JP2006517552A - 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての2−(3−フェニル−2−ピペラジニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル)酢酸 - Google Patents
特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての2−(3−フェニル−2−ピペラジニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル)酢酸 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006517552A JP2006517552A JP2006501653A JP2006501653A JP2006517552A JP 2006517552 A JP2006517552 A JP 2006517552A JP 2006501653 A JP2006501653 A JP 2006501653A JP 2006501653 A JP2006501653 A JP 2006501653A JP 2006517552 A JP2006517552 A JP 2006517552A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- compound according
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 COC(CC1N(c(cc(C(F)(F)F)cc2)c2O*)C(N(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)=Nc2c1cccc2)=O Chemical compound COC(CC1N(c(cc(C(F)(F)F)cc2)c2O*)C(N(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)=Nc2c1cccc2)=O 0.000 description 2
- DGOABEBJDJJDLX-UHFFFAOYSA-N COC(CC1N(c(cc2C(F)(F)F)ccc2F)C(N(CC2)CCN2c(cc2)ccc2F)=Nc2c1cccc2)=O Chemical compound COC(CC1N(c(cc2C(F)(F)F)ccc2F)C(N(CC2)CCN2c(cc2)ccc2F)=Nc2c1cccc2)=O DGOABEBJDJJDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFYRDRVGOZLKM-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)Cl)c1N(C1CC(OC)=O)C(N(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)=Nc2c1cccc2 Chemical compound Cc(cc(cc1)Cl)c1N(C1CC(OC)=O)C(N(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)=Nc2c1cccc2 CLFYRDRVGOZLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTCWNNVCVCCOO-UHFFFAOYSA-N OC(CC1N(c2cccc(C(F)(F)F)c2)C(N(CC2)CCN2c(cc2)ccc2F)=Nc2c1cccc2)=O Chemical compound OC(CC1N(c2cccc(C(F)(F)F)c2)C(N(CC2)CCN2c(cc2)ccc2F)=Nc2c1cccc2)=O IHTCWNNVCVCCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Arは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいアリールを表し
[ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される)か、
または、アリール基上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、第三の置換基が存在すれば、それらから独立して上述の基から選択される]、
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表すか、または、
基R1、R2およびR3の1つは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、他の2つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4は、水素またはアルキルを表し、そして、
R5は、水素またはアルキルを表すか、または、
基R4およびR5は、ピペラジン環中で相互に直接向き合っている炭素原子に結合し、1個または2個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成する、
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は互変体で存在でき、本発明はまた全互変体も提供する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、一般的に1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
Arが、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し
[ここで、該置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびニトロからなる群から相互に独立して選択されるか、
または、アリール基上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソランを形成し、第三の置換基が存在すれば、それらから独立して上述の基から選択される]
R1が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素または塩素を表し、
R3が、C1−C4−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、そして、
R5が、水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
Arが、1個または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、該置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
R1が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R4が、水素を表し、そして、
R5が、水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が特に好ましい。
Arが、1個または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
R1が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、メチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R4が、水素を表し、そして、
R5が、水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が特に好ましい。
なかんずく、R1がメチルまたはメトキシを表す式(I)の化合物が特に好ましい。
式中、R2が水素を表す式(I)の化合物も好ましい。
式中、R3が、トリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表す式(I)の化合物も好ましい。
なかんずく、R3が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表す式(I)の化合物が特に好ましい。
