KR100936565B1 - 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기, 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112004026394451-pct00027
식 중,
X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 )알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
Het은 하나 이상의 할로겐 원자 및(또는) 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1 -C4)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다;
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 합 성 중간체에 관한 것이다.
말초형 벤조디아제핀 수용체, 신경영양 활성, 종양, 암

Description

3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및 치료 용도 {3-Heteroaryl-3,5-Dihydro-4-Oxo-4H-Pyridazino[4,5-b]Indole-1-Carboxamide Derivatives, Their Preparation and Therapeutic Use}
본 발명의 주제는 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드로부터 유래된 화합물이다.
국제 특허 출원 공개 WO-A-OO/44751호에 기재된 3,5-디히드로피리다지노[4,5-b]인돌로부터 유래된 화합물은 말초형 벤조디아제핀 수용체 (PBR 또는 p 부위)에 대해 시험관내 친화도를 갖는 화합물로 이미 공지되어 있다.
생체내 활성이 양호한 생성물을 발견하고 개발할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대해 시험관내 및 생체내 친화도를 나타내는 신규한 화합물의 제공으로 상기 목표를 충족한다.
본 발명의 첫번째 주제는 하기 화학식 Ⅰ에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에서 특히 중간체로서 사 용될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 특히 의약 또는 제약 조성물에 있어서 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ에 상응한다.
Figure 112004026394451-pct00001
식 중,
X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 )알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
Het은 하나 이상의 할로겐 원자 및(또는) 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1 -C4)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, (C1-C4)알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 선형 또는 분지 쇄형 포화 지방족기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸기가 언급될 수 있다. (C1-C4)알콕시기는 상기 정의한 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환된 산소기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
X는 할로겐 원자를 나타내고(거나);
R1은 (C1-C4)알킬을 나타내고(거나);
R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 )알킬기, 보다 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하고(거나),
Het은 하나 이상의 할로겐 원자, 보다 특히 브롬 원자 및(또는) 하나 이상의 (C1-C4)알킬기, 보다 특히 메틸 또는 (C1-C4)알콕시기, 보다 특히 메톡시를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 화합물이다.
X, R1, R2, R3 및 Het이 동시에 바람직한 화합물의 아군에서 상기 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하고, 보다 특별히 이들 중에서 X가 염소 원자를 나타내고 R1이 메틸기를 나타내는 화합물이 바람직하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 같다.
1: 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피 리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
2: 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
3: 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
4: 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
5: 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
6: 1-[[7-플루오로-5-메틸-3-(피리미딘-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘
7: 4-메틸-1-[[7-플루오로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)
8: 1-[[7-플루오로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘
9: 7-플루오로-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
10: 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-1-카르복사미드
11: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리 다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
12: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
13: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
14: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
15: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(5-메틸피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
16: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
17: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메틸피리딘-5-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
18: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-브로모피리딘-5-일)-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
19: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
20: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(이소퀴놀린-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
21: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(6-메틸-피리다진-3-일)-3,5-디히드 로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
22: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리미딘-5-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
23: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리미딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
24: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피라진-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
25: 1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1)
26: 4-메틸-1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)
27: 1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘
28: 7-클로로-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
29: 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노
[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
30: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(4-메톡시피리딘-2-일)-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
31: 1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지 노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]모르폴린
32: 7-클로로-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
33: 7-클로로-N-에틸-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
34: 1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피페리딘
35: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
36: 1-[[7-클로로-5-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]피롤리딘
37: 7-클로로-N,N,5-트리메틸-3-(1-옥시도피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
38: 7-클로로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
39: 3-(2-브로모피리딘-4-일)-7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로
-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
본 발명의 화합물은 염기, 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기에서 설명되는 방법으로 제조할 수 있다.
명세서 전체에서, 중간체 화합물 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ는 하기 반응식에 나타낸 것들이다.
첫번째 제조 경로에 따르면, X 및 R1이 상기 정의한 바와 같고, R' 및 R"이 각각 서로에 대해 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 환류 온도에서 산 존재하의 극성 용매 중에서 헤테로아릴히드라진으로 처리하여, X, R1, Het 및 R"이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 에스테르를 얻는다.
이 에스테르를 예를 들어 톨루엔과 같은 용매 중에서 트리알킬알루미늄 유도체의 존재하, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시키거나, 또는 예를 들어 메탄올, 물 및 에테르성 용매의 혼합물 중에서 수산화리튬을 사용하여 화학식 Ⅲ의 에스테르를 산으로 비누화하고, 이후 얻어진 산을 당업계 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 상기 정의된 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링함으로써 화학식 Ⅰ의 아미드로 전환시킨다.
두번째 제조 경로에 따르면, 산의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 디에스테르를 아세트산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 가열하여 히드라진으로 처리하여, X, R1 및 R"가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅳ의 에스테르를 얻는다.
Figure 112004026394451-pct00002
이 에스테르를 예를 들어 톨루엔과 같은 용매 중의 트리알킬알루미늄 유도체의 존재하에서, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3 의 아민과 반응시켜, X, R1, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅴ의 아미드로 전환시킨다.
