HU229419B1 - 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU229419B1
HU229419B1 HU0402578A HUP0402578A HU229419B1 HU 229419 B1 HU229419 B1 HU 229419B1 HU 0402578 A HU0402578 A HU 0402578A HU P0402578 A HUP0402578 A HU P0402578A HU 229419 B1 HU229419 B1 HU 229419B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
oxo
compounds
Prior art date
Application number
HU0402578A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Burnier
Jacques Froissant
Benoit Marabout
Frank Marguet
Frederic Puech
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUP0402578A2 publication Critical patent/HUP0402578A2/hu
Publication of HUP0402578A3 publication Critical patent/HUP0402578A3/hu
Publication of HU229419B1 publication Critical patent/HU229419B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

CíiiNÖÍN Gyógyszer és· Vegyészeti Termékek Gyára Rt, Budapest (a Szabadalmi Ügy vivői törvény 12 § (1) bekezdése alapján)·
SSY-95/ŐJ
SSY-95
A találmány 3-beteroari!-3,5-d-thidro-4-ox€»-4^/-piridazmo«5-ő'jmdoI-l-karboxamidszármazékokra vonatkozik.
3,$~Dihldmpiridazirm(4,S~h]mdel~származékíík a WQ-A-W44751 számú nemzetközi közrebocsátást iratból már ismertek, és in váró affinitással rendelkeznek a perifériás típusi benzodiazepin receptorok (PBR vagy p helyek) iránt.
Továbbra is fennáll az igény olyan termékek megtalálására és kifej lesztésére, amelyek, jó Rt vívó hatást mutatnak.
Á. találmány ezt a célt áj vegyületek rendelkezésre bocsátásával éri el, amelyek in vára és in vívó affinitással rendelkeznek a perifériás típusú benzodiazepin receptorok iránt,
A találmány első tárgya az alábbi (!) általános képiem vegyületekre vonatkozik.
A találmány másik tárgya az (I) általános képletö vegyületek előállítási eljárásaira vonatkozik.
A találmány egy további tárgya, olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek közbenső termékekként használhatók. az (1) általános képletö vegyületek szintézisében.
A találmány egy még további tárgya az (í) általános képletö vegyületek alkalmazására, közelebbről gyógyszerekben vagy gyógyászati készítményekben való alkalmazására vonatkozik,.
A találmány szerinti vegyületek az
általános képletnek megfelelő szerkezetnek , a képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
··>
R-2 és Rj mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkíícsoport, vagy R> és Rí a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza, pirrohdíníi-, piperidind-, mortblinil- vagy 4-alkilpíperazmilcsoportot alkot, és
Hét jelentése piridinil, l-oxídopíridiniL kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, pirazinil vagy piridazinil típusú heteroaromás csoport,, ahol a heteroaromás· csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1.-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxl c söpörted, hordozhat.
A találmánnyal Összefüggésben
- egy 1-4 szénatomos alkíícsoport egy telített és egyenes vagy elágazó láncú alifás csoportot jelent, amely 1-4 szénatomot tartalmaz. Példaként a meti.l~, etil-, propil.-, izopropil-, hutíl-, izohutil- vagy a terc-batü-csoportot említhetjük;
- egy 1-4 .szénatomos aíkoxiesoport. egy oxigénatomot jelent, amely egy az előzőekben meghatározott 1.-4 szénatomos alkilesoportta! helyettesített.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyöletek, amelyekben X jelentése halogénatom; és/vagy R< jelentése 1 -4 szénatomos alkíícsoport; és/vagy ,R2. és R< mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkíícsoport, különösen. metil.- vagy etilcsoport, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza, pírrolldínil-, piperldínil-, morfóiinil- vagy 4-alkilpipefazinilcsoportot alkot; és/vagy
Elet jelentése piridinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, pirazinil vagy piridazinil típusú heteroaromás csoport, amely heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomoL különösen brómatomot, és/vagy egy vagy több 1.-4 szénatomos alkílcsoporfoL különösen metil csoportot, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot, különösen metoxícsoportot hordozhat.
Azok a vegyületek, amelyek esetében az X, Rj, R2, Rj és Hét jelentése .egyidejűleg az. előzőekben az előnyös vegyületek alcsoportjaiban meghatározott, különösen előnyösek, és ezek között még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése klőratom, és R{ jelentése metilesoport.
