JP4734230B2 - 複素環置換ジヒドロキナゾリンおよび抗ウイルス剤としてのその使用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
, 37, 209-212 および Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654で述べられている。
R1は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表し、
または、
基R1、R2およびR3の一つは、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、そして、他の二つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4は、水素またはアルキルを表し、
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはニトロ(ここでアルキルは、1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から、互いに独立して選択される)を表し、
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはニトロ(ここでアルキルは、1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から、互いに独立して選択される)を表し、
または、
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R7は、水素またはアルキルを表し、
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロまたは窒素によって結合している5〜7員複素環を表し、
R9は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
そして、
R10は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表す]
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
アルキル自体およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニル中の“アルコ(alk)”および“アルキル(alkyl)”は、一般的には、1〜6個まで、好ましくは、1〜4個まで、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基であり、例示として且つ好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
R1が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
R3が、C1−C4−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
または、
基R1、R2およびR3の一つが、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、そして、他の二つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4が、水素を表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノまたはニトロを表し、
R6が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノまたはニトロを表し、
または、
R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソランを形成し、
R7が、水素またはメチルを表し、
R8が、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、C1−C3−アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
R9が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表し、
そして、
R10が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表す、
こうした化合物が優先される。
R1が、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、メチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
R6が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
R7が、水素を表し、
R8が、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表し、
R9が、水素を表し、
そして、
R10が、水素を表す、
式(I)の化合物が特に優先される。
方法[A]に従って、
式:
そして、
R11は、好ましくはメチルまたはエチルであるアルキルを表す)の化合物を塩基と反応させること、
または、
方法[B]に従って、
式:
式:
を含んでなる式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
1)エイズ患者におけるHCMV感染症(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の処置および予防。
2)しばしば生命にかかわるHCMV肺炎または脳炎、ならびに胃腸および全身的HCMV感染症を発症する骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の処置および予防。
3)新生児および小児におけるHCMV感染症の処置および予防。
4)妊婦における急性HCMV感染症の処置。
5)癌および癌処置に伴う免疫抑制性患者におけるHCMV感染症の処置。
6)HCMV介在性腫瘍進行を遅延させることを標的としているHCMV陽性の癌患者の処置(J. Cinatl et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77参照)。
方法1(分析HPLC):カラム:Kromasil C18 60mm×2mm;温度:30℃;流速:0.75ml/分;移動相A:0.005M HClO4、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:→0.5分 98%A→4.5分 10%A→6.5分 10%A。
一般的手順[A]:2−ニトロ桂皮酸のメタノールを用いてのエステル化
517.7mmolの2−ニトロ桂皮酸を、最初に600mlのメタノールに加え、次いで、濃硫酸20滴を加え、この混合物を還流下で72時間加熱する。反応が終了した後(反応は、TLCでモニターする)、反応溶液を氷浴中で冷却する。形成する結晶を吸引しながら濾別する。次いで、母液を少し濃縮し、次に、この操作の間に形成する結晶を吸引しながら濾別する。両方のフラクションを集め、室温でメタノールで再結晶する。
メチル (2E)−3−(2−ニトロフェニル)プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.21分