마지막으로, 헤테로아릴 할라이드 또는 헤테로아릴보론산 유도체 및 구리염과 같은 금속염의 존재하에서 커플링 반응에 의해 N-헤테로아릴화를 수행하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는다.
이 N-헤테로아릴화 반응을 또한 화학식 Ⅳ의 화합물에서 수행하여 화학식 Ⅲ의 에스테르를 얻을 수 있다. 이 에스테르는 최종적으로 예를 들어, 용매 혼합물, 특히 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에서 R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시켜 최종적으로 화학식 Ⅰ의 아미드로 전환시킨다.
화학식 Ⅴ 및 Ⅰ의 아미드는 또한 각각 화학식 Ⅳ 및 Ⅲ의 에스테르를 산으로 비누화하고, 이후 얻어진 산을 당업계 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 상기 정의된 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링함으로써 얻어질 수 있다.
헤테로방향족기를 갖는 보론산 유도체는 시판되거나 문헌 [Synth. Commun., 1996, 26, 3543 및 Li et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4570]에 공지된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
X, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고 Het이 1-옥시도피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물은 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여, Het이 피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 상응하는 유도체의 산화에 의해 제조될 수 있다.
X, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고 Het이 2-할로피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물은 삼염화인을 사용하여, 예를 들어 Het이 1-옥시도피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 상응하는 유도체의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다.
X, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고 Het이 2-알콕시피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물은 나트륨 알콕시드를 사용하여, 예를 들어 Het이 1-할로피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 상응하는 유도체의 치환에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 출발 화합물의 제법은 X가 염소 원자인 경우, 국제 특허 출원 공개 WO-A-OO/44751호에 개시되어 있다. 이 제조 방법은 X가 불소 원자일 때도 유사하게 실시된다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에서 합성 중간체로 사용되는 하기 화학식 Ⅱ'의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ'>
Figure 112007073537589-pct00003
식 중,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R' 및 R"는 각각 서로에 대해 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에서 합성 중간체로 사용되는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004026394451-pct00004
식 중,
X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
Het은 하나 이상의 할로겐 원자 및(또는) 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1 -C4)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내고,
R"은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에서 합성 중간체로 사용되는 하기 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004026394451-pct00005
식 중,
X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R"은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에서 합성 중간체로 사용되는 하기 화학식 Ⅴ의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004026394451-pct00006
식 중,
X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 )알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 그들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성한다.
다른 화합물들도 신규하며, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에서 합성 중간체로 사용된다. 이들은 R"이 더 이상 (C1-C4)알킬기를 나타내지 않고, 수소 원자를 나타내는 상기 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물이다.
하기 실시예는 본 발명의 몇몇 화합물의 제법을 예시한다. 원소 미량분석 및 IR과 NMR 스펙트럼에 의해 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1 (화합물 번호 1)
7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
1.1. 칼륨 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1-메톡시-카르보닐에테놀레이트
칼륨 t-부톡시드 47 g (0.419 mol)을 테트라히드로푸란 900 ml에 투입하였다. 반응 매질을 약 -5 ℃로 냉각하고, 메탄올 90 ml를 첨가하였다. 에틸 옥살레이트 61.2 g (0.419 mol)을 이어서 투입하였다. 이후 테트로히드로푸란 100 ml 중의 4-플루오로-2-니트로톨루엔 54 g (0.348 mol)의 용액을 저온에서 적가하였다. 상온에서 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 여과하였다. 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 감압하 건조하였다.
칼륨 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1-메톡시카르보닐에테놀레이트를 10 내지 20 % 함유한 자색 고형의 칼륨 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1-메톡시카르보닐에테놀레이트 78 g을 얻었다.
1.2. 메틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
에탄올 500 ml 중의 1.1 단계에서 얻어진 칼륨염 35 g의 혼합물을 약 0 ℃로 냉각하였다. 진한 염산 80 ml을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 철분말 35 g (627 mmol)을 또한 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 이후 냉각 및 여과하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 70/30)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 분획물을 부분적으로 농축하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 시클로헥산으로 세척 및 감압하 건조하였다.
에틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 내지 20 % 함유한 백색 고형의 메틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 18 g을 얻었다.
1.3. 메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 250 ml 중의 60 % 수소화나트륨 7.9 g (197 mmol) 및 메틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.2 단계에서 얻음) 36.1 g (176 mmol)의 현탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 50 ml 중의 요오도메탄 12 ml (193 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다.
상기 반응 매질을 물과 얼음의 혼합물에 부었다. 디클로로메탄을 첨가하고 수성 층을 염산 (1M)으로 중화하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (시클로헥산/디클로로메탄: 50/50; 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 70/30)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
에틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 내지 20 % 함유한 백색 화합물 메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 37.2 g (170 mmol) 을 단리하였다.
1.4. 에틸-6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트
1,2-디클로로에탄 220 ml 중의 에틸 클로로옥소아세테이트 용액 6.7 ml (60 mmol)를 0 ℃로 냉각하였다. 티타늄 테트라클로라이드 6.6 ml (60 mmol)를 소량씩 나누어서 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.3. 단계에서 얻음) 10 g (47 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (시클로헥산/디클로로메탄: 50/50; 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 혼합물로부터 고체를 재결정화하였다.