A találmány szerinti vegyületekre példaként a kővetkezőket említjük:
1: 7”fluot-AiA5-trimetiÍ»4-oxo-Ő-(piridin-2-íÍ)“3,$-dihidrö'-4/Apirídazinoí4J-'őlindol-lkarboxamid
2; 7-ílnor~MA\5-trirneiii-4-exö~3~(piridin~3-il}-A5~díhídro-4/ApiridazÍnoj4,5-ő]índol·-!'karboxamid
3: 7fíWA^JV,5-triíBetíl-4-oxo-3~(pirídÍ5>4-Íl)~3,5<liI«dro-4f/-p3.ridazín<>[4;5-^|índol>L· karboxamid-bldroklorid (1 rí)
4: ?-fluor- A; A35-írímétiI-4-oxo-3-(2~metO'XÍp3ridin-S-i! )-3,5-dihidrí)-4//-piridaz.ino[4,5á]iadol· I -karboxanúd
5: 7-uaor~.A?íA,5-trimetb-4-oxo-3-(kböfo~3é!)-3,5-dihídro-47Apiridazmo(4í5-bjmdf)1-lkarboxarold
6: 1 ~ ([7-fcor-5-meti!-3-(pírimidin-2-d>4-oxo-3 J-dihidw-4/7~pindazfeo[4,5-d]indo!1 -iljkarbonii} pirrolidín
7: 4-metií-1 -{(7-ί1υοΓ'5-πΐό1ί1-3-(ρΐΓΪ01κ-3-4!)4-οχο-3ν5-άΐΗ!άΓθ~4/Αρ!πάαζϊπο{43-δ jíndolI -i.1 ] karbont!)pi peraziu-íudroktód (1:1)
8: 1 - f [7-Ouor-5-ffiaíd-3-(plndin-3-i.h-4-oxo~3 J~dihidro-47Apíridaz!oo)4,5-b]iado!1 -íljkarböml) pirroHdm
9; ?41uor-A\5~di'rneíiM-'OX'o-3-(pm:din-3~íl)-3,5dífeídro-4//~;pirí.dazino^4>5-b|indoi1 -karboxam íd
10: 7-'fíuor-5-meííl-4”OXö-3~(pírídm-3“íí)-3,§dihidro~4l/-píridazino(43^]índ:ö!-l-kaHjoxaíatd 11: ?~klór-A;A,5-tdmetd-4-oxo~3-(pkidin~2-ii)“3 J-dihidro-4//-pÍridaxino[4,5-b)iudoI-!~ karboxamíd
12: 7-kiór-A^V,5-tnmeíií-4-oxo-3-(píndin-3-il>3,5“dihídro'-4J/4pirídazi«o[4f5-A]i»dol-lkarboxanüd-bidrokiond (1:1)
13: 7-kÍ0f~MM5-írimeíű~4-oxo~3~<pbídffi~4~d}~33~dÍhídsto-4//-p3rídazIttoj4,5~bjmdíb4karboxamid
14: ?~k!ór-MA,3-iHíneüt-4-oxo-3-(piridin-4-d)-3,5-dihidro~4/Apíridaxioo)4yS-b|índokl· kai’boxamid-hjdrokloríd (1: h
15: 7-klőr-X, A?,5-trímetil-4-oxo-3-{5 --nteti!piridh>2-!!)”3,5-d!h!drO“4/7-pÍTÍdazÍno[4,5~bjindoi I-karboxamid
16: 7-klór-j^A',5-tri«teíiM-oxo-3-(2-meíoxipírí-cü«“5-il)-3,5'-dihidro-4f/-piridazino(4>5~ & jindol-1 -huboxandd
17r 7-k1ór-A?,.Aá5-tm»etÍM~oxo-3-(2~metilpí'ndm-5-il)~3.,5dihídro-4/f-piridazíno{4,5-A|ind€4l-karboxaraid
18: 7~klór-.iVfA\5-trimdl-4-oxo~3-'(2“bró:»píndm-54:h3,5--díhIdro-4/Ap:ridazino[4,5~á]índol·
-karfeoxamid
19: 7-klár“/VUV3-“ínmetíl-4-ox.o-3»(kínoIm~3~H>3J(5-<líhídrO4/i-pin4a2á«o{4,5-'^PnáoÍ-1karboxamid
20: 7~kl0i'~XA\5~trÍmeíü-4-oxo-3--(izokino;ín-4”n)~3 J-diaidrO4/2-piridazmo[4,5-íh}lndol1 -karboxamíd
