TWI275391B - 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Description

1275391 ⑴ 玖、#明巍明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明主要標的為由3-雜芳基-3，5-二氫-4-氧基-4H-噠 口井[4，5 - b ] - Θ丨嗓-1 -幾醯胺衍生之化合物。 文獻WO-A-00/44751中揭示之由3,5 -二氫噠畊[4,5-b]吲 哚衍生之化合物為已知，該化合物具有針對周圍類型苯并 二吖庚因受體（PBR或p位置）之活體外親合性。 但目前仍需要尋找及發展可呈現良好活體内活性之產 物。 本發明針對此目的，提供在活體外及活體内皆對周圍類 型苯并二吖庚因受體具有親合性之新穎化合物。 本發明第一種標的係關於相當於下列通式（I)之化合 物。 本發明另一標的係關於製備通式（I)化合物之方法。 本發明另一標的係關於尤其可在合成通式（I)之化合物 中作為中間物之化合物。 本發明另一標的係關於通式（I)化合物之用途，尤其是 在醫藥或醫藥組合物中之用途。 本發明係對應於通式（I)之化合物：

1275391 (2) 其中 X代表氫或鹵素原子； R:代表氫原子或（0^4)烷基； 112及113各獨立代表氫原子或（Cn)烷基，或者112及113與 其所附接之氮原子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或4-烷基哌畊基；且

Het代表p比淀基、1 -氧p比淀基、p奎淋基、異4 p林基、喊 啶基、吡畊基或噠畊基類之雜芳基，其亦可能為帶有一或 多個鹵素原子及/或一或多個（Ci-4)烷基或（Ci-4)烷氧基之 雜芳基。 本發明之内容中，（Cle4)烷基代表包括1至4個碳原子之 飽和及直鏈或支鏈脂系基。列舉者為曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。（Ci -4)烷氧基代表以 之前定義之包括1至4個碳原子之烷基取代之氧基。 本發明之較佳化合物為X代表鹵素原子；及/或R丨代表 (Ci_4)烷基；及/或112及113各獨立代表氫原子或（Cy)烷 基，較尤其是甲基或乙基，或者112及R3與其所附接之氮原 子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或4-烷基噠畊基；及/ 或Het代表可帶有一或多個函素原子，尤其是溴原子，及/ 或一或多個（C^)烷基，較尤其是甲基，或（Cm)烷氧基， 較尤其是甲氧基之吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、 吡畊基或噠畊基類之雜芳系基。 最佳者為較佳化合物之次要基中之X、Ri、R2、R3及Het 之定義均同時如上之較佳化合物之子群，尤其其中最特別 1275391(3) 者為X代表氯原子，且I代表甲基之化合物。 列舉之本發明化合物之實例如下： 1 : 7 -氟-N，N，5-三甲基-4 -氧基-3-(吡啶-2-基）-3,5 -二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 2 : 7 -氟-N，N，5-三甲基-4 -氧基-3-(吡啶-3-基）-3,5 -二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 3 : 7 -氟-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 4 : 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(2-甲氧基吡啶-5- 基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 5 7 -氣-N，N，5 -二甲基-4 -氧基-3 - ( 口 奎 口林-3 -基）-3，5 --一 風 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 6 · 1-[[7 -氣-5-甲基-3 -(淀-2 ·基）-4 -氧基-3，5 -二致-4 Η · 噠畊[4,5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯啶 7: 4 -甲基- l-[[7-氟-5-甲基- 3-(吡啶-3-基）-4-氧基-3,5-二 氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-基]羰基]哌畊鹽酸鹽（1 : 1) 8 : 1-[[7 -氟-5-甲基- 3-(吡啶-3-基）-4-氧基-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯啶 9 · 7 -氣-N，5 -—甲基-4 -乳基-3 - ( p比咬-3 -基）-3，5 --一 鼠-4 Η -噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 10: 7-氟-5-甲基-4-氧基- 3-(吡啶-3-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊 [4,5-b]i丨哚-1-羧醯胺 11 : 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-2-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺

1275391 (4) 12 ·· 7 -氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-3-基）-3，5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺鹽酸鹽（1 : 1) 13 ·· 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 14 : 7 -氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺鹽酸鹽（1 : 1) 15 : 7-氯- N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(5-甲基吡啶-2-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺

16: 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(2-甲氧基吡啶-5- 基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]4l哚-1-羧醯胺 17: 7 -氯- N，N，5-三曱基-4-氧基- 3- (2 -甲基口比啶-5-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 18: 7-氯-N，N，5-三曱基-4-氧基- 3-(2-溴吡啶-5-基）-3,5-二 氫- 4H-噠畊[4,5-b]4|哚-1-羧醯胺 19 : 7 -氯-Ν,Ν，5-三甲基-4-氧基- 3-(喹啉-3-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺

20: 7 -氯- N，N，5-三甲基-4-氧基- 3- (異喹啉-4-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]，哚-1 -羧醯胺 21 : 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(6-甲基-噠畊-3- 基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 22 : 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(嘧啶-5-基）-3,5-二氫 -411-噠畊[4,5-'0]41哚-1-羧醯胺 23: 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(嘧啶-2-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 -10- 1275391 (5) 24 : 7 -氯·Ν，Ν,5-三甲基-4 -氧基- 3-(吡畊-2 -基）-3，5 -二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 Λ 25 : 1-[[7-氯-5-甲基- 3-(吡啶-3-基）-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-基]羰基]-吡咯啶鹽酸鹽（1 : 1) 26: 4 -甲基- l-[[7 -氯-5-甲基-3-(吡啶-3-基）-4-氧基-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-基]羰基]哌畊鹽酸鹽（1 : 1)

27 : 1-[[7-氯-5-甲基- 3-(吡啶-4-基）-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-基]羰基]-吡咯啶 28: 7-氯- N，5-二曱基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）_3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 29: 7-氯-5-曱基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊 [4,5-b]^I哚-1-羧醯胺 30 : 7-氯-N，N，5-三曱基-4-氧基-3-(4-甲氧基吡啶-2- 基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 31: 1-[[7-氯-5-曱基- 3-(吡啶-4-基）-4-氧基- 3,5-二氫-411-噠畊[4,5-b]吲哚-1-基]羰基]嗎啉

32: 7 -氯-N，N-二乙基-5-曱基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 33 : 7 -氯-N-乙基-N，5-二甲基-4-氧基- 3-(叶匕啶-4-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 34 : 1-[[7 -氯-5-甲基- 3- (吡啶-4-基）-4 -氧基- 3,5 -二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-基]羰基]-哌啶 35 : 7-氯- N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(2-甲基吡啶-4-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 -11 - 1275391 ⑹ 36: l-[[7-氯-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-4-氧基-3,5-二 氫- 4H-噠畊[4,5-b]巧哚-1-基]羰基]吡咯啶 37 : 7-氯- N，N，5-三甲基- 3-(1-氧吡啶-4-基）-4-氧基-3,5-二 氫-4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 38 : 7 -氯-3-(2-曱氧基吡啶-4 -基）-N，N，5-三甲基-4 -氧基 -3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 39: 3-(2-溴 口比啶-4-基）-7-氯- N，N，5-三甲基-4-氧基-3,5-二 氫-4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 本發明化合物之形式可為鹼、與酸之加成鹽、溶劑化物 或水合物。 通式（I)之化合物可以後續說明之方法製備。 後續之敘述中，中間物化合物（II)、（III)、（IV)及（V)係 存在於下列反應圖中。 依據第一種製備途徑，係在回流溫度下，於酸存在下， 以溶於極性溶劑中之雜芳基聯胺處理通式（II)之化合物 (其中乂及Ri之定義均如上，且R’及R’’各獨立代表（C卜4)烷 基），獲得通式（ΠΙ)之化合物（其中X、Ri、Het及R”之定氣 均如上）。 該酯係在溶劑如甲苯中，於三烷基鋁衍生物存在下，藉 由與通式HNR2R3(其中112及R3之定義均如上）反應轉化成 通式（I)之醯胺，或者藉由使用例如在甲醇、水及醚溶劑 中之氫氧化鋰，使通式（III)之酯類皂化轉化成酸，接著藉 由熟習本技藝者已知之方法，使所得之酸與先前定義之通 式HNR2R3之胺偶合，轉化成通式（I)之醯胺。