一頚フラスコ中で、最初に、1.0当量のアリールハライドをアセトニトリル中で、1.6当量のアクリル酸メチル、2.0当量のトリエチルアミン、0.03当量の酢酸パラジウム(II)および0.03当量のトリ−O−トリルホスフィン(約1M溶液)に添加する。この混合物を還流下で、48時間攪拌する。反応が終了した後(反応は、TLCでモニターする)、溶媒を除去する。残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル=8:2v/vを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
メチル (2E)−3−[2−アミノ−3−フルオロフェニル]プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.14分
MS(ESIポジティブ):m/z=196(M+H)+
メチル 2−アミノ−3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]ベンゾアート
HPLC(方法1):Rt=4.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=236(M+H)+
メチル (2E)−3−[2−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル]−2−プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.23分
MS(ESIポジティブ):m/z=214(M+H)+
メチル 4−アミノ−3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]ベンゾアート
HPLC(方法1):Rt=4.71分
MS(ESIポジティブ):m/z=278(M+H)+
メチル (2E)−3−[2−アミノ−5−シアノフェニル]−2−プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=2.85分
MS(DCIポジティブ):m/z=220(M+NH4)+
100mlの一頚フラスコ中で、27.5mmolのメチル ジエチルホスホノアセタート(methyl diethylphosphonoacetate)、25.0mmolのベンズアルデヒドおよび27.5mmolの水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中に懸濁させる。反応が終了した後(反応は、TLCでモニターする)、同量の水をこの混合物に加える。水相を酢酸エチルで三回抽出する。集められた有機相を、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒を除去する。目的物は、更に精製せずに、室温で高真空下で乾燥する。不純物が多く存在する場合は、この目的物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
メチル (2E)−3−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2−プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.37分
MS(ESIポジティブ):m/z=238(M+H)+
メチル (2E)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−プロペノアート
MS(DCI):m/z=243(M+NH4)+
10.0mmolのベンジルハライド、4Åの分子ふるい(molecular sieve)4.1gおよび20.0mmolのN−メチルモルホリン N−オキシドを45mlのアセトニトリル中に懸濁させる。変換が完了するまで(反応は、TLCでモニターする)、混合物を室温で攪拌する。反応終了後、分子ふるいを濾別し、溶媒を蒸発させ、次に、残渣を酢酸エチル中に再び加える。この溶液は、最初1N塩酸で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、この溶媒を再度蒸発させる。分析検査によると、粗生成物は十分純粋であり、そのまま更に反応させることができる。
2−フルオロ−6−ニトロベンズアルデヒド
HPLC(方法1):Rt=3.58分
アルゴン雰囲気下で、25mmolのニトロ化合物および125mmolの塩化錫(II)二水和物を最初に、250mlの二頚フラスコ中で60mlの無水エタノール中に加える。この懸濁液を還流下で30分間攪拌すると、透明な溶液が生成される。次いで、この溶液を、室温まで冷却し、続いて、氷水に注ぐ。固体の炭酸水素ナトリウムか、あるいは、飽和炭酸ナトリウム溶液のどちらかを用いて、pHをpH=7〜8に調整する。次いで、60mlの酢酸エチルを加え、沈殿した錫塩を珪藻土(kieselguhr)(厚さが約1cmの層)を通過させて濾別する。有機相を分離し、次に水相を酢酸エチルで再度一回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒をもとの容量の約半分まで濃縮する。次いで、ニトロ化合物の重量の1%に相当する活性炭を加え、次に、この混合物を還流下で30分間加熱する(溶液の色が、変化する)。活性炭を濾別し、溶媒を除去する。残渣を高真空のもとで乾燥し、次いで、更に精製を行わずそのまま次の工程に使用する。
メチル (2E)−3−[2−アミノフェニル]プロペノアート
LC−MS(方法6):Rt=3.29分
メチル 3−[2−アミノ−6−フルオロフェニル]プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=3.33分
50mlの一頚フラスコ中で、10.0mmolの2−アミノ桂皮酸エステル、20.0mmolのトリフェニルホスフィン、100.0mmolの四塩化炭素および100.0mmolのトリエチルアミンを20mlのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で2時間攪拌する。反応が終了した後(反応は、TLCまたは分析HPLCでモニターする)、溶媒を減圧下で除去し、次に、残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル=7:3を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
メチル (2E)−3−{3−フルオロ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.46分
MS(ESIポジティブ):m/z=456(M+H)+
メチル (2E)−3−{5−フルオロ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.36分
MS(ESIポジティブ):m/z=456(M+H)+
メチル (2E)−3−{5−シアノ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペノアート
HPLC(方法1):Rt=4.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=463(M+H)+
7.6mmolのインドールと9.2mmolのジ−tert−ブチルカルボナート(di-tert-butyl carbonate)を最初に16mlのアセトニトリル中に加え、次いで、0.8mmolの4−ジメチルアミノピリジンを加える。この混合物を室温で16時間攪拌する。反応が終了した後(反応は、TLCでモニターする)、25mlの酢酸エチルをこの反応溶液に加える。有機相を50mlの水および50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