21: 7’klórMMS-tómeííM--oxo-3-(6-meíÍlpírídazm-3~d)~3,5-'4íhÍdfo-4/?piridazhic{4,5’6 jindol· í -katboxandd
22: 7-Ιίΐ0Γ~Λζ,ΛΓ,5''0τηί60Μ»οχο--3-(ρϊηίηίάΒ-·5-ί1)~3,5~ά}Ιΐϊ4ίΓθ“4//-ρ5π<ί3ζίΏθ{4,5·-^]ί:πάο!·Ίkarboxamtd
23: 7-'ktör-AC.M5~irimetd-4-ox0-3-(pmmidift-2-d!)~3,$~^&:dro-4/í-pírídazÍ00{4,5-ájind0M~ karboxsműd
24: 7-klór~Az;A\5triHietil-4-ox0-3-(pközdí~2-il)-3,5-dÍhÍdr0-4//-piriüazíno(45S“3]ffide4”lkarboxamid
25: 1:-([7-klór“5“metíl~3-(.pi'ridin-3-n)-4-oxo-3,5-dihidn>4^-'pirlda£mo[4>5-í>'|índoi1 “lljkarbondlplrrolídín-bidrokforiá (1:1)
26: 4-metd-l{[7~klór“5''metil-3~(pÍHdin-3»d)~4-ox0~3,5~áibidTö-4/7'-pindazinö(4,5-6'jmdol·
-lljkarboad) piperazin-hidtoklond (1:1)
27: l~{(7-kl6f-5-metÍb3“(pÍFÍdin'-4“ih“4öX0-3J..4ibidro~4/:/-pÍridazlno|4;..5-6)bdol1 -i Γ] karbonil) pírroLídín
28: 7-:klőr-Az»5~dimetíl-4-oxo-3~(pmdfe~4-4r>-3,5'<1dddro“4-/í-pindazíno[45.5-6)Índóí1 -karboxamid
29: 7~ld6r-5-metíM-.oxo-3-{pmdia-441)-3,5-díhldro~4//-pmdazino|4>5-.§]iadol-l-karboxamid 30: 7~klőr-;V,A?55íriswíb“4--ox0-3~(4~met0XípIndirt“2~d)-3,5-dlhídTO-4//-plrídazlno[4,5'
6] indo i»1 -karboxamíd
31; 1-{[7~^0Γ-5-Γη0ίί1-3-(ρ1η<ϋη-441>4·οχο-33-ά11ιΜΓ0-4//φίπά3Ζ{ηο(4,5*6]ΐη4οΙ:·*
-il Jkarbonil) nwfoltn
32: 7-klór-AkAz~díeul-5-mefd-4-oxo-3-(plrídia-4''ll)-3 J-dibidrö-d/T-plridazbofdJ-bjindol·'
-karboxsnbd
33: ?-kler-A-etd-N:5-dímetíM-oxo-3-<plrí:djn-4-ií)-3,S-ditódro«4/f-pirídazin:o(4,5-b]i.ado-l1 -karboxamid
34: l~{[7-kldr-5“?»edl-'34pindiS4-41)-40xo-3.5-dihidro-42A-píridazin0[4,5-6jh>dolí-il]kafboml)pípendin
35: 7-klőr~Aí,.tV»5~trinietíl”4’<oxo~3-C2.~metilpírídw.-4'-ií)-3»5-dihid;ro-4//~piridaKÍnol'4s5’~^'|i«doIiAarboxatmd
36: l--{(7--klőr5-mefil~3“t2->metllpíridim4ülb4»oxo~3,5-dlhídro-4/Apiridazíno[4J-őjtndol·
-iíjkatbonü} pi rro li di n
37: 7“klór-A,X5-irimetílX>-(lmxidöpíridin-441M-oxo-3,5-díhídrö-4/Apindozinö[4,5-ő]mdOil~fcarboxamid
38: 7-klőr-3-(2-metoxÍpmdin-4-il)-A'2V!5-trimeth-4-oxo-3,5-dihid'ro«4//“pmífezino[4,5őjlndol-1 -karboxamld
39; 3->(2-lxőmpiridi.n-4-i:l.).-7-kÍór-Az( A!,5~mmetil-4-ox.o-3-,5-díhídn>“4//'»piridazÍnoí455-b]indol” .1 -karboxatnid
A találmány szerinti vegyületek bázisok, savakkal alkotott addíciós sok, szolvátok vagy hidrátok alakjában létezhetnek.