式中、R4およびR5が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
R6は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す)
の化合物を、塩基と反応させることを含む。
の化合物を、2段階の反応で、最初に式
の化合物と、次いで、式
の化合物と反応させることにより製造できる。
Buchwald-Hartwig 反応:
1)AIDS患者におけるHCMV感染の処置および予防(網膜炎、肺臓炎、消化管の感染)
2)しばしば生命を脅かすHCMV肺臓炎または脳炎を発症させる骨髄および器官移植におけるサイトメガロウイルス感染、並びに消化管および全身的HCMV感染の処置および予防
3)新生児および乳児のHCMV感染の処置および予防
4)妊婦の急性HCMV感染の処置
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者のHCMV感染の処置。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
これらの投与経路のために、活性化合物を適する投与形で投与することが可能である。
方法1(HPLC):器具:DAD 検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP 18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO45ml/水l、移動相B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
一般法[A]:2−ニトロ桂皮酸のメタノールによるエステル化
2−ニトロ桂皮酸517.7mmolを、最初にメタノール600mlに入れ、次いで濃硫酸20滴を添加し、混合物を還流下で72時間加熱する。反応終了後(反応をTLCによりモニターする)、反応溶液を氷浴中で冷却する。形成される結晶を吸引濾過する。次いで母液をわずかに濃縮し、この操作の間に形成される結晶を吸引濾過する。両分画を合わせ、メタノールからRTで再結晶化する。
メチル(2E)−3−(2−ニトロフェニル)プロペノエート
HPLC(方法1):Rt=4.21分
アルゴン下、ニトロ化合物25mmolおよび塩化スズ(II)二水和物125mmolを最初に250mlの二口フラスコ中の無水エタノール60mlに入れる。この懸濁液を還流下で30分間撹拌し、透明な溶液を形成させる。次いでその溶液を室温に放冷し、その後氷水に注ぐ。固体重炭酸ナトリウムまたは飽和炭酸ナトリウム溶液のいずれかを使用してpHをpH=7−8に合わせる。次いで酢酸エチル60mlを添加し、珪藻土(厚さ約1cmの層)を通して沈殿したスズ塩を濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで1回再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を元の体積の約半分に濃縮する。次いで、ニトロ化合物の重量の1%に相当する活性炭を添加し、混合物を還流下で30分間加熱する(溶液の色が変化する)。活性炭を濾過し、溶媒を除去する。残渣を高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに、次の段階に直接使用する。
メチル(2E)−3−(2−アミノフェニル)プロペノエート
HPLC(方法5):Rt=3.29分
50mlの一口フラスコ中で、2−アミノ桂皮酸エステル10.0mmol、トリエチルホスフィン20.0mmol、四塩化炭素100.0mmolおよびトリエチルアミン100.0mmolをアセトニトリル20mlに溶解する。混合物を室温で2時間撹拌する。反応終了後(反応をTLCまたは分析的HPLCによりモニターする)、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル=7:3を使用して精製する。
メチル(2E)−3−{2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペノエート
HPLC(方法6):Rt=2.00分
MS(ESIpos):m/z=428(M+H)+
反応に備えるために、反応フラスコを高真空下で加熱することにより徹底的に乾燥させ、アルゴンで換気する。無水トルエン中のブロモアリール化合物1.0当量およびピペラジン6.0当量を、最初にフラスコに入れる(ブロモ化合物の0.2−0.3M溶液)。次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム0.01当量およびBINAP0.03当量を添加する。反応混合物を還流下で16時間撹拌する。次いで混合物を水で1回抽出し、有機相を1N塩酸で2回抽出し、1N水性水酸化ナトリウム溶液を使用して水相をpH8に合わせ、ジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を高真空下で終夜乾燥させる。
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペラジン
HPLC(方法1):Rt=3.54分
MS(ESIpos):m/z=195(M+H)+
イミノホスホラン1.0当量をジクロロメタン20mlに溶解する(0.1−0.2M溶液)。次いで置換イソシアネート1.05当量を添加し、混合物をRTで反応が終了するまで撹拌する。反応をTLCにより、または分析的HPLCによりモニターする。
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.72分
MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
αD 20=+196.6(C=0.53,CHCl3)
メチル{2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.96分
MS(ESIpos):m/z=541(M+H)+
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.73分
MS(ESIpos):m/z=545(M+H)+
メチル{2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.91分
MS(ESIpos):m/z=561(M+H)+
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.87分
MS(ESIpos):m/z=545(M+H)+
メチル{2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=5.03分
MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+
2−イソシアナト−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
収量:3g(理論値の88%)
イミノホスホラン1.0当量を、ジクロロメタン20mlに溶解する(0.1−0.2M溶液)。次いでイソシアネート1.05当量を添加し、混合物をRTで反応が終了するまで撹拌する。反応をTLCまたは分析的HPLCによりモニターする。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/ジクロロメタン混合物を使用して精製する。
(2E)−3−{2−[(イミノメチレン)アミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル1−メトキシ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
HPLC(方法1):Rt=5.52分
(2E)−3−{2−[(イミノメチレン)アミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル1−メトキシ−2−メチル−4−クロロベンゼン
HPLC(方法1):Rt=5.53分
(2E)−3−{2−[(イミノメチレン)アミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル1−メトキシ−2−メチル−4−メチルベンゼン
HPLC(方法1):Rt=5.45分
