−クロロ−4−(2,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、
6−クロロ−4−(3−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点319〜323℃、
6−クロロ−4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点330℃、
6−クロロ−4−(4−イソプロピルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点326〜329℃、
6−クロロ−4−(2−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点316〜318℃、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点230〜232℃、
【0038】
6−クロロ−8−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点310℃、
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点346〜348℃、
6−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点332〜336℃、
4−(3−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点160〜163℃、
6−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、308℃から分解、
6−クロロ−8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点163〜166℃、
6−クロロ−7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点269〜271℃、
からなる群から選択される化合物である。
【0039】
薬学的試験
NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物の特徴化のために用いた方法を以下に記載する。
式Iで表される化合物は、アイソフォームNHE−1〜NHE−3に対するそれらの選択性に従って特徴化した。3種のアイソフォームが、マウス線維芽細胞株において安定な形態で発現されていた。化合物の阻害作用は、細胞内アシドーシス後の細胞内へのEIPA−感受性の22Na+の取り込みの測定により評価した。
【0040】
材料および方法
異なるNHEアイソフォームを発現するLAP1細胞株
アイソフォームNHE−1、−2および−3を発現するLAP1細胞株をJ. Pouyssegur教授(ニース、フランス)より得た。トランスフェクションをFranchiら(1986)の方法で行なった。細胞を10%不活化ウシ胎児血清(FCS)加ダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。NHE発現細胞の選択には、Sardetら(1989)のいわゆる「酸死滅法(acid killing method)」を用いた。最初に細胞を30分間、NH4Cl含有、重炭酸塩およびナトリウム非含有緩衝液中でインキュベートした。次に細胞外NH4Clを、重炭酸塩、NH4Clおよびナトリウム非含有緩衝液での洗浄により除去した。次に細胞を重炭酸塩非含有、NaCl含有緩衝液中で培養した。NHEを機能的に発現している細胞だけが、それらが対象となっている細胞内酸性化において生存することができた。
【0041】
アイソフォーム選択性に関するNHE阻害剤の特徴化
アイソフォームNHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現している上記のマウス線維芽細胞株で、化合物を、アイソフォームに関する選択性について、Counillonら(1993)およびScholzら(1995)により記載された手順によって試験した。細胞をNH4Clプレパルス法および引き続く重炭酸塩非含有、22Na+含有緩衝液中でのインキュベートにより細胞内酸化した。細胞内酸化により、NHEが活性化され、ナトリウムが細胞内に取り込まれた。試験化合物の効果は、EIPA(エチルイソプロピルアミロジド)感受性22Na+取り込みの抑制として表した。
【0042】
次にNHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現している細胞を、24穴マイクロタイタープレートに5〜7.5x104細胞/穴の密度で播種し、コンフルエントになるまで24〜48時間培養した。培地を吸引により除去し、細胞を60分間、37℃で、NH4Cl緩衝液(50mM NH4Cl、70mM塩化コリン、15mM MOPS、pH7.0)中でインキュベートした。次に緩衝液を除去し、細胞を塩化コリン洗浄緩衝液(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mMウアバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4)で2回迅速に被覆した。細胞をこの緩衝液中で6分間インキュベートした。インキュベーション時間経過後、インキュベーション緩衝液を吸引により除去した。細胞外放射能を除去するため、細胞を氷冷リン酸緩衝食塩液(PBS)で、素早く4回洗浄した。次に細胞を1穴あたり0.3mlの0.1N NaOHの添加により可溶化した。細胞片含有液をシンチレーションチューブに移した。次に各穴を2回、0.3mlの0.1N NaOHで洗浄し、そして洗液を対応するシンチレーションチューブに同様に導入した。シンチレーションカクテルを細胞溶解物を含有するチューブに添加し、細胞内に取り込まれた放射能をβ線の測定により決定した。
【0043】
文献
Counillonら、(1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041−1045
Franchiら、(1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388−9392
MorganおよびCanessa、(1990) J. Membrane Biol. 118、193−214
Sardetら、(1989) Cell 56: 271−280
Scholzら、(1995) Cardiovasc. Res. 29: 260−268
【0044】
以下の例は医薬製剤に関する。
例A:注射バイアル
二回蒸留(bidistilled)水3l中の、100gの式Iで表されるNHE−3阻害剤と5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸でpH6.5に調製し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
【0045】
例B:坐剤
20gの式Iで表されるNHE−3阻害剤の混合物を100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は20mgの活性成分を含む。
【0046】
例C:溶液
940mlの二回蒸留水中の1gの式Iで表されるNHE−3阻害剤、9.38gのNaH2PO4?2H2O、28.48gのNa2HPO4?12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を製造する。pHを6.8に調製し、溶液を1lにし、そして、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
【0047】
例D:軟膏
500mgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0048】