에틸 6-플루오로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트를 10 내지 20 % 함유한 황색 고형의 에틸 6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트 12.1 g을 단리하였다. 융점: 88-91 ℃.
1.5. 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트
에틸 6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트 (1.4. 단계에서 얻음) 0.40 g (1.36 mmol), 무수 에탄올 30 ml, 빙초산 몇 방울 및 2-피리디닐히드라진 0.60 g (5.5 mmol)의 용액을 17 시간 동안 환류하였다.
매질을 냉각하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집, 디에틸 에테르로 세척 및 용매 혼합물 (디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100, 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고형의 화합물 (0.20 g; 0.55 mmol)을 단리하였다.
1.6. 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
아르곤하에서 톨루엔 50 ml 중의 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.50 g; 6 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 이후 트리메틸알루미늄 용액 4 ml (8 mmol) (톨루엔 중의 2M)을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 1.5. 단계에서 얻어진 고형의 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.38 g; 1.0 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 매질을 110 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다.
용액을 약 0 ℃로 냉각하고 물을 적가하였다. 알루미늄 유도체가 용해될 때까지 디클로로메탄, 이어서 30 % 수산화나트륨을 후속적으로 첨가하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (디클로로메탄/에틸 아세테이트: 90/10 내지 0/100; 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다.
백색 고형의 화합물 0.070 g (6.5 mmol)을 단리하였다. 융점: 199-200 ℃.
실시예 2 (화합물 번호 12)
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
2.1. 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트
에틸 6-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트 (국제 특허 출원 공개 WO-A-00/44751호에 개시) 4.38 g (13.5 mmol), 빙초산 65 ml 및 히드라진 일수화물 2.7 ml (55.7 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류하였다.
매질을 냉각하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집, 물로 세척, 감압하에서 건조하였다.
백색 고형의 화합물 3.58 g (11.7 mmol)을 단리하였다. 융점 302-303 ℃.
2.2. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
톨루엔 30 ml 중의 디메틸아민 히드로클로라이드 2.45 g (30 mmol)을 아르곤하에서 투입하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 이후 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중의 2 M) 15 ml (30 mmol)를 소량으로 나누어서 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다.
상기 제조된 용액 30 ml (20.1 mmol)를 톨루엔 60 ml 중의 에틸 7-클로로-5- 메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (2.1. 단계에서 얻음) 2 g (6.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다.
용액을 약 0 ℃로 냉각하고 염산 수용액 (1 M)과 얼음의 혼합물에 부었다. 반응 매질을 이어서 수산화나트륨 수용액 (1 M)으로 염기화하였다. 얻어진 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척, 감압하 건조하였다.
밝은 베이지색 고형의 화합물 (1.99 g; 6.5 mmol)을 단리하였다. 융점: 300 ℃ 초과
2.3. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드
2.2. 단계에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 0.4 g (1.3 mmol)을 N-메틸피롤리돈 35 ml에 용해하였다. 피리딘 0.21 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.36 ml (2.6 mmol), 분자체 340 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.47 g (2.6 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사 보리난 0.42 g (2.6 mmol)을 상온에서 아르곤 분위기하에서 투입하였다. 24 시간 동안 반응한 후에, 불용성 물질을 여과법으로 분리하고, 피리딘 0.21 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.36 ml (2.6 mmol), 분자체 340 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.47 g (2.6 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.42 g (2.6 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 증발 잔 류물에 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트: 10/90). 얻어진 백색 고체를 디에틸 에테르로 처리하였다. 백색 고체 400 mg이 단리되었다.
에탄올 중에 상기 단리된 고체를 용해하고 프로판-2-올 중의 염산 용액 (5N)을 첨가하여 히드로클로라이드가 형성되었다. 프로판-2-올로부터 재결정화한 후에, 백색 고형의 화합물 (0.35 g; 0.84 mmol)을 단리하였다. 융점: 228-230 ℃.
실시예 3 (화합물 번호 4)
7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
3.1. 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트
에틸 6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트 (실시예 1의 1.4 단계에서 얻음) 7.80 g (26.6 mmol), 빙초산 200 ml 및 히드라진 일수화물 5 ml (103 mmol)의 용액을 20 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다.
매질을 냉각시켰다. 물을 첨가한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 수집, 물로 세척, 감압하 건조하였다.
백색 고형의 화합물 5.60 g (19.3 mmol)을 단리하였다. 융점 314-315 ℃.
3.2. 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b] 인돌-1-카르복사미드
아르곤하에서 톨루엔 150 ml 중의 디메틸아민 히드로클로라이드 2.50 g (30.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이후 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중의 2M) 18 ml (36 mmol)을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 고형의 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (3.1. 단계에서 얻음) 2.6 g (9 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다.
용액을 약 0 ℃로 냉각시켰다. 물, 이어서 1 M 염산 용액을 1 내지 2의 pH가 얻어질 때까지 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집, 물로 세척, 오산화인의 존재하 감압하에서 건조하였다.
백색 고형의 화합물 (1.10 g; 3.8 mmol)을 단리하였다. 융점: 300 ℃ 초과.
