MXPA04006144A - Derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4h-piridazino (4,5-b(indol-1-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Abstract

La invencion tiene por objeto los compuestos de formula general (I) en la cual x representa un atomo de hidrogeno o de halogeno; R1, representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4); R2 y R3 representa cada uno, independientemente del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R2 y R3 forman, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un grupo pirrodinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo; y Het representa un grupo heteroaromatico de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromatico puede llevar uno o varios atomos de halogeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4), alcoxilo(C1-C4); en estado de bases, de bases, de sales de adicion con acidos, de solvatos o de hidratos, las composiciones farmaceuticas que los contienen, los procedimientos para su preparacion y los intermediarios de sintesis.

Description

DERIVADOS DE 3-HETEROARIL-3,5-DIHlDRO-4-OXO-4H-PIRIDAZINO[4,5- B]INDOL-1 -CARBOXA IDA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La invención tiene por objeto compuestos derivados de 3-heteroaril-3 , 5-dihid ro-4-oxo-4H-piridazi no[4,5-f)]indol-l-carboxamida . Ya se conocen compuestos derivados de 3 ,5-dihidropiridazino[4, 5-ib]indol, descritos en el documento WO-A-0044751 , que presentan afinidad in vitro con los receptores de tipo periférico de las benzodiazepinas (sitios p o PBR). Existe siempre una necesidad de encontrar y de desarrollar productos que presenten una buena actividad in vivo. La invención responde a ese objetivo, proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad in vitro e in vivo con los receptores de tipo periférico de las benzodiazepinas. Un primer objeto de la invención, se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente. Otro objeto de la invención, se refiere a los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula general (l). Otro objeto de la invención se refiere a los compuestos utilizables en especial como intermediarios de síntesis de los compuestos de fórmula general (l). Otro objeto de la invención, se refiere a las utilizaciones de los compuestos de fórmula general (I) en especial en medicamentos o en composiciones farmacéuticas .

Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): ( I ) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C T -C^ , R2 y R3 representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci -C4) , o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1 -oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1 -C4) , alcoxilo (CVC4) . En el marco de la presente invención: un grupo alquilo (C1 -C4) representa un grupo alifático, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo. un grupo alcoxilo (C-1 -C4) representa un radical oxígeno substituido por un grupo alquilo, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, tal como se ha definido precedentemente. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos para los cuales X representa un átomo de halógeno; y/o Ri representa un alquilo (C1-C4); y/o R2 y R3 representa cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), más particularmente un metilo o un etilo, o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo; y/o Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, que puede llevar uno o varios átomos de halógeno, más particularmente un átomo de bromo, y/o uno o varios grupos alquilo ((^-04), más particularmente un metilo, alcoxilo (C1-C4) más particularmente un metoxilo. Los compuestos para los cuales simultáneamente X, R-i, R2, R3 y Het son tal como se han definido anteriormente en los subgrupos de compuestos preferidos, son particularmente preferidos y más específicamente entre estos, los compuestos para los cuales: X representa un átomo de cloro, Ri representa un grupo metilo. A titulo de ejemplo, los compuestos de la invención son los siguientes: 1 : 7-fluoro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H- piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxamida 2: 7-fIuoro-N, /V, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4 -/-piridazino [4, 5-¿]indol-1 -carboxamida 3: clorhidrato de 7-fluoro- V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4W-piridazino[4,5-£]indo]-1 -carboxamida (1 : 1 ) 4: 7-fluoro-A/, N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 5: 7-fluoro-/V, ,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 6: 1 -[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-pindaz'ino[4,5-b]indol-1 -il]carboni)]pirrolidina 7: clorhidrato de 4-metil-1 -[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-i ]indol-1 -il]carbonil]piperazina (1 : 1 ) 8: 1 -[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -il]carbonil]pirrolidina 9: 7-fluoro-/V,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxamida 10: 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4 /-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida 1 1 : 7-cloro-yV, A/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3J5-dihidro-4H- piridaz¡no[4,5-b]indot-1 -carboxamida 12: clorhidrato de 7~cloro-A/, W,5-tr¡metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol~1 -carboxamida (1 : 1 ) 1 3: 7-cloro- V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H- pirid az¡no[4, 5-6] indol-1 -carboxamida 14: clorhidrato de 7-cloro-A/J /V,5-trimetil-4-oxo-3-(pir¡din-4-il)-3)5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida (1 : 1 ) 5: 7-cIoro-/V,W,5-trimet¡l-4-oxo-3-(5-metilp¡ridin-2-il)-3,5-dih¡dro-4H-piridazino[4,5-f>]indol- -carboxamida 16: 7-cloro-/V,/\/,5-trirnetil-4-oxo-3-(2-metox¡piridin-5-¡l)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 17: 7-cloro-N,W,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilp¡rid¡n-5-il)-3 ,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿>]indol-1 -carboxamida 18: 7-cloro-/V, V,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopir¡din-5-ii)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£)]indol-1 -carboxamida 19: 7-cloro-A/J/V,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/)]indo 1-1 -carboxamida 20: 7-cloro-A/,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinor[n-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxamida 21 : 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-(6-met¡lpiridazin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida 22: 7-cloro-A/I/V,5-trimet¡l-4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,5-dih¡dro-4/7-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida 23: 7-cloro-N) A/,5-trimetil-4-oxo-3-(pirimidin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 24: 7-cloro-/V /V,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida 25: clorhidrato de 1 -[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H piridazino[4,5-ó]indol-1 -il]carbonil]pirro]id¡na (1 : 1 ) 26: clorhidrato de 4-metil-1 -[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5 dihidro-4H-pirida2ino[4,5-f?]indol-1 -il]carbonil]piperazina (1 : 1 ) 27: 1 -[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4f/-p¡r¡dazino[4,5-b]indol-1 -il]carbonil]pirrolidina 28: 7-cloro-A/,5-dimet¡l-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-díh¡dro-4H-piridazino[4, 5-jb]indol-1 -carboxamida 29: 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4 V-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 30: 7-cloro-/\/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-(4-metoxipiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 31 : 1 -t[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4 -/-piridazino[4,5-j&]indol-1 -il]carbonil]morfolina 32: 7-cloro-W,/V-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-di idro-4 -/-pirid azi no[4,5-£>]indo 1- -carboxamida 33: 7-cloro- -etiI-A/,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5 >]indo 1-1 -carboxamida 34: 1 -[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4W-piridazino[4, 5-£>]indol-1 -il]carbonil]piperidina 35: 7-cloro-A/, /V,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-£>]indoI-1 -carboxamida 36: 1 -[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5~¿>]indol-1 -ii]carbonil]pirrolidina 37: 7-cloro-A/, A/,5-trimetil-3-(1 -oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-j ]indol- -carboxamida 38: 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-/\ ; A/, 5-trimetil-4-oxo-3, 5-djhidro-4H-piridazino[4,5-i ]indol-1 -carboxamida 39: 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-W, A/,5-trirnetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>jindol-1 -carboxamida Los compuestos de la invención pueden existir en estado de bases, de sales de adición con ácidos, de solvatos o de hidratos. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por medio de los procedimientos ilustrados a continuación. En la continuación de la descripción, los compuestos Intermediarios (II), (III), (IV), (V) son aquellos que se presentan en el siguiente esquema. De acuerdo con una primera vía de preparación, un compuesto de fórmula general (II), en la cual X y R, son tal como se han definido anteriormente R' y R" representan cada uno, independientemente del otro, un grupo alquilo (C1 -C4) , se trata con una heteroarilhidrazina en un solvente polar en presencia de ácido, a la temperatura de reflujo, para obtener un éster de fórmula general (III) en la cual X, R-i , Het y R" son tal como se han definido anteriormente. Este éster se transforma en amida de fórmula general por acción de una amina de fórmula general H NR2R3, en la cual R2 y 3 son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un derivado trialquilaluminio en un solvente tal como tolueno, o bien por saponificación del éster de fórmula general (III) en ácido, utilizando por ejemplo hidróxido de litio, en una mezcla de metanol, de agua y de un solvente eterado, luego acoplando el ácido obtenido de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio, con una amina de fórmula general HNR2R3, tal como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con una segunda vía de preparación , se trata un diéster de fórmula general (II) con hidrazina, calentando en un solvente, tai como ácido acético o tolueno, en presencia de ácido para obtener un éster de fórmula general (IV) en la cual X, Ri y R" son tal como se han definido anteriormente ESQUEMA Este éster se transforma en amida de fórmula general (V) en la cual X, R, , R2, y R3 son tal como se han definido anteriormente, por acción de una amina de fórmula general HNR2R3 ,en la cual R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un derivado trialquilaluminio en un solvente tal como tolueno. Finalmente se efectúa una /V-hetéroarilación por reacción de acoplamiento en presencia de un halogenuro de heteroarilo, o bien de un derivado de ácido heteroaril-borónico o de una sal metálica tal como una sal de cobre que conduce a un compuesto de fórmula general (1). Esta reacción de /V-heteroarilación puede también efectuarse sobre el compuesto de fórmula general (IV) para conducir al éster de fórmula general (I I I) . Este éster se transforma finalmente en amida de fórmula general (I) por acción de una amina de fórmula general HNR2 3, en la cual R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo, en una mezcla de solventes tal como en especial, diclorometano y metanol. Las amidas de fórmulas generales (V) y (I) pueden obtenerse también por saponificación de los esteres de fórmulas generales respectivas (IV) y (l l l) en ácidos, luego acoplando los ácidos obtenidos, con una amina de fórmula general H NR2R3, tal como se ha definido anteriormente de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. Los derivados de ácidos borónicos que llevan un grupo heteroaromáíico están disponibles en el comercio o pueden prepararse por métodos análogos a aq uellos conocidos en la literatura (Synth. Commun. 1 996, 26, 3543 et Li , et. al. J. Med. Chem. 1 995, 38, 4570). Los compuestos de fórmula general (I) para los cuales X, R, , R2 y R3 son tal como se han definido precedentemente y para los cuales Het representa un g rupo heteroaromático de tipo 1 -oxidopiridinilo, pueden prepararse por oxidación del derivado eq uivalente para el cual Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, por medio de un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno. Los compuestos de fórmula general (I) para los cuales X, R-i , R2 y R3 son tal como se han definido precedentemente y para los cuales Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-halogenopiridinilo, pueden prepararse por alogenacion del derivado equivalente para el cual Het representa un grupo heterbaromático de tipo 1 -oxidopiridinilo, por ejemplo, por medio de un trihalogenuro de fósforo. Los compuestos de fórmula general (I) para los cuales X, R2 y R3 son tal como se han definido precedentemente, y para los cuales Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-alcoxipiridinilo, pueden prepararse por substitución del derivado equivalente para el cual Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-halogenopiridinilo, por ejemplo, por medio de un alcoholato de sodio. La preparación de los compuestos de partida de fórmula general (II) se describe en el documento WO-A-0044751 en el caso en que X es un átomo de cloro. Este método de preparación se emplea de forma análoga cuando X es un átomo de flúor. Otro objeto de la invención, se refiere a los compuestos de fórmula general (II) en la cual representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Ct), R' y R" representan cada uno, independientemente de! otro, un grupo alquilo (C1-C4), útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Otro objeto de la invención, se refiere a los compuestos de fórmula general (III) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4), alcox¡lo(Ci~C4), R" representa un grupo alquilo(C-i-C4), útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Otro objeto de la invención, se refiere a los compuestos de fórmula general (IV) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R" representa un grupo alquilo (C1-C4), útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Otro objeto de la invención, se refiere a los compuestos de fórmula general (V) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), 2 y R3 representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R2 y 3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4- alquilpiperazinilo, útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Otros compuestos son nuevos y útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Se trata de los compuestos de fórmula general (III) y (IV) siguientes, en los cuales R" ya no representa un grupo alquilo (C1 -C4) sino un átomo de hidrógeno. Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis elementales, y los espectros I. R. y R.M.N. , confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Ejemplo 1 (Compuesto N°1 ) 7-fluoro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridín-2-íl)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1-carboxamida 1 .1 . 2-(4-fluoro-2-nitrofen¡l)-1 -metoxicarboniletenolato de potasio Se introducen 47 g (0,41 9 mol) de í-butilato de potasio en 900 mi de tetrahidrofurano. El medio reaccionante se enfría alrededor de -5°C y se agregan 90 mi de metanol. Luego se introducen 61 ,2 g (0,41 9 mol) de oxalato de etilo. Después se agrega gota a gota y a baja temperatura una solución de 54 g (0,348 mol) de 4-fluoro-2-nitrotolueno en 100 mi de tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación durante 12h a temperatura ambiente. La solución se filtra. El sólido obtenido se lava con éter dietilico y se seca presión reducida. Se obtienen 78 g de un sólido violeta de 2-(4-fluoro-2-n¡trofenil-1 -metoxicarboniletenolato de potasio que contienen de 1 0 a 20 % de 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1 -etoxicarboniletenolato de potasio. 1 .2. 6-fluoro-1 /-/-indol-2-carboxilato de metilo Se enfría cerca de 0°C una mezcla de 35 g de sal de potasio, obtenida en la etapa 1 .1 . , en 500 mi de etanol . Se agregan 80 mi de ácido clorhídrico concentrado en pequeñas porciones. Se agregan también en porciones, 35 g (627 mmol) de hierro en polvo . La mezcla se calienta a reflujo durante 5 h luego se enfría y se filtra . El sólido obtenido se enjuaga con diclorometano . Se concentra el filtrado bajo presión reducida . Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30) Las fracciones de cromatografías se concentran parcialmente. El sólido que precipita se recoge por filtración , se lava con ciclohexano y se seca bajo presión reducida . Se obtienen 1 8 g de un sólido blanco de 6-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de metilo que contiene 1 0 a 20% de 6-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo. 1 .3. 6-fluoro-1 -metil-1 /-/-indol-2-carboxilato de metilo Se agita durante 2 h a temperatura ambiente una suspensión de 7,9 g (1 97 mmol) de hidruro de sodio al 60% y de 36, 1 g (176 mmol de 6-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (obtenido en la etapa 1 .2) en 250 mi de N, /V-dimetilformamida. Luego se agregan 1 2 mi (1 93 mmol) de yodometano en 50 mi de ?/, /V-dimetilformamida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. El medio reaccionante anterior se vierte en una mezcla de agua y de hielo . Se agrega diclorometano y la fase acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico (1 M) . La fase orgánica se decanta, se lava con ag ua , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de solventes ciclohexano/diclorometano: 50/50; luego diclorometano/acetato de etilo: 1 00/0 a 70/30). Se aislan 37,2 g (170 mmol) de un compuesto blanco de 6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo que contiene 10 a 20% de 6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo 1 .4. 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo Se enfría a 0°C una solución de 6,7 mi (60 mmol) de clorooxoacetato de etilo en 220 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se agregan 6,6 mi (60 mmol)de tetracloruro de titanio en pequeñas porciones. El medio reaccionante se agita durante 30 min a 0°C. Se agregan 10 g (47 mmol) de 6-fluoro-1 -metil-1 /-/-indol-2-carbox.ilato de metilo (obtenido en la etapa 1 .3). Se mantiene la agitación durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en una mezcla de agua y de hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice, con una mezcla de solventes(ciclohexano/diclorometano: 50/50; luego diclorometano/acetato de etilo- 1 00/0 a 90/10) . El sólido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo. Se aislan 12, 1 g de sólido amarillento de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)~1 -metil-ct-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo que contiene 1 0 a 20% de 6-fluoro-2-(etoxicarbonil)-1 -metil-a-oxo-1 -/-indol-3-acetato de etilo. Punto de fusión: 88-91 °C 1 .5. 7-f luoro-5-metM-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-pir¡dazino[4,5-ó]indol-1 -carboxilato de etilo Se lleva a reflujo durante 17 h una solución de 0,40 g (1 ,36 mmol) de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo (obtenido en la etapa 1.4.) de 30 mi de etanol absoluto, de algunas gotas de ácido acético glacial y de 0,60 g (5,5 mmol) de 2-piridinilhidrazina. Se enfría el medio. Se recoge un insoluble por filtración, se lava con éter dietílico y se purifica por cromatografía sobre columna de gel. de sílice, con una mezcla de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/1 00, luego acetato de etilo/metanol: 1 00/0 a 90/10). Se aisla un compuesto (0,20 g; 0,55 mmol en forma de un sólido amarillo. 1.6. 7-fluoro- ,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(pindin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridaz¡no[4,5-ó]indol-1 -carboxamida Se enfría a 0°C una solución de clorhidrato de dimetilamina (0, 50 g; 6 mmol) en 50 mi de tolueno bajo argón , luego se agregan en pequeñas porciones 4 mi (8 mmol) de una solución de trimetiialuminio (2M en tolueno) .Se mantiene la agitación 2 h a temperatura ambiente. Luego se agrega el 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4 -/-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxilato de etilo en forma sólida (0,38 g; 1 ,0 mmol), obtenido en la etapa 1 .5. , y se calienta el medio reaccionante a 1 10°C durante 5 h Se enfría la solución cerca de 0°C y se agrega agua gota a gota. Después se agrega diclorometano y luego hidróxido de sodio al 30% hasta la disolución de los derivados de aluminio. La fase orgánica se decanta, se lava con agua , se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice, con una mezcla de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 90/10 a 0/100, luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/1 