例E:錠剤
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤、4kgの乳糖、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、各錠が10mgの活性成分を含むように、慣用の方法で圧縮し、錠剤を得る。
【0049】
例F:被覆錠剤
錠剤を例Eと同様に圧縮し、次いで、慣用の方法でショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素の被覆で被覆する。
【0050】
例G:カプセル
2kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが20mgの活性成分を含むように、慣用の方法で導入する。
【0051】
例H:アンプル
60lの二回蒸留水中の1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含む。
本発明は、NHE−3阻害剤としての、式I:
【化2】
式中、
Arは、無置換か、または、モノ−R3−置換フェニルまたはナフチルであり、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OA、HalまたはCF3であり、
R3は、A、OA、HalまたはCF3であり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、および、それらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
【0002】
式Iはまた、式I’:
【化3】
で表される互変異性化合物を包含する。
他のナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3阻害剤は、例えば、EP 0 825 178に記載されている。
式IおよびI’で表される化合物は、他の目的のための使用を有するとして、US 3,131,187にすでに記載されている。
キナゾリニルグアニジン誘導体は、V.I. Shvedov らによりPharm. Chem. J. (Engl. transl.) 1980、14、532〜538またはKhim. Farm. Zh. 1980、14、38〜43に、そして、S.C.Bell et al.により、J. Med. Pharm. Chem. 1962、5、63〜69に記載されている。
【0003】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に使用できるものを探索することを目的とした。
驚くべきことに、式Iで表される化合物およびそれらの塩がよく耐容され、そしてナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3を阻害することが見出された。
式Iで表される化合物は、ヒト医薬および獣医薬における医薬活性成分として使用することができる。
【0004】
Na+/H+交換輸送体は、少なくとも6種の異なるアイソフォーム(NHE−1〜NHE−6)を有するファミリーを表すことが知られており、それらの全ては現在クローニングされている。サブタイプNHE−1は、体中の全ての組織に偏在的に分配されているが、他のNHEサブタイプは、特定の器官、例えば腎臓または小腸の管腔壁(lumen wall)および反管腔壁(contra−luminal wall)などに選択的に発現されている。この分配は、様々なアイソフォームが果たす特定の機能、すなわち、一方ではサブタイプNHE−1による細胞内pHおよび細胞容量の調整、および、他方ではアイソフォームNHE−2およびNHE−3による腸管および腎臓におけるNa+の吸収と再吸収、を反映している。アイソフォームNHE−4は、主に胃で見出された。NHE−5の発現は、脳および神経組織に限定されている。NHE−6は、ミトコンドリアにおいてナトリウム/プロトン交換輸送体を形成するアイソフォームである。
【0005】
アイソフォームNHE−3は、近位尿細管の頂側膜に特に発現している。したがって、NHE−3阻害剤は、とりわけ、腎臓に対して保護作用を及ぼす。
アイソフォームNHE−3の選択的阻害剤の治療用途は多様である。NHE−3阻害剤は、腎虚血の最中または腎移植中の腎の摘出、輸送および再潅流の最中のような、NHE活性の活性化をもたらす病態生理学的な低酸素および虚血イベント後の組織損傷および細胞壊死を阻害、または、軽減する。
式Iで表される化合物は、酸素の供給が不足している器官の細胞内へのナトリウムおよび水の過剰な吸収を防ぐことにより、細胞保護作用を有している。
【0006】
式Iで表される化合物は、血圧低下作用を有し、筋緊張亢進の処置のための医薬活性成分として好適である。
これらはさらにまた、利尿剤として好適である。
式Iで表される化合物は、単独で、または、他のサブタイプに特異的なNHE阻害剤との組合せで、抗虚血作用を有し、血栓症、アテローム性動脈硬化症、血管痙攣の場合に、器官、例えば腎臓および肝臓などの、手術前および手術後の保護のために、そして、慢性または急性腎不全の場合に使用することができる。
【0007】
これらは、さらに、卒中、脳浮腫、神経系の虚血、種々の形態のショック、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性または細菌性ショックの治療のために、および、例えば次の状態:中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素症およびその他の呼吸障害、において呼吸動作(breathing drive)を改善するために用いることができる。
炭酸脱水素酵素(carboanhydrase)阻害剤との組合せにより、呼吸活性はさらに向上する。
式Iで表される化合物は、細胞の増殖、たとえば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対し阻害効果を有し、したがって、細胞増殖が1次的または2次的な原因となっている疾患の治療に使用することができる。
【0008】
式Iで表される化合物は、糖尿病の遅発性の合併症(delayed complication)、癌性疾患、線維性疾患、内皮障害、器官の肥大または過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大におけるものに使用できる。
これらはさらにまた、ある形態の筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および増殖性疾患の決定および区別のための診断剤としても好適である。
式Iで表される化合物は、血清リポタンパク質レベルに有利な効果をも有するため、これらは、単独または他の医薬との組合せで、増加した血液脂肪レベルの治療に用いることができる。
【0009】
本発明は、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系、および卒中の虚血状態、末梢器官および四肢の虚血状態の治療、ならびに、ショック状態の治療のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、さらにまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、外科手術および臓器移植に使用するための医薬の製造、および、外科的措置のための移植組織の保存および貯蔵への使用にも関する。
【0010】
本発明はまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、細胞増殖が1次的または2次的な原因である疾患の治療、脂肪代謝障害または混乱した呼吸動作の治療または予防のための医薬の製造への使用にも関する。