1275391 ⑺ 依據第二種製備路徑，係藉由在溶劑如乙酸或甲苯中， 於酸存在下加熱，以聯胺處理通式（II)之二酯，獲得通式 (IV)之酯類（其中X、Ri及R”之定義均如上）。 反應圖

該酯類係藉由在溶劑如甲苯中，與通式HNR2R3之胺（其 中R2及R3之定義均如上）在例如三烷基鋁衍生物存在下反 應，轉化成通式（V)之醯胺（其中X、Ri、R2及R3之定義均 如上）。 -13 - 1275391 (8) 最後，N-雜芳基化係藉由在雜芳基齒化物存在下，或者 在雜芳基硼酸衍生物及金屬鹽如鋼鹽存在下進行偶合反 广，隹行，獲得通式（1)之化合物。 · 應 该N-雜芳基化反應亦可在通式（IV)之化合物上進行，獲 w 1式（III)之酯類。該酯類最後在溶劑之混合物尤其是二

付L 氣平烷及甲醇中，藉由與通式HNR^3之胺（其中R2及R3之 定義如上）反應’轉化成通式（I)之醯胺。 通式（V)及⑴之酿胺亦可藉由使個別通式（IV)及（ΠΙ)之 φ 酯類皂化成酸，接著依據熟習本技藝者已知之方法，藉由 使所得之酸與通式HNR2R3之胺（定義如上）偶合製備。 帶有雜芳系基之硼酸衍生物為市售，或可以以文獻 (Synth. Commun·，1996, 26, 3543 and Li等人，J· Med. Chem·，1995，* ’ 38, 4570)中已知之類似方法製備。 · 通式（I)之化合物（其中X、Ri、R2&r3之定義如上，且 其中之Het代表1 -氧吡啶基類之雜芳系基）可使用氧化劑 如過氧化氫’藉由使其中之Het代表吡啶類之雜芳基對等 衍生物氧化製備。 _ 通式（I)之化合物（其中X、Ri、I及I之定義如上，且 其中Het代表2-鹵吡啶基類之雜芳基）可使用例如三自化 磷，藉由使其中之Het代表1 -氧吡啶基類之雜芳基對等衍 生物卣化製備。 通式（I)之化合物（其中x、Ri、：^及汉3之定義如 '，且 k 其中Het代表2-烷氧基吡啶基類之雜芳系基）可使用例如 烷氧化鈉，藉由使其中之Het代表2-自吡啶基類之雜芳系 -14- 1275391 (9) 基之對等衍生物之取代製備。 通式（II)起始化合物之製備係揭示於文獻WO-A-00/44751 中，且其中X為氯原子。該製備方法在X為氟原子時同樣 可用。 本發明另一主要目的係關於在通式（I)化合物製備中用 作合成中間物之通式（II)之化合物

00 其中 R!代表氫原子或（c^)烷基， R’及R”各彼此獨立代表（Cb4)烷基。 本發明另一標的係關於在通式（I)化合物製備中用作合 成中間物之通式（III)之化合物

X代表氫或函素原子，

Ri代表氫原子或（Ci-4)烷基， H e t代表ρ比淀基、π奎琳基、異4淋基、喊咬基、说α井基或 噠畊基類之雜芳系基，其對於雜芳系基可能帶有一或多個 -15 - 1275391 (10)

鹵素原子及/或一或多個（Ci_4)fe基或（Ci_4)燒氧基’ R”代表（CL4)烷基。 本發明另一標的係關於在通式（I)化合物之製備中用作 合成中間物之通式（IV)之化合物

OFVV

其中 X代表氫原子或鹵素原子，

Ri代表氫原子或（Cm)烷基，

Rn代表（Cy)烷基。 本發明另一標的係關於在通式（I)化合物之製備中用作 合成中間物之通式（V)之化合物

X代表氫或函素原子，

Ri代表氫原子或（Cb4)烷基， 112及113彼此獨立各代表氫原子或（C!^)烷基，或者R2及R3 與其所附接之氮原子形成ρ比咯咬基、味淀基、嗎17林基或4-燒基峰α井基。 -16- 1275391 (ii) 其他化合物為新穎，且在通式（i)化合物之製備中用作 合成中間物。其為上述通式（III)及（IV)之化合物，其中R’’ 不再代表（Cb4)烷基，但為氫原子。 下列實例說明本發明部分化合物之製備。所得化合物之 結構係由元素微分析以及IR及NMR光譜確定。 實例1 (化合物編號1) 7 -氟-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-2-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 1.1 2-(4-氟-2-硝基苯基）-1-甲氧基-羰基乙醇酸鉀 將47克（0.419莫耳）第三丁氧化鉀加於900毫升四氫呋喃 中。將反應介質冷卻.至約-5°C，且添加90毫升甲醇。接著 添加61.2克（0.419莫耳）草酸乙酯。接著在低溫下滴加含54 克（0.348莫耳）4-氟-2-硝基甲苯之100毫升四氫呋喃溶液。 在常溫下維持攪拌12小時。過濾溶液。所得固體以乙醚洗 滌，且減壓乾燥。 獲得78克包括10至20%2-(4-氟-2-硝基苯基）-1-乙氧基羰 基乙醇酸鉀之由2-(4-氟-2-硝基苯基）-1-甲氧基羰基乙醇 酸鉀形成之紫色固體。 1.2 6-氟-1H-啕哚-2-羧酸甲酯 將含35克1.1階段中製備之鉀鹽之500毫升乙醇混合物冷 卻至約0°C。以小部份添加80毫升濃鹽酸。以逐份添加35 克（627毫莫耳）鐵粉。使混合物在回流下加熱5小時，接著 冷卻且過濾。所得固體以二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液。 殘留物在矽膠管柱上，以溶劑之混合物（二氯甲烷/乙酸乙 -17- 1275391(12) 酯：100/0至70/30)層析純化。層析之餾份部分濃縮。以過 濾收集沉澱之固體，以環己烷洗滌且減壓乾燥。 獲得18克包括10至20% 6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯之由6-氟-1H-41哚-2-羧酸曱酯形成之白色固體。 1.3 6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸曱酯 使含7.9克（197毫莫耳）之60%氫化鈉及36.1克（176毫莫耳） 6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯（1.2階段中製備）之250毫升N，N-二甲基甲醯胺懸浮液在常溫下攪拌2小時。接著添加含12 毫升（193毫莫耳）碘曱烷之50毫升N，N-二甲基甲醯胺。使混 合物在常溫攪拌12小時。 將上述反應介質倒入水及冰之混合物中。添加二氯甲 燒，且以鹽酸（1Μ)中和水相。有機相以沉降分離，以水洗 滌，以硫酸鈉脫水、過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管柱 上，以溶劑之混合物（環己烷/二氯曱烷：50/50 ;接著二氯 甲烷/乙酸乙酯：100/0至70/30)層析純化。 分離出37·2克（170毫莫耳）包括10至20%6-氟-1-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯之由6-氟-1-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯形 成之白色化合物。 1.4 6-氟- 2-(甲氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1Η-啕哚-3-乙 酸乙醋 將含6·7毫升（60毫莫耳）氯氧基乙酸乙酯之220毫升1，2-二氯乙燒溶液冷卻至0 °C。以小部份添加6 · 6毫升（6 0毫莫耳） 四氯化鈦。使反應介質在0°C下攪拌30分鐘。添加10克（47 毫莫耳）6-氟-1-甲基-1H-W哚-2-羧酸甲酯。在常溫下維持 -18-