tert−ブチル 4−メチルインドール−1−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.50分
MS(ESIポジティブ):m/z=232(M+H)+
tert−ブチル 4−フルオロインドール−1−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.53分
MS(ESIポジティブ):m/z=236(M+H)+
tert−ブチル 6−メチルインドール−1−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=232(M+H)+
アルゴン雰囲気下で、7.8mmolのtert−ブチル インドール−1−カルボキシラートを30mlの無水THF中に溶解し、この混合物を−78℃まで冷却する。11.7mmolのtert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M)をゆっくり加える。この混合物を、−78℃で60分間攪拌し、23.3mmolのエチル クロロホルマート
をゆっくり加え、次に、この混合物を−78℃で10分間攪拌する。次いで、30分間にわたって、この混合物を室温まで暖め、次に、この温度で更に60分間この混合物を攪拌する。氷冷しながら、10mlの水を加え、そして、この混合物を酢酸エチル25mlで抽出する。水相を酢酸エチル(2×25ml)で抽出する。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル=25:1)で精製する。
1−tert−ブチル 2−エチル 4−メチルインドール−1,2−ジカルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.30分
MS(ESIポジティブ):m/z=304(M+H)+
1−tert−ブチル 2−エチル 4−フルオロインドール−1,2−ジカルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.30分
MS(ESIポジティブ):m/z=308(M+H)+
1−tert−ブチル 2−エチル 6−メチルインドール−1,2−ジカルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=5.60分
MS(ESIポジティブ):m/z=290(M+H)+
25mlの一頚フラスコ中で、4.8mmolのBocによって保護されたインドール誘導体を最初に加え、9.7mmolのトリフルオロ酢酸に相当するジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の混合物(4:1)を加える。この反応混合物を室温で2時間攪拌する。反応が終了した後(反応は、TLCでモニターする)、溶媒を減圧下で除去し、目的物を減圧下で乾燥する。
エチル 4−メチルインドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.70分
MS(ESIポジティブ):m/z=204(M+H)+
エチル 4−フルオロインドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.69分
MS(ESIポジティブ):m/z=208(M+H)+
エチル 6−メチルインドール−2−カルボキシラート
LC−MS(方法8):Rt=2.33分
MS(ESIポジティブ):m/z=157(M−OCH2CH3+H)+
アルゴン雰囲気下で、4.6mmolのインドール−2−カルボン酸エステルを10mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、次に、5.5mmolの水素化ナトリウム(鉱物油中60%)を一度に少しずつ加える。添加後、この混合物をガスの発生が止まるまで(約30分)攪拌する。次いで、この混合物を、0℃まで冷却し、そして、5.5mmolのクロロアセトニトリルを加える。この混合物を室温で16時間攪拌する。酢酸エチルをこの混合物に加え、混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
エチル 1−シアノメチル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.86分
MS(ESIポジティブ):m/z=243(M+H)+
エチル 1−シアノメチル−4−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.86分
MS(ESIポジティブ):m/z=247(M+H)+
エチル 1−シアノメチル−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシラート
LC−MS(方法8):Rt=2.44分
MS(ESIポジティブ):m/z=243(M+H)+
メチル 1−シアノメチル−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.34分
MS(ESIポジティブ):m/z=245(M+H)+
メチル 1−シアノメチル−6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=245(M+H)+
エチル 1−シアノメチル−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.62分
MS(ESIポジティブ):m/z=247(M+H)+
メチル 1−シアノメチル−5−メチル−1H−インドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.61分
MS(ESIポジティブ):m/z=229(M+H)+
還元
アルゴン雰囲気下で、170mlのジエチルエーテル中の1−シアノメチルインドール−2−カルボン酸エステル22.4mmolの懸濁液を、100mlのジエチルエーテル中の53.7mmolのリチウムアルミニウムハイドライドにゆっくり加え、次いで、この混合物を還流下で4時間攪拌する。反応が終了した後(反応は、HPLCでモニターする)、30mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深くこの混合物に加える。それぞれの場合200mlの酢酸エチルを2バッチ分加え、次に、この混合物を80℃で10分間攪拌する。この反応混合物を濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(1バッチ分200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次に、目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製する。
9−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
HPLC(方法1):Rt=3.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=187(M+H)+
9−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