本発明はまた、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、腎虚血、虚血性腸疾患の治療、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造への使用にも関する。
【0011】
ナトリウム/プロトン交換輸送体サブタイプ3を阻害する物質の同定方法は、例えばUS 5,871,919に記載されている。
1回より多く現れる式Iで表される化合物中の全ての基、例えばAについて、それらの意味は、互いに独立である。
水和物および溶媒和物という用語は、例えば、半水和物、一水和物または二水和物を意味すると解され、溶媒和物という用語は、例えば、アルコール付加化合物(alcohol addition compound)、例えばメタノールまたはエタノールが付加されたものなどを意味すると解される。
【0012】
上式において、Aはアルキルであり、線状または分枝状であり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。Aは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、さらにまた、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、または1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。
OAは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであるが、またIである。
【0013】
Arは、好ましくは無置換のフェニルまたはナフチル、さらにまた好ましくは、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはCF3で単置換されたフェニルまたはナフチルである。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも1個が上記の好ましい意味の1つを有する式Iで表される化合物の使用に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Iに従う以下の従属式Ia〜IIにより表現されてもよく、その中で詳細に指定されていない基は、式Iに示された意味を有するが、式中、
【0014】
Iaにおいて、R1は、HまたはHalであり、
Ibにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
Icにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
Arは、フェニルであり、
Idにおいて、R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Ieにおいて、Arは、フェニルであり、
Ifにおいて、Arは、フェニルであり、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OA、HalまたはCF3であり、
【0015】
Igにおいて、Arは、無置換またはモノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Ihにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、HまたはHalであり、
R2は、Hであり、
R3は、A、OAまたはHalであり、
Iiにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、Hであり、
R3は、Halであり、
【0016】
Ijにおいて、Arは、モノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、HまたはOAであり、
R3は、Halであり、
Ikにおいて、Arは、無置換またはモノ−R3−置換フェニルであり、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、HまたはOAであり、
R3は、Halであり、
Ilにおいて、Arは、無置換またはモノ−またはジ−R3−置換フェニル、
R1は、H、Hal、OAまたはAであり、
R2は、H、Hal、OAまたはAであり、
R3は、HalまたはAであり、
Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたはCF3である。
【0017】
本発明はまた、
6−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6,7−ジメトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
7−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
8−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
【0018】
6−トリフルオロメチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−エチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−イソプロピルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
【0019】
6−クロロ−4−(2−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
4−(3−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
からなる群から選択される新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物にも関する。
【0020】
加えて、式Iで表される化合物およびまたその製造のための出発物質は、文献(例えば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作)に記載されたような、それ自体自明の方法により、正確に言えば、その反応に好適な既知の反応条件下で製造される。それ自体公知だが、ここで詳細に記載されていない変法もまた使用できる。
【0021】
出発物質は、所望ならば、それらが反応混合物から単離されないが、その代わりさらに式Iで表される化合物に直ちに変換されるように、その場で(in situ)形成することができる。
式Iの2−グアニジノ−4−アリールキナゾリンは、好ましくは、式II:
【化4】
式中、R1、R2およびArは、請求項1で定義されたとおりである、
で表されるo−アミノフェニルケトンを、1−シアノグアニジンと反応させることにより製造される。
反応は不活性溶媒中で行なわれる。
【0022】
好ましい不活性溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、二硫化炭素、蟻酸または酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または、前記溶媒の混合物である。
【0023】
DMF、水またはアルコールが好ましく使用される。
反応は、極めて特に好ましくは、溶媒なしで、即ち融解生成物中で、100〜200℃の温度で行なわれる。
AlCl3、TiCl4、p−トルエンスルホン酸、BF3、酢酸、硫酸、蓚酸、POCl3または五酸化リンなどの酸性触媒の存在が有利である。
好ましい変種は、すでに塩としての、例えば塩酸塩としての反応物の1つを用いることを含む。
【0024】
式Iで表される化合物の製造のためのさらに有用な方法は、1−シアノグアニジンの代わりに式III
HN=CX−NH−C(=NH)−NH2III
式中、
Xは、−SA、−SAr、OAまたはOArであり、