0) . El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo. Se aisla 0,070 g (6,5 mmol) de compuesto en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 1 99 - 200°C Ejemplo 2 (Compuesto N°12) Clorhidrato de 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(p¡ridin-3-il)-3,5-dih¡dro-4 -/-piridazino[4, 5-&]indol-1 -carboxamida (1 : 1 ) 2.1 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-6]indol-1 -carboxilato de etilo Se lleva a reflujo durante 3 h. una solución de 4,38 g (13,5 mmol) de 6-cloro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo (descrito en WO-A-0044751 ),de 65 mi de ácido acético glacial y de 2,7 mi (55, 7 mmol) de hidrazina monohidrato. Se enfría el medio. Se recoge un ínsoluble por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. Se aislan 3,58 g (1 1 ,7 mmol) de compuesto en forma un sólido blanco. Punto de fusión: 302-303°C 2.2 7-cloro-N, A/,5-trimetil-4-oxo-3,5-d¡hidro-4H-piridazino[4,5-)b]indol-1 - carboxamida Se introducen bajo argón 2,45 g (30 mmol) de clorhidrato de dimetilamina en 30 mi de tolueno. La solución se enfría a 0°C, luego se agrega en pequeñas luego se agregan en pequeñas porciones 1 5 mi (30 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2M en tolueno). El medio reaccionante se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se ag regan 30 mi (20 , 1 mmol) de la solución preparada precedentemente a una suspensión de 2 g (6,5 mmol) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-£>]indol-1 -carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 2.1 .) en 60 mi de tolueno. El medio reaccionante se calienta a 1 00°C d urante 3 h . La solución se enfría cerca de 0°C y se vierte en una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y de hielo. El medio reaccionante se basifica luego con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 ). Se filtra el precipitado obtenido, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. Se aisla un compuesto (1 , 99 g; 6, 5 mmol en forma de un sólido beige claro. Punto de fusión: >300°C. 2.3. Clorhidrato de 7-cloro-/V, A , 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3 , 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida Se disuelven 0,4 g de 7-cloro-/v, /v, 5-trimetil-4-oxo-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/)]¡ndol-1 -carboxamida (1 ,3 mmol), obtenido en la etapa 2.2. , en 35 mi de /V-metilpirrolidona . Se introducen a temperatura ambiente 0 ,21 mi de (2,6 mmol) de piridina, 0,36 mi (2,6 mmol) de trietilamina, 340 mg de tamiz molecular, 0,47 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0, 42 g (2,6 mmol) de 2-(p¡ridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de arqón. Después de 24 h de reacción, se separan los insolubles por filtración y se agregan a la solución 0,21 mi (2, 6 mmol) de piridina, 0,36 mi (2,6 mmol) de trietilamina, 340 mg de tamiz molecular, 0,47 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,42 g (2, 6 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3 ,2-dioxaborinano. Se mantiene la agitación durante 24 h. Se separan los insolubles por filtración. Se elimina el solvente bajo presión reducida. Se agrega diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice (elución: heptano/acetato de etilo: 1 0/90). El sólido blanco obtenido se tritura en éter dietílico. Se aislan 400 mg de un sólido blanco. El clorhidrato se forma por disolución del sólido aislado anteriormente en etanol y por adición de una solución de ácido clorhídrico (5N) en propan-2-ol, Después de la recristalización en propan-2-ol, se aisla un compuesto (0,35 g; 0,84 mmol) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 228 - 230°C Ejemplo 3 (Compuesto N°4) 7-fluoro-A/, A/,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida 3.1 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£)]¡ndol-1 -carboxilato de etilo Se calienta a 90°C durante 20 h una solución de 7,80 g (26,6 mmoi) de B-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil- -oxo-1H-¡ndol-3-acetato de etilo (obtenido en la etapa 1.4 . del ejemplo 1), de 200 mi de ácido acético glacial y de 5 mi (103 mmol) de hidrazina monohidrato. Se enfría el medio. Después de adicionar agua, se recoge un insoluble por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. Se aislan 5,60 g (19,3 mmol) de compuesto en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 314-315°C. 3.2. 7-fluoro-N,/v",5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó] indo 1-1-carboxamida Se enfría a 0°C una solución de 2,50 g (30,6 mmol de clorhidrato de dimetilamina en 150 mi de tolueno, bajo argón, luego se agregan en pequeñas porciones 18 mi (36 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 en tolueno). Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregan a continuación 2,6 g (9 mmol) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ib]indol-1-carboxilato de etilo en forma sólida (obtenido en la etapa 3.1.). El medio reaccionante se calienta a 10°C durante 18 h. La solución se enfría cerca de 0°C. Se agrega gota a gota agua, luego una solución 1 de ácido clorhídrico hasta obtener un pH comprendido entre 1 y 2. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. Se aisla un compuesto (1,10 g; 3,8 mmol) en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: >300°C 3.3. 7-fluoro-W,A/,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H--pirídazino[4,5-6]indol-1-carboxam¡da Se calienta a 150°C durante 20 h una solución de 0,3 g (1,04 mmol) de 7-fluoro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]¡ndol-1-carboxam¡da (obtenido en la etapa 3.2.), de 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso, de 0,20 g (1,45 mmol) de carbonato de potasio y de 0, 60 g (3,19 mmol de 3~bromo-6-metoxipiridina en 50 mi de N,N-dimetilformamida. La mezcla reaccionante se enfría y se concentra bajo presión reducida. Se agrega diclorometano, agua y una solución de hidróxido de sodio (1M) . La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorómetano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; luego acetato de etilo/metanol: 95/5) . El sólido blanco obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/acetato de etilo y se lava con éter dietílico. Se aisla un sólido blanco (0,26 g; 0,66 mmol). Punto de fusión: 225 - 226°C. Ejemplo 4 (Compuesto N°9) 7-fIuoro-/V,5dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-j ]indol-1 -carboxamida 4.1. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿]¡ndol-1 -carboxilato de etilo Se disuelve el 7-fíuoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4/7-piridazino[4,5-ó]indol-1-carboxilato de etilo (0,9 g; 3,11 mmol), obtenido en la etapa 3.1 . del ejemplo 3, en 60 mi de /V-metilpirrolídona. Se introducen a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,50 mi (6,2 mmol) de piridina, 0,8 mi (5,7 mmol) de trietilamina, 4 g de tamiz molecular, 1 ,0 g (5,5 mmol) de acetato cúprico y 0,90 g (5,5 mmol) de 2-(3-piridinil)- ,3,2-dioxaborinano. Después de 24 h de reacción, se elimina el solvente bajo presión reducida. Se agrega diclorometano, agua y sosa (1 M). Se separan los insolubles por filtración, la fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sujfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). Se aisla un sólido blanco (0,57 g). Punto de fusión: 214 - 21 5°C. 4.2. 