3.3. 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(2-메톡시-피리딘-5-일)-3,5-디히드로 -4H-피리다지노[4,5-b]-인돌-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드 50 ml 중의 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]-인돌-1-카르복사미드 (3.2. 단계에서 얻음) 0.3 g (1.04 mmol), 구리(Ⅰ) 요오드화물 0.120 g (0.63 mmol), 탄산칼륨 0.20 g (1.45 mmol) 및 3-브로모-6-메톡시피리딘 0.60 g (3.19 mmol)의 용액을 150 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄, 물 및 수산화나트륨 용액 (1 M)을 첨가하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100; 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 95/5). 얻어진 백색 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체 (0.26 g; 0.66 mmol)를 단리하였다. 융점: 225-226 ℃.
실시예 4 (화합물 번호 9)
7-플루오로-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
4.1. 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트
실시예 3의 3.1. 단계에서 얻어진 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (0.9 g; 3.11 mmol)를 N-메틸피롤리딘 60 ml에 용해하였다. 피리딘 0.50 ml (6.2 mmol), 트리에틸아민 0.8 ml (5.7 mmol), 분자체 4 g, 구리(Ⅱ) 아세테이트 1.0 g (5.5 mmol) 및 2-(3-피리디닐)-1,3,2-디옥사보리난 0.90 g (5.5 mmol)을 상온에서 아르곤 분위기하에서 투입하였다. 24 시간 동안 반응시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄, 물 및 수산화나트륨 (1 M)을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 유기 층은 침전으로 분리하고, 수성 층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100; 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10). 백색 고체 (0.57 g)를 단리하였다. 융점: 214-215 ℃.
4.2. 7-플루오로-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
기체상의 메틸아민 스트림을 디클로로메탄 30 ml 및 메탄올 70 ml 중의 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 (4.1. 단계에서 얻음) 0.28 g (0.76 mmol)의 용액에 투입하였다. 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 90/10). 얻어진 고체를 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다.
백색 고체 (0.22 g)를 단리하였다. 융점: 270-272 ℃.
실시예 5 (화합물 번호 6)
1-[[7-플루오로-5-메틸-3-(피리미딘-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘
5.1. 1-[[7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌 -1-일]카르보닐]-피롤리딘
아르곤하에서 톨루엔 100 ml 중의 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중의 2 M) 12 ml (24 mmol)을 0 ℃로 냉각하고, 이후 피롤리딘 2 ml (24 mmol)을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 고형의 에틸 7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 ( 실시예 3의 3.1. 단계에서 얻음) 2.0 g (6.9 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다.
용액을 약 0 ℃로 냉각하였다. 물, 이어서 염산 용액 (1M)을 pH가 1 내지 2가 될 때까지 적가하였다. 얻어진 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척 및 오산화인의 존재하 감압하에서 건조하였다.
백색 고형의 화합물 (1.50 g; 4.6 mmol)을 단리하였다. 융점: 300 ℃ 초과.
5.2. 1-[[7-플루오로-5-메틸-3-(피리미딘-2-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘
N,N-디메틸포름아미드 40 ml 중의 1-[[7-플루오로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피롤리딘 (5.1. 단계에서 얻음) 0.24 g (0.73 mmol), 구리(Ⅰ) 요오드화물 0.120 g (0.63 mmol), 탄산칼륨 0.15 g (1.09 mmol) 및 2-브로모피리미딘 0.30 g (1.89 mmol)의 용액을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄, 물 및 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 셀라이트 (Celite:등록상표)로 여과, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 80/20 내지 0/100; 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10). 얻어진 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
백색 고체 (0.04 g; 0.10 mmol)를 단리하였다. 융점: 238-239 ℃.
실시예 6 (화합물 번호 26)
4-메틸-1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피페라진 히드로클로라이드 (1:1)
6.1. 4-메틸-1-[[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노
[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]피페라진
톨루엔 10 ml 중의 4-메틸피페라진 용액 (1.1 ml; 10 mmol)을 아르곤하에서 0 ℃로 냉각시켰다. 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중의 2 M) 5 ml (10 mmol)을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 톨루엔 30 ml 중의 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b] 인돌-1-카르복실레이트 (실시예 2의 2.1. 단계에서 얻음) 1.0 g (3.27 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다.
용액을 약 0 ℃로 냉각하였다. 물 및 진한 수산화나트륨 용액을 차례로 적가하였다. 침전물을 여과로 제거, 물로 세척 및 오산화인의 존재하 감압하에서 건조하였다.
백색 고형의 화합물 (0.89 g)을 단리하였다.
6.2. 4-메틸-1-[[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)
6.1. 단계에서 얻어진 4-메틸-1-[[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]카르보닐]-피페라진 (0.75 g; 2.1 mmol)을 N-메틸피롤리돈 60 ml에 용해하였다. 피리딘 0.39 ml (4.8 mmol), 트리에틸아민 0.67 ml (4.8 mmol), 분자체 800 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.87 g (4.8 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.78 g (4.8 mmol)을 상온 및 질소 분위기하에서 투입하였다. 24 시간 동안 반응한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하였다. 피리딘 0.39 ml (4.8 mmol), 트리에틸아민 0.67 ml (4.8 mmol), 분자체 2.0 g, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.87 g (4.8 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.78 g (4.8 mmol)을 용액에 첨가하였다. 24 시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하였다. 유기 층은 침전으로 분리하고, 수성 층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집, 실리카 겔의 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 90/10). 크림색 고체 (0.3 g)를 단리하였다.