そして、ArおよびAは、例えば、請求項1で定義されたとおりである、
で表される化合物を、式IIで表される化合物と反応させることを含む。
【0025】
最後に、式Iで表される化合物は、式IV:
【化5】
式中、Ar、R1およびR2は、請求項1で定義したとおりである、
で表される2−クロロ−4−アリールキナゾリンと、グアニジンとの反応により製造できる。
【0026】
式Iの塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中における等量の塩基および酸との反応と、引き続く蒸発により、酸を用いて対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を提供するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、または、スルファミン酸、さらにまた有機酸、特に脂肪族の、脂環式の、芳香族脂環式の、芳香族のまたは多環式の単塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Iで表される化合物の単離および/または精製に使用することができる。
【0027】
本発明はさらにまた、NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物、および/または生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造、特に非化学的方法によるものへの使用に関する。この場合、これらは、少なくとも1種の固形、液状および/または半液状賦形剤または助剤と共に、そして、所望ならば1種または2種以上のさらなる活性成分との組合せで好適な用量形態に変換することができる。
本発明はさらにまた、少なくとも1種の式Iで表されるNHE−3阻害剤および/または少なくとも1種のその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を含む医薬製剤に関する。
【0028】
これらの製剤は、ヒト医薬または獣医薬において医薬として使用することができる。好適な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に好適で、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは坐剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくはオイルベースのまたは水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、そして局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、またはパッチで経皮的になされるものである。
【0029】
本発明による新規化合物は、凍結乾燥してもよく、精製した凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造に使用してもよい。示された前記製剤は、滅菌してもよく、および/または、潤滑剤、保存剤、安定剤などの助剤、および/または、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、着色剤および風味剤、および/または、多数のさらなる活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含んでもよい。
エアロゾル又はスプレーの形態での投与のための好適な薬学製剤は、例えば、薬学的に許容し得る溶媒中の式Iで表される活性成分の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。
【0030】
式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、上記の疾患または病的状態の治療および/または予防に使用することができる。
一般的に、本発明の物質は、好ましくは用量単位あたり、0.1〜500mg、特に1〜10mgの用量で投与される。日量は、好ましくは体重1kgあたり約0.001〜10mgである。しかしながら、各患者への具体的な用量は、広範な因子、例えば、用いられる具体的な化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食餌、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せおよび治療が適用される特定の疾患の重篤度に左右される。経口投与が好ましい。
【0031】
例
好ましいNHE−3阻害剤は、
4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、融点247〜250℃(分解)、
4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点236〜238℃、
6−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点309〜310℃、
4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点185〜189℃、
4−(4−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点296〜297℃、
【0032】
4−(4−メトキシフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点275〜277℃、
4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜301℃、
6−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点275〜276℃、
7−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜301℃、
6−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点294〜295℃、
7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点288〜290℃、
【0033】
7−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点280〜282℃、
5−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点272〜273℃、
6,7−ジメトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点220〜222℃、
6−メトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点278〜279℃、
8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点309〜310℃、
5−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300℃、
【0034】
7−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点281〜283℃、
6−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点261〜262℃、
6−ブロモ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、分解291〜293℃、
6−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点295〜296℃、