Az. (!) általános képletü vegyületeket a következőkben bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő,
A leírás további részében a (Η), (Hí), (IV) és ( V) általános képletü közbenső vegyületek •azok, amelyek a reakctővázíaton. láthatók.
Az első előállítási módnak megfelelően egy (11) általános képletü vegyületet, a képletben X és Ri: jelentése az előzőekben meghatározott, és. R: és R mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, í~4 .szénatomos alkilcsoport, poláris oldószerben, sav jelenlétében, a forrás hőmérsékletén egy heieroariihldrazittnal reagáltatok egy (111) általános képletü észter előállítására, a képletben X, Rf, Hét és R jelentése az előzőekben meghatározott.
Ezt az észtert egy HNR2R3 általános képletü aminnai, a képletben Ra és R3 jelentése az előzőekben meghatározott példán! egy trialkilaiumíníum-származék jelenlétében oldószerben, például toluolban. való reagál tatással, vagy a (öl) általános képletü észternek például lítiumhidroxidda! metanol, víz és egy éteres oldószer elegyében végzett elszappanosiíásávat és a kapott savnak egy az előzőekben meghatározott HNR2R3. általános képlető aminnai való kapcsolásával, a szakember által jó! ismert eljárások alkalmazásával (I) általános képletü amiddé alakítjuk.
Egy második előállítási eljárás szerint egy (ÍF) általános képletü diésztert oldószerben, például ecetsavban vagy toluolban, sav jelenlétében, hldrazínnal melegítünk (IV) általános képletü észter előállítására, a képletben. X, R) és R jelentése az előzőekben meghatározott.
Reakcióvázlat
A-ZÍ
Öf¥*
Osss/
ÖR»
,Μχ Μ Ώ ' ö Η, \ \ . Fő rv
\ \ \ Λ \ Osss^/ }3 (V)
o o* o».v (IV)
FVt ·
OH)
S'
R, „X
Ezt az észtert egy HNR2.R3 általános képletű ammnal való reagáltaíással, a képletben R? és Rs jelentése az előzőekben megbatározott, például egy tríalkilalununlum-származék jelenlétében, oldószerben, például tolnolban, (V) -általános képleté amiddé alakítjuk, a képletben X, Ri? R? és R3 jelentése az előzőekben megbatározott.
Végül, egy N-heteroaríiezést végzünk egy kapcsolási reakcióval egy beíeroaril-haíogenid vagy egy beteroanlbőrsav-szárnwék és egy íemsó, például rézsó jelenlétében, így ti) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt az N-heteroarliezésl reakciót a (IV) általános képletű vegyületen Is elvégezhetjük, ekkor egy tlll) általános képletd észtert kapunk. Ezt az észtert végűi egy HNR2R3 általános képletű anbnnal való reagáltatással, a képletben R2 és R-; jelentése az előzőekben meghatározott, •például oldószerek, különösen díkiormeián és metanol elegyében, (I) általános képletü amiddé alakítjuk.
Az ÍV) és (1) általános képletü amidokat a (IV), illetve (1H> általános képletü észterek savvá való elszappanoshásával, és a kapott savnak egy az előzőekben meghatározott HNR?Ky általános képletü aminnal való reagáltatásával ts megkaphatjuk, a szakember által ismert eljárások alkalmazásával.
A bórsavszármazékok, amelyek heteroaromás csoportot hordoznak, a 'kereskedelemben kaphatók vagy az irodaiamból ismert eljárásokhoz hasonló módon előállíthatok (őynfe. Üo/rnnm, 1996, 26, 3543,és Ll és munkatársai, J. Med Chcnt, 1995, 38, 4570).
Azokat az (i) általános képletü vegyületeket, amelyekben X, Ej, R? és R3 jelentése az előzőekben meghatározott, és Hét jelentése l-oxidopirídinil típusú heteroaromás csoport, a megfelelő olyan vegyületből, amelyben Hét. jelentése píridmtl típusú heteroaromás csoport, oxidációval állíthatjuk elő, oxidálószerként például hidtogén-peroxidol használva.