프로판-2-올 중에 상기 고체를 용해하고, 프로판-2-올 중의 염산 용액(0.1 N) 7 ml를 첨가하여 히드로클로라이드를 형성하였다. 프로판-2-올로부터 재결정화한 후에 백색 고형의 화합물 (0.23 g; 0.44 mmol)을 단리하였다. 융점: 267-268 ℃ (분해).
실시예 7 (화합물 번호 11)
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
실시예 2의 2.2. 단계에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히 드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 (1.3 mmol) 0.4 g을 N-메틸피롤리돈 35 ml에 용해하였다. 피리딘 0.2 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.36 ml (2.6 mmol), 분자체 420 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.48 g (2.6 mmol) 및 리튬 트리프로폭시피리딘-2-일보로네이트와 프로판올의 혼합물 [1:1] 0.874 g (2.6 mmol)을 상온 및 아르곤 분위기하에서 투입하였다. 24 시간 동안 반응한 후, 피리딘 0.2 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.36 ml (2.6 mmol), 분자체 420 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.48 g (2.6 mmol) 및 리튬 트리프로폭시피리딘-2-일보로네이트와 프로판올의 혼합물 [1:1] 0.874 g (2.6 mmol)을 용액에 첨가하였다. 추가의 24 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 유기 층은 침전으로 분리하고, 수성 층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 95/5). 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화하였다.
밝은 베이지색 고체 (0.95 g)를 단리하였다. 융점: 210-211 ℃.
실시예 8 (화합물 번호 14)
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
실시예 2의 2.2. 단계에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 (1.3 ml) 0.4 g을 N-메틸피롤리돈 35 ml에 용해하였다. 피리딘 0.2 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.4 ml (2.7 mmol), 분자체 300 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.48 g (2.6 mmol) 및 피리딘-4-일보론산 0.32 g (2.6 mmol)을 상온 및 아르곤 분위기하에서 투입하였다. 24 시간 동안 반응한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 피리딘 0.2 ml (2.6 mmol), 트리에틸아민 0.4 ml (2.7 mmol), 분자체 300 mg, 구리(Ⅱ) 아세테이트 0.48 g (2.6 mmol) 및 피리딘-4-일보론산 0.32 g (2.6 mmol)을 용액에 첨가하였다. 24 시간 동안 계속 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 증발 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 10/90, 이후 디클로로메탄/메탄올: 95/5). 얻어진 백색 고체를 디에틸 에테르로 처리하였다. 백색 고형의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 (화합물 번호 13) 350 mg을 단리하였다. 융점: 276-278 ℃.
에탄올 중에 상기 단리한 고체를 용해하고, 프로판-2-올 중의 염산 용액 (5N)을 첨가하여 히드로클로라이드를 형성하였다. 프로판-2-올로부터 재결정화한 후, 화합물 (0.30 g; 0.72 mmol)을 백색 고형으로 단리하였다. 융점: 263-265 ℃.
실시예 9 (화합물 번호 37)
7-클로로-N,N,5-트리메틸-3-(1-옥시도피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
실시예 8에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5- 디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 0.35 g (0.92 mmol)을 빙초산 30 ml 중에 용해하였다. 과산화수소 용액 (물에서 35 %) 3.5 g (36 mmol)을 느리게 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 물 및 이어서 탄산수소나트륨을 pH가 약 8이 될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 98/2 내지 80/20). 얻어진 고체를 메탄올로부터 재결정화하였다. 백색 고형의 화합물 100 mg을 얻었다. 융점: 301-304 ℃.
실시예 10 (화합물 번호 38)
7-클로로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
10.1. 3-(2-브로모피리딘-4-일)-7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
실시예 9에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-3-(1-옥시도피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 0.34 g (0.85 mmol)을 불활성 분위기하에서 디클로로메탄 50 ml에 용해하였다. 트리에틸아민 0.24 ml (1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉수조로 냉각하고, 옥시브롬화인 0.49 g (1.7 mmol)을 소량으로 나누어서 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 이후 환류액에서 2 시간 30 분 동안 가열하고, 최종적으로는 상온으로 냉각시켰다. 이것을 후속적으로 분쇄한 얼음에 부었다. 염기성 pH가 될 때까지 디클로로메탄 및 수산화나트륨 수용액 (1 M)을 첨가하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 80/20 내지 0/100). 백색 고체 180 mg을 단리하였다. 이 화합물은 하기 단계에서 사용된다.
10.2. 7-클로로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드
나트륨 120 mg (5.2 mmol)을 불활성 분위기하에서 메탄올 20 ml에 첨가하였다. 실시예 10.1에서 얻어진 3-(2-브로모피리딘-4-일)-7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복사미드 180 mg (0.39 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20 ml을 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 이것을 상온으로 냉각시키고, 이후 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 침전으로 분리, 물로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 80/20 내지 0/100). 얻어진 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하고, 이후 디에틸 에테르로 세정하였다. 백색 고체 60 mg을 단리하였다. 융점: 237-238 ℃.