6−フルオロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点283〜285℃、
6−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点193〜195℃、
【0035】
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点312℃、
8−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点285〜286℃、
6−クロロ−4−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点308℃、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点336℃、
6−トリフルオロメチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点300〜302℃、
6−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点323〜325℃、
【0036】
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点317〜320℃、
6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点336〜338℃、
6−クロロ−4−(4−エチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点179〜184℃、
6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、二塩酸塩、融点329〜332℃、
6−クロロ−8−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点290〜300℃、
6−クロロ−7−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点360℃、
【0037】
6−クロロ−4−(2,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、
6−クロロ−4−(3−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点319〜323℃、
6−クロロ−4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点330℃、
6−クロロ−4−(4−イソプロピルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点326〜329℃、
6−クロロ−4−(2−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点316〜318℃、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点230〜232℃、
【0038】
6−クロロ−8−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点310℃、
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点346〜348℃、
6−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点332〜336℃、
4−(3−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点160〜163℃、
6−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、308℃から分解、
6−クロロ−8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、塩酸塩、融点163〜166℃、
6−クロロ−7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、p−トルエンスルホン酸塩、融点269〜271℃、
からなる群から選択される化合物である。
【0039】
薬学的試験
NHE−3阻害剤としての式Iで表される化合物の特徴化のために用いた方法を以下に記載する。
式Iで表される化合物は、アイソフォームNHE−1〜NHE−3に対するそれらの選択性に従って特徴化した。3種のアイソフォームが、マウス線維芽細胞株において安定な形態で発現されていた。化合物の阻害作用は、細胞内アシドーシス後の細胞内へのEIPA−感受性の22Na+の取り込みの測定により評価した。
【0040】
材料および方法
異なるNHEアイソフォームを発現するLAP1細胞株
アイソフォームNHE−1、−2および−3を発現するLAP1細胞株をJ. Pouyssegur教授(ニース、フランス)より得た。トランスフェクションをFranchiら(1986)の方法で行なった。細胞を10%不活化ウシ胎児血清(FCS)加ダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。NHE発現細胞の選択には、Sardetら(1989)のいわゆる「酸死滅法(acid killing method)」を用いた。最初に細胞を30分間、NH4Cl含有、重炭酸塩およびナトリウム非含有緩衝液中でインキュベートした。次に細胞外NH4Clを、重炭酸塩、NH4Clおよびナトリウム非含有緩衝液での洗浄により除去した。次に細胞を重炭酸塩非含有、NaCl含有緩衝液中で培養した。NHEを機能的に発現している細胞だけが、それらが対象となっている細胞内酸性化において生存することができた。
【0041】
アイソフォーム選択性に関するNHE阻害剤の特徴化
アイソフォームNHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現している上記のマウス線維芽細胞株で、化合物を、アイソフォームに関する選択性について、Counillonら(1993)およびScholzら(1995)により記載された手順によって試験した。細胞をNH4Clプレパルス法および引き続く重炭酸塩非含有、22Na+含有緩衝液中でのインキュベートにより細胞内酸化した。細胞内酸化により、NHEが活性化され、ナトリウムが細胞内に取り込まれた。試験化合物の効果は、EIPA(エチルイソプロピルアミロジド)感受性22Na+取り込みの抑制として表した。
【0042】
次にNHE−1、NHE−2およびNHE−3を発現している細胞を、24穴マイクロタイタープレートに5〜7.5x104細胞/穴の密度で播種し、コンフルエントになるまで24〜48時間培養した。培地を吸引により除去し、細胞を60分間、37℃で、NH4Cl緩衝液(50mM NH4Cl、70mM塩化コリン、15mM MOPS、pH7.0)中でインキュベートした。次に緩衝液を除去し、細胞を塩化コリン洗浄緩衝液(120mM塩化コリン、15mM PIPES/トリス、0.1mMウアバイン、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH7.4)で2回迅速に被覆した。細胞をこの緩衝液中で6分間インキュベートした。インキュベーション時間経過後、インキュベーション緩衝液を吸引により除去した。細胞外放射能を除去するため、細胞を氷冷リン酸緩衝食塩液(PBS)で、素早く4回洗浄した。次に細胞を1穴あたり0.3mlの0.1N NaOHの添加により可溶化した。細胞片含有液をシンチレーションチューブに移した。次に各穴を2回、0.3mlの0.1N NaOHで洗浄し、そして洗液を対応するシンチレーションチューブに同様に導入した。シンチレーションカクテルを細胞溶解物を含有するチューブに添加し、細胞内に取り込まれた放射能をβ線の測定により決定した。