カルボジイミド1.0当量をジオキサンに溶解する(0.1−0.25M溶液)。次いでフェニルピペラジン1.0当量を添加し、シリカゲルを混合物に添加し、混合物を溶媒の還流下で撹拌する。反応をTLCまたは分析的HPLCによりモニターする。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、または分取HPLC(方法2)により精製する。
メチル{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.88分
メチル{2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.79分
メチル{2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.7分
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.68分
メチル{2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.93分
メチル{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=5.04分
一般法[F]:キナゾリル酢酸エステル類の加水分解
キナゾリル酢酸エステル1.0当量をジオキサンに溶解し、1N水性水酸化ナトリウム溶液5.0当量を添加する。混合物を100℃で16時間撹拌し、反応終了後(反応を分析的HPLCによりモニターする)、混合物を濃縮する。次いで残渣を水に溶かし、1N塩酸を使用してpH5に合わせる。得られる沈殿を濾過し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、室温、高真空下で乾燥させる。生成物の純度が十分高くない場合、生成物をRP相の分取HPLC(方法2)により精製する。
{2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.69分
MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.75 (s, 1H), 7.67, (d, 1H), 7.57-7.56 (m, 3H), 7.37 (dt, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.10-2.96 (m, 5H), 2.67 (dd, 1H), 2.18 (d, 3H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=531(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.11 (d, 1H); 7.59-7.56 (m, 1H); 7.31-7.23 (m, 3H); 7.12 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 6.96 (t, 2H); 6.83-6.79 (m, 2H); 5.12 (t, 1H); 3.59-3.48 (m, 4H); 2.92-2.80 (m, 5H); 2.59 (dd, 1H).
{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.63分
MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.87 (d, 1H); 7.50-7.48 (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.14-7.12 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 6.97 (dt, 1H); 6.84 (t, 1H); 6.80-6.77 (m, 2H); 5.01 (dd, 1H); 3.57-3.42 (m, 4H); 3.05-2.99, 2.97-2.85 (2x m, 4H); 2.79 (dd, 1H); 2.53 (dd, 1H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.56分
MS(ESIpos):m/z=531(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.64-7.62 (m, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.36-7.31 (m, 1H); 7.24-7.16 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.01-6.95 (m, 3H); 6.91-6.87 (m, 2H); 5.12 (dd, 1H); 3.59-3.49 (m, 4H); 3.01-2.85 (m, 4H); 2.70 (dd, 1H); 2.53 (dd, 1H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.62分
MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.57 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.37-7.34 (t, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.00-6.92 (m, 3H); 6.89-6.86 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 3.60-3.49 (m, 4H); 3.01-2.87 (m, 4H); 2.72 (dd, 1H); 2.54 (dd, 1H).
{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[4−クロロ−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.75分
MS(ESIpos):m/z=509(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.72-7.63 (m, 2H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.21-7.14 (m, 6H); 6.80-6.72 (m, 4H); 5.10-5.06 (m, 1H); 3.59 (s, 4H); 3.13-2.91 (m, 5H); 2.74-2.68 (m, 1H); 1.68 (s, 3H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.62分
MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+
{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.82分
MS(ESIpos):m/z=559(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.21 (s, 0.5H); 7.77 (sb, 0.5H); 7.52 (d, 1H); 7.22-7.07 (m, 5H); 6.98 (t, 1H); 6.79-6.76 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 4.96 (t, 1H); 3.76 (sb, 3H); 3.49-3.33 (m, 6H); 2.98-2.92 (m, 2H); 2.84-2.78 (m, 2H).
{2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法7):Rt=4.57分
MS(ESIneg):m/z=537(M−H)−
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.23 (s, 0.4H); 7.77 (sb, 0.4H); 7.52 (d, 1H); 7.22-7.04 (m, 5H); 6.96 (t, 1H); 6.65-6.62 (m, 2H); 6.58 (d, 1H); 4.96 (t, 1H); 3.76 (sb, 3H); 3.49-3.33 (m, 4H); 2.92-2.68 (m, 5H); 2.56-2.51 (m, 1H).