7-fluoro-A/,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-di idro-4W-piridazino[4,5-£>]indol-1 -carboxamida Se introduce una corriente de metilamina gaseosa en una solución de 0,28 g (0,76 mmol) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿ ]indol-1 -carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 4.1 .) en 30 mi de diclorometano y 7 0 mi de metanol. Se mantiene la agitación durante 4 h. El medio reaccionante se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatogarafía sobre columna de gel de sílice (elución:dic!orometano/metanol: 1 00/0 a 90/1 0) . El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo. Se aisla un sólido blanco (0,22 g) Punto de fusión: 270 - 272°C Ejemplo 5 (Compuesto N°6) 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ójindo 1-1 -iljcarboniljpirrol ¡dina 5.1 1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£)]indol-1-il]carbonil]pirrolidina Se enfrían a 0°C 12 mi (24 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2M en tolueno) en 100 mi de tolueno, bajo argón, luego se agregan en pequeñas porciones 2 mi (24 mmol) de pirrolidina. Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregan luego 2,0 g (6,9 mmol de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-)]indol-1 -carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 3.1. del ejemplo 3) en forma sólida. El medio reaccionante se calienta a 110°C durante 18 h. La solución se enfría cerca de 0°C. Se agrega gota a gota agua, luego una solución de ácido clorhídrico (1M), hasta obtener un pH comprendido entre 1 y 2. Se filtra el precipitado obtenido, se lava con agua y se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. Se aisla un compuesto (1,50 g; 4,6 mmol en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: >300°C. 5.2. 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1-il]carbonil]pirroiidina Se calienta a 150°C durante 16 h una solución de 0,24 g (0,73 mmol) de 1-[[7-fluoro-5-met¡l-4-oxo-3,5-dihidro-4W-piridazino[4,5-£)]indol-1 -il]carbonil]pirrolidina (obtenida en la etapa 5.2.), de 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso, de 0,15 g (1, 09 mmol) de carbonato de potasio y de 0,30 g (1,89 mmol) de 2-bromopirimidina en 40 mi de N,N-dimetilformamida. La mezcla reaccionante se enfría y concentra bajo presión reducida. Se agrega diclorometano, agua y una solución concentrada de hidróxido de sodio. La fase orgánica se decanta, se filtra sobre Célite®, se lava con agua, se seca con sulfato dé sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elusión:diclorometano/acetato de etilo 80/20 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/acetato de etilo y se lava con éter dietílico. Se aisla un sólido blanco (0,04 g; 0,10 mmol) Punto de fusión: 238 - 239°C. Ejemplo 6 (Compuesto N°26) Clorhidrato de 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4-/-piridazino[4,5-6]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1) 6.1 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-pir¡dazino[4,5-b]indol-1-il]carboniI]piperazina Se enfría a 0°C una solución de 4-metilpiperazina (1,1 mi; 10 mmol) en 10 mi de tolueno bajo argón. Se agregan en pequeñas porciones 5 mi (10 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2M en tolueno). Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se agregan 1,0 g (3,27 mmol) de 7-cIoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indo!-1-carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 2.1. del ejemplo 2) en 30 mi de tolueno. El medio reaccionante se calienta a 110°C durante 2 h. La solución se enfría cerca de 0°C. Se agrega gota a gota agua, luego una solución de sosa concentrada. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. Se aisla un compuesto (0,89 g) en forma de un sólido blanco. 6.2. Clorhidrato de 4-metil-1 -[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-6]indoI-1 -il]carbonil]piperazina (1 : 1 ) La 4-metil-1 -[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dih¡dro-4H-piridazino 4, 5-£>]indol-1 -il]carbonil]piperazina (0,75 g; 2, 1 mmoi), obtenida en la etapa 6.1 . , se disuelve en 60 mi de /V-metilpirrolidona. Se introducen a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,39 mi (4,8 mmoi) de piridina, 0,67 mi (4, 8 mmoi) de trietilamina, 800 mg de tamiz molecular, 0,87 g (4,8 mmoi) de acetato cúprico y 0,78 g (4,8 mmoi) de 2-(piridin-3-il-1 ,3,2-dioxaborinano. Después de 24 h de reacción, se separan los insolubles por filtración. Se agregan a la solución 0,39 mi (4,8 mmoi) de piridina, 0,67 mi (4,8 mmoi) de trietilamina, 2,0 g de tamiz molecular, 0,87g (4,8 mmol)de acetato cúprico y 0,78 g (4,8 mmoi) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano. La agitación se prolonga durante 24 h más. Se elimina el solvente bajo presión reducida. Se agrega diclorometano y agua. Se separan los insolubles por filtración. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. Se tritura el residuo en éter diisopropílico. El precipitado obtenido se recoge por filtración y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/1 0). Se aisla un sólido color crema (0,3 g). El clorhidrato se forma por disolución del sólido en propan-2-ol y por adición de 7 mi de una solución de ácido clorhídrico (0, 1 N) en propan-2-ol. Después de la recristalización en propan-2-ol, se aisla un compuesto (0,23 g; 0,44 mmol) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 267 - 268°C (descomposición). Ejemplo 7 (Compuesto N° 1 1 ) 7-cloro-/V, A/, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-ó]¡ndol-1 -carboxamida Se disuelven 0,4 g de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ó]indol-1-carboxamida (1 ,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. del ejemplo 2, en 35 mi de W-metilpirrolidona. Se introducen a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,2 mi (2,6 mmol) de piridina, 0, 36 mi (2,6 mmol) de trietilamina, 420 mg de tamiz molecular, 0,48 g (2, 6 mmol) de acetato cúprico y 0,874 g (2,6 mmol de una mezcla [1 : 1 ] de tripropoxipiridin-2-ilboronato de litio y de propanol. Después de 24 h de reacción, se agregan a la solución 0,2 mi (2,6 mmol) de piridina, 0,36 mi (2,6 mmol) de trietilamina, 420 mg de tamiz molecular, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,874 g (2,6 mmol) de una mezcla [1 : 1 ] de tripropoxipiridin-2-iIboronato de litio y de propanol. La agitación se prolonga durante 24 h suplementarias. El solvente se evapora. Se agrega diclorometano y agua. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución : diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5). El sólido obtenido se recristaliza en etanol.