【0043】
文献
Counillonら、(1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041−1045
Franchiら、(1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388−9392
MorganおよびCanessa、(1990) J. Membrane Biol. 118、193−214
Sardetら、(1989) Cell 56: 271−280
Scholzら、(1995) Cardiovasc. Res. 29: 260−268
【0044】
以下の例は医薬製剤に関する。
例A:注射バイアル
二回蒸留(bidistilled)水3l中の、100gの式Iで表されるNHE−3阻害剤と5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸でpH6.5に調製し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
【0045】
例B:坐剤
20gの式Iで表されるNHE−3阻害剤の混合物を100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は20mgの活性成分を含む。
【0046】
例C:溶液
940mlの二回蒸留水中の1gの式Iで表されるNHE−3阻害剤、9.38gのNaH2PO4?2H2O、28.48gのNa2HPO4?12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を製造する。pHを6.8に調製し、溶液を1lにし、そして、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
【0047】
例D:軟膏
500mgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0048】
例E:錠剤
1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤、4kgの乳糖、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、各錠が10mgの活性成分を含むように、慣用の方法で圧縮し、錠剤を得る。
【0049】
例F:被覆錠剤
錠剤を例Eと同様に圧縮し、次いで、慣用の方法でショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素の被覆で被覆する。
【0050】
例G:カプセル
2kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤を硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが20mgの活性成分を含むように、慣用の方法で導入する。
【0051】
例H:アンプル
60lの二回蒸留水中の1kgの式Iで表されるNHE−3阻害剤の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含む。
Claims (7)
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、筋緊張亢進、血栓症、心臓、末梢および中枢神経系、および卒中の虚血状態、末梢器官および四肢の虚血状態の治療、ならびに、ショック状態の治療のための医薬の製造への使用。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、外科手術および臓器移植に使用するための医薬の製造、および、外科的措置のための移植組織の保存および貯蔵への使用。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、細胞増殖が1次的または2次的な原因である疾患の治療、脂肪代謝障害または混乱した呼吸動作の治療または予防のための医薬の製造への使用。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物の、腎虚血、虚血性腸疾患の治療、または急性または慢性腎疾患の予防のための医薬の製造への使用。
- 少なくとも1種の請求項1に記載のNHE−3阻害剤および/または少なくとも1種のその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
- 6−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−ブロモ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6,7−ジメトキシ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
7−クロロ−4−(2−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
8−メチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−トリフルオロメチル−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−エチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−フルオロ−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2,4−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−イソプロピルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−ブロモフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−メチル−4−(4−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
4−(3−メチルフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−8−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
6−クロロ−7−クロロ−4−フェニル−2−キナゾリニルグアニジン、
からなる群から選択される化合物、およびその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10019062A DE10019062A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
PCT/EP2001/003281 WO2001079186A1 (de) | 2000-04-18 | 2001-03-22 | 2-guanidino-4-aryl-chinazoline als nhe-3-inhibitoren |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501082A true JP2004501082A (ja) | 2004-01-15 |
Family
ID=7639090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001576787A Pending JP2004501082A (ja) | 2000-04-18 | 2001-03-22 | Nhe−3阻害剤としての2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040224965A1 (ja) |