1275391 (13) 攪拌12小時。將混合物倒入水及冰之混合物中，且以二氯 甲燒萃取。有機相以沉降分離，以水洗〉條、以無水硫酸鋼 脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管柱上，以溶劑 之混合物（環己烷/二氯甲烷：50/50 ;接著二氯甲烷/乙酸 乙酯：100/0至90/10)層析純化。固體自二氯甲烷及乙酸乙 @旨之混合物再結晶。

分離出12.1克包括10至20%6-氟-2-(乙氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1Η-Θ丨哚-3-乙酸乙g旨之由6-氟-2-(甲氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1H-W哚-3-乙酸乙酯形成之黃色固體。 熔點：88-91°C。 1.5 7-氟-5-甲基-4-氧基- 3-(吡啶-2-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊 [4,5-b]<哚-1-羧酸乙酯 使含0.40克（1.36毫莫耳）6-氟-2-(甲氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1Η-啕哚-3-乙酸乙酯（由階段1.4製備）、30毫升之無 水乙醇、數滴冰醋酸、及0.60克（5.5毫莫耳）2-吡啶基聯胺 之溶液回流1 7小時。 冷卻介質。以過濾收集不可溶之物質，以乙醚洗滌，且 在矽膠管柱上，以溶劑之混合物（二氯甲烷/乙酸乙酯： 100/0至0/100 ;接著乙酸乙酯/甲醇：100/0至90/10)層析純 化。 分離出黃色固態之化合物（0·20克，0.55毫莫耳）。 1.6 7-氟-Ν,Ν，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-2-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 在氬氣下，將含二甲基胺鹽酸鹽（0.50克，6毫莫耳）之50 -19- 1275391 (14) 毫升甲苯溶液冷卻至〇°C，接著逐份添加4毫升（8毫莫耳） 三甲基鋁溶液（甲苯中2M)。在常溫下維持攪拌2小時。接 著添加階段1.5中製備之固態（0.38克；1.0毫莫耳）7-氟-5-甲 基-4-氧基- 3-(吡啶-2-基）-3,5-二氫- 4Η-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧酸乙酯，且使反應介質在110°C下加熱5小時。 將溶液冷卻至約0°C，且滴加水。依序添加二氯甲烷， 接著添加30%氫氧化鈉，直到鋁衍生物溶解為止。以沉降 分離有機相，以水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃 縮。殘留物在矽膠管柱上，以溶劑之混合物（二氯甲烷/ 乙酸乙酯：90/10至0/100;接著乙酸乙酯/甲醇：100/0至90/10) 層析純化。所得固體自二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物再結 晶。 分離出0.070克（6.5毫莫耳）白色固態化合物。 熔點：199-200°C。 實例2(化合物編號12) 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(说啶-3-基）-3,5-二氫- 4H-噠 畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺鹽酸鹽（1: 1) 2.1 7-氯-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧 酸乙醋 使含4.38克（13.5毫莫耳）6-氯- 2-(乙氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1Η-⑷哚-3-乙酸乙酯（揭示於WO-A-OO/44751中）、65 毫升冰醋酸及2.7毫升（55.7毫莫耳）聯胺單水合物之溶液回 流3小時。 冷卻介質。以過濾收集不可溶之物質，以水洗滌，且以 減壓乾燥。 -20-

1275391 (15) 分離出3.58克（11.7毫莫耳）白色固態化合物。 熔點：302-303°C。 2.2 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b] 口弓 1 嗓-1 -幾醯胺 在氬氣下添加含2.45克（30毫莫耳）二甲基胺鹽酸鹽之30 毫升曱苯。將溶液卻至〇°C，接著逐份添加15毫升（30毫莫 耳）三甲基鋁溶液（甲苯中2M)。使反應介質在常溫攪拌2 小時。 將30毫升（20.1毫莫耳）上述製備之溶液添加於含2克（6.5 毫莫耳）7-氯-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚 -1-羧酸乙酯（由階段2.1製備）之60毫升甲苯懸浮液中。反應 介質在100°C下加熱3小時。 經溶液冷卻至約0°C，且倒入鹽酸水溶液（1Μ)及冰之混 合物中。接著以氫氧化鋼水溶液（1Μ)使反應介質驗性化。 過濾所得沉澱物，以水洗滌且減壓乾燥。 分離出淡米色固態化合物（1.99克，6.5毫莫耳）。 熔點：>300°C。 2·3 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(吡啶-3-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺鹽酸鹽（1: 1) 將0.4克7-氯-N，N，5-三曱基-4-氧基-3,5-二氫-4H -噠畊 [4,5-b]巧哚-1-羧醯胺（1.3毫莫耳）（階段2·2中製備）溶於35 毫升Ν-甲基吡咯啉酮中。常溫及氬氣下添加0.21毫升（2.6 毫莫耳）ρ比淀、0.36毫升（2.6毫莫耳）三乙胺、340毫克分子 篩、0.47克（2.6毫莫耳）乙酸銅及0.42克（2·6毫莫耳）2-(外1:啶 1275391 (16) -3-基）-1，3,2-二氧雜硼烷。反應24小時後，以過濾分離不 可溶物質，且將0.21毫升（2.6毫莫耳）吡啶、0.36毫升（2.6毫 莫耳）三乙胺、340毫克分子篩、0.47克（2 ·6毫莫耳）乙酸銅 及0.42克（2.6毫莫耳）2-(吡啶-3-基）-1，3,2-二氧雜硼烷添加 於溶液中。維持攪拌24小時，以過濾分離不可溶物質。減 壓移除溶劑。蒸發之殘留物中添加二氯甲烷及水。水相以 二氯甲烷萃取。合併有機相，以水洗滌，以硫酸鈉脫水， 經過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管柱（溶離液：庚烷/ 乙酸乙酯：10/90)上層析純化。將所得白色固體分散於乙 醚中。獲得400毫克白色固體。 藉由將上述分離之固體溶於乙醇中，且添加含鹽酸（5Ν) 之丙-2-醇溶液形成鹽酸鹽。自丙-2-醇再結晶後，分離出 白色固態化合物（0.35克，0.84毫莫耳）。 熔點：228-230°C。 實例3(化合物編號4) 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(2-曱氧基吡啶-5-基）-3,5-二 氫_4H-噠畊[4,5-b]啕哚- l-#i醯胺 3.1 7-氟-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧 酸乙酷 使含7.80克（26.6毫莫耳）6-氟-2-(甲氧基羰基）-1-甲基-α -氧基-1H-W哚-3-乙酸乙酯（由實例1之階段1.4製備）之200 毫升冰醋酸溶液及5毫升（103毫莫耳）聯胺單水合物在90°C 下加熱20小時。 冷卻介質。加水後，以過滤收集不可溶物質，以水洗條 -22- 1275391 (17)