LC−MS(方法5):Rt=1.67分
MS(ESIポジティブ):m/z=191(M+H)+
7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
LC−MS(方法3):Rt=1.62分
MS(ESIポジティブ):m/z=187(M+H)+
9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
HPLC(方法1):Rt=3.46分
MS(ESIポジティブ):m/z=203(M+H)+
7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
HPLC(方法1):Rt=3.49分
MS(ESIポジティブ):m/z=203(M+H)+
8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
HPLC(方法1):Rt=3.52分
MS(ESIポジティブ):m/z=191(M+H)+
8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
LC−MS(方法7):Rt=2.38分
MS(ESIポジティブ):m/z=187(M+H)+
ヒドロキナゾリン誘導体を生成する反応
1.0当量のイミノホスホランを20mlのジクロロメタン(0.1〜0.2M溶液)に溶解する。次いで、1.05当量の置換イソシアネートを加え、この混合物を室温で反応が終了するまで攪拌する。反応はTLCまたは分析HPLCによってモニターされる。
メチル [8−フルオロ−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.98分
MS(ESIポジティブ):m/z=581(M+H)+
メチル [8−フルオロ−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(9−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.98分
MS(ESIポジティブ):m/z=585(M+H)+
メチル [8−フルオロ−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(7−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]アセタート
LC−MS(方法3):Rt=3.51分
MS(ESIポジティブ):m/z=551(M+H)+
メチル [8−フルオロ−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.73分
MS(ESIポジティブ):m/z=597(M+H)+
メチル {8−フルオロ−2−(9−メトキシ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.76分
MS(ESIポジティブ):m/z=567(M+H)+
メチル {8−フルオロ−2−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.72分
MS(ESIポジティブ):m/z=567(M+H)+
メチル [8−フルオロ−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.80分
MS(ESIポジティブ):m/z=585(M+H)+
メチル {8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセタート
HPLC(方法1):Rt=3.96分
MS(ESIポジティブ):m/z=555(M+H)+
メチル {8−フルオロ−2−(8−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセタート
LC−MS(方法3):Rt=3.90分
MS(ESIポジティブ):m/z=551(M+H)+
16.26mmolのカリウムtert−ブトキシドを40mlの無水ジエチルエーテルおよび4mlの無水エタノール中に溶解し、16.26mmolのシュウ酸ジエチルを加え、この混合物を室温で5分間攪拌する。次いで、14.78mmolの、しかるべきエチル 2−オキソ−3−(2−ニトロフェニル)プロパノアートを加え、混合物を室温で1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液および氷酢酸を生じる懸濁液に加え、次に、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
エチル 2−オキソ−3−(3−フルオロ−2−メチル−6−ニトロフェニル)プロパナート
HPLC(方法1):Rt=4.51分
MS(DCI):m/z=287(M+NH4)+
8.36mmolのしかるべきエチル 2−オキソ−3−(2−ニトロフェニル)プロパノアートと15mlのエタノール中の鉄粉75.24mmolと15mlの酢酸の混合物を還流下で、2時間加熱する。次いで、この懸濁液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で3回懸濁し、珪藻土(kieselguhr)に通過させて濾過し、濃縮する。
エチル 5−フルオロ−4−メチルインドール−2−カルボキシラート
HPLC(方法1):Rt=4.79分
MS(DCI):m/z=222(M+H)+
8−フルオロ−1,2,3,4,10,10a−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール
方法9によるエナンチオマーの分離によって、510mgのエナンチオマーが得られる。
HPLC(方法1):Rt=3.43分
MS(ESIポジティブ):m/z=193(M+H)+
メチル {8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}アセタート
HPLC(方法1):Rt=4.88分
MS(ESIポジティブ):m/z=587(M+H)+
一般的手順[P]:キナゾリニル酢酸エステルの加水分解
1.0当量のキナゾリル酢酸エステルをジオキサン中で溶解し、次に、3.0当量の1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加える。この混合物を50℃で16時間攪拌し、反応が終了した後、混合物を濃縮する。次いで、残渣を水の中に加え、1N塩酸を用いて、pH5に調整する。この結果生じる析出物を濾別し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥する。目的物の純度が十分高くない場合は、この目的物を逆相分取HPLCによって精製する(方法2)。
{8−フルオロ−2−(9−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.75分
MS(ESIポジティブ):m/z=567(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.16-7.02 (m, 3H); 6.97-6.78 (m, 4H); 6.25 (s, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.00-3.93 (m, 1H); 3.82-3.75 (m, 2H); 3.65 (brs, 3H); 3.53-3.47 (m, 4H); 2.78 (dd, 1H); 2.40 (s, 3H).