Azokat az Π) általános képletü vegyületeket, amelyekben X, Ej, R?. és R3 jelentése az előzőekben meghatározott, és Hét jelentése 2~haiogénpirldind típusú heteroaromás csoport, olyan megfelelő származék halogénezésével, például foszfor-trihalogemd alkalmazásával állíthatjuk elő, amelyben Hét jelentése 1-oxidopiridinil típusú heteroaromás csoport.
Azokat az Π) általános képletü vegyületeket, amelyekben X, R;„ R? és R? jelentése az előzőekben meghatározott, és Hét jelentése 2-alkoxipiridinil típusú heteroaromás csoport, egy olyan megfelelő származékból, amelyben Hét jelentése 2-halogénpiridiml típusú heteroaromás csoport, például uátrium-alkoxiddal állíthatjuk elő.
Az X helyén klőratornot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási vegyületeket a WOA-00/44751 számú nemzetközi közrebocsátást iratban, ismertetik. Ezzel az előállítási eljárással analóg eljárást alkalmazunk, amikor X jelentése íluoraiom.
Á találmány egyik tárgya
általános képletü vegyületekre vonatkozik, a képletben
Ri jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R* és R. mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, 14 szénatomos alkilcsoport, amely vegyületeket szintetikus közbenső termékekként használunk az. (I) általános képiéin vegyietek előállításában.
A találmány egy másik tárgya
általános képletű vegyüietekre vonatkozik, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R:} jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos- aikiksopert,
Hét jelentése piridinik 1-oxidopmdíml, kmoiisil, izokinolmil,. pirímidintl, pirazínil vagy piridaziml típusú hetensaromós csoport, ahol a heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos al.kox.icsoportot hordozhat,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely vegyületeket szintetikus közbenső termékekként használunk az (I) általános képletű vegyületek eiőáibtásáfean.
A találmány további tárgya
V) általános képlete vegyüietekre vonatkozik, a képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
R í jelentése hidrogénatom vagy M szénatomos alkiiesopört,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely vegyületeket szintetikus- közbenső termékekként használunk az (!) általános képietü vegyületek előállításában.
Á találmány egy még tovább! tárgya
általános képietü vegyületekre vonatkozik, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R-. jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rí -és R;< mindegyikének a jelentése, egymástél függetlenül, hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy Ra és 1¾ a mtrogénaiomraal, amely e kel csoportot hordozza, pirroiidiml-, pipettáin!!-, morfolinil- vagy 4-alkiipiperadxnÍcsoportot alkot, amely vegyületeket szintetikus közbenső termékként használunk az (I) általános képietü vegyületek előállításában..
Vannak még más vegyületek, amelyek újak és szintetikus közbenső termékekként használhatok. az (!) általános képietü vegyületek előállításában. Ezek olyan (III) és- (IV) általános képietü vegyületek, amelyekben R” jelentése már nem 1-4 szénatomos alkilcsoport, hanem hidrogénatom,
A következő példák néhány találmány szerint! vegyület előállítását szemléltetik. Az elemmíkoranahzis- eredmények és az IR~ és NMR-spektrumok. igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
Kpélda (1. számú vegyület) ?-F.luor-N,N,.5-h'ímetiH-öxo-3~(pmdin~24I)-.l,5-<lihidro-4/;/“pi:ridazmo(4,5--őjmdol.1 -karbo várni d
1.1. Kálium--í 2-(4-fluor~2.-ni.trofeníi)-1 -metoxi karbon! letonolátj g (0,419 mól) kálioni-(íere-butoxid)-ot 901) ml tetrahídrofeánba mérőnk. Áz elegyet megközelítőleg -5 C-ra hüíjük, és 90 ml metanolt, majd 61. ,2 g (9,4! 9 mól) etd-oxalátot adunk hozzá. Ezt követően 54 g (0,348 mól) 4-'fiuor~2-ni.ttotoluol IÖÖ ml letrahídzofiu'ánüai készült oldalát csepegtetjük az elegyhez alacsony hősnérsékleien, és a keverést 'környezeti hőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet szűrjük, majd a kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk és csökkenteti nyomáson szántjuk.