且減壓乾燥。 分離出5·6克（19·3毫莫耳）白色固態化合物。 熔點：314-315°C。 3.2 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲 哚-1 -醯胺 在氬氣下，將含2.50克（30.6毫莫耳）二甲基胺鹽酸鹽之 150毫升曱苯溶液冷卻至0°C，接著逐份添加18毫升（36毫莫 耳）三甲基鋁溶液（甲苯中2M)。常溫下維持攪拌2小時。接 著添加2.6克（9毫莫耳）固態7-氟-5-甲基-4-氧基-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺（由階段3.1製備）。使反應介 質在110°C下加熱18小時。 將溶液冷卻至約0 °C。加水接著滴加1Μ鹽酸溶液，直到 ρ Η為1至2為止。以過濾收集沉澱物，以水洗滌且在五氧 化磷存在下減壓乾燥。 分離出白色固態化合物（1.10克，3.8毫莫耳）。 熔點：〉300°C。 3.3 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(2-甲氧基-吡啶-5-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺 使含0.3克（1.04毫莫耳）7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧基-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]-吲哚-1-醯胺（階段3.2中製備）' 0.120 克（0.63毫莫耳）碘化銅、0.20克（1.45毫莫耳）碳酸鉀及0.60 克（3.19毫莫耳）3-溴-6-曱氧基吡啶之50毫升N，N-二甲基甲 醯胺溶液在150°C下加熱20小時。使反應混合物冷卻且減 壓濃縮。添加二氯甲燒水及氫氧化鋼溶液（1Μ)。以沉降分 -23 -

1275391 (is) 離有機相，以水洗務，以硫酸鋼脫水，經過滤且減壓濃縮。 殘留物在矽膠管柱（溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯：100/0 至0/100 ;接著乙酸乙酯/曱烷：95/5)上層析純化。所得白 色固體自二氯甲烷/乙酸乙酯混合物再結晶，且以乙醚洗 滌。分離出白色固體（0.26克，0.66毫莫耳）。 熔點：225-226°C。 實例4(化合物編號9)

7-氟-N，5-二甲基-4-氧基- 3-(吡啶-3-基）-3,5-二氫-4H-噠畊 [4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 4.1 7-氣-5-甲基-4-氧i基-3-(。比症-3-基）-3，5-二鼠-4Η -缝口井 [4,5-b]4l哚-1-羧酸乙酯

將實例3階段3.1中製備之7-氟-5-甲基-4-氧基-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧酸乙酯（0.9克，3.11毫莫耳）溶於 60毫升N-曱基吡咯啉酮中，在常溫及氬氣下加入0.50毫升 (6.2毫莫耳）吡啶、0.8毫升（5.7毫莫耳）三乙胺、4克分子篩、 1.0克（5.5毫莫耳）乙酸銅及0·90克（5.5毫莫耳）2-(3-吡啶 基）-1,3，2-二氧雜硼烷。反應24小時後，減壓移除溶劑。添 加二氯曱燒、水及氫氧化納（1Μ)。以過濾、分離不溶物質， 以沉澱分離有機相，且以二氯甲烷萃取水相。合併有機 相，以水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留 物在矽膠管柱（溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯：100/0至 0/100 ;乙酸乙酯/甲醇；100/0至90/10)上層析純化。分離出 白色固體（0.57克）。 熔點：214-215°C。 -24-

1275391 (19) 4.2 7-氟- N，5-二曱基-4-氧基- 3-(吡啶-3-基）-3,5-二氫- 4H-噠 畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 將氣態曱基胺流導入含0.28克（0.76毫莫耳）7-氟-5-甲基 -4-氧基- 3-(吡啶-3-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧 酸乙酯（階段4·1中製備）之30毫升二氯甲烷及70毫升甲醇 之溶液中。維持攪拌4小時。減壓濃縮反應介質。殘留物 在矽膠管柱（溶離液：二氯甲烷/甲醇：100/0至90/10)上層析 純化。所得固體自二氯曱烷及乙酸乙酯之混合物中再結晶。 分離出白色固體（0.22克）。 熔點：270-272°C。 實例5(化合物編號6) 1-[[7-氟-5-甲基- 3-(嘧啶-2-基）-4-氧基- 3,5-二氫-4H-噠畊 [4,5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯啉啶 5.1 1-[[7-氟-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b] 哚 -1-基]羰基]-吡咯啉啶 在氬氣下，將含12毫升（24毫莫耳）三曱基鋁溶液（曱苯中 2M)之100毫升甲苯冷卻至0°C，接著逐份添加2毫升（24毫莫 耳）吡咯啉啶。常溫下持續攪捽2小時。接著添加2.0克（6.9 毫莫耳）固態7-氟-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠呼[4,5-b] 啕哚-1-羧酸乙酯（於實例3之階段3·1中製備）。反應介質在 110°C下加熱18小時。 溶液冷卻至約0 °C。加水接著滴加鹽酸溶液（1Μ )，直到 ρ Η為1至2為止。過濾所得沉澱物，以水洗滌，且在五氧 化磷存在下減壓乾燥。 -25-

1275391 (20) 分離出白色固態化合物（1·50克，4.6毫莫耳） 熔點：>300°C ° 5.2 1-[[7-氟-5-甲基- 3-(嘧啶-2-基）-4-氧基·3,5·二氮-411-噠 畊[4,5-b]p?l哚-1-基]羧基]-吡咯淋啶 使含0.24克（〇·73毫莫耳）1-[[7-氟-5-甲基氧基-3,5·二 氫-4Η-噠畊[4,5-1)]41哚-1-基]羰基]-吡咯4啶（於階段5·1中 製備）、0.120克（〇·63毫莫耳）碘化銅、0·15克（1·〇9愛莫耳）碳 酸鉀及0.30克（1.89毫莫耳）2_溴嘧啶之40毫升Ν，Ν-二甲基甲 醯胺溶液在150°C下加熱16小時。使反應混合物冷卻且減 壓濃縮。添加二氯甲烷、水及濃氫氧化鈉。以沉降分離有 機相，經Celite®過濾，以水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過 濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管拄（溶離液：二氯甲烷/ 乙酸乙酯：80/20至0/100 ;乙酸乙醋/甲醇：100/0至90/10)上 層析純化。所得固體自二氯甲烷/乙酸乙酯混合物再結 晶’且以乙醚洗務。獲得白色固體（〇〇4克，0.10毫莫耳）。 熔點：238-239°C。 實例6Γ化合物編號26) 4-甲基-1-[[ 7-氯-5-甲基比唉-3 -基）·心氧基-3,5-二氫 -4H -達井[4,5-b]p?| % -1-基]幾基]咬ττ井鹽酸鹽（1: 1) 6.14-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-4-氧基_3,5-二氫-41^-噠畊[4,5-1)] 啕哚-1-基]羰基]-哌畊 在氬氣下，將含4-甲基哌畊（11毫升，1〇毫莫耳）之1〇毫 升甲苯落液冷卻至0°C。逐份添加$毫升（10毫莫耳）三曱基 鋁溶液（甲苯中2M)。常溫下維持攪拌2小時。接著添加於

1275391 (21) 30毫升甲苯中之1·0克（3.27毫莫耳）7-氯-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧酸乙酯（於實例2階段2·1中 製備）。使反應介質在110°C下加熱2小時。 溶液冷卻至約0°C。加水接著滴加濃氫氧化#3溶液。過 濾沉澱物，以水洗滌且在五氧化磷存在下減壓乾燥。 獲得白色固態化合物（0.89克）。

6.2 4-甲基-1-[ [7-氯-5-甲基- 3-(吡啶-3-基）-4-氧基- 3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-基]羰基]-哌畊鹽酸鹽（1 : 1)

將階段6.1中製備之4-甲基-1-[ [7-氯-5-甲基-4-氧基- 3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]4|哚-1-基]羰基]哌畊（0.75克，2·1毫莫 耳）溶於60毫升Ν-甲基吡咯啉酮中。常溫及氬氣下添加0.39 毫升（4.8毫莫耳”比啶、0.67毫升（4.8毫莫耳）三乙胺、800毫 克分子篩、0,87克（4.8毫莫耳）乙酸銅及0.78克（4.8毫莫 耳）2-(吡啶-3-基）-1，3,2-二氧雜硼烷。反應24小時後，以過 濾分離不可溶物質，且將0.39毫升（4.8毫莫耳）吡啶、0.67 毫升（4.8毫莫耳）三乙胺、2.0克分子篩、0.87克（4.8毫莫耳） 乙酸銅及0·78克（4.8毫莫耳）2-(吡啶-3-基）-1，3,2-二氧雜硼 烷添加於溶液中。攪拌延續24小時。減壓移除溶劑。添加 二氯甲烷及水。以過濾分離不可溶物質。以沉降分離有機 相且以二氯甲烷萃取水相。合併有機相，以水洗滌，以硫 酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。將殘留物分散於二異丙醚 中。以過濾收集所得沉澱物，且在矽膠管柱（溶離液：二 氯甲烷/甲醇：100/0至90/10)上層析純化。分離出乳雙色固 體（0·3克）。 -27-

1275391 (22) 藉由將固體溶於丙· 2-醇中，接著添加7亳升含鹽酸溶液 (〇·1Ν)之丙-2-醇形成鹽酸鹽。自丙-2-醇再結晶後，分離出 白色固態化合物（0.23克，〇·44毫莫耳）。 熔點：267-268°C (分解）。 實例7Γ化合物編號11) 7-氯-N，N，5-三曱基-4·氧基- 3-(吡啶·2_基）-3,5-二氫ΜΗ-噠 畊[4,5-b]巧哚-1-羧醯胺 將0.4克實例2階段2.2中製備之7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧 基-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-複醯胺（1.3毫莫耳）溶 於35毫升N-甲基吡咯啉酮中。常溫及氬氣下添加〇·2亳升 (2.6毫莫耳）吡啶、〇·36毫升（2.6毫莫耳）三乙胺、420亳克分 子篩、0.48克（2·6毫莫耳）乙酸銅及0.874克（2.6毫莫耳）三丙 氧基吡啶-2-基硼酸鋰及丙醇之混合物[1 ·· 1]。反應24小時 後，將0.2毫升（2.6¾莫耳）ρ比症、0.36毫升（2·6毫莫耳）三乙 胺、420毫克分子篩、〇·48克（2.6毫莫耳）乙酸銅及0.874克（2.6 毫莫耳）三丙氧基吡啶-2-基硼酸鋰及丙醇之混合物[1: η 添加於溶液中。揽拌再延續24小時。蒸發溶劑。添加二氯 甲烷及水。以沉降分離有機相且以二氯甲烷萃取水相。合 併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在 矽膠管柱（溶離液：二氯甲烷/甲醇：100/0至95/5)上層析純 化。分離出淡米色固體（0.95克）。 熔點：210-211°C。 實例8(化合物編號14) 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(吡啶-4-基）-3,5-二氫-4H-噠

1275391 (23) 畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺鹽酸鹽（1: 1) 將0.4克實例2階段2.2中製備之7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧 基-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]蚓哚-1-羧醯胺（1.3毫莫耳）溶 於35毫升N-甲基吡咯啉酮中。常溫及氬氣下添加0.2毫升 (2.6毫莫耳）吡啶、0.4毫升（2.7毫莫耳）三乙胺、300毫克分 子篩、0.48克（2.6毫莫耳）乙酸銅及0.32克（2·6毫莫耳）吡啶 -4-基硼酸。反應24小時後，以過濾分離不可溶物質，將0.2 毫升（2.6毫莫耳）吡啶、0·4毫升（2.7毫莫耳）三乙胺、300毫 克分子篩、0.48克（2.6毫莫耳）乙酸銅及0.32克（2.6毫莫耳） ρ比淀-4-基酸添加於溶液中。攪捽持續24小時。以過滤 分離不可溶物質。減壓移除溶劑。將二氯甲烷及水加於蒸 發之殘留物中。以二氯甲垸萃取水相。合併有機相，以水 洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠 管柱（溶離液：環己烷/乙酸乙酯：10/90 ;接著二氯甲烷/ 甲醇：95/5)上層析純化。將所得白色固體分散於乙醚中。 分離出350毫克白色固態7-氯-Ν，Ν，5-三甲基-4-氧基- 3-(吡 啶-4-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺鹽酸鹽 (1:1)。 熔點：276-278°C。 藉由將上述分離之固體溶於乙醇中，接著添加含鹽酸溶 液（5N)之丙-2-醇形成鹽酸鹽。自丙-2-醇再結晶後，分離 出白色固態化合物（0.30克，0·72毫莫耳）。 熔點：263-265°C。 實例9(化合物編號37)

1275391 (24) 7·氯-N，N，5、三曱基(氧離子吡啶基）-4·氧基- 3,5-二氫 _4H_i唯[4,5、b]吲哚-1-羧醯胺 將〇·35克（〇·92毫莫耳）實例8中製備之 > 氯-N，N，5_三甲基 氧基 吡啶-4-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-bH1 哚-1-羧 酿胺落於3〇毫升冰醋酸中。緩慢添加3·5克（36毫莫耳）過氧 化氫〉谷液（35%水溶液）。反應混合物在80 C加熱30小時， 接著冷卻至常溫。加水接著添加碳酸氫鈉，直到pH約8為 止。以一鼠甲燒水取水相。有機相以水洗務。以&故鈉脫 水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管柱（溶離液：二 氯甲烷/甲醇98/2至80/20)上層析純化。所得固體自甲醇再 結晶。獲得1〇〇毫克白色固態化合物。 熔點：301-304。(：。 t例1〇(化合物編號38) 7-氯-3-(2-甲氧基吡啶-4-基）-N，N，5-三甲基-4-氧基·3,5-二 氫- 4Η-噠畊[4,5-bp?丨哚-1-羧醯胺 10·1 3-(2-溴吡啶-4-基）-7-氯-N，N，5 -三甲基-4-氧基·3,5-二 氫-411-°達0井[4,5-b]W嗓-1-致酿胺 在惰性氣體下，將〇·34克（0.85毫莫尋）貝例9中製備之7-氯 -N，N，5-三甲基 -3-(1-氧吡啶 -4-基 ）-4-氧基 -3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b] 4哚-卜羧醯胺溶於5〇毫升二氯甲烷中。添加 0.24毫升（1.7毫莫耳）三乙胺。混合物以冰-冷水浴冷卻，且 逐份間壓0.49克(1·7毫莫耳)氧基化磷。使反應介質在常溫 攪拌30分鐘，接著在回流下加熱2小時3〇分鐘，且最後冷 卻至常溫。接著倒入碎冰中。添加二氯甲燒及氯氧化納水 -30- 1275391 (25) 溶液（1Μ)，直到到達驗性p Η為止。有機相以沉降分離， 以水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在 矽膠管柱（溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯：80/20至0/100)上 層析純化。分離出180毫克白色固體。該化合物用於下列 步騾中。 10.2 7-氯-3-(2-甲氧基吡啶-4-基）-Ν，Ν，5-三甲基-4-氧基 -3,5-二氫- 4Η-噠畊[4,5-b]啕哚-1-羧醯胺 在惰性氣體下，將120毫克（5.2毫莫耳）鈉添加於20毫升 曱醇中。添加180毫克（0.39毫莫耳）實例10.1中製備之3-(2-溴外匕啶-4-基）-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3,5-二氫-4H-噠 畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺及20毫升N，N-二甲基甲醯胺。溶液 在80°C下加熱14小時。冷卻至常溫，接著減壓濃縮。將水 及二氯甲垸添加於殘留物中。有機相以沉降分離，以水洗 滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。殘留物在矽膠管 柱（溶離液：二氯曱烷/乙酸乙酯：80/20至0/100)上層析純 化。所得固體自二氯甲烷/乙酸乙酯混合物再結晶，接著 以乙醚洗滌。分離出60毫克白色固體。 熔點：237-238°C。 本發明部分化合物之化學結構及物理性質說明於下表 中 〇 該表中之”鹽π列中，’’ H C Γ係指鹽酸鹽，且”"係指鹼形 式之化合物。酸：鹼莫耳比係反向指示。 -31 - 1275391 (26) 表

(I) 化合物 編號 X Ri NR2R3 Het 鹽 M.p.(°C) 1 F ch3 N(CH3)2 p比淀-2-基 • 199-200 2 F ch3 n(ch3)2 外匕咬-3-基 鑛 220-221 3 F ch3 n(ch3)2 p比淀-4-基 HC1 1:1 266-271 4 F ch3 N(CH3)2 2-甲氧基吡啶-5-基 • 225-226 5 F ch3 N(CH3)2 喹啉-3-基 • 237-238 6 F ch3 0 13密淀-2-基 238-239 7 F ch3 p比症-3-基 HC1 1:1 269-273 8 F ch3 0 基 220-221 9 F ch3 NH(CH3) 口比咬-3-基 錄 270-272 10 F ch3 nh2 外匕症-3-基 攀 319-320 11 Cl ch3 N(CH3)2 口比咬-2-基 • 210-211 12 Cl ch3 n(ch3)2 17 比 ^^-3-基 HC1 1:1 228-230 13 Cl ch3 N(CH3)2 p比咬-4-基 _ 276-278 14 Cl ch3 N(CH3)2 叶匕咬-4-基 HC1 1:1 263-265 15 Cl ch3 n(ch3)2 5-甲基吡啶-2-基 222-224 16 Cl ch3 n(ch3)2 2-曱氧基p比咬-5-基 236-237

-32- 1275391 (27) 化合物 編號 X Ri nr2r3 Het 鹽 M.p.(°C) 17 Cl ch3 n(ch3)2 2-甲基吡啶-5-基 鑛 214-216 18 Cl ch3 n(ch3)2 2-溴吡啶-5-基 250-252 19 Cl ch3 n(ch3)2 口奎口林-3_基 271-272 20 Cl ch3 n(ch3)2 異4淋-4-基 • 189-191 21 Cl ch3 N(CH3)2 6-甲基噠畊-3-基 238-239 22 Cl ch3 N(CH3)2 σ密症-5-基 251-252 23 Cl ch3 N(CH3)2 ρ密淀-2-基 272-274 24 Cl ch3 N(CH3)2 Ρ比畊-2-基 231-232 25 Cl ch3 o 口 比 基 HC1 1:1 232-234 26 Cl ch3 外匕咬-3-基 HC1 1:1 267-268 27 Cl ch3 o 口比症-4-基 236-237 28 Cl ch3 NH(CH3) p比^^-4-基 321-323 29 Cl ch3 nh2 吡啶-4-基 341-346 30 Cl ch3 n(ch3)2 4-曱氧基ρ比咬-2-基 243-244 31 Cl ch3 八 v_/ ρ比症-4-基 - 307-308 32 Cl ch3 N(CH2CH3)2 吡啶-4-基 217-218 33 Cl ch3 NCH3(CH2CH3) 叶匕症-4-基 211-213 34 Cl ch3 G: 叶匕咬-4-基 - 242-243 35 Cl ch3 n(ch3)2 2-甲基ρ比咬-4-基 267-269 36 Cl ch3 〇_ 2-甲基吡啶-4-基 - 246-247 -33- 1275391 (28) 化合物 編號 X Ri NR2R3 Het 鹽 M.p.(°C) 37 C1 ch3 n(ch3)2 1-氧離子p比症-4-基 • 301-304 38 C1 ch3 n(ch3)2 2-甲氧基吡啶-4-基 * 237-238 本發明之化合物經進行藥理試驗證明其具有作為治療 活性之物質之優點。 本發明之化合物亦呈現水溶性之特徵，其可促進良好之 體内活性。 「3H1Ro5-4864輿週遭類型笨并二吖庚因受體（PBR或T3位置） 結合之研究 測定本發明化合物對PBR或p位置（週遭類型與苯并二吖 庚因結合之位置）之親合性。 P位置可選擇性標示於在[3H]Ro5-4864存在下培養之老 鼠腎臟膜中。本發明之化合物為針對對此等受體之親合力 之活體外研究之標的。 所用之動物為雄性Sprague-Dawley鼠（Iffa Credo)，重量180 至300克。去頭之後，取出腎臟，且使組織在4°C下，使用 ?〇卜忖〇111^均質機，在6/10之最大速度下，於35體積之卩11以 NaH2P04調整為7.5之50 mM Na2HP04磷酸鹽緩衝劑中均質 化。薄膜均質物經薄紗過濾，且以緩衝液稀釋十倍。 在最終體積為1毫升包括試驗化合物之緩衝液中，於100 微升薄膜均質物存在下培養濃度為0.5 nM之[3H]Ro5 -4864(特定活性；70-90 Ci/毫莫耳；新英格蘭Nuclear)。 在0°C下培養3小時後，經以4.5毫升冷（0°C )培養緩衝液

1275391 (29) 洗滌2次之Whatman GF/BTM過濾器過濾移除薄膜。以液態閃 爍造影術測量過滤流下之放射性量。 針對各研究化合物之濃度，測定抑制[3H]Ro5-4864結合 之百分比，接著測定IC5G之濃度（抑制50%特定結合之濃 度）。 本發明活性最強之化合物之IC5G值為1 nM至200 nM。 本發明之化合物因此為具有對週遭類型苯并二吖庚因 受體親合力之配位子。 才申經活彳生之研究 年齡4天之老鼠顏面神經切片後運動神經元存活率之研究 當發育不完全老鼠之顏面神經受損之後，顏面細胞核之 運動神經元經歷因細胞凋亡造成之神經元死亡。神經元之 存活係使用計算神經元及組織學法評估。 年齡4天之發育不完全老鼠以戊巴比妥麻醉（以i.p.途 徑，3毫克/公斤）。露出右顏面神經，且自乳突孔之出口 處切片。甦醒後，使幼鼠回到母鼠身邊，且以口服或腹膜 途徑，劑量為1至10毫克/公斤，每日投藥一至二次治療7 天。 受損後7天，將動物斷頭，且將腦部於-40°C下於異戊烷 中冷凍。全部顏面神經以低溫恆溫氣切割成寬度為10微米 之段。運動神經元以甲酚紫著色，且使用HistoTM軟體 (BiocomTM)計算。 該模式中，本發明之化合物可增加約10至30%之神經元 存活率。 -35- (30) 1275391

強之化合物可促進神經再 試驗結果顯示本發明活性最 生0 、艮梁又组合物中。 /、可用於製備用於預防及/或 ， 療各類末梢神經性疾病 之醫樂’如外傷或視網膜神經 傳染揭、酒精中毒、藥物 基因生；f士綠、士，亡、i 尽發明之化合物 ， 、’二1寻染病、酒精中毒、藥物 或基因性神經疾病、及運動神 ’ —， 症狀，如脊髓肌肉萎縮及 肌萎縮性脊髓側索硬化症。此等 樞 ， ▼贊头吓發現可用於治療中 神經系統之神經退化疾病，包括各 聽受傷，或慢性如自我免疫之疾病（多發性硬化）、門你 默氏症、帕金森氏症、及任一種神經因素之投藥應具有4 效之其他疾病。

I祜急性如中風及頭蓋骨省 备 , a.' . . . / .u . 阿茲鲈

本發明之化合物亦可用於製備預防及/或治療焦慮、癲 癇、及睡眠失調之醫藥。此係因為PBR4 P位置之配位子 可藉由促進膽固醇由外部轉移入線立體薄膜之内部，刺激 神經類固醇之製造，如孕 烯醇酮、脫氫多雄性素及3c-羥基- 5c·孕绍烷- 20-酮。此等神經類醇可調節GABAa-氯化 物通道之巨分子錯合之活性，且因此可產生解焦慮、治痙 攣及鎮靜活性（D· Bitran等人，神經病藥物學，2〇〇〇，151，64-71; S· Okuyama 等人，生命科學，1999，64(16)，1455- 1464; L.D·

McCauley等人，Eur· J· Pharmacol·，1995，276，145-153; S.K.

Kulkarni 等人，今日藥物，1995, 31，433-4558)。 本發明之化合物亦可用於治療急性或慢性腎衰竭、絲球 體性腎炎、糖尿腎臟病、心臟局部缺血及心臟衰竭、心肌 衰弱梗塞、肢體末端之局部缺血、冠狀動脈血管痙攣、心 -36- 1275391 (31) 絞痛、心臟瓣膜產生之病症、發炎性心臟病、心臟藥物產 生之副作用或心臟外科產生之副作用、動脈硬化及其血栓 性阻塞、再狹窄、移植排斥、或與平滑肌細胞不準確之增 生或不準確之移行有關之症狀。 另外，文獻中最近之數據顯示周圍類型苯并二吖庚因受 體可在調節細胞增升及惡性腫瘤化程序中扮演基本角 色。通常，且與一般組織比較，在各類腫瘤及癌症中會發 現周圍類型苯并二吖庚因受體之密度增加。 在人類星細胞中，周圍類型苯并吖庚因受體之表現量係 與腫瘤之惡性程度、增生指數及病患之存活率有關。人類 之大腦腫瘤中，增加周圍類型苯并二吖庚因受體之數目係 用作醫學造相中診斷之指標，且用作由周圍類型苯并二吖 庚因受體之配位子及制細胞藥物結合形成之治療標的。高 密度周圍類型苯并二吖庚因受體亦發現於卵巢癌及乳房 癌中。如後者，已經證明周圍類型苯并二吖庚因受體之表 現量係與腫瘤之侵襲可能性有關，而且，周圍類型苯并二 吖庚因受體促效劑之存在會刺激乳房癌症細胞素之成長。 此等結合之結果（其提出周圍類型苯并二吖庚因受體在 癌症化製程中之有害功能）構成針對周圍類型苯并二吖庚 因受體之合成配位子研究之相關基準，其可阻斷其作用。 本化合物因此可用於治療腫瘤及癌症。 周圍類型苯并二吖庚因受體亦存在於皮膚中，且因此， 可依據本發明使用之化合物可用於預防或治療皮膚緊繃。 ’’皮膚緊繃’’ 一詞經了解意指會造成受損之各種狀況，尤 -37- 1275391 (32)

其是表皮，任何造成該緊繃之藥劑。該藥劑可外用及/或 内服，如化學或游離基藥劑、或者外部如紫外線照射。 因此，可依據本發明使用之化合物係用於預防及對抗皮 膚之刺激、乾斑、紅斑、感覺不良感、灼熱感、皮膚及/ 或黏膜之搔癢、或老化，且亦可用於皮膚病，如牛皮癬、 溼疫、袍療、光照性皮炎、遺傳過敏性皮膚炎、接觸性皮 膚炎、苔蘚病、溼疹、搔癢、昆蟲叮咬、纖維化及膠膜熟 成之任何疾病、免疫學失調或皮膚症狀如溼療。 本發明之化合物亦可用於預防及治療慢性發炎疾病，尤 其是類風濕症關節炎，及肺部發炎之疾病，尤其是氣喘及 慢性呼吸不良之併發症（ARDS)及慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊胞性纖維症、支氣管肺炎、肺病或肺部纖維 化。 因此，本發明之標的為包括有效劑量之至少一種通式（I) 化合物（該化合物為鹼形式、其醫藥上可接受之鹽或其醫 藥上可接受之溶劑化物、其醫藥上可接受之水合物），及 若需要與適用之賦型劑之混合物之醫藥組合物。 該賦型劑係依據醫藥形式及期望之投藥方法選擇。 本發明之醫藥組合物因此可用於口服、舌下、皮下、肌 肉内、靜脈内、局部、氣管内、經鼻、經皮、直腸或眼部 投藥。 單位劑量形式可為如錠劑、明膠、膠囊、細粒、粉末、 口服或注射之溶液或懸浮液、經皮貼片或栓劑、局部投藥 用之乳膏、乳液及眼藥水。 -38- 1275391 (33)

該劑量形式係經投藥使依據醫藥劑量形式，之每日投藥 活性成分為0.001至20毫克/每公斤體重。

為製備錠劑，係將醫藥載劑（可由稀釋劑（如乳糖、微結 晶纖維素或澱粉）及調配用佐藥（如結合劑（聚乙烯基吡咯 啉酮、羥基丙基甲基纖維素、等））、流動劑（如矽膠）或潤 滑劑（如硬脂酸鎂、硬脂酸、三硝酸甘油酯或硬脂基富馬 酸鈉組成）添加於經微米化或未經微米化之活性成份中。 亦可添加潤濕或表面活化劑如月桂基硫酸鋼。 製備技術可為直接打錠、乾式粒化、濕式粒化或熱融化。 鍵劑可為無包膜、包糖衣，例如包蔑糖，或以各種聚合 物或其他適當之物質包膜。其可經設計，藉著包膜所用之 聚合物基質或特定聚合物，使其可快速、延遲或持續活性 成份之釋出。

為製備明膠膠囊，係使活性成分與乾燥之醫藥載劑混合 物（單純混合、乾式或濕式粒化或熱融化），或液態或半固 態醫藥載劑。 明膠膠囊可為硬質或款質，且包膜或未包膜薄膜，使之 具有快速、維持或持續之活性（例如腸内之形式）。 糖漿或甘草劑形式或以滴劑形式投藥之組合物均可包 括活性成分及增甜劑，較佳為沒有熱量之增甜劑，甲基對 羥基苯甲酸酯類或聚對羥基苯甲酸酯類作為抗菌劑、加味 劑及著色劑。 水可分散之散劑及顆粒可包括活性成分與分散劑或潤 濕劑之混合物，或分散劑如聚乙晞基说洛淋酮以及增甜劑 -39-

1275391 (34) 及加味調整劑之混合物。 直腸投藥之方法為栓劑，其係以結合劑製備，該結合劑 在直腸溫度下可熔，例如可可亞奶油或聚乙二醇。 非經腸方式之投藥係以可注射之水性懸浮液、等滲透壓 鹽水溶液或無菌溶液進行，包括醫藥相容之分散劑及/或 潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。

活性成分以可視情況與一或多種載劑或添加劑，或者與 聚合物基質或與環糊精（經皮貼片或維持釋出之形式）調 配成微膠囊之形式。 本發明之局部組合物包括可與皮膚相容之介質。其可以 尤其是水溶液、醇溶液或水/醇溶液、凝膠、外觀油乳狀 或凝膠之油包水或水包油乳液、微乳液或氣化噴霧劑形 式。或包括離子及/或非離子脂質之泡狀分散液之形式提 供。此等醫藥劑量形式係依據此領域中之習知方法製備。

-40-

Claims (1)

1. I275J9f 136504號專利申請案 喪· 日修⑵正本 __^文申請專利範圍替換本(95年7月） i V座、女I “ ·口 一_~格、申請專利範圍 1. 一種對應於通式（I)之化合物，

   (I) 其形式可為驗，與酸之加成鹽、溶劑化物或水合物， 其中 X代表氫或ii素原子； R!代表氫原子或（CN4)烷基； 112及r3各獨立代表氫原子或（CN4)烷基，或者112及r3 與其所附接之氮原子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基 或4-烷基哌畊基；且 Het代表吡啶基、1-氧吡啶基、喹啉基、異喹啉基、 嘧啶基、吡畊基或噠畊基類之雜芳基，其亦可能為帶 有一或多個鹵素原子及/或一或多個（C^ 4)燒基或（C^ 4) 烷氧基之雜芳基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為 X代表一鹵素原子， Ri代表（CN4)烷基， R2及R3各獨立代表氫原子或（Cm)烷基，或者112及R3 與其所附接之氮原子形成吡咯啶基、喊啶基、嗎4基 81831-950711.doc