Se aisla un sólido beige claro (0,95 g) Punto de fusión: 21 0 - 21 1 °C. Ejemplo 8 (Compuesto N°14) Clorhidrato de 7-cloro-/V, /V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5- j]indol-1 -carboxamida (1 : 1 ) Se disuelven 0,4 g de 7-cioro- V, A/,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿>]indol-1 -carboxamida (1 ,3 mmol) , obtenido en la etapa 2.2. del ejemplo 2 ,en 35 mi de A/-metilpirrolidona. Se introducen a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,2 mi (2,6 mmol) de piridina 0,4 mi (2,7 mmol de trietilamina, 300 mg de tamiz molecular, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido piridin-4-il-borónico. Después de 24 h de reacción , se separan los ¡nsolubles por filtración y se agregan a la solución 0,2 mi (2,6 mmol) de piridina, 0,4 mi (2,7 mmol) de trietilamina, 300 mg de tamiz molecular, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido piridin-4-ilborónico. Se mantiene la agitación durante 2 4 h. Se separan los insolubles por filtración. Se elimina el solvente bajo presión reducida. Se agrega diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución:ciclohexano/acetato de etilo: 10/90, luego diclorometano/metanol 95/5) . El sólido blanco obtenido se tritura en éter dietílico. Se aislan 350 mg de 7-cloro-A/, A/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il]-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/)]indol-1 -carboxamida (compuesto N°13) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 276 - 278°C El clorhidrato se forma por disolución del sólido aislado anteriormente en etanol y por adición de una solución de ácido clorhídrico (5N) en propan-2-ol. Después de la recristalización en propan-2-ol. se aisla un compuesto (0,30 g; 0,72 mmol) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 263 - 265°C. Ejemplo 9 (Compuesto N°37) 7-cloro- V,A/,5-trimetiI-3-(1 -oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-p¡r¡dazino[4,5-ó]indol-1 -carboxamida Se disuelven en 30 mi de ácido acético glacial, 0,35 g (0,92 mmol) de 7-cloro-/V, V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/>]indol-1 -carboxamida, obtenido en el ejemplo 8. Se agregan 3,5 g (36 mmol) de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35% en agua) . La mezcla reaccionante se calienta a 80°C durante 30 h luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua, luego hidrogenocarbonato de sodio hasta obtener un pH de aproximadamente 8 . La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/metanol:98/2 a 80/20). El sólido obtenido se recristaliza en metanol. Se obtienen 100 mg de compuesto en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 301 - 304°C Ejemplo 10 (Compuesto N°38) 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-¡l)-/\/,A/15-trimetil-4-oxo-3,5-dih¡dro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida 10.1 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-A/,W15-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-d]indol-1-carboxamida Se disuelven 0,34 g (0,85 mmol) de 7-cloro-/V,/ ,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4/-/-pir¡dazino[4,5->]indol-1 -carboxamida, obtenido en el ejemplo 9, en 50 mi de diclorometano, bajo atmósfera inerte. Se agregan 0,24 mi (1,7 mmol) de trietilamina. La mezcla se enfría por medio de un baño de agua helada y se agregan en pequeñas porciones 0,49 g (1,7 mmol) de oxibromuro de fósforo El medio reaccionante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se calienta durante 2 h 30 a reflujo y por último se enfría a temperatura ambiente. Luego se vierte sobre hielo molido. Se agrega diclorometano y una solución acuosa (1M) de hidróxido de sodio hasta alcanzar un pH básico. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100) . Se aislan 180 mg de un sólido blanco. Ese compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente. 10.2. 7-cloro-3-(2-metoxip¡ridin-4-il)-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿>jindol-1 -carboxamida Se agregan bajo atmósfera inerte 120 mg (5,2 mmol) de sodio en 20 mi de metanol. Se agregan 180 mg (0,39 mmol) de 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-A/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4L/-piridazino[4,5-ó]indol-1-carboxamida, obtenido en el ejemplo 10.1 y 20 mi de N,N- dimetilformamida. La solución se calienta a 80°C durante 14 h. Esta se enfría a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua y diclorometano al residuo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/acetaío de etilo: 80/20 a 0/1 00). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla diclorometano/acetato de etilo luego se enjuaga con éter dietílico. Se aislan 60 mg de un sólido blanco. Punto de fusión: 237 - 238°C La siguiente tabla ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. En la columna "Sal" de esa tabla ,"HCI" designa un clorhidrato,"-" designa un compuesto en estado de base. Las relaciones molares ácido:base se indican al lado TABLA (I) Los compuestos de la invención han sido sometidos a pruebas farmacológicas que han puesto en evidencia su interés como substancias con actividades terapéuticas. Los compuestos de la invención presentan también características de solubilidad en ag ua q ue favorece una buena actividad in vivo. Estudio del enlace r3HTRo5-4864 de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas (sitios p o PBR) Se ha determinado la afinidad de los compuestos de la invención con los sitios p o PBR (sitios de enlace de tipo periférico de benzodiazepinas).

Los receptores sitios p pueden ser marcados selectivamente en membranas de riñon de rata, incubadas en presencia de[3H] Ro5-4864. Los compuestos de la invención han sido objeto de un estudio in vitro en cuanto a su afinidad con esos receptores. Los animales utilizados son ratas macho Sprague Dawley (Iffa Credo) de 1 80 a 300 mg. Después de la decapitación, se extrae el riñon y el tejido se homogeneiza a 4°C por medio de un homogeneizador Polytron™ durante 2 min a 6/10 de la velocidad máxima, en 35 volúmenes de tampón fosfato Na2HP04 50 mM, con pH ajustado a 7,5 por medio de NaH2P04. El homogenado membranario se filtra sobre gasa y se diluye 1 0 veces con tampón El [3H]Ro5-4864 (Actividad especifica: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), en una concentración de 0,5 nM, se incuba en presencia de se µ? del homogenado membranario en un volumen final de 1 mi de tampón que contiene el compuesto a probar. Después de una incubación de 3 h a 0°C, se recuperan las membranas por filtración sobre filtros Whatman GF/B™ lavados 2 veces con 4,5 mi de tampón de incubación frío (0°C). La cantidad de radioactividad retenida por el filtro se mide por centellografía líquida. Para cada concentración de compuesto estudiado, se determina el porcentaje de inhibición del enlace de [3H] Ro5-4864, luego la concentración Cl50, concentración que inhibe 50% del enlace específico. Las Cl50 de los compuestos más activos de la invención presentan valores que van de 1 nM a 200 nM. Los compuestos de la invención son por lo tanto ligados afines con ios receptores de tipo periférico de benzodiazepinas. Estudio de la actividad neurotrófica Prueba de sobrevida de motoneuronas después de la sección del nervio facial en la rata de 4 d ías Después de la lesión del nervio facial en la rata inmadura, las motoneuronas del núcleo facial sufren una muerte neuronal por apoptosis. La eva luación de la sobrevida neu ronal se realiza con la ayud a de métodos histológicos y conteo neuronal. Se anestesian ratas inmaduras de 4 días con pentobarbital (3 mg/kg por vía i. p.). Se retira y secciona el nervio facial derecho, en su salida del foramen estilomastoideo. Cuando despiertan , se dejan las ratitas con su madre y se tratan durante 7 días, por medio de una o dos administraciones diarias, por vía oral o intraperitoneal, de dosis que van de 1 a 1 0 mg/kg . 7 días después de la lesión , se decapitan los animales, y se congelan los cerebros en isopentano a -40°C. Se corta el núcleo facial en su totalidad con criostato, en secciones de 1 0 µ??. Las motoneuronas se colorean con Crésyl violeta y se cuentan con la ayuda de programa informático Histo™ (BiocomTm) . En ese modelo, los compuestos de la invención aumentan la sobrevida neu ronal aproximadamente de 1 0 a 30% Los resultados de las pruebas muestran q ue los compuestos más activos de la invención favorecen la regeneración nerviosa. Los compuestos de la invención pueden por lo tanto estar comprendidos en la composición de un medicamento.