본 발명의 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 하기 표에 제시하였 다.
이 표의 "염"이라는 종렬에서, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내고, "-"은 염기형의 화합물을 나타낸다. 산:염기의 몰비는 상반되게 나타난다.
Figure 112004026394451-pct00007
Figure 112004026394451-pct00008
Figure 112004026394451-pct00009
본 발명의 화합물에 대해 치료상 활성을 갖는 물질로서의 이들의 잇점을 증명하는 약리 검사를 실시하였다.
본 발명의 화합물은 또한 생체내 활성을 양호하게 증진시키는 수용해성을 나타낸다.
말초형 벤조디아제핀 수용체 (PBR 또는 p 부위)에 대한 [ 3 H]Ro5-4864의 결합 연구
PBR 또는 p 부위 (벤조디아제핀에 대한 말초형의 결합 부위)에 대한 본 발명의 화합물의 친화도가 측정되었다.
p 부위 수용체를 [3H]Ro5-4864의 존재하에서 배양된 래트 신장 막에서 선택적으로 표지할 수 있었다. 본 발명의 화합물이 이러한 수용체에 대한 그들의 친화도와 관련하여 시험관내 연구의 대상이 되었다.
사용된 동물은 체중 180 내지 300 mg의 수컷 스프라그-덜리 (Sprague-Dawley) 래트 (이파 크레도사 (Iffa Credo))이다. 참수한 후에, 신장을 제거하고, NaH2P04로 조정된 pH 7.5의 50 mM Na2HP04 인산염 완충액 35 배 부피 내에서 폴리트론 (Polytron:상표명) 균질기를 최대 속도 6/10으로 2 분 동안 사용하여 4 ℃에서 조직을 균질화하였다. 막 균질화액을 거즈로 여과하고 완충액으로 10 배 희석시켰다.
0.5 nM 농도의 [3H]Ro5-4864 (특이적 활성: 70-90 Ci/mmol; 뉴 잉글랜드 뉴 클리어사 (New England Nuclear))를 시험 화합물을 포함하는 최종 부피 1 ml의 완충액에서 막 균질화액 100 ㎕의 존재하에 배양하였다.
0 ℃에서 3 시간 동안 배양한 후에, 차가운 (0 ℃) 배양 완충액 4.5 ml로 2 회 세척한 와트만 GF/B (Whatman GF/B:상표명) 여과기로 막을 여과하여 회수하였다. 여과기에 남아 있는 방사능의 양은 액체 섬광 촬영술로 측정되었다.
조사된 화합물의 각각의 농도에 대해, [3H]Ro5-4864의 결합 억제율이 측정되었고, 이후 특이적 결합의 50 %를 저해하는 농도인 IC50 농도가 측정되었다.
본 발명에서 가장 활성이 높은 화합물의 IC50 값은 1 nM 내지 200 nM 범위의 값으로 나타났다.
따라서 본 발명의 화합물들은 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대해 친화도를 갖는 리간드이다.
신경영양 활성의 연구
4 일된 래트에서 안면 신경 절개 후 운동 신경의 생존율 테스트
미성숙 래트에게서 안면 신경의 손상 후, 안면 신경핵의 운동 신경은 세포사멸에 의한 신경의 사멸을 경험한다. 신경의 생존율은 신경 계측 및 조직학 방법에 의해 측정된다.
4 일된 미성숙 래트를 펜토바르비탈 (3 mg/kg 복강내 투여)로 마취시켰다. 오른쪽 안면 신경을 노출시키고 경유 돌공으로부터 이것의 출구에서 절개하였다. 깨어난 후, 어린 래트를 어미에게 돌려보내고, 1 내지 10 mg/kg 범위의 투여량을 1 내지 2일 구강 또는 복강내 경로로 투여하면서 7 일 동안 치료하였다.
손상 7일 후, 동물을 참사시키고, 뇌를 이소펜탄 중에서 -40 ℃로 동결시켰다. 전 안면 신경을 냉동미세절단기로 잘라 폭 10 ㎛로 절개하였다. 운동 신경을 크레실 바이올렛으로 염색하고 히스토 (Histo:상표명) 소프트웨어 (비콤(Biocom:등록상표)를 이용하여 계측하였다.
이 모델에서, 본 발명의 화합물은 신경 생존율을 약 10 내지 30 % 증가시켰다.