Ily módon 78 g bíborszinő, szilárd káhtor-j2-t4-íluor'-2-nitrofenii)~lmetoxikarbonileienolátj-ot kapunk, amely 10-20 % kálium-[2-(4-fiuor-2-nitrofenil)-1 etoxlkarhoniletenolát] -ot tartalmaz.
1.2. Mctil“(6-fi«or-l//-indol-2~karboxilát) g LE példában kapott káliumsó és 500 ml etanol elegyét megközelítőleg 0 ''Óra hatjük, és kis részletekben 80 ml tömény sósavat, majd szintén részletekben 35 g (62? mmol) vasport adtok hozzá. Az elegyel 5 órán át vlsszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szúrjuk. Az elkülönített szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk, és a szüdetet csökkenteti nyomáson bepótoljuk, A maradékot szilikagél oszlopon, diklőrmetán és etil-acetát IDOd) térfogataránytól 70:30 iéríógatarányig változó összetételű, elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, A kromatográfiás frakciókat részlegesen bepároljuk, A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, c.ikiohexánnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
Ily módon 18 g metíHd-Ouor-1 /Aindol-2-karhoxiiáí)~ot kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely 10-20 % efil-(ő-fiu.or-l/Z~índol-2-karboxilát)~öt tartalmaz.
13. .Metii-íő-íluor-1 -metil· l/AindolG-karboxllát)
7,9 g <197 mmol) ól) %-os nátínm-hídrid és 36,1 g (176 mmol) 1,2. példában előállított metil-(6-0uor-17/-mdol-2-karboxilát) 250 mi Ν,Ν-dimetilformamiddál készült szuszpenzióját 2 órán át környezed hőmérsékleten, keverjük, majd 12 ml 1193 mmol) jődmetán 50 tnl N,N~dm»tílfonnamiddaI készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a keverést környezeti hőmérsékleten 12 órán át folytatjuk.
A reakcióelegyet víz és jég elegyébe öntjük, majd. diklórmetánnal higitjnk, és a vizes fázist 1 mólos· sósavval semlegesítjük. A szerves fázist üiepifessel elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, A maradékot szilikagél oszlopom ciklohexán és dlklónneíán 50:50 tértogatarányú elegyével, majd dlklónnetán és etilacélát ICHkö térfogataránytól 70:30 térfogatarányíg változó összetételű ciegyévei eluálva kromatográfiásan tisztiünk.
Ily módon 37,2 g (179 mmol) metíl-(ő-fluor-1-metil-l//-lndoí~2-k.arböxiiát>ot különítünk el fehér anyag alakjában, amely 10-20 % eÜL(6-finor~l-metil.-177-indol-2-karboxliát)ot tartalmaz.
1. .4, Efil-(ó-íluor-2-(metoxikarbonil)~l -rnetil-a-oxo~ i7Áindol~3-aeetát]
6,7 ml (60 möI) etíl-klóroxoaeetát 220 ml 1,2-dÍklótetánnai készült és 0 °€-ra kötött oldatához kis részietekben 6,6 ml (60 mmol) fitán-tefrakloridot adunk, A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 10 g (47 mmol) 13, példában előállított metíl~(6-flttor-l-metíl1.//-indol-2-kart5Oxií:ái)--ot adunk hozzá. Áz elegyet 12 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist ülepitéssel elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szol foton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, eikloltexán és diklórmetán 5Ö;50 térfogatarányó elegyével, majd diklórmetán és etil-acetát IlXkÖ térfogataránytól 90:10 térfogatarányig változó összetételű elegyével eluálva. kromatográfiásan tisztítjuk. A szilárd anyagot diklórmetán és étil-acetát. el egyéböl átkrístályosűjuk.
Ily módon 1.2,1 g etiHó-fluer-2-(metoxikarhoml>l-meríl-ö-oxo~l£Wnáol-3'-aeetátj-ot kapunk sárgás szilárd anyag alakjában, amely 10-20 % edl-|'Ő-fíoor-2-(et«xikarboml>-l-met.í:l-otoxo-1 //-indol-3*acetát] -ot tartalmaz.
Olvadáspont; 88-91 °C.