{2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル]酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.40分
MS(ESIneg):m/z=519(M−H)−
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.21 (s, 0.5H); 7.41 (sb, 0.5H); 7.22-7.16 (m, 3H); 7.11-7.06 (m, 2H); 6.98 (t, 1H); 6.95 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.41-6.37 (m, 2H); 6.34 (t, 1H); 4.93 (t, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.66 (sb, 3H); 3.48-3.42 (m, 4H); 2.97-2.75 (m, 5H); 2.54-2.48 (m, 1H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法7):Rt=4.43分
MS(ESIpos):m/z=509(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.11 (s, 0.5H); 7.23-7.09 (m, 4H); 7.13-6.96 (m, 6.5H); 6.87-6.82 (m, 2H); 4.84 (t, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.48-3.42 (m, 4H); 2.93-2.87 (m, 2H); 2.83-2.77 (m, 1H); 2.47 (dd, 1H). 溶媒のH2Oシグナルの下にさらなるプロトンが推定される(約 2.4-2.1 ppm)。
{2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法7):Rt=4.63分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.31 (s, 0.5H); 7.21-6.98 (m, 6H); 6.87-6.83 (m, 1H); 6.65-6.62 (m, 2H); 6.57 (d, 1H); 4.96-4.92 (m, 1H); 3.62 (sb, 3H); 3.47-3.38 (m, 4H); 2.93-2.87 (m, 2H); 2.23 (s, 3H). 溶媒のH2Oシグナルの下にさらなるプロトンのシグナルが推定される(約2.8-2.5 ppm)。
{2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法7):Rt=4.78分
MS(ESIpos):m/z=505(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.27 (s, 0.5H); 7.21-7.10 (m, 4.5H); 7.05-6.97 (m, 2H); 6.88-6.84 (m, 1H); 6.79-6.76 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 4.95-4.90 (m, 1H); 3.64 (sb, 3H); 3.46-3.36 (m, 4H); 3.00-2.93 (m, 2H); 2.83-2.76 (m, 2H); 2.21 (s, 3H). 溶媒のH2Oシグナルの下にさらなるプロトンのシグナルが推定される(約2.8-2.5 ppm)。
インビトロの化合物の効果は、以下のアッセイで示すことができる:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル濃度(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル(登録商標)、フォスカーネット(登録商標)およびシドフォビル(登録商標)を参照化合物として使用する。各々2μlの50、5、0.5および0.05mMDMSO原液を、列2A−Hに入った98μl分量の細胞培養培地に二重測定(duplicate determinations)用に添加した後、50μl分量の培地で、96ウェルプレートの列11まで1:2希釈を実施する。列1および12のウェルは、各々培地50μlを含有する。1x104個の細胞(ヒト包皮線維芽細胞[NHDF])懸濁液150μlを、各ウェルにピペットで加え(列1=細胞対照)、列2−12には、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、即ち、1000個の非感染細胞につき1−2個の感染細胞、を加える。列12(物質なし)は、ウイルス対照に供する。最終試験濃度は250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%CO2で6日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染するまで(100%細胞変性効果[CPE])、インキュベートする。次いでホルマリンおよびギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、乾燥用オーブン中、50℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡(Technomara の Plaque Multiplier)を使用してプレートを視覚的に評価する。
CC50(NHDF)=非処置細胞対照と比較して、細胞に対する可視的細胞分裂停止効果が明白でない物質濃度(μM);
EC50(HCMV)=非処置ウイルス対照と比較してCPE(細胞変性効果)を50%まで阻害する物資濃度(μM);
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
HCMV異種移植 Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
3−4−週齢の雌免疫不全マウス(16−18g)、Fox Chase SCID または Fox Chase SCID-NOD または SCID ベージュを、育種業者(Taconic M+B, Jackson USA)から購入する。動物を、滅菌条件(寝床および飼料を含む)下、隔離飼育器中で飼育する。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)の Davis または AD169 株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞(NHDF細胞)でインビトロで増殖させる。NHDF細胞を感染効率(M.O.I.)0.01−0.03で感染させた後、ウイルス感染細胞を5−10日後に回収し、最小必須培地、10%DMSOを含む10%ウシ胎児血清(FCS)の存在下、−40℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントのNHDF細胞の24ウェルプレートで、ニュートラルレッドでの生体染色の後、力価を測定する。
1x1x1cmのサイズのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標); Peasel & Lorey より、注文番号 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439)を、リン酸緩衝塩水(PBS)で最初に湿らせ、閉じこめられた気泡を脱気により除去し、次いでMEM+10%FCS中で保存する。1x106個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、M.O.I.=0.01)を、感染の3時間後にはがし、20μlのMEM、10%FCSの滴下で湿ったスポンジに添加する。約16時間後、感染スポンジを、25μlのPBS/0.1%BSA/1mM DTTで、5ng/μl塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)と共にインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)またはケタミン/キシラジン/アゼプロマジン(azepromazine)混合物で麻酔し、カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を1−2cm開き、緊張を解き(unstressed)、そして湿ったスポンジを背側の皮膚の下に移植する。手術の創傷を組織用糊で閉じる。移植6時間後、マウスを初めて処置できる(手術当日に一回処置する)。次の日から8日間にわたり、マウスを経口で物質により、1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8.00時および18.00時)または1日1回(14.00時)処置する。日用量は、例えば3または10または30または60または100mg/kg体重であり、投与体積は10ml/kg体重である。2%DMSOを含む0.5%強度 Tylose 懸濁液または0.5%強度 Tylose 懸濁液の形態で物質を処方する。移植9日後かつ最後の物質投与の16時間後に、動物を無痛に犠牲にし、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラーゲナーゼ切断(330U/1.5ml)によりスポンジから放出させ、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、24ウェルプレートのコンフルエントNHDF細胞に対する力価を、ニュートラルレッドによる生体染色の後に測定することにより行う。プラセボ処置対照と比較した、物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を測定する。