{8−フルオロ−2−(9−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.45 (d, 1H); 7.07-6.81 (m, 7H); 6.25 (s, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.91-3.88 (m, 4H); 3.78-3.72 (brs, 3H); 3.54-3.48 (m, 2H); 2.87 (dd, 1H); 2.50 (dd, 1H); 2.43 (s, 3H).
8−フルオロ−2−(9−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=571(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.21-6.75 (m, 7H); 6.27 (s, 1H); 4.95-4.89 (m, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.00 (dd, 2H); 3.82-3.78 (m, 2H); 3.69-3.63 (m, 2H); 3.56 (brs, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H); 2.50-2.42 (m, 1H).
8−フルオロ−2−(9−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.53 (d, 1H); 7.15-6.72 (m, 7H); 6.23 (s, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.99-3.94 (m, 2H); 3.80-3.73 (m, 5H); 3.61-3.56 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.52 (dd, 1H).
{8−フルオロ−2−(9−メトキシ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.55分
MS(ESIポジティブ):m/z=553(M+H)+
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.65分
MS(ESIポジティブ):m/z=571(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.21-6.86 (m, 7H); 6.14 (s, 1H); 5.10-4.95 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H); 3.65-3.59 (m, 5H); 3.03 (dd, 1H); 2.66 (dd, 1H).
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.63分
MS(ESIポジティブ):m/z=541(M+H)+
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.65 (s, 1H); 7.43-7.35 (m, 3H); 7.24-7.16 (m, 2H); 7.05-6.86 (m, 4H); 6.20 (s, 1H); 5.24 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H), 4.09-4.03 (m, 3H); 3.85-3.76 (m, 2H); 2.71 (dd, 1H); 2.52 (dd, 1H).
0.14mmolのジヒドロピラジンを5mlの氷酢酸中で溶解し、次に、0.56mmolの水素化シアノホウ素ナトリウムを加える。室温で1時間後(反応はTLCによってモニターされる)、水および酢酸エチル(それぞれ10ml)をこの反応混合物に加える。相分離後、水相を酢酸エチル(それぞれ10ml)で抽出し、次に、集められた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1バッチ10ml)および0.5M塩酸(1バッチ10ml)で洗浄する。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。必要に応じて、目的物を分取HPLCによって精製する(方法2)。
[8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(9−メチル−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.71分
MS(ESIポジティブ):m/z=569(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.61 (d, 1H); 7.19-6.90 (m, 6H); 6.47 (d, 1H); 6.24 (d, 1H); 5.08 (dd, 1H); 3.92-3.82 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.43-3.37 (m, 2H); 3.23-3.16 (m, 1H); 3.09-3.01 (m, 2H); 2.97-2.89 (m, 2H); 2.48-2.40 (m, 2H); 2.14 (s, 3H).
[8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(9−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]酢酸
HPLC(方法5):Rt=2.60分
MS(ESIポジティブ):m/z=573(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.60 (d, 1H); 7.16-6.96 (m, 6H); 6.37 (t, 1H); 6.24 (d, 1H); 5.05 (dd, 1H); 3.98-3.88 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 2H); 3.16-3.10 (m, 1H); 3.04-3.00 (m, 2H); 2.73-2.66 (m, 2H); 2.53 (dd, 2H).