EP (1) | EP1274691A1 (ja) |
JP (1) | JP2004501082A (ja) |
KR (1) | KR20030011789A (ja) |
CN (1) | CN1422260A (ja) |
AR (1) | AR028914A1 (ja) |
AU (1) | AU2001293373A1 (ja) |
BR (1) | BR0109867A (ja) |
CA (1) | CA2406161A1 (ja) |
DE (1) | DE10019062A1 (ja) |
HU (1) | HUP0300909A3 (ja) |
MX (1) | MXPA02010264A (ja) |
NO (1) | NO20024997L (ja) |
PL (1) | PL356559A1 (ja) |
RU (1) | RU2002130246A (ja) |
SK (1) | SK13472002A3 (ja) |
WO (1) | WO2001079186A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200209274B (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10043667A1 (de) * | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline |
US6911453B2 (en) * | 2001-12-05 | 2005-06-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
IL162316A0 (en) * | 2001-12-05 | 2005-11-20 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use thereof as medicaments, in addition t |
DE10161767A1 (de) * | 2001-12-15 | 2003-06-26 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline |
DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
US20030187045A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US6703405B2 (en) | 2001-12-22 | 2004-03-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
DE10163992A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryl-chinazoline |
US7049333B2 (en) | 2002-06-04 | 2006-05-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis |
US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10341240A1 (de) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102005001411A1 (de) | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102005044817A1 (de) * | 2005-09-20 | 2007-03-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
ATE479679T1 (de) | 2007-06-28 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Verfahren zur herstellung von n-(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)-1h-benzimidazol- 2-amin hydrochlorid und zwischenprodukte dafür |
EP2342178B1 (en) | 2008-09-02 | 2016-09-28 | Sanofi | Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
PL2384318T3 (pl) | 2008-12-31 | 2018-04-30 | Ardelyx, Inc. | Związki i sposoby inhibicji mediowanego przez NHE antyportu w leczeniu zaburzeń związanych z retencją płynów lub nadmiarem soli i chorób przewodu pokarmowego |
US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CN104902930A (zh) | 2012-08-21 | 2015-09-09 | 阿德利克斯公司 | 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 |
WO2014169094A2 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Ardelyx, Inc | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
ME03311B (me) | 2014-07-25 | 2019-10-20 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Fenil teтrahidroizokvinolinsko jedinjenje supsтituisano heteroarilom |
MX2019008170A (es) | 2017-01-09 | 2020-02-07 | Ardelyx Inc | Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal. |
AU2018206479B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-07-14 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
CA3071992A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-03-28 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia |
EP3921327B1 (en) | 2019-02-07 | 2023-04-05 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3131187A (en) * | 1964-04-28 | Certain z-guantoino-x-aryl-quinazolines |
-
2000
- 2000-04-18 DE DE10019062A patent/DE10019062A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-22 PL PL01356559A patent/PL356559A1/xx unknown