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、PVPの5%強度水溶液(m/m)で顆粒化する。次いで顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状は上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁液10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に等しい。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約6時間、ロジゲルの膨張が完了するまで撹拌する。
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15g、および注射用の水250g。
製造:
本発明による化合物をポリエチレングリコール400と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌(孔直径0.22μm)し、無菌条件下で加熱滅菌した点滴ビンに分配する。後者を点滴ストッパーおよびトリムキャップ(trimmed cap)で閉じる。
Claims (20)
- 式
Arは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよいアリールを表し
[ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される)か、
または、アリール基上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、第三の置換基が存在すれば、それらから独立して上述の基から選択される]、
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表すか、または、
基R1、R2およびR3の1つは、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、他の2つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4は、水素またはアルキルを表し、
R5は、水素またはアルキルを表すか、または、
基R4およびR5は、ピペラジン環中で相互に直接向き合っている炭素原子に結合し、1個または2個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成する、
の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - Arが、1個または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、該置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
R1が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R4が、水素を表し、そして、
R5が、水素を表す、
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1がメチルまたはメトキシを表すことを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R1がフェニル環の結合点に対するオルト位を介してフェニル環に結合していることを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素を表すことを特徴とする、請求項1および請求項3ないし請求項5のいずれかに記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表すことを特徴とする、請求項1および請求項3ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- R1がフェニル環の結合点に対するオルト位を介してフェニル環に結合し、そしてR3が、フェニル環の結合点に対するメタ位を介してフェニル環に結合し、その位置がR1の位置と向かい合うことを特徴とする、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染がヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、またはヘルペスウイルス科のグループの他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
- さらなる活性化合物が、抗ウイルス活性化合物であることを特徴とする、請求項15に記載の医薬。
- 抗ウイルス活性化合物がガンシクロビルまたはアシクロビルであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
- 請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための、請求項15に記載の医薬。
- 抗ウイルス的有効量の、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物、請求項15ないし請求項18のいずれかに記載の医薬、または請求項12もしくは請求項14のいずれかに従って得られる医薬の少なくとも1種を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10305785A DE10305785A1 (de) | 2003-02-12 | 2003-02-12 | Dihydrochinazoline |
PCT/EP2004/000783 WO2004072048A1 (de) | 2003-02-12 | 2004-01-29 | 2-(3-phenyl-2-piperazinyl-3,4-dihydrochinazolin-4-yl) essigsäuren als antivirale mittel, speziell gegen cytomegalieviren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006517552A true JP2006517552A (ja) | 2006-07-27 |
JP4564954B2 JP4564954B2 (ja) | 2010-10-20 |
Family
ID=32747755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006501653A Expired - Fee Related JP4564954B2 (ja) | 2003-02-12 | 2004-01-29 | 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての2−(3−フェニル−2−ピペラジニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル)酢酸 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7960387B2 (ja) |
EP (1) | EP1603888B1 (ja) |
JP (1) | JP4564954B2 (ja) |
CA (1) | CA2515545C (ja) |
DE (2) | DE10305785A1 (ja) |
ES (1) | ES2357768T3 (ja) |
WO (1) | WO2004072048A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006525967A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換ジヒドロキナゾリンおよび抗ウイルス剤としてのその使用 |
JP2019524810A (ja) * | 2016-08-08 | 2019-09-05 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 抗hcmvウイルス化合物 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10319612A1 (de) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline |
DE10352499A1 (de) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline II |