[8−フルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]酢酸
HPLC(方法3):Rt=2.66分
MS(ESIポジティブ):m/z=543(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.77 (s, 1H); 7.60 (s, 3H); 7.23-7.20 (m, 2H); 7.08-7.06 (m, 1H); 6.83-6.77 (m, 2H); 6.36 (dd, 1H); 5.41 (dd, 1H); 3.51-3.42 (m, 2H); 3.30-2.25 (m, 1H); 3.06 (dd, 2H); 2.94 (dd, 2H); 2.74 (dd, 2H); 2.49-2.42 (m, 2H).
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.62分
MS(ESIポジティブ):m/z=543(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.79 (s, 1H); 7.69-7.56 (m, 3H); 7.32-7.26 (m, 2H); 7.13-7.08 (m, 1H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.40-6.38 (m, 1H); 5.42 (dd, 1H); 4.06-3.98 (m, 2H); 3.71-3.64 (m, 1H); 3.56-3.49 (m, 2H); 3.33-3.26 (m, 1H); 3.17-3.05 (m, 1H); 2.95-2.90 (m; 2H); 2.84-2.78 (m, 1H); 2.53 (dd, 1H).
{8−フルオロ−2−(9−メトキシ−2,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2−(1H)−イル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.59分
MS(ESIポジティブ):m/z=555(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.59 (s, 1H); 7.47-7.36 (m, 4H); 7.04-6.88 (m, 4H); 6.31 (d, 1H); 6.12 (d, 1H); 5.24 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.50-3.34 (m, 2H); 3.05-2.98 (m, 1H); 2.90-2.71 (m, 4H); 2.60-2.51 (m, 3H).
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.56分
MS(ESIポジティブ):m/z=573(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.65 (d, 1H); 7.35-7.22 (m, 3H); 7.08-7.04 (m, 2H); 6.84 (d, 1H); 6.78-6.73 (m, 1H); 6.38-6.34 (m, 1H); 5.20 (dd, 1H); 4.05-3.80 (m, 4H); 4.57 (s, 3H); 3.40-2.77 (m, 6H); 2.97 (dd, 1H).
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル]酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=573(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.48 (d, 1H); 7.33-7.29 (m, 1H); 7.14-7.05 (m, 1H); 7.02-6.98 (m, 1H); 6.90-6.82 (m, 4H); 6.36-6.30 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.05-3.90 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.46-3.19 (m, 2H); 2.99-2.80 (m, 2H); 2.73-2.65 (m, 2H); 2.54-2.48 (m, 3H).
{8−フルオロ−2−(8−フルオロ−3,4,10,10a−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法3):Rt=2.46分
MS(ESIポジティブ):m/z=573(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.48 (d, 1H); 7.12-7.09 (m, 1H); 7.05-6.81 (m, 5H); 6.75-6.70 (m, 1H); 6.33-6.26 (m, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.05-3.89 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.29-3.19 (m, 2H); 3.03-2.97 (m, 1H); 2.91-2.82 (m, 2H); 2.77-2.70 (m, 1H); 2.56-2.44 (m, 3H).