테스트 결과, 본 발명에서 가장 높은 활성을 보이는 화합물이 신경 재생을 증진시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 외상 또는 허혈성 신경병증, 감염성, 알콜성, 약물성 또는 유전성 신경병증과 같은 말초 신경병증의 다양한 유형, 및 척수 근위축증 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 운동 신경 질환의 예방 및(또는) 치료용 의약 제조에 사용될 수 있다. 이러한 의약은 또한 발작 및 두개골 및 수질 외상과 같은 급성형이나, 자가면역질환 (다발성 경화증), 알츠하이머병, 파킨슨씨병과 같은 만성형의 중추 신경계 신경변성 질환 및 신경영양 요소의 투여가 치료 효과가 있을 것으로 여겨지는 임의의 다른 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 불안, 간질 및 수면 장애의 예방 및(또는) 치료용 의약 제조에 사용될 수 있다. 이것은 PBR 또는 p 부위의 리간드가 미토콘드리아 막의 외부에서 내부로 콜레스테롤의 이동을 촉진함으로써 프레그네놀론, 디히드로 에플란드로스테론 및 3α-히드록시-5α-프레그난-20-온과 같은 뉴로스테로이드의 생성을 촉진하기 때문이다. 이러한 뉴로스테로이드는 GABAA-클로라이드 채널 고분자 착물의 활성을 조절하므로 항불안, 항경련 및 진정 활성을 일으킬 수 있다 [D. Bitran et al., Psychopharmacology, 2000, 151, 64-71; S. Okuyama et al., Life Sci., 1999, 64(16), 1455-1464; L.D. McCauley et al., Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 145-153; S.K. Kulkarni et al., Drugs of Today, 1995, 31, 433-4558].
본 발명의 화합물은 또한 급성 또는 만성 신부전, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 심장 허혈증 및 심부전, 심근경색증, 하지 허혈증, 관상동맥 경축, 협심증, 심판막과 관련한 병리, 염증성 심장질환, 심장독성 의약 또는 심장 수술에 따른 부작용, 죽상경화증 및 그의 혈전색전성 합병증, 혈관 재협착, 이식편 거부 반응, 또는 평활근세포의 부정확한 증식 또는 부정확한 이동과 관련한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 문헌에서의 최근 데이터는 말초형 벤조디아제핀 수용체가 세포 증식 및 암발생 과정의 조절에 있어서 주요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 일반적으로, 정상 조직과 비교해서 말초형 벤조디아제핀 수용체의 밀도 증가는 다양한 유형의 종양 및 암에서 관찰된다.
인간 성상세포종에서, 말초형 벤조디아제핀 수용체의 발현 정도는 종양의 악성 정도, 증식 지수 및 환자의 생존율과 관련이 있다. 인간 뇌종양에서, 말초형 벤조디아제핀 수용체 수의 증가는 의료 영상에서의 진단 지표로서, 또 말초형 벤조디아제핀 수용체의 리간드 및 세포증식 억제제로부터 형성되는 콘쥬게이트에 대한 치료 표적으로서 사용된다. 말초형 벤조디아제핀 수용체의 고밀도는 또한 난소암종 및 유방암에서도 관찰된다. 유방암과 관련하여, 말초형 벤조디아제핀 수용체의 발현 정도가 종양의 공격 가능성과 관련이 있으며, 또한 말초형 벤조디아제핀 수용체 작용제의 존재는 유방암주의 성장을 촉진한다는 것이 증명되었다.
암발생 과정에서 말초형 벤조디아제핀 수용체의 해로운 작용을 시사하는 이러한 조합된 결과들은 말초형 벤조디아제핀 수용체의 영향을 막을 수 있는 특이적인 합성 리간드 연구에 대한 관련 기초가 된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종양 및 암 치료에 사용될 수 있다.
말초형 벤조디아제핀 수용체는 또한 피부에도 존재하며, 이런 측면에서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 피부 스트레스의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
"피부 스트레스"라는 용어는 이러한 스트레스를 유발하는 원인이 무엇이든지간에, 특히 표피의 손상을 초래하는 다양한 상황을 의미하는 것으로 이해한다. 이 원인은 화학 물질 또는 유리-라디칼 제제와 같이 신체에 대해 내인성 및(또는) 외인성일 수 있거나, 또는 자외선과 같이 외인성일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 피부 자극, 건성 패치, 홍반, 이상 감각, 열감, 피부 및(또는) 점막층 가려움, 또는 노화를 예방 및 없애기 위한 것이며, 또한 예를 들어 건선, 양진, 헤르페스, 광피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 태선, 가려움발진, 가려움증, 곤충자상과 같은 피부 질환에서, 섬유질 파괴 및 콜라겐 성숙과 관련한 다른 질환에서, 면역학적 질환에서 또는 습진과 같은 피부계 질환에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 염증 질환, 특히 류마티스 관절염 및 폐염증 질환, 특히 천식, 급성 호흡곤란증후군 (ARDS) 및 만성 폐쇄폐병 (COPD), 낭성섬유증, 기관지폐증, 폐병 또는 폐섬유증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 염기, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 제약학적으로 허용가능한 수화물의 형태로 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효 투여량을 적당하다면 적합한 부형제와의 혼합물로서포함하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 원하는 제약학적 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 구강, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관지내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내 투여를 위한 것일 수 있다.
단위 투여 형태는 예를 들어, 구강 투여 또는 주사 투여할 수 있는 정제, 젤라틴 캡슐, 과립, 분말, 용액 또는 현탁액, 및 경피 패치 또는 좌약일 수 있다.
국소 투여의 경우에는 연고, 로션 및 세안약이 고려될 수 있다.