DE102004022672A1 (de) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Azachinazoline |
DE102005027517A1 (de) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen |
DK3010891T3 (da) * | 2013-06-19 | 2019-06-24 | Aicuris Anti Infective Cures Gmbh | Amorf letermovir og faste farmaceutiske formuleringer deraf til oral indgivelse |
WO2015088931A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making substituted quinazoline compounds |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4320347A1 (de) * | 1993-06-19 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Quinazolin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
IL137922A0 (en) * | 1998-02-17 | 2001-10-31 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
DE10251914A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Bayer Ag | Substituierte Chinazoline |
DE10319612A1 (de) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline |
DE10320780A1 (de) | 2003-05-09 | 2005-01-20 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline |
DE10352499A1 (de) | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline II |
DE102004022672A1 (de) | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Azachinazoline |
DE102005027517A1 (de) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen |
-
2003
- 2003-02-12 DE DE10305785A patent/DE10305785A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-29 JP JP2006501653A patent/JP4564954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 WO PCT/EP2004/000783 patent/WO2004072048A1/de active Application Filing
- 2004-01-29 US US10/545,453 patent/US7960387B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 ES ES04706148T patent/ES2357768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 EP EP04706148A patent/EP1603888B1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 DE DE502004012110T patent/DE502004012110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 CA CA2515545A patent/CA2515545C/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5006000936, SAITO, TAKAO, TETRAHEDRON LETTERS, 1996, V37 N2, P209−212 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006525967A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換ジヒドロキナゾリンおよび抗ウイルス剤としてのその使用 |
JP4734230B2 (ja) * | 2003-05-09 | 2011-07-27 | アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト | 複素環置換ジヒドロキナゾリンおよび抗ウイルス剤としてのその使用 |
JP2019524810A (ja) * | 2016-08-08 | 2019-09-05 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 抗hcmvウイルス化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2515545A1 (en) | 2004-08-26 |
US20070066622A1 (en) | 2007-03-22 |
ES2357768T3 (es) | 2011-04-29 |
US7960387B2 (en) | 2011-06-14 |
DE502004012110D1 (de) | 2011-02-24 |
EP1603888B1 (de) | 2011-01-12 |
DE10305785A1 (de) | 2004-08-26 |
WO2004072048A1 (de) | 2004-08-26 |
EP1603888A1 (de) | 2005-12-14 |
JP4564954B2 (ja) | 2010-10-20 |
CA2515545C (en) | 2011-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100927063B1 (ko) | 항바이러스 특성을 갖는 치환된 디히드로퀴나졸린 | |
JP4928444B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換アザキナゾリン化合物 | |
JP5208522B2 (ja) | 複素環アミド置換イミダゾール | |
JP4564954B2 (ja) | 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての2−(3−フェニル−2−ピペラジニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル)酢酸 | |
JP4734230B2 (ja) | 複素環置換ジヒドロキナゾリンおよび抗ウイルス剤としてのその使用 | |
US8314113B2 (en) | Substituted dihydroquinazolines II | |
JP4528127B2 (ja) | 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのキナゾリン置換体 | |
JP5140582B2 (ja) | ヘテロシクリルアミド置換チアゾール、ピロールおよびチオフェン | |
US20090048310A1 (en) | Agent for prevention/treatment of disease caused by acyclovir-resistant herpesvirus | |
JP2005521669A (ja) | 抗ウイルス剤として使用するための5員ヘテロ環 | |
JP2005532324A (ja) | 抗菌剤としてのラクタム類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070124 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20090907 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100406 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100616 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100713 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100802 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4564954 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |