NO328587B1 - 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid-derivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser avledet fra 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[ 4, 5- b]indol-1-karboksamid.

Forbindelser avledet fra 3, 5-dihydropyridazino [4, 5-jb] indol, omtalt i dokument WO-A-00/44751, er allerede kjent, hvis forbindelser har en in vitro affinitet for periferisk-type benzodiazepinreseptorer (PBR- eller p-seter).

Der eksisterer fremdeles et behov for å finne og utvikle produkter som utviser en god in vivo aktivitet.

Oppfinnelsen oppfyller dette mål ved å tilveiebringe nye forbindelser som utviser en in vitro og in vivo affinitet for periferisk-type benzodiazepinreseptorer.

Et første formål med oppfinnelsen vedrører forbindelser som svarer til den etterfølgende generelle formel (I).

Et annet formål med oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (I).

Et annet formål med oppfinnelsen vedrører forbindelser som spesielt kan anvendes som mellomprodukter i syntesen av forbindelsene med den generelle formel (I).

Et annet formål med oppfinnelsen vedrører et medikament eller et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen med den generelle formel (I).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen svarer til den generelle formel (I):

hvori

X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,

Rx representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe, R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en { C^ C^ alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, og

Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^)alkylgrupper eller (C1-C4)-alkoksygrupper.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse

representerer en (C1-C4) alkylgruppe en mettet og rettkjedet eller forgrenet alifatisk gruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer. Som eksempler kan man nevne gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller

tert-butyl;

en (C-l-C^) alkoksygruppe representerer et oksygenradikal substituert med en alkylgruppe omfattende fra 1 til 4 karbonatomer som definert over.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene hvori

X representerer et halogenatom; og/eller

R-l representerer en (C1-C4) alkylgruppe; og/eller

R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C^-C^) alkylgruppe, mere spesielt en metylgruppe eller en etylgruppe, eller R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe; og/eller

Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, mere spesielt et bromatom, og/eller en eller flere (C1-C4)alkylgrupper, mere spesielt en metylgruppe, eller (C1-C4)alkoksygrupper, mere spesielt en metoksygruppe.

Forbindelser hvori X, Rlf R2, R3 og Het samtidig er som definert over i subgruppene til foretrukne forbindelser, er særlig foretrukne og mere spesielt, blant disse, forbindelsene hvori: X representerer et kloratom og Rx representerer en metylgruppe .

Som et eksempel, er forbindelser ifølge oppfinnelsen som følger: 1: 7-fluor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4.fi-pyridazino[4, 5- b]indol-l-karboksamid 2: 7-fluor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5- b]indol-l-karboksamid 3: 7-fluor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4ii-pyridazino [4 , 5- b] indol-l-karboksamidhydroklorid

(1:1)

4: 7-fluor-W,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(2-metoksypyridin-5-yl)-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 5: 7-fluor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(kinolin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 6: 1-[[7-fluor-5-metyl-3-(pyrimidin-2-yl)-4-okso 3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5- b] indol-l-yl] karbonyl] pyrrolidin 7: 4-metyl-l-[ [7-fluor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4#-pyridazino [4, 5- b] indol-l-yl] karbonyl] piperazin-hydroklorid (1:1)

8: 1-[[7-fluor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-yl] karbonyl] -pyrrolidin 9: 7-fluor-N, 5-dimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4i?-pyridazino [4, 5-£>] indol-l-karboksamid

10 : 7-fluor-5-metyl-4-okso-3- (pyridin-3-yl) -3, 5-dihydro-4Jf-pyridazino[4, 5- b]indol-l-karboksamid

11: 7-klor-Af,N, 5-trimetyl-4-okso-3- (pyridin-2-yl) -3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-i>] indol-l-karboksamid 12 : 7-klor-Af,N, 5-trimetyl-4-okso-3- (pyridin-3-yl) -3, 5-dihydro-4if-pyridazino [4 , 5-Jb] indol-l-karboksamidhydroklorid

(1:1)

13: 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid 14: 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4#-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamidhydroklorid

(1:1)

15: 7-klor-N, N,5-trimetyl-4-okso-3-(5-metylpyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-2?]indol-l-karboksamid 16 : 7-klor-i\f,N, 5-trimetyl-4-okso-3- (2-metoksypyridin-5-yl) - 3,5-dihydro-4#- pyridazino[4, 5- b]indol-l-karboksamid

17 : 7-klor-Alr,N, 5-trimetyl-4-okso-3- (2-metylpyridin-5-yl) -3, 5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 18: 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(2-brompyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid

19: 7-klor-W,W, 5-trimetyl-4-okso-3-(kinolin-3-yl)-3,5-dihydro-4Æ-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid 20: 7-klor-W,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(isokinolin-4-yl)3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5- b]indol-l-karboksamid 21: 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-3, 5-dihydro-4 H-pyridazino [4,5-jb] indol-5-l-karboksamid 22: 7-klor-W,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 23: 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyrimidin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 24 : 7-klor-N,A7, 5-trimetyl-4-okso-3- (pyrazin-2-yl) -3, 5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid 25: 1-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5- b]indol-l-yl]karbonyl]-pyrrolidinhydro-klorid (1:1)

26: 4-metyl-l-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-2?] indol-l-yl] karbonyl] piperazin-hydroklorid (1:1)

27: 1-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-yl] karbonyl] pyrrolidin 28 : 7-klor-Af, 5-dimetyl-4-okso-3- (pyridin-4-yl) -3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid

29: 7-klor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid

3 0: 7-klor- N, N, 5-trimetyl-4-okso-3 -(4-metoksypyridin-2-yl)-3 , 5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5-2?] indol-l-karboksamid

31: 1-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-Jb] indol-l-yl] karbonyl] morf olin 32: 7- klor- N, N, -dietyl-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5-£>] indol-l-karboksamid 33: 7-klor-N-etyl-N,5-dimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b]indol-l-karboksamid 34: 1-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4 tf-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-yl] karbonyl] piperidin 35: 7-klor-N,Itf, 5-trimetyl-4-okso-3-(2-metylpyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5- b]indol-l-karboksamid 36: 1-[[7-klor-5-metyl-3-(2-metylpyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4 H-pyridazino[4, 5- b] indol-l-yl]karbonyl]pyrrolidin 37: 7-klor- N, N, 5-trimetyl-3-(l-oksidopyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4, 5- b]indol-l-karboksamid

38: 7-klor-3-(2-metoksypyridin-4-yl)- N, N, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5- b]indol-l-karboksamid 39: 3-(2-brompyridin-4-yl)-7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4J?-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i form av baser, av addisjonssalter med syrer, av solvater eller av hydrater.

Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av prossesene som er illustrert i det etter-følgende .

Gjennom denne beskrivelse, er mellomproduktforbindelsene

(II), (III), (IV) og (V) dem som er representert i reaksjons-skjemaet under.

I henhold til en første fremstillingsrute, behandles en forbindelse med den generelle formel (II), hvori X og Rx er som definert over og R' og R" hver representerer, uavhengig av hverandre, en [ C^ C^) alkylgruppe, med et heteroarylhydrazin i et polart løsningsmiddel i nærvær av en syre ved tilbake-løpstemperaturen, for å oppnå en ester med den generelle formel (III) hvori X, R1# Het og R" er som definert over. Denne ester omdannes til amidet med den generelle formel (I) ved reaksjon med et amin med den generelle formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, f.eks. i nærvær av et trialkylaluminiumderivat i et løsningsmiddel -'som toluen, eller ved forsåpning av esteren med den generelle formel (III) til syren ved f.eks. å anvende litiumhydroksyd i en blanding av metanol, vann og et eterløsningsmiddel, og deretter kobling av den oppnådde syre i henhold til metoder som er kjent for den fagkyndige på området med et amin med generell formel HNR2R3 som definert over.

Ifølge en annen fremstillingsrute, behandles en diester med generell formel (II) med hydrazin ved oppvarming i et løs-ningsmiddel, slik som eddiksyre eller toluen, i nærvær av en syre, for å oppnå en ester med generell formel (IV) hvori X, R-l og R" er som definert over.

Denne ester omdannes til amidet med generell formel (V), hvori X, R1# R2 og R3 er som definert over, ved reaksjon med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, f.eks. i nærvær av et trialkylaluminiumderivat i et løsningsmiddel som toluen.

Endelig gjennomføres en N-heteroarylering ved en koblings-reaksjon i nærvær av et heteroarylhalogenid eller av et heteroarylborsyrederivat og av et metallsalt, slik som et kobbersalt, resulterende i en forbindelse med generell formel

(I)

Denne N-heteroaryleringsreaksjon kan også gjennomføres på forbindelsen med den generelle formel (IV) for å oppnå esteren med den generelle formel (III). Denne ester omdannes til slutt til amidet med den generelle formel (I) ved reaksjon med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, f.eks. i en blanding av løsningsmidler slik som spesielt diklormetan og metanol.

Amidene med generelle formler (V) og (I) kan også oppnås ved forsåpning av esterne med de respektive generelle formler (IV) og (III) til syrene og deretter kobling av de oppnådde syrer med et amin med generell formel HNR2R3, som definert over i henhold til metodene som er kjent for fagkyndige på området.

Borsyrederivatene som bærer en heteroaromatisk gruppe er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved metoder som er analoge med dem som er kjent innen litteraturen (Synth. Commun., 1996, 26, 3543 og Li et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4570).

Forbindelsene med generell formel (I) hvori X, Rlt R2 og R3 er som definert over og hvor Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen 1-oksidopyridinyl," kan fremstilles ved oksydasjon, ved å anvende et oksydasjonsmiddel som hydrogen-peroksyd, av det ekvivalente derivat for hvilket Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl.

Forbindelsene med generell formel (I) hvori X, Rx, R2 og R3 er som definert over og hvori Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen 2-halopyridinyl kan fremstilles ved halogenering, ved f.eks. å anvende et fosfortrihalogenid, av det ekvivalente derivat for hvilket Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen 1-oksidopyridinyl.

Forbindelsene med generell formel (I) hvori X, R1# R2 og R3 er som definert over og hvori Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen 2-alkoksypyridinyl kan fremstilles ved substitusjon, f.eks. ved hjelp av et natriumalkoksyd, av det ekvivalente derivat for hvilket Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen 2-halopyridinyl.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene med den generelle formel (II) er omtalt i dokumentet WO-A-00/44751 i det til-fellet hvor X er et kloratom. Denne fremstillingsmetode benyttes analogt når X er et fluoratom.

Et annet formål med oppfinnelsen vedrører forbindelsene med den generelle formel (II)

hvori

R-l representerer et hydrogenatom eller en { C^ C^) alkylgruppe, R<1> og R" representerer hver, uavhengig av hverandre, en ( C^ C4)alkylgruppe,

for anvendelse som syntesemellomprodukter i fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I).

Oppfinnelsen vedrører også forbindelsene med den generelle formel (III)

hvori

X representerer et hydrogenatom eller et halogenatom,

R1 representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^) alkylgruppe, Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C1-C4) alkyl- eller ( C^ C^) alkoksygrupper,

R" representerer en [ C^ C^) alkylgruppe,

for anvendelse som syntesemellomprodukter i fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene med den generelle formel (IV)

hvori

X representerer et hydrogenatom eller et halogenatom,

Rx representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe, 'R" representerer en (C^-C^) alkylgruppe,

for anvendelse som syntesemellomprodukter i fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I).

Et annet formål med oppfinnelsen vedrører forbindelsene med den generelle formel (V)

hvori

X representerer et hydrogenatom eller et halogenatom,

Rx representerer et hydrogenatom eller en (Cx-C4) alkylgruppe, R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en ( C^ C^) alkylgruppe eller R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, for anvendelse som syntesemellomprodukter i fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I).

Andre forbindelser er nye og av anvendelse som syntesemellomprodukter i fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I). De er forbindelsene med de generelle formler (III) og (IV) som nevnt over hvori R" ikke lenger representerer en (C1-C4) alkylgruppe, men et hydrogenatom.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Element-mikroanalysene og IR og NMR spekterene beskrefter strukturene til de oppnådde forbindelsene.

Eksempel 1 (forbindelse nr. 1)

7-f luor- N, N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamid

1.1. Kalium 2-(4-fluor-2-nitrofenyl)-1-metoksykarbonylete-nolat 47 g (0,419 mol) kalium-t-butoksyd innføres i 900 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet avkjøles til omtrent -5°C og 90 ml metanol tilsettes. 61,2 g (0,419 mol) etyloksalat inn-føres deretter. En oppløsning av 54 g (0,348 mol) 4-fluor-2-nitrotoluen i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes deretter dråpevis ved en lav temperatur. Omrøring opprettholdes i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen filtreres. Det oppnådde faststoff vaskes med dietyleter og tørkes under redusert trykk. 78 g av et pupurfarget faststoff dannet av kalium 2-(4-fluor-2-nitrofenyl)-1-metoksykarbonyletenolat oppnås, som omfatter fra 10 til 20% kalium 2-(4-fluor-2-nitrofenyl)-1-etoksykarbo-nyletenolat.

1.2. Metyl-6-fluor-lH-indol-2-karboksylat

En blanding av 35 g kaliumsalt oppnådd i trinn 1.1. i 500 ml etanol avkjøles til omtrent 0°C. 80 ml konsentrert saltsyre tilsettes i små porsjoner. 35 g (627 mmol) jernpulver tilsettes også porsjonsvis. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 5 timer og avkjøles deretter og filtreres. Det oppnådde faststoff vaskes med diklormetan. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat: 100/0 til 70/30). Kromatografifrak-sjonene er delvis konsentrert. Faststoffet som presipiteres samles ved filtrering, vaskes med cykloheksan og tørkes under redusert trykk.

Det oppnås 18 g av et hvitt faststoff dannet av metyl-6-fluor-lff-indol-2-karboksylat, som omfatter 10 til 20% etyl-6-fluor-lH-indol-2-karboksylat.

1.3. Metyl-6-fluor-lff-indol-2-karboksylat

En suspensjon av 7,9 g (197 mmol) 60% natriumhydrid og av 36.1 g (176 mmol) metyl-6-fluor-l#-indol-2-karboksylat (oppnådd i trinn 1.2.) i 250 ml N,2\T-dimetylformamid omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 12 ml (193 mmol) jodmetan i 50 ml N,N-dimetylformamid tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer.

Ovennevnte reaksjonsmedium helles inn i en blanding av vann og is. Diklormetan tilsettes og den vandige fasen nøytra-liseres med saltsyre (IM). Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med en blanding av løs-ningsmidler (cykloheksan/diklormetan: 50/50; deretter diklormetan/etylacetat: 100/0 til 70/30).

37.2 g (170 mmol) av en hvit forbindelse dannet av metyl-6-fluor-l-metyl-ltf-indol-2-karboksylat isoleres, som omfatter 10 til 20% etyl-6-fluor-l-metyl-lft-indol-2-karboksylat.

1.4. Etyl-6-f luor-2- (metoksykarbonyl) -1-metyl-a-okso-lif-indol-2-acetat

En oppløsning av 6,7 ml (60 mmol) etylkloroksoacetat i 220 ml 1,2-dikloretan avkjøles til 0°C. 6,6 ml (60 mmol) titan-tetraklorid tilsettes i små porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 30 minutter ved 0°C. 10 g (47 mmol) metyl-6-fluor-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat (oppnådd i trinn 1.3.) tilsettes. Omrøring fortsettes i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen helles inn i en blanding av vann og is og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med en blanding av løsningsmidler (cykloheksan/diklormetan: 50/50; deretter diklormetan/etylacetat: 100/0 til 90/10). Faststoffet rekrystalliseres fra en blanding av diklormetan og etylacetat.

12,1 g av et gulaktig faststoff dannet av etyl-6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-a-okso-lH-indol-3-acetat isoleres, omfattende 10 til 20% etyl-6-fluor-2-(etoksykarbonyl)-1-metyl-a-okso-lii-indol-3-acetat.

Smeltepunkt: 88-91°C.

1.5. Etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4i?-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksylat

En oppløsning av 0,40 g (1,35 mmol) etyl-6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-a-okso-ltf-indol-3-acetat (oppnådd i trinn 1.4.), 30 ml absolutt etanol, noen få dråper iseddik og 0,60 g (5,5 mmol) 2-pyridinylhydrazin bringes til tilbakeløp i 17 timer.

Mediet avkjøles. Det uoppløselige material samles ved filtrering, vaskes med dietyleter og renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat: 100/0 til 0/100, deretter etylacetat/metanol: 100/0 til 90/10).

En forbindelse (0,20 g, 0,55 mmol) isoleres i form av et gult faststoff.

1.6. 7-fluor-W,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4 , 5-2?] indol-l-karboksamid

En oppløsning av dimetylaminhydroklorid (0,50 g, 6 mmol) i 50 ml toluen under argon avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 4 ml (8 mmol) av en trimetylaluminiumoppløsning (2M i toluen) i små porsjoner. Omrøring opprettholdes i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksylat i den faste form (0,38 g, 1,0 mmol), oppnådd i trinn 1.5., tilsettes deretter og reaksjonsmediet oppvarmes til 110°C i 5 timer.

Oppløsningen avkjøles til omtrent 0°C og vann tilsettes dråpevis. Diklormetan og deretter 30% natriumhydroksyd tilsettes påfølgende inntil aluminiumderivatene har blitt opp-løst . Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat: 90/10 til 0/100), deretter etylacetat/- metanol: 100/0 til 90/10). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra en blanding av diklormetan og etylacetat.

0,070 g (6,5 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 199-200°C.

Eksempel 2 (forbindelse nr. 12)

7-klor-W,W, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5-jb] indol-l-karboksamidhydroklorid (1:1)

2.1. Etyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro 4H-pyridazino-[4,5-2?] indol-l-karboksylat

En oppløsning av 4,38 g (13,5 mmol) etyl-6-klor-2-(etoksy-karbonyl)-l-metyl-a-okso-ltf-indol-3-acetat (omtalt i WO-A-00/44751), 65 ml iseddik og 2,7 ml (55,7 mmol) hydrazin-monohydrat bringes til tilbakeløp i 3 timer.

Mediet avkjøles. Et uoppløselig material samles ved filtrering, vaskes med. vann og tørkes under redusert trykk.

3,58 g (11,7 mmol) av forbindelsen isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 3 02-3 03°C.

2.2. 7-klor-N,Af, 5-trimetyl-4-okso-3 , 5-dihydro-4tf-pyridazino-[4,5-jb] indol-l-karboksamid

2,45 g (3 0 mmol) dimetylaminhydroklorid i 30 ml toluen inn-føres under argon. Oppløsningen avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 15 ml (3 0 mmol) av en trimetylaluminiumoppløsning (2M i toluen) i små porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 30 ml (20,1 mmol) av oppløsningen fremstilt over tilsettes til en suspensjon av 2 g (6,5 mmol) etyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4tf-pyridazino[4, 5- b] indol-l-karboksylat (oppnådd i trinn 2.1.) i 60 ml toluen. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 100°C i 3 timer.

Oppløsningen avkjøles til omtrent 0°C og helles inn i en blanding av en vandig saltsyreoppløsning (IM) og is. Reaksjonsmediet gjøres deretter basisk med en vandig natrium-hydroksydoppløsning (IM). Det oppnådde presipitat avfUtre-res, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk.

En forbindelse (1,99 g, 6,5 mmol) isoleres i form av et lyst beige faststoff.

Smeltepunkt: > 3 00°C.

2.3. 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4, 5- b] indol-l-karboksamidhydroklorid

0,4 g 7-klor-A7,N, 5-trimetyl-4-okso-3 , 5-dihydro-4H-pyridazino-[4,5- b] indol-l-karboksamid (1,3 mmol), oppnådd i trinn 2.2., oppløses i 35 ml Af-metylpyrrolidon. 0,21 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) trietylamin, 340 mg molekylsil,

0,47 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,42 g (2,6 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-1,3,2-dioksaborinan innføres ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære. Etter reaksjon i 24 timer separeres de uoppløselige materialer ved filtrering og 0,21 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,3 6 ml (2,6 mmol) trietylamin, 340 mg molekylsil, 0,47 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,42 g (2,6 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-1,3,2-dioksaborinan tilsettes til oppløsningen. Omrøring fortsettes i 24 timer. De uoppløse-lige materialer separeres ved filtrering. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Diklormetan og vann tilsettes for å avdampe resten. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 10/90). Det oppnådde hvite faststoff tritureres i dietyleter. 400 mg av et hvitt faststoff isoleres.

Hydrokloridet dannes ved oppløsning av faststoffet isolert over i etanol og ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre (5N) i propan-2-ol. Etter rekrystallisering fra propan-2-ol isoleres en forbindelse (0,35 g, 0,84 mmol) i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 22 8-23 0°C.

Eksempel 3 (forbindelse nr. 4)

7-f luor- N, N, 5-trimetyl-4-okso-3-(2-metoksypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4Jf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksamid

3.1. Etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino-[4,5-b] indol-l-karboksylat

En oppløsning av 7,80 g (26,6 mmol) etyl-6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-a-okso-lH-indol-3-acetat (oppnådd i trinn 1.4. i Eksempel 1), 200 ml iseddik og 5 ml (103 mmol) hydra-zinmonohydrat oppvarmes ved 90°C i 20 timer.

Mediet avkjøles. Etter tilsetning av vann samles et uopp-løselig material ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk.

5,60 g (19,3 mmol) av forbindelsen isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 314-315°C.

3.2. 7-f luor-J\J,J\J, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyrida-zino [4,5-b]indol-l-karboksamid

En oppløsning av 2,50 g (30,6 mmol) dimetylaminhydroklorid i 150 ml toluen avkjøles under argon til 0°C og deretter tilsettes 18 ml (36 mmol) av en trimetylaluminiumoppløsning (2M i toluen) i små porsjoner. Omrøring opprettholdes i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 2,6 g (9 mmol) etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4 Jf-pyrazino[4,5-b]indol-l-karboksy-lat i den faste form (oppnådd i trinn 3.1.) tilsettes deretter. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 110°C i 18 timer.

Oppløsningen avkjøles til omtrent 0°C. Vann og deretter en IM saltsyreoppløsning tilsettes dråpevis inntil en pH på mellom 1 og 2 er oppnådd. Presipitatet samles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd.

En forbindelse (1,10 g, 3,8 mmol) isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: > 3 00°C.

3.3. 7-fluor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3-(2-metoksypyridin-5-yl)-3 , 5-dihydro-4Jf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksamid

En oppløsning av 0,3 g (1,04 mmol) 7-f luor-J\7,N, 5-trimetyl-4-okso-3 , 5-dihydro-4Jf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksamid (oppnådd i trinn 3.2.), 0,12 0 g, (0,63 mmol) kobberjodid, 0,20 g (1,45 mmol) kaliumkarbonat og 0,60 g (3,19 mmol) 3-brom-6-metoksypyridin i 50 ml Jtf,J\7-dime tyl f ormamid oppvarmes ved 15 0°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og konsentreres under redusert trykk. Diklormetan, vann og en natriumhydroksydoppløsning (IM) tilsettes. Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, (elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat: 100/0 til 0/100; deretter etylacetat/metanol: 95/5). Det oppnådde hvite faststoff rekrystalliseres fra en diklormetan/etylacetat-blanding og vaskes med dietyleter. Et hvitt faststoff (0,26 g, 0,66 mmol) isoleres.

Smeltepunkt: 225-226°C.

Eksempel 4 (forbindelse nr. 9)

7-fluor-N, 5-dimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

4.1. Etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4ff-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksylat

Etyl-7-f luor-5-metyl-4-okso-3, 5-dihydro-4ff-pyridazino [4,5-b] indol-l-karboksylat (0,9 g, 3,11 mmol), oppnådd i trinn 3.1. i Eksempel 3, oppløses i 60 ml W-metylpyrrolidon. 0,50 ml (6,2 mmol) pyridin, 0,8 ml (5,7 mmol) trietylamin, 4 g molekylsil, 1,0 g (5,5 mmol) kobberacetat og 0,90 g (5,5 mmol) 2-(3-pyridinyl)-1,3,2-dioksaborinan innføres ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære. Etter reaksjon i 24 timer fjernes løsningsmiddelet under redusert trykk. Diklormetan, vann og natriumhydroksyd (IM) tilsettes. De uoppløselige materialer separeres ved filtrering, den organiske fase separeres ved henstand og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluerigsmiddel: diklormetan/- etylacetat: 100/0 til 0/100; etylacetat/metanol: 100/0 til 90/10). Et hvitt faststoff (0,57 g) isoleres.

Smeltepunkt: 214-215°C.

4.2. 7-fluor-N, 5-dimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

En strøm av gassformig metylamin innføres i en oppløsning av 0,28 g (0,76 mmol) etyl-7-fluor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksylat (oppnådd i trinn 4.1.) i 30 ml diklormetan og 70 ml metanol. Omrøring fortsettes i 4 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 100/0 til 90/10). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra en blanding av diklormetan og etylacetat.

Et hvitt faststoff (0,22 g) isoleres.

Smeltepunkt: 270-2 72°C.

Eksempel 5 (forbindelse nr. 6)

1- [ [7-fluor-5-metyl-3- (pyrimidin-2-yl) -4-okso-3, 5-dihydro-4Ji-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl]karbonyl]pyrrolidin

5.1. 1-[ [7-f luor-5-metyl-4-okso 3, 5-dihydro-47i-pyridazino-[4,5-b]indol-l-yl]karbonyl]pyrrolidin 12 ml (24 mmol) av en trimetylaluminiumoppløsning (2M i toluen) i 100 ml toluen, under argon, avkjøles til 0°C og deretter tilsettes 2 ml (24 mmol) pyrrolidin i små porsjoner. Omrøring fortsettes i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 2,0 g (6,9 mmol) etyl-7-f luor-5-metyl-4-okso-3, 5-dihydro-4ff-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksylat (oppnådd i trinn 3.1. i Eksempel 3) i den faste form tilsettes deretter. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 110°C i 18 timer.

Oppløsningen avkjøles til omtrent 0°C. Vann og deretter en oppløsning av saltsyre (IM) tilsettes dråpevis inntil en pH på mellom 1 og 2 er oppnådd. Det oppnådde presipitat avfiltreres, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd.

En forbindelse (1,50 g, 4,6 mmol) isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: > 3 00°C.

5.2. 1-[[7-fluor-5-metyl-3-(pyrimidin-2-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4ff-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl]karbonyl]pyrrolidin

En oppløsning av 0,24 g (0,73 mmol) 1-[[7-fluor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4ff-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl] karbonyl]-pyrrolidin (oppnådd i trinn 5.1.), 0,120 g (0,63 mmol) kobberjodid, 0,15 g (1,09 mmol) kaliumkarbonat og 0,30 g (1,89 mmol) 2-brompyrimidin i 40 ml A7,N-dimetyl f ormamid oppvarmes ved 150°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og konsentreres under redusert trykk. Diklormetan, vann og en konsentrert natriumhydroksydoppløsning tilsettes. Den organiske fase separeres ved henstand, filtreres gjennom Celite, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat : 80/20 til 0/100; etylacetat/metanol: 100/0 til 90/10). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra en diklormetan/etylacetat-blanding og vaskes med dietyleter.

Et hvitt faststoff (0,04 g,- 0,10 mmol) isoleres. Smeltepunkt: 238-239°C.

Eksempel 6 (forbindelse nr. 26)

4-metyl-1-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4ff-pyridazino [4, 5-b] indol-l-yl] karbonyl] piperazin-hydroklorid (1:1)

6.1. 4-metyl-l- [ [7-klor-5-metyl-4-okso-3, 5-dihydro-4ff-pyrida-zino[4,5-b]indol-l-yl]karbonyl]piperazin

Sn oppløsning av 4-metylpiperazin (1,1 ml, 10 mmol) i 10 ml boluen avkjøles til 0°C under argon. 5 ml (10 mmol) av en :rimetylaluminiumoppløsning (2M i toluen) tilsettes i små porsjoner. Omrøring fortsettes i 2 timer ved omgivelses-:emperatur. 1,0 g (3,27 mmol) etyl-7-klor-5-metyl-4-okso-i, 5-dihydro-4ff-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksylat (oppnådd i trinn 2.1. i Eksempel 2) i 30 ml toluen tilsettes deretter. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 110°C i 2 timer.

Oppløsningen avkjøles til omtrent 0°C. Vann og deretter en konsentrert natriumhydroksydoppløsning tilsettes dråpevis. Presipitatet avfiltreres, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd.

En forbindelse (0,89 g) isoleres i form av et hvitt faststoff.

6.2. 4-metyl-l-[[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4tf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-yl] karbonyl] piperazin-hydroklorid (1:1)

4-metyl-l-[[7-klor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino-[4,5-b]indol-l-yl]karbonyl]piperazin (0,75 g, 2,1 mmol), oppnådd i trinn 6.1. oppløses i 60 ml W-metylpyrrolidon. 0,39 ml (4,8 mmol) pyridin, 0,67 ml (4,8 mmol) trietylamin, 800 mg molekylsil, 0,87 g (4,8 mmol) kobberacetat og 0,78 g (4,8 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-1,3,2-dioksaborinan innføres ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære. Etter reaksjon i 24 timer separeres de uoppløselige materialer ved filtrering, 0,39 ml (4,8 mmol) pyridin, 0,67 ml (4,8 mmol) trietylamin, 2,0 g molekylsil, 0,87 g (4,8 mmol) kobberacetat og 0,78 g (4,8 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-1,3,2-dioksaborinan tilsettes til oppløsningen. Omrøring fortsettes i ytterligere 24 timer. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Diklormetan og vann tilsettes. De uoppløselige materialer separeres ved filtrering. Den organiske fase separeres ved henstand og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten tritureres i diisopropyleter. Det oppnådde presipitat samles ved filtrering og renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 100/0 til 90/10). Et kremfarget faststoff (0,3 g) isoleres.

Hydrokloridet dannes ved oppløsning av faststoffet i propan-2-ol og ved tilsetning av 7 ml av en oppløsning av saltsyre (0,1N) i propan-2-ol. Etter rekrystallisering fra propan-2-ol, isoleres en forbindelse (0,23 g, 0,44 mmol) i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 267-268°C (spalting).

Eksempel 7 (forbindelse nr. 11)

7-klor-W,W, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

0,4 g 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino-[4,5-b]indol-l-karboksamid (1,3 mmol), oppnådd i trinn 2.2. i Eksempel 2, oppløses i 35 ml W-metylpyrrolidon. 0,2 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) trietylamin, 420 mg molekylsil, 0,48 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,874 g (2,6 mmol) av en blanding [1:1] av litiumtripropoksypyridin-2-ylboronat og propanol innføres ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære. Etter reaksjon i 24 timer tilsettes 0,2 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) trietylamin, 420 mg molekylsil, 0,48 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,874 g (2,6 mmol) av en blanding [1:1] av litiumtripropoksypyridin-2-ylboronat og propanol til oppløsningen. Omrøring fortsettes i ytterligere 24 timer. Løsningsmiddelet avdampes. Diklormetan og vann tilsettes. Den organiske fase separeres ved henstand og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene kombineres, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 100/0 til 95/5). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra etanol.

Et lyst beige faststoff (0,95 g) isoleres.

Smeltepunkt: 210-211°C.

Eksempel 8 (forbindelse nr. 14)

7-klor-N,A7, 5-trimetyl-4-okso-3- (pyridin-4-yl) -3 , 5-dihydro-4 H-pyridazino [4,5-b]indol-l-karboksamidhydroklorid (1:1)

0,4 g 7-klor-N,N, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4ft-pyridazino-[4,5-b] indol-l-karboksamid (1,3 mmol), oppnådd i trinn 2.2. i Eksempel 2, oppløses i 35 ml N-metylpyrrolidin. 0,2 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,4 ml (2,7 mmol) trietylamin, 3 00 mg molekylsil, 0,48 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,32 g (2,6 mmol) pyridin-4-ylborsyre innføres ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære. Etter reaksjon i 24 timer separeres de uoppløselige materialer ved filtrering og 0,2 ml (2,6 mmol) pyridin, 0,4 ml (2,7 mmol) trietylamin, 3 00 mg molekylsil, 0,48 g (2,6 mmol) kobberacetat og 0,32 g (2,6 mmol) pyridin-4-ylborsyre tilsettes til oppløsningen. Omrøring fortsettes i 24 timer. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Diklormetan og vann tilsettes til avdampings-resten. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat: 10/90, deretter diklormetan/metanol: 95/5). Det oppnådde hvite faststoff tritureres i dietyleter. 350 mg 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4tf-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid (forbindelse nr. 13) isoleres i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 276-278°C.

Hydrokloridet dannes ved oppløsning av faststoffet som isolert over i etanol og ved å tilsette en oppløsning av saltsyre (5N) i propan-2-ol. Etter rekrystallisering fra propan-2-ol, isoleres en forbindelse (0,30 g, 0,72 mmol) i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 2 63-2 65°C.

Eksempel 9 (forbindelse nr. 37)

7-klor-N,N, 5-trimetyl-3-(l-oksidopyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

0,35 g (0,92 mmol) 7-klor-N,W, 5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3, 5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid, oppnådd i Eksempel 8, oppløses i 30 ml iseddik. 3,5 g (3 6 mmol)

av en hydrogenperoksydoppløsning (35% i vann) tilsettes sakte. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 30 timer og avkjøles deretter til omgivelsestemperatur. Vann og deretter natriumhydrogenkarbonat tilsettes inntil oppnåelse av en pH på omtrent 8. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 98/2 til 80/20). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra metanol. 100 mg forbindelse oppnås i form av et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 301-304°C.

Eksempel 10 (forbindelse 38)

7-klor-3-(2-metoksypyridin-4-yl)- N, N, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid

10.1 3-(2-brompyridin-4-yl)-7-klor-N,W,5-trimetyl-4-okso-3,5-d i hy dro-4 Jf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-karboksamid

0,34 g (0,85 mmol) 7-klor-N,N, 5-trimetyl-3-(1-oksidopyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid, oppnådd i Eksempel 9, oppløses i 50 ml diklormetan under en inert atmosfære. 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamin tilsettes. Blandingen avkjøles med et bad av iskaldt vann og 0,49 g (1,7 mmol) fosforoksybromid tilsettes i små porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 3 0 minutter ved omgivelsestemperatur, oppvarmes deretter i 2 timer og 3 0 minutter ved til-bakeløp og avkjøles til slutt til omgivelsestemperatur. Den helles deretter over knust is. Diklormetan og en vandig natriumhydroksydoppløsning (IM) tilsettes inntil oppnåelse av en basisk pH. Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklor-xietan/etylacetat: 80/20 til 0/100). 180 mg av et hvitt faststoff isoleres. Denne forbindelse anvendes som sådan i det etterfølgende trinn.

10.2. 7-klor-3-(2-metoksypyridin-4-yl)- N, N,5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4ft-pyridazino[4,5-b] indol-l-karboksamid 12 0 mg (5,2 mmol) natrium tilsettes under en inert atmosfære til 20 ml metanol. 180 mg (0,39 mmol) 3-(brompyridin-4-yl)-7-klor-W,N, 5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4tf-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksamid, oppnådd i Eksempel 10.1., og 20 ml N, N- dimetylformamid tilsettes. Oppløsningen oppvarmes ved 80°C i 14 timer. Den avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Vann og diklormetan tilsettes til resten. Den organiske fase separeres ved henstand, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat: 80/20 til 0/100). Det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra en diklormetan/etylacetat-blanding og vaskes deretter med dietyleter. 60 mg av et hvitt faststoff isoleres.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Den kjemiske strukturen og de fysiske egenskapene til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert i den etterfølgende tabell.

I kolonnen "Salt" i denne tabell, betyr "HC1" et hydroklorid og "-" betyr en forbindelse i form av basen. Syre:base mol-forholdene er indikert motstående. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er blitt underkastet farmakologiske tester som har vist deres fordeler som substanser med terapeutiske aktiviter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser også solubilitets-egenskaper i vann som fremmer god in vivo aktivitet.

Studie av bindingen av [<3>H]Ro5-4864 til periferisk-type benzodiazepinreseptorer (PBR- eller p-seter)

Affiniteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for PBR eller p-seter (bindingsseter av periferisk-type til benzo-diazepiner) ble bestemt.

p-sete reseptorene kan merkes selektivt i rottenyremembraner inkubert i nærvær av [<3>H]Ro5-4864. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vært underkastet et in vitro studie med hensyn til deres affinitet for disse reseptorer.

De anvendte dyrene er Sprague-Dawley hannrotter (Iffa Credo) som veide fra 180 til 300 mg. Etter dekapitasjon fjernes nyren og vevet homogeniseres ved 4°C ved anvendelse av en Polytron homogenisator i 2 minutter ved 6/10 av den maksimale hastighet i 35 volumdeler 50 mM Na2HP04 fosfatbuffer ved en pH innstilt til 7,5 med NaH2P04. Membranhomogenatet filtreres gjennom gas og fortynnes ti ganger med buffer.

[<3>H]Ro5-4864 (spesifikk aktivitet: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), i en konsentrasjon på 0,5 nM, inkuberes i nærvær av 100 fil av membranhomogenatet i et sluttvolum på 1 ml av buffer omfattende testforbindelsen.

Etter inkubasjon i 3 timer ved 0°C, utvinnes membranene ved filtrering gjennom Whatman GF/B filtere vasket med 2 ganger 4,5 ml kald (0°C) inkubasjonsbuffer. Mengden av radioakti-vitet tilbakeholdt på filteret måles ved væskescintigrafi.

For hver konsentrasjon av forbindelse som undersøkes, bestemmes prosentandel inhibering av bindingen av [<3>H]Ro5-4864 og deretter bestemmes IC50 konsentrasjonen som er den konsentrasjon som inhiberer 50% av den spesifikke binding.

IC50 verdiene for de mest aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser verdier fra 1 nM til 200 nM.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor ligander med en affinitet for periferisk-type benzodiazepinreseptorer.

Studie av nevrotrofisk aktivitet

Test for overlevelse av de motoriske nevroner etter snitting av facialisnerven i rotter som er 4 dager gamle

Etter lesjon av facialisnerven i immature rotter, opplever de motoriske nevroner av den faciale nukleus en nevronal død ved apoptose. Nevronal overlevelse evalueres ved å anvende nevronal telling og histologiske metoder.

Immature rotter som var 4 dager gamle bedøves med pentobar-bital (3 mg/kg ved den intraperitoneale rute). Den høyre facialisnerve eksponeres og snittes i sitt utløp fra foramen stylomastoideum. Etter oppvåkning fikk de unge rottene vende tilbake til deres mødre og de ble behandlet i 7 dager med en eller to daglige administreringer ved den orale eller intraperitoneale rute i doser fra 1 til 10 mg/kg. 7 dager etter lesjonen, dekapiteres dyrene og hjernene fryses i isopentan ved -40°C. Hele facialisnerven kuttes med en kryostat til snitt med en bredde på 10 fim. De motoriske nevroner farges med kresylfiolett og telles ved å anvende Histo software (Biocom).

I denne modell øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen den nevronale overlevelse med omtrent 10 til 3 0%.

Resultatene av forsøkene viser at de fleste av de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen fremmer nerveregenerering.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor delta i sammen-setningen av et medikament.

De kan anvendes for fremstillingen av medikamenter som er egnet for å forebygge og/eller behandle forskjellige typer av periferiske nevropatier, slik som traumatiske eller ische-miske nevropatier, infeksiøse, alkoholiske, medisinske eller genetiske nevropatier, og motorisk nevron-tilstander, slik som spinal amyotrofier og amyotrofisk lateralsklerose. Disse medikamenter vil også finne anvendelse i behandling av nevro-degenerative sykdommer av sentralnervesystemet, enten av den akutte type slik som slag eller kranielle og medullære

traumer, eller av kronisk type, slik som autoimmune sykdommer (mutippel sklerose), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og en hvilken som helst annen sykdom hvor administreringen av nevrotrofiske faktorer antas å ha en terapeutisk effekt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for fremstillingen av medikamenter som er egnet for å forebygge og/eller behandle angst, epilepsi og søvnlidelser. Dette fordi ligander av PBR- eller p-seter stimulerer produksjonen av nevrostereoider, slik som pregnenolon, dehydroeplandrosteron og 3a-hydroksy-5cc-pregnan-20-on, ved å fremme transporten av kolesterol fra utsiden til innsiden av mitokondriemembranen. Disse nevrostereoider modulerer aktiviteten av GABAA-klorid-kanal-makromolekylkomplekset og kan således gi anksiolytiske, antikonvulsive og sedative aktiviteter (D. Bitran et al., Life Sei., 1999, 64 (16), 1455-1464; L.D. McCauley et al., EUR. J. Pharmacol., 1995, 276, 145-153; S.K. Kulkarni et al., Drugs of Today, 1995, 31, 433-4558) .

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle akutt eller kronisk renal insuffiens, glomerulo-nefritt, diabetisk nevropati, kardial ischemi og kardial insuffisiens, hjerteinfarkt, ischemi av de bakre lemmer,

koronar vasospasme, angina pectoris, patologier assosiert med hjerteklaffer, inflammatoriske hjertesykdommer, bivirkninger som skyldes kardiotoksiske medikamenter eller som et resultat av hjertekirurgi, aterosklerose og dens tromboemboli kompli-kasjoner, restenose, transplantatavstøtninger eller av lidelser relatert til ukorrekt proliferasjon eller ukorrekt migre-ring av glatte muskelceller.

Videre indikerer nyere data i litteraturen at den periferisk-type benzodiazepinreseptoren kan spille en fundamentell rolle i reguleringen av celleproliferasjon og canceriseringspro-sesser. Generelt, og sammenlignet med normale vev, observeres en økt densitet av periferisk-type benzodiazepinreseptorer i forskjellige typer av tumorer og cancere.

I humane astrocytomer, korreleres nivået av ekspresjon av den periferisk-type benzodiazepinreseptoren med graden av tumorens malignitet, proliferasjonsindeksen og overlevelsen av pasientene. I humane cerebrale tumorer anvendes økningen i antallet periferisk-type benzodiazepinreseptorer som en diagnostisk indikasjon ved medisinsk avbildning og som et terapeutisk mål for konjugater dannet fra en ligand av den periferisk-type benzodiazepinreseptoren og fra et cytostatisk legemiddel. En høy densitet av periferisk-type benzodiazepinreseptorer observeres også i ovariekarsinomer og bryst-cancere. Når det gjelder den sistnevnte, er det blitt demonstrert at nivået av ekspresjon av de periferisk-type benzodiazepinreseptorer er relatert til tumorens aggressive potensiale; videre stimulerer tilstedeværelsen av en periferisk-type benzodiazepinreseptoragonist veksten av en mammar-cancerlinje.

Disse kombinerte resultater, som foreslår en skadelig funk-sjon av benzodiazepinreseptoren av periferisk-type i canceri-seringsprosesser, utgjør en relevant basis for søkingen etter syntetiske ligander som er spesifikke for benzodiazepinreseptoren av periferisk-type som er i stand til å blokkere effek-tene derav.

Forbindelsene kan derfor anvendes for å behandle tumorer og cancere.

Benzodiazepinreseptorene av periferisk-type er også tilstede i huden og i denne forbindelse kan forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen også anvendes for profylakse eller behandling av kutant stress.

Betegnelsen "kutant stress" skal forstås til å bety de forskjellige situasjoner som kan bevirke skade, særlig på epi-dermis, uansett middel som bevirker dette stress. Dette middel kan være internt og/eller eksternt til kroppen, slik som et kjemisk eller fritt-radikal middel, eller forøvrig eksternt slik som ultrafiolett stråling.

Således skal forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen forebygge og bekjempe kutan irritasjon, tørre flekker, erytemer, dystetiske fornemmelser, varmefornemmel-ser, pruritus av huden og/eller slimhinnene, eller aldring, og kan også anvendes ved kutane lidelser som f.eks. psori-asis, pruriginøse sykdommer, herpes, fotodermatoser, atopiske dermatitter, kontaktdermatitter, lichens, prurigo, pruritus, insektsbitt, ved fibroser og andre lidelser ved kollagen maturasjon, ved immunologiske lidelser eller ved dermatolo-giske tilstander slik som eksem.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å forebygge og behandle kronisk inflammetoriske sykdommer, særlig revmatoid artritt, og pulmonale inflammatoriske sykdommer, særlig astma, akutt lungesyndom (ARDS) og kroniske obstruktive pulmonale sykdommer (COPD), cystisk fibrose, bronkopulmonale sykdommer, lungesykdommer eller pulmonale fibroser.

Et formål med oppfinnelsen er således farmasøytiske preparater som omfatter en effektiv dose av minst en forbindelse med den generelle formel (I), i form av basen, av et farma-søytisk tålbart salt, av et farmasøytisk tålbart solvat eller av et farmasøytisk tålbart hydrat, som en blanding, om passende, med egnede eksipienser.

De nevnte eksipienser velges i henhold til den ønskede farma-søytiske form og administreringsmåte.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan således være egnet for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokkulær administrering.

Enhetsadministreringsformene kan f.eks. være tabletter, gelatinkapsler, granuler, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner for oralt inntak eller de kan injiseres, være transdermale plastere eller stikkpiller. Salver, lotioner og collyria kan være egnet for topisk administrering.

De nevnte enhetsformer doseres for å tillate en daglig administrering av fra 0,001 til 20 mg av det aktive prinsipp per kg kroppsvekt, i henhold til den farmasøytiske doseringsform.

For å fremstille tabletter, tilsettes en farmasøytisk vehik-kel, som kan bestå av fortynningsmidler som f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller stivelse, og formulerings-adjuvanser slik som bindemidler, (polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, og lignende), flytmidler som silika eller smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre, glyseryltribehenat eller natriumstearylfumerat, til det mikroniserte eller ikke-mikroniserte aktive prinsipp. Fuktemidler eller overflateaktive midler slik som natriumlauryl-sulfat kan også tilsettes.

Fremstillingsteknikkene kan være direkte tablettering, tørr-granulering, våtgranulering eller varmsmelting.

Tablettene kan være ubelagte, belagte med sukker, f.eks. med sukrose, eller belagt med forskjellige polymerer eller andre passende materialer. De kan være utformet til å muliggjøre hurtig, forsinket eller forlenget frigivelse av det aktive prinsipp ved hjelp av polymermatrikser eller av spesifikke polymerer anvendt i belegget.

For å fremstille gelatinkapsler blandes det aktive prinsipp med tørre farmasøytiske vehikler (enkel blanding, tørr- eller våtgranulering, eller varmsmelting) eller flytende eller halvfaste farmasøytiske vehikler.

Gelatinkapslene kan være harde eller myke og være belagte eller ubelagte med en tynn film, til å ha en hurtig, forsinket eller forlenget aktivitet (f.eks. for en enterisk form).

Et preparat i form av en sirup eller en eliksir eller for administrering i form av dråper kan omfatte det aktive prinsipp sammen med et søtningsstoff, foretrukket et kalorifritt søtningsstoff, metylparaben eller propylparaben, som antisep-tika, et aromaøkende middel og et fargestoff.

De vanndispergerbare pulvere og granuler kan omfatte det aktive prinsipp som en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller disperingsmidler, slik som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsstoffer og aroma-korrigerende midler.

For rektal administrering anvendes stikkpiller som er fremstilt med bindemidler som smelter ved den rektale temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile oppløsninger som er injiserbare og omfatter farmakologiske kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.

Det aktive prinsipp kan også være formulert i form av mikro-kapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller additiver, eller med en polymermatriks eller med et cyklo-dekstrin (transdermale plastere eller former med vedvarende frigivelse).

De topiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter et medium som er kompatibelt med huden. De kan spesielt tilveiebringes i form av vandige, alkoholiske eller vandige/alkoholiske opp-løsninger, av geler, av vann-i-olje eller olje-i-vann emul-sjoner i form av en krem eller en gel, i form av mikroemul-sjoner eller av aerosoler eller i form av vesikulære disper-sjoner som omfatter ioniske og/eller ikke-ioniske lipider. Disse farmasøytiske doseringsformer fremstilles i henhold til metoder som er konvensjonelle innen de områder som man betrakter.

Claims (16)

1.Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (I) som kan eksistere i form av basen, av et addisjonssalt med syrer, av et solvat eller av et hydrat, hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R± representerer et hydrogenatom eller en (C-^-C^) alkylgruppe, R2 og R3 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C-l-C^) alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, og Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^) alkylgrupper eller (C^-C^) alkoksygrupper.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori X representerer et halogenatom, Rx representerer en ( C^ C^) alkylgruppe, R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C^-C^) alkylgruppe, mere spesielt en metylgruppe eller en etylgruppe, eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, mere spesielt et bromatom, og/eller en eller flere (C^-C^)alkylgrupper, mere spesielt en metylgruppe, eller (Cx-C4)alkoksygruppe, mere spesielt en metoksygruppe.

3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori X representerer et kloratom og Rx representerer en metylgruppe.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R± representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe, R2 og R3 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkyl-piperazinylgrupp.e, og Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C1-C4) alkylgrupper eller ( C^ C^) alkoksygrupper, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å omdanne esteren med den generelle formel (III) hvori X, R: og Het er som definert over, R" representerer en (C-l-C^)alkylgruppe, til amidet med den ovennevnte generelle formel (I), enten ved reaksjon med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, eller ved forsåpning av esteren med generell formel (III), til syren og deretter kobling av den oppnådde syren med et amin med generell formel HNR2R3 hvori R2 og R3 er som definert over.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, hvor esteren med generell formel (III) hvori R1# Het og R" er som definert over, fremstilles ved å reagere en forbindelse med generell formel (II) hvori X og Rx er som definert over, R' og R" representerer hver, uavhengig av hverandre, en (0^-C4)alkylgruppe, med et heteroarylhydrazin i et polart løsningsmiddel i nærvær av syre ved tilbakeløpstemperaturen.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R± representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe, R2 og R3 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, og Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, l-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (. C±- C^) alkylgrupper eller (C1-C4) alkoksygrupper, karakterisert ved at den omfattere trinnet med å gjennomføre en Af-heteroaryleringsreaksjon på et amid med generell formel (V) hvori X, R1# R2 og R3 er som definert over.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvor amidet med generell formel (V) hvori X, R1, R2 og R3 er som definert over, fremstilles ved å omdanne esteren med generell formel (IV) hvori X, Rx og R" er som definert over, enten ved reaksjon med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, eller ved forsåpning av esteren med generell formel (IV) til syren og deretter kobling av den oppnådde syren med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R± representerer et hydrogenatom eller en { C^ C^) alkylgruppe, R2 og R3 representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C-l-C^) alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe, og Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppe kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C1-C4) alkylgrupper eller ( C^ C^) alkoksygrupper, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å omdanne esteren med generell formel (III) hvori X, Het, Rx og R" er som definert over, enten ved reaksjon med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over, eller ved forsåpning av esteren med generell formel (IV) til syren og deretter kobling av den oppnådde syren med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert over.

9. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (II) hvori Rx representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe, R' og R" representerer hver, uavhengig av hverandre, en(C1-C4) alkylgruppe.

10. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (III) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, Rx representerer et hydrogenatom eller en [ C^ C^) alkylgruppe, Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppen kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere ( C^ C^) alkylgrupper eller (C1-C4) alkoksygrupper, R" representerer en ( C^ C^) alkylgruppe.

11. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel under hvori X representerer et hydroqenatom eller halogenatom. Het representerer en heteroaromatisk gruppe av typen pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, idet den heteroaromatiske gruppen kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^)alkylgrupper eller { C±- CA) alkoksygrupper.

12. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (IV) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, Rx representerer et hydrogenatom eller en (^- C^)alkylgruppe, R" representerer en ( C1- Ci) alkylgruppe.

13. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel under hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R-l representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4) alkylgruppe.

14. Forbindelse, karakterisert ved at den svarer til den generelle formel (V) hvori X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R-l representerer et hydrogenatom eller en ( C-^- C^) alkylgruppe, R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe eller R2 og R3 danner, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, en pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, morfolinylgruppe eller 4-alkylpiperazinylgruppe.

15. Medikament, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3.

16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst en forbindelse som er angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 i form av basen, av et farmasøytisk aksepterbart salt, av et farmasøytisk aksepterbart solvat eller av et farmasøytisk aksepterbart hydrat, eventuelt i kombinasjon med en eller flere eksipienser.