Pueden utilizarse para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y/o al tratamiento de las neuropatías periféricas de diferentes tipos, como las neuropatías traumáticas o isquémicas, neuropatías infecciosas, alcohólicas, medicamentosas o genéticas, así como también de las afecciones de la motoneurona , tales como las amiotrofias espinales y la esclerosis lateral amiotrófica. Esos medica mentos encuentran también u na aplicación en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, ya sean de tipo agudo como los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneanos y medulares, ya sean de tipo crónico como las enfermedades autoinmunes (esclerosis en placas) , la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y cualquier otra enfermedad en la cual se considere que tiene un efecto terapéutico la administración de factores neurotróficos. Los compuestos de la invención pueden igualmente ser utilizados para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y/o al tratamiento de la ansiedad , de la epilepsia y de los problemas del sueño. En efecto, los ligandos de los sitios p o PBR estimulan la producción de neurosteroides tales como la preg nenolona, la dehid roepiandrosterona y la 3-alfahidroxi-S-alfapregnana-20-ona, favoreciendo la transferencia de colesterol del exterior al interior de la membrana mitocondrial. Estos neurosteroides modulan la actividad del complejo macromolecu lar GABAA-canal cloruro y así pueden producir las actividades ansiolíticas, anti-convulsivas y sedativas (D. Bitran et al. , Psycopharmacology 2000, 1 51 ,64-71 ; S. Okuyama et al. , Life Sci. 1 999, 64(16), 1455-1464; L.D. McCauley et al. , Eur.J. PharmacoL, 1 995, 276, 145-153; S. K. Kulkarni et al., Drugs of today, 1995, 31 , 433-4558). Los compuestos de la invención pueden también utilizarse en los tratamientos de la insuficiencia renal aguda o crónica, de la glomerulonefritis, de la nefropatía diabética, de la isquemia y de la insuficiencia cardíaca, del infarto de miocardio, de la isquemia de los miembros inferiores, del vasoespasmo coronario, de la angina de pecho, de la patologías asociadas a las válvulas cardíacas, de las enfermedades cardíacas inflamatorias, los efectos secundarios debidos a medicamentos cardiotóxicos o luego de una cirugía cardíaca de la ateroesclerosis y de sus complicaciones tromboembólicas, de la restenosis, de los rechazos de injerto, de las condiciones relacionadas con una proliferación o una migración incorrecta de las células musculares lisas. Por otra parte, datos recientes de la literatura, Indican que el receptor de tipo periférico de benzodiazepinas podría desempeñar un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y los procesos de cancerización . En forma general, y por comparación con los tejidos normales, se observa una densidad creciente de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas en diferentes tipos de tumores y cánceres. En ios astocitomas humanos, el nivel de expresión del receptor de tipo periférico de benzodiazepinas guarda correlación con el grado de malignidad del tumor, el índice de proliferación y la sobrevida de los pacientes. En los tumores cerebrales humanos, el aumento del número de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas se utiliza como una indicación diagnóstica en lo que hace al diagnóstico médico por imágenes y como objetivo terapéutico para conjugados formados por un ligando del receptor de tipo periférico de benzodiazepinas y de una droga citostática. También se ha observado una densidad elevada de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas en los carcinomas ováricos y los cánceres de mama. Con respecto a estos últimos, se ha demostrado que el nivel de expresión de los receptores de tipo periférico de benzodiazepinas está unido al potencial agresivo del tumor; por otra parte, la presencia de un agonista del receptor de tipo periférico de benzodiazepinas estimula el crecimiento de une línea de cáncer mamario. El conjunto de esos resultados, que sugiere una función deletérea del receptor de tipo periférico de benzodiazepinas en los procesos de cancerización, constituye una base pertinente para la investigación de ligandos sintéticos específicos del receptor de tipo periférico de benzodiazepinas capaces de bloquear los efectos de este. Los compuestos pueden por lo tanto ser utilizados para el tratamiento de los tumores y cánceres. Los receptores de tipo periférico de benzodiazepinas también están presentes al nivel de la piel y, por ello, compuestos utilizables de acuerdo con la invención , pueden ser utilizados para la profilaxis o el tratamiento de los estrés cutáneos Se entiende por estrés cutáneo, las diferentes situaciones que podrían provocar daños en particular al nivel de la epidermis, cualquiera sea el agente que provoque ese estrés. Este agente puede ser interno y/o externo al organismo, como un agente químico o radical, bien externo, como una radicación ultravioleta.

Por lo tanto, los compuestos utilizables de acuerdo con la invención están destinados a prevenir y a luchar contra las irritaciones cutáneas, los herpes, los eritemas, las sensaciones disestésicas, las sensaciones de acaloramiento, los pruritos de la piel y/o de las mucosas, el envejecimiento y pueden también ser utilizados en los desórdenes cutáneos tales como, por ejemplo, la psoriasis, las enfermedades pruriginosas, el herpes, las fotodermatosis, las dermatitis atópicas, las dermatitis de contacto, los liqúenes, los prurigos, los pruritos, las picaduras de insectos, en las fibrosis y otros trastornos de la maduración de los colágenos, en los desórdenes inmunológicos o también en las afecciones dermatológicas como el eczema. Los compuestos de la invención pueden también ser utilizados para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, en especial en la poliartritis reumatoide, y de las enfermedades inflamatorias pulmonares, en particular el asma, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome) y la enfermedad obstructiva de pulmón (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), la mucovicidosis, las enfermedades broncopulmonares, las neumopatfas, la fibrosis pulmonar. Por lo tanto, la invención tiene por objeto composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), en estado de base de sal ,de solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables, y en mezcla, dado el caso, con excipientes convenientes. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado. Las composiciones farmacéuticas de la invención, pueden por lo tanto ser destinados a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular. Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de gelatina, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches transdérmicos ("patch"), supositorios. Para la administración tópica se pueden prever pomadas, lociones y colirios. Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,001 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acuerdo con la forma galénica Para preparar comprimidos se agrega al principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico que puede estar compuesto por diluyentes, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón, y adjuvantes de formulación como los aglutinantes, (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, etc), agentes de deslizamiento como la sílice, lubricantes como el estearato de magnesia, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, el estearilfumarato de sodio. También pueden agregarse agentes humectantes o tensioactivos tales como el laurilsulfato de sodio. Las técnicas de realización pueden ser la compresión directa, la granulación húmeda o la Fusión caliente. Los comprimidos pueden estar desnudos, grageados, por ejemplo por sacarosa, o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas. Pueden concebirse para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio activo, gracias a matrices polímeras o a polímeros específicos utilizados en el recubrimiento. Para preparar cápsulas de gelatina, se mezcla el principio activo con vehículos farmacéuticos secos (simple mezcla, gran ulación seca o h ú meda, o fusión en caliente) , líquidos o semisólidos . Las cápsulas de gelatina pueden ser duras o blandas, peliculadas o no, de forma de tener una actividad rápida , prolongada o retardada por ejemplo para una forma entérica). Una composición en forma de jarabe o de elixir o para la ad ministración en forma de gotas puede contener el principio activo conju ntamente con un edulcorante, de preferencia acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, un agente saborizante y un colorante. Los polvos y g ránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con agentes de dispersión o agentes h umectantes, o agentes dispersantes como la poliviniípirroíidona , así como con edulcorantes y agentes correctores del sabor. Para la administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes se que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles inyectables q ue contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o butilenglicol.

El principio activo también puede ser formulado en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con una matriz polímera o con una ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada). Las composiciones tópicas de acuerdo con la invención comprenden un medio compatible con la piel. Estas pueden presentarse especialmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, de geles, de emulsiones agua-en-aceite o aceite-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, de microemulsiones, de aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos usuales de dominios considerados.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1 . Compuesto que responde a la fórmula general (I) (l) que puede existir en estado de base, de sal de adición con ácidos, de solvato o de hidrato, en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo (d-C4) , R2 y 3 representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-1 -C4) , o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1 -oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1 -C4) . 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque X representa un átomo de halógeno; representa un alquilo (C 1 R2 y R3 representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1 -C4) , más particularmente un metilo o un etilo, o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo; Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y puede llevar uno o varios átomos de halógeno , más particularmente un átomo de bromo, y/o uno o varios grupos alquilo (Ci~C4) , más particularmente un metilo, alcoxilo (C1 -C4) , más particularmente un metoxilo. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X representa un átomo de cloro; R1 representa un grupo metilo 4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R2 y 3 representan cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 -C4) , o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1 -oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1 -C4) , alcoxüo (C-rC4), que comprende la etapa que consisten en transformar el éster de fórmula general (III) en la cual X, R-i y Het son tal como se han definido anteriormente, R" representa un grupo alquilo (d-C4), en amida de fórmula general (I) antedicha, ya sea por acción de una amina de fórmula general H N R2R3, en la cual R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente, ya sea por saponificación del éster de fórmula general (III) en ácido, luego por acoplamiento del obtenido con una amina de fórmula general H N R2R3, en la cual R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el éster de fórmula general (III) en la cual R-i , Heí y R" son tal como se han definido anteriormente, se prepara sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (l l) , en la cual X y Ri son tal como se han definido anteriormente, R' y R" representan cada uno independientemente sí un grupo alquilo (C-r C4), con una heteroarilhidrazina en un solvente polar en presencia de ácido , a la temperatura de reflujo . 6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-j representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C 1 -C4) , R2 y R3 representa cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-1 -C4) , o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1 -oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C 1 -C4) , alcoxilo (C!-04), que comprende la etapa que consiste en realizar una reacción de W-heteroarilación sobre una amida de fórmula general (V), en la cual X, R^ R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la amida de fórmula general (V) en la cual X, R1 : R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, se prepara transformando el éster de fórmula general (IV) en la cual X, R-i y R" son tal como se han definido anteriormente, ya sea por la acción de una amina de fórmula general H N R2R3, en la cual
2. R2 y 3 son tal como se han definido anteriormente, ya sea por saponificación del éster de fórmula general (IV) en ácido, luego por acoplamiento del ácido obtenido con una amina de fórmula general H NR2R3, en la cual R2 y 3 son tal como se han definido anteriormente. 8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (l)
3. ( I ) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-i-C4), F*2 y Rs representa cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4), alcoxiio (C-1-C4), que comprende la etapa que consiste en transformar el éster de fórmula general (III) en la cual X, Het, R-i y R" son tal como se han definido anteriormente: ya sea por acción de una amina de fórmula general HNR2R3, en la cual R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, ya sea por saponificación del éster de fórmula general (IV) en ácido, luego por acoplamiento del ácido obtenido con una amina de fórmula general HNR2R3, en la cual R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente. 9. Compuesto que responde a la fórmula general (II) en la cual R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) R' y R" representan cada uno , independientemente del otro , un alquilo (C1-C4) . 1 0. Compuesto que responde a la fórmula general (III) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CT -C^ , Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1 -oxidopiridinilo, quinoünilo, isoq uinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1 -C4) , alcoxilo (C 1 -C4), R" representa un grupo alquilo (Ct-C4) . 1 1 . Compuesto que responde a la fórmula general siguiente en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C4) , Het representa un grupo heteroaromsático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, el grupo heteroaromático puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4), alcoxilo(Ci-C4). 12. Compuesto que responde a la fórmula general (IV) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, RT representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C4) , R" representa un grupo alquilo (C1-C4). 13. Compuesto que responde a la fórmula general siguiente en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C4). 14. Compuesto que responde a la fórmula general (V) en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R2 y R3 representa cada uno, independientemente del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R-, y R3 forman con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
4. 4-alquilpiperazinilo 15. Medicamento caracterizado porque consiste en un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 16. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en estado de base, de sal, de solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables, eventualmente asociados con uno o varios excipientes.