本発明化合物のイン・ビトロでの効果を次のアッセイで示すことができる:
抗−HCMV(抗−ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル(mM)溶液として使用される。ガンシクロビル(登録商標)、ホスカルネット(登録商標)およびシドフォビル(登録商標)が、参照化合物として使用される。それぞれの場合、50、5、0.5および0.05mMのDMSOストック溶液2μlを、二重反復測定のための2列のA〜H中で、細胞培地98μl分に加えた後、96ウエルプレートの11列まで培地50μl分で1:2希釈を行う。1列および12列のウエルには、50μlの培地がそれぞれ含まれる。次いで、1×104個の細胞(ヒト包皮線維芽細胞[NHDF])懸濁液150μl分をピペットで各ウエルに入れ(1列=細胞対照)、次に、2〜12列に、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001〜0.002)、すなわち、1000個の非感染細胞あたり1〜2個の感染細胞を入れる。12列(薬物は入っていない)は、ウイルス対照としての役割である。最終試験濃度は、250〜0.0005μMである。このプレートを37℃/5%CO2で6日間、すなわち、すべての細胞がウイルス対照中で感染されるまで(100%細胞変性効果(cytopathogenic effect)[CPE])、インキュベートする。次いで、ウエルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を加えることによって染色し(30分)、再蒸留水で洗浄し、次に、50℃で乾燥オーブン中で乾燥する。続いて、このプレートを、オーバーヘッド顕微鏡(overhead microscope)(TechnomaraからのPlaque Multiplier)を用いて視覚的に評価する。
CC50(NHDF)=無処理の細胞対照と比較して、細胞に対する細胞増殖抑制効果(cytostatic effects)が目に見えるほどに明白でないμM表記での薬物濃度;
EC50(HCMV)=無処理のウイルス対照と比較して、CPE(細胞変性効果(cytopathic effect))を50%阻害するμMでの薬物濃度;
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
動物:
3〜4週令の雌免疫不全マウス(16〜18g)(Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID-NODまたはSCID beige)を、民間ブリーダー(Taconic M+B, Jackson USA)から購入する。この動物を隔離飼育器中で無菌条件(寝床および餌を含む)の下で収容する。
DavisまたはAD169株のヒトサイトメガロウイルス(HCMV)を、ヒト胚包皮線維芽細胞(human embryonic prepuce fibroblasts)(NHDF細胞)を使用してイン・ビトロで増殖させる。このNHDF細胞が、0.01〜0.03の感染多重度(M.O.I.)で感染した後、このウイルス感染細胞を5〜10日後に採取し、−40℃、10%DMSOを用いて、最小必須培地(MEM)、10%ウシ胎児血清(FCS)の存在下で保存する。ウイルス感染細胞を10倍段階希釈した後、力価を、ニュートラルレッドで生体染色後、コンフルエントなNHDF細胞が入っている24ウエルプレートを用いて決定する。
1×1×1cmの大きさであるコラーゲンスポンジ(ゼルフォーム(登録商標);Peasel & Loreyから、注文番号407534;ケー.ティー.コングら、抗菌剤と化学療法に関する39回インターサイエンスカンファレンスのアブストラクト、1999、439頁(K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p.439))を最初にリン酸緩衝食塩水(PBS)で湿らせ、閉じ込められている気泡を脱ガス処理によって除去し、次いで、MEM+10%FCS中に保管する。1×106個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV DavisまたはHCMV AD169によって感染、M.O.I.=0.03)を感染から3時間後に分離し、20μlのMEM、10%のFCSの液滴中に加え、湿ったスポンジに加える。約16時間後、この感染スポンジを塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)5ng/μlを含有する25μlのPBS/0.1%BSA/1mM DTTによってインキュベートする。移植の場合は、免疫不全マウスをアベルチンまたはケタミン/キシラジン/アセプロマジン(azepromazine)混合物で麻酔し、背中の毛をかみそりで取り除き、表皮を非ストレス下で(unstressed)、1〜2cm切開し、次に、湿ったスポンジを背の皮膚の下に移植する。外科手術の傷を糊(tissue glue)によってふさぐ。移植から6時間後に、マウスをはじめて処置することができる(手術の日に1回の処置がある)。そのあと8日間にわたって、1日あたり3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日あたり2回(8.00時および18.00時)または1日あたり1回(14.00時)、経口的に薬物を用いてマウスを処置する。一日の投与量は、たとえば、3または10または30または60または100mg/kg(体重)であり、投与容量は10ml/kg(体重)である。薬物は、2%DMSOによる0.5%強度タイローズ(Tylose)懸濁液あるいは0.5%強度タイローズ懸濁液の形で配合される。移植から9日後および薬物の最後の投与から16時間後に、動物を無痛的に殺し、スポンジを除去する。このウイルス感染細胞を、コラゲナーゼ消化(330U/1.5ml)によってスポンジから剥離し、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で保管する。ウイルス感染細胞を10倍段階希釈した後、ニュートラルレッドで生体染色後、コンフルエントなNHDF細胞が入っている24ウエルプレートを用いて力価を決定することによって、評価が行われる。感染細胞または感染性ウイルス粒子(infectious virus particles)の数(感染中心アッセイ)は、薬物処置をプラシーボ処置対照群と比較した後に決定される。
CYP3A4のメカニズムによる(不可逆的)阻害(mechanism-based(irreversible)inhibition)を検討するために、リン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中のヒト肝臓ミクロソーム(ミクロソーム蛋白2mg/ml)を用い、NADPH生成系(NADP+、グルコース 6−リン酸およびグルコース 6−リン酸デヒドロゲナーゼ)を加えて、種々の濃度の試験薬物を37℃でインキュベートする。いくつかの時点で、二つの試料をインキュベーションから取り除く。
本発明化合物は、次の方法で医薬製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。次いで、顆粒を乾燥し、5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、通常の錠剤圧縮機で、圧縮する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮に使用される圧縮力の基準は、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel)(FMC、ペンシルバニア、USAからのキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明化合物の単回服用用量である100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。この混合物をロジゲルが完全に膨潤するまで、約6時間攪拌する。