   1275391 或4 -燒基峰畊基； Het代表p比症基、p奎淋基、異ρ奎4基、喊淀基、？比_ 基或噠畊基類之雜芳基，其可帶有一或多個自素原 子，及/或一或多個（(：1-4)烷基，或（(：1-4)烷氧基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為 X代表氯原子， R!代表甲基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合 物： 7_氟-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(喹啉-3-基）-3,5-二氫 -4H-噠畊[4,5-b]H|哚-1-羧醯胺， 1-[[7·氟-5 -甲基-3-(吡啶-3 -基）-4 -氧基-3,5 -二氫 -4 Η -噠畊[4，5 - b ] W哚-1 -基]羰基]-吡咯啶， 7 -氯-N，N，5-三甲基-4 -氧基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基）-3,5-二氫-411-噠畊[4,5-13]41哚-1-羧醯胺， 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(2-溴吡啶-5-基）-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]吲哚-1-羧醯胺， 7 -氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(異喹啉-4-基）-3,5-二 氫-4H-噠畊[4,5_b]啕哚-1·羧醯胺， 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基- 3-(吡畊-2-基）-3,5_二氫 -4 Η -噠畊[4，5 - b ]吲哚-1 -羧醯胺， 1-[[7 -氯-5 -甲基-3-(吡啶-4 -基）-4 -氧基-3,5 -二氫 -4 Η -噠畊[4,5 - b ] 4丨哚-1 -基]羰基]-哌啶， 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧基-3-(2-甲基口比啶-4-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]W哚-1-羧醯胺， 81831-950711.doc -2-

   1275391 l-[[7 -氯-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-4-氧基-3,5-二氫-4H-噠畊[4,5-b]⑼哚-1-基]羰基]p比咯啶，及 7 -鼠- 3- (2-甲氧基p比淀-4 -基）-N，N，5-二〒基-4 -氧基 -3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]W 哚-1-羧醯胺。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物為： 7 -氯_N，N，5-三甲基-4 -氧基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基）-3,5-二氫- 4H-噠畊[4,5-b]啕哚-1_羧醯胺。 6· —種製備通式（I)之化合物之方法，

   (I) 其中 X代表氫或鹵素原子； Ri代表氫原子或（Cm)烷基； 112及R3各獨立代表氫原子或（CN4)烷基，或者112及R3 與其所附接之氮原子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基 或4-烷基哌畊基；且 Het代表p比淀基、1 -氧^:淀基、p奎琳基、異峻琳基、 嘧啶基、吡畊基或噠畊基類之雜芳基，其亦可能為帶 有一或多個li素原子及/或一或多個（Ci_4)燒基或（C〗_4) 烷氧基之雜芳基， 包括之步驟為 81831-950711.doc 1275391 使通式（III)之酯類

   其中 X、1^及Het之定義均如上， R1’代表（CN4)烷基 藉由與通式HNR2R3(其中112及R3之定義如上）之胺反 應，或藉由使通式（III)之酯皂化成酸，接著使所得之 酸與通式HNR2R3(其中112及R3之定義均如上）之胺偶 合，轉化成上述通式（I)之醯胺。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其特徵為通式（III)之酯 類

   其中 R 1、Het及R ”如申請專利範圍第6項所定義， 係藉由使通式（II)之化合物 81831-950711.doc 1275391

   n，^COOR， PR1 其中 X及R丨如申請專利範圍第6項所定義， IT及R1’各彼此獨立代表（CN4)烷基， 在回流溫度下，於酸存在下，於極性溶劑中與雜芳 基聯胺反應製備。 8. —種製備通式（I)化合物之方法

   Η I Ri 其中 X代表氫或||素原子， 1代表氫或（Cm)烷基， R2及R3各獨立代表氫原子或（Cm)烷基，或者R2及R3 與其所附接之氮原子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基 或4 -燒基喊p井基；且 Het代表p比症基、1 -氧p比淀、p奎琳基、異p奎琳基、喊 淀基、吨p井基或噠哨·基類之雜芳基，其為可能帶有一 或多個lS素原子及/或一或多個（CN4)烷基或（CN4)烷氧 基之雜芳系基， 8l83l-95071l.doc 1275391

   包括之步驟為 對通式（V)之醯胺進行N-雜芳基化反應，

   其中X、Ri、112及R3之定義均如上。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其特徵為通式（V)之醯胺

   其中X、Ri、112及R3如申請專利範圍第8項所定義， 係藉由使通式（IV)之酯類

   其中 X及R i如申請專利範圍第8項所定義，且R ”代表 (Ci-CJ烷基， 藉由與通式HNR2R3(其中112及R3如申請專利範圍第8 81831-950711.doc

   1275391 項所定義）之胺反應，或藉由使通式（IV)之酯皂化成 酸，接著使所得之酸與通式HNR2R3(其中尺2及R3如申請 專利範圍第8項所定義）之胺偶合，轉化製備。 10. —種對應於通式（III)之化合物，

   其中 X代表氫或自素原子； Ri代表氫原子或（CN4)烷基； Het代表^:淀基、1-氧^:淀基、p奎淋基、異4淋基、 嘧啶基、吡畊基或噠畊基類之雜芳基，其亦可能為帶 有一或多個鹵素原子及/或一或多個（CN4)烷基或（Ci-4) 烷氧基之雜芳基， Rn代表（Cm)烷基。 11. 一種對應於下式之化合物，

   其中 X代表氫或iS素原子； 81831-950711.doc

   1275391 R丨代表氫原子或（C丨.4)烷基； Het代表p比淀基、1-氧p比淀基、4琳基、異峻淋基、 喊淀基、< ρ井基或噠17井基類之雜芳基，其亦可能為帶 有一或多個鹵素原子及/或一或多個（Cy)烷基或（Ci_4) 烷氧基之雜芳基。 12. —種通式（IV)之化合物，

   N I R, 其中 X代表氫或自素原子； 代表氫原子或（Cm)烷基； Rn代表（Ci_4)烷基。 13. —種對應於下列通式之化合物， 0H

   其中 X代表氫或鹵素原子； R!代表氫原子或（¢:^4)烷基。 14. 一種通式（V)之化合物， 81831-950711.doc 1275391

   其中 x代表氫或i素原子； 代表氫原子或（C!^)烷基； 112及r3各獨立代表氫原子或（CN4)烷基，或者112及r3 與其所附接之氮原子形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基 或4-虎基喊畊基。 15. —種藥劑，其特徵為包括如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物。 16. —種醫藥組合物，其特徵為包括至少一種如申請專利 範圍第1至5項中任一項之化合物，其形式為鹼、醫藥上 可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑化物、或醫藥上可 接受之水合物，其視情況與一或多種賦型劑併用。 17. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物之用 途，其係用於製備預防或治療末梢神經性疾病、運動 神經症狀、中樞神經系統之神經退化疾病、焦慮、癲 癇、睡眠失調、急性或慢性腎衰竭、絲球體性腎炎、 糖尿腎臟病、心臟局部缺血、心臟衰竭、心肌衰弱梗 塞、肢體末端之局部缺血、冠狀動脈血管痙攣、心絞 痛、心臟瓣膜產生之病症、發炎性心臟病、心臟藥物 產生之副作用或心臟外科產生之副作用、動脈硬化及 其血栓性阻塞、再狹窄、移植排斥、與平滑肌細胞不 81831-950711.doc

   1275391 準確之增生或不準確之移行有關之症狀、腫瘤及癌 症、皮膚緊端、慢性發炎疾病及肺部發炎疾病之藥物。 81831-950711.doc -10-