- 2001-03-22 US US10/257,636 patent/US20040224965A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-22 MX MXPA02010264A patent/MXPA02010264A/es unknown
- 2001-03-22 WO PCT/EP2001/003281 patent/WO2001079186A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 CN CN01807951A patent/CN1422260A/zh active Pending
- 2001-03-22 AU AU2001293373A patent/AU2001293373A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-22 KR KR1020027011796A patent/KR20030011789A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 CA CA002406161A patent/CA2406161A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-22 RU RU2002130246/04A patent/RU2002130246A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 EP EP01969043A patent/EP1274691A1/de not_active Withdrawn
- 2001-03-22 HU HU0300909A patent/HUP0300909A3/hu unknown
- 2001-03-22 JP JP2001576787A patent/JP2004501082A/ja active Pending
- 2001-03-22 SK SK1347-2002A patent/SK13472002A3/sk unknown
- 2001-03-22 BR BR0109867-5A patent/BR0109867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-18 AR ARP010101808A patent/AR028914A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-17 NO NO20024997A patent/NO20024997L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-14 ZA ZA200209274A patent/ZA200209274B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2406161A1 (en) | 2002-10-16 |
CN1422260A (zh) | 2003-06-04 |
MXPA02010264A (es) | 2003-04-25 |
BR0109867A (pt) | 2003-06-03 |
NO20024997D0 (no) | 2002-10-17 |
HUP0300909A2 (hu) | 2003-10-28 |
ZA200209274B (en) | 2004-02-16 |
RU2002130246A (ru) | 2004-03-27 |
US20040224965A1 (en) | 2004-11-11 |
PL356559A1 (en) | 2004-06-28 |
NO20024997L (no) | 2002-10-17 |
DE10019062A1 (de) | 2001-10-25 |
AU2001293373A1 (en) | 2001-10-30 |
KR20030011789A (ko) | 2003-02-11 |
SK13472002A3 (sk) | 2003-02-04 |
EP1274691A1 (de) | 2003-01-15 |
WO2001079186A1 (de) | 2001-10-25 |
AR028914A1 (es) | 2003-05-28 |
HUP0300909A3 (en) | 2004-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004501082A (ja) | Nhe−3阻害剤としての2−グアニジノ−4−アリールキナゾリン | |
KR20040066856A (ko) | 4-아릴퀴나졸린 및 nhe-3 저해제로서의 이의 용도 | |
US20040039001A1 (en) | 2-guanidino-4-aryl-quinazoline | |
JP7068172B2 (ja) | インドリノン化合物および線維性疾患の処置におけるそれらの使用 | |
KR20060009883A (ko) | 항바이러스 특성을 갖는 치환된 디히드로퀴나졸린 | |
HUT73183A (en) | Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them | |
JPWO2007043568A1 (ja) | S1p3受容体拮抗剤 | |
WO2020177292A1 (zh) | Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途 | |
KR20040065233A (ko) | 2-구아니디노-4-헤테로사이클일퀴나졸린 | |
US6200974B1 (en) | Phenanthroline derivatives | |
US20080241077A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
WO2020177291A1 (zh) | 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途 | |
JP2006517552A (ja) | 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての2−(3−フェニル−2−ピペラジニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル)酢酸 | |
MXPA05003195A (es) | Derivados de pirazol como inhibidores de la transcriptasa inversa. | |
CN112807310A (zh) | 一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用 | |
CN107056819B (zh) | 一种预防和治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
WO2019149259A1 (zh) | 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途 | |
KR101407697B1 (ko) | 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 뇌질환 또는 허혈성 심장질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR790001578B1 (ko) | 벤즈이미다졸류의 제조 방법 | |
WO2012016510A1 (zh) | 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染的药物的用途 | |
JPH03118383A (ja) | 〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5―a〕ピリミジン誘導体 |