組成:
実施例1の化合物10〜200mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g。
製造:
実施例1の化合物を、攪拌しながら、水中でポリエチレングリコール400とともに溶解する。この溶液を、濾過(孔径0.22μm)によって滅菌し、次に、無菌状態のもとで加熱滅菌注入ボトルに分配する。後者を注入ストッパーおよびトリムドキャップ(trimmed caps)で閉める。
Claims (27)
- 式:
R1は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、C 1 −C 3 −アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、C 1 −C 3 −アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R 4は、水素またはC 1 −C 3 −アルキルを表し、
R5は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシル(ここでアルキルは、1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から、互いに独立して選択される)を表し、
R6は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシル(ここでアルキルは、1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から、互いに独立して選択される)を表し、
R 7は、水素またはC 1 −C 3 −アルキルを表し、
R8は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルを表し、
R9は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルを表し、
R10は、水素、C 1 −C 3 −アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロを表す]
の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 -
R1が、水素、C1−C 3 −アルキル、C1−C 3 −アルコキシ、C1−C 3 −アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
R2が、水素、C1−C 3 −アルキル、C1−C 3 −アルコキシ、C1−C 3 −アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
R3が、C1−C 3 −アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
R 4が、水素を表し、
R5が、水素、C1−C 3 −アルキル、C1−C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素またはヒドロキシルを表し、
R6が、水素、C1−C 3 −アルキル、C1−C 3 −アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素またはヒドロキシルを表し、
R 7が、水素またはメチルを表し、
R8が、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表し、
R9が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表し、
そして、
R10が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表す、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - R1が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシを表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物。
- R1が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合していることを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素を表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、塩素、メチルまたはイソプロピルを表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項8のいずれかに記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物。
- R1が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合しており、且つR3が、フェニル環の結合部位に対するメタ位を介してフェニル環に結合しており、その位置がR1の位置の反対側にあることを特徴とする、請求項1ないし請求項10のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素を表すことを特徴とする、請求項1または請求項4ないし請求項11のいずれかに記載の化合物。
- R5が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項12のいずれかに記載の化合物。
- R6が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の化合物。
- R7が水素を表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項14のいずれかに記載の化合物。
- R8がフッ素を表すことを特徴とする、請求項1ないし請求項15のいずれかに記載の化合物。
- R9が水素を表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項16のいずれかに記載の化合物。
- R10が、水素、メチルまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項1、請求項2または請求項4ないし請求項17のいずれかに記載の化合物。
- R 11 がメチルまたはエチルを表すことを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の化合物を不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と一緒に含んでなる薬剤。
- ウイルス感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染症がヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群に属する他のウイルスによる感染症であることを特徴とする、請求項24記載の使用。
- ウイルス感染症の処置および/または予防のための請求項23記載の薬剤。
- 抗ウイルス的に有効な量の請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、請求項23による薬剤または請求項24または請求項25によって得られる薬剤を投与することによる、ヒトを除く動物のウイルス感染症の制御方法。
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