상기 단위 형태는 제약학적 투여 형태에 따라, 일일 투여량이 체중 1 kg 당 활성 성분 0.001 내지 20 mg이 되도록 투여한다.
정제를 제조하기 위해서, 희석제, 예를 들어 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 또는 녹말, 및 배합 보조제, 예를 들어 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등), 유동제, 예를 들어 실리카, 또는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 나트륨 스테아릴푸마레이트로 구성될 수 있는 제약학적 부형제를 미분화한 또는 비미분화한 활성 성분에 첨가한다. 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제 또는 표면 활성제를 또한 첨가할 수 있다.
제조 기술은 직접 정제화, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융이 있을 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 수크로오스와 같은 당으로 코팅되거나, 또는 다양한 중합체 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있다. 제제는 코팅에 사용되는 중합체 매트릭스 또는 특정 중합체에 의해 활성 성분의 신속 방출, 지연 방출, 지속 방출이 가능하도록 설계될 수 있다.
젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서는 활성 성분을 건조한 제약학적 부형제와 혼합하거나 (단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융), 또는 액체 또는 반고체 제약학적 부형제와 혼합한다.
젤라틴 캡슐은 신속, 지속 또는 지연 활성 (예컨대, 장용 형태)을 갖기 위해 경질 또는 연질일 수 있으며, 박막으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 조성물 또는 점적 투여형 조성물은 활성 성분을 감미료, 바람직하게는 무칼로리 감미료, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 방부제, 향미 증진제 및 색소와 함께 포함한다.
수분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 폴리비닐피롤리 돈과 같은 분산제, 및 또한 감미료 및 향미 중화제의 혼합물로서 포함한다,
직장내 투여용으로는 직장내 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약이 있다.
비경구 투여를 위해서는, 약리학상 상용성인 분산제 및(또는) 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 주사가 가능한 수현탁액, 등장성 염수 용액 또는 멸균 용액이 사용된다.
활성 성분은 또한 임의로 1종 이상의 담체 또는 첨가제, 또는 중합체 매트릭스나 시클로덱스트린 (경피 패치 또는 서방형)을 갖는 미세 캡슐형으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소용 조성물은 피부와 상용성인 매질을 포함한다. 이것은 특히 수성, 알콜 또는 수성/알콜 용액, 겔, 크림 또는 겔의 외양을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 에어로졸, 또는 이온성 및(또는) 비이온성 지질을 포함하는 수포 분산액 형태로 제공될 수 있다. 이러한 제약학적 투여 형태는 해당 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된다.

Claims (19)

  1. 염기, 산부가염, 용매화물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있는 하기 화학식 Ⅰ에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009037559888-pct00010
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 할로겐 원자를 나타내고;
    R1은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하고;
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X는 염소 원자를 나타내고;
    R1은 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 화학식 Ⅲ의 에스테르를 R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅲ의 에스테르를 산으로 비누화하고, 이후 얻어진 산을 R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링함으로써 화학식 Ⅰ의 아미드로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009037559888-pct00011
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112009037559888-pct00012
    식 중,
    X, R1 및 Het은 상기 정의한 바와 같고,
    R"은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 에스테르는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 환류 온도에서 산 존재하의 극성 용매 중에서 헤테로아릴히드라진과 반응시켜 제조되는 것임을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112004026394451-pct00013
    식 중,
    X 및 R1은 상기 정의한 바와 같고,
    R' 및 R"은 각각 서로에 대해 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112004026394451-pct00014
    식 중,
    R1, Het 및 R"은 상기 정의한 바와 같다.
  6. 하기 화학식 Ⅴ의 아미드에서 N-헤테로아릴화 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009037559888-pct00015
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112009037559888-pct00016
    식 중,
    X, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 Ⅴ의 아미드는 하기 화학식 Ⅳ의 에스테르를 R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅳ의 에스테르를 산으로 비누화하고, 이후 얻어진 산을 R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링시킴으로써 전환시켜 제조되는 것임을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112004026394451-pct00017
    식 중,
    X, R1 및 R"은 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112004026394451-pct00018
    식 중,
    X, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
  8. 하기 화학식 Ⅲ의 에스테르를 R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅳ의 에스테르를 산으로 비누화하고, 이후 얻어진 산을 R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같은 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링시킴으로써 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112009037559888-pct00019
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하며,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112009037559888-pct00020
    식 중,
    X, Het, R1 및 R"은 상기 정의한 바와 같다.
  9. 하기 화학식 Ⅱ'에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ⅱ'>
    Figure 112004026394451-pct00021
    식 중,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R' 및 R"는 각각 서로에 대해 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 Ⅲ에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112009037559888-pct00022
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내고,
    R"은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  11. 하기 화학식에 상응하는 화합물.
    Figure 112009037559888-pct00023
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    Het은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
  12. 하기 화학식 Ⅳ에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112004026394451-pct00024
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R"은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  13. 하기 화학식에 상응하는 화합물.
    Figure 112004026394451-pct00025
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  14. 하기 화학식 Ⅴ에 상응하는 화합물.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112004026394451-pct00026
    식 중,
    X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 )알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 그들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성한다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제2항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-알킬피페라지닐기를 형성하고;
    Het은 브롬 원자, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
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