1.5, Etil-(7-fiuor-5-metíl-4-oxo-3-(piridin.-2-il)-3,5-dihidro-4Á-pirÍda2Íno(4,5-ő]mdol-lkarboxi lát]
0,40 g. (1,36 mmol) 1,4, példában előállított etil4(ó-íluor-2-(.tnetoxÍkarbonil)-l-meíiIo-oxo-1 í/-indoi~3-aceiát]-ot, 30 ml abszolút etanolt, néhány csepp jégeoetei és 0,60 g (5,5 mmol)
2-piridinilhidmzint tartalmazó oidatot 17 órán át. visszafolyatás közben forralunk.
Ezután az elegyet lehűtjük, az oldatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietíl-éterrel mossuk, majd szilikagél oszlopon, diklórmetán és etíl-aoetát 100:0 térfogaíaránytól 0:100 férfogataránytg változó összetételé elegyével, végül etil-acetát és metanol 100:0 térfogataránytól 90:10 térfogatarányig változó összetételű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Ily módon Ö,20 g (0,55 mmol) vegyületet különítünk el sárga szilárd anyag alakjában.
1.6. ?~Íduor-N,N3~irinretíl-4~oxo~3-(ptridin-2-Íl)-3,S-dihidro~4/ÁpÍrldazim>[4,5-őjIndöl~ l-karboxamid
0,50 g (6 mmol) dimefiiamm-lúdroklotíd 50 ml tolnolial készült és argon akut 0 °€-ra hűtött oldatához kis részletekben 4 ml (8 mmol) 2 mólos toluolos fometílalumirúom-eldatot adunk. Ezután az elegyet .2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 0,38 g .(1,.0 mmol) 1,5. példában előállított €tíl-[7-fIuor-5-metii-4~oxo-3(píridín~2-il)3,5~díhíd?x>-4//1 '>
pírídazino{4,5-ólmd<>l- i-karboxilátj-ot adunk hozzá szilárd formában, és a reakclóelegyet 110 °C-on 5 órán át melegítjük.
Az oldatot megközelítőleg 0 0€-ra hütjük, és cseppenként vízét, maid dlklőrmetánt, és az alumíninm-szárrnazékok oldódásáig 30 %-os nátrium-hidroxid-olsfetot. adunk hozzá. A szerves fázist elépítéssel elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson hepároljuk, Á maradékot szilikagél oszlopon, diklorrnetán és etil-acetát 90:10 térfogataránytól 0:100 térfogat-arányig változó összetételű elegyével, majd etil-acetát és metanol 100:0 térfogataranytól 90:10 térfogataranyig változó összetételű elegyével. eluáiva kromatográfiáson tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot dífclórmetán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
Ily módon 0,070 g (6,5 mmol) vegyűletet különítünk el fehér szilárd anyag, alakjában. Olvadáspont: 199-200 °C.
2. példa (12. számú vegyűlet)
7-K.1.ór-A(í¥í5-trlmetil'~4-oxo-3-(pirÍdm-3-íl)-3,5-dihidro-4.H~pirídazmof4,5-ó]:indol1 -karboxamid-hídroklorid (1:1)
2.1. 1301-(7^10^5-10001-4^0-3,5-41^4.^-4//^10^182.100(4,5-01^401-1^^.^1101)
4,38 g (13,5 mmol) (a W'O-Á-OO/44751 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban Ismertetett) etil-[ő-kiór-2-(etoaikarbonil)-l-metíi-a-oxo-l/f~mdol-3-acetátJ-ot, 65 ml jégecetet és
2,7 ml (55.? mmol) hldmzin-tnonohídrátot tartalmazó oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forralunk.
Áz elegyet lehűtjük. Az oldattan. anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
Ily módon 3,58 g (11,7 mmol) vegyűletet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 302-303 °C.
2.2. 7-K.lór-fo Λζ 5-tHmetil-4«oxo-3,5-dih:idro-4.//-pm<telno[4.5-ó findol-1 -karboxamid
2,45 g (30 mmol) dimetifemm-hídroklorid 30 ml tol.uol.la!, argon alatt készült és 0 °C'ra hütött oldatához kis részletekben 15 mi (30 mmol) 2 mólos toiuolos trimetlMummbm-oldatot adunk. A reakciőelegyet .2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük..
Az előző lépésben előállítod oldatból 30 rnl-t (20,1 mmolt) 2 g (6,5 mmol) 2.1, példában előállított edl-(7-klór-5-metíI-4~oxo-3,5~díhídro-4l-l-piridmáno(4,5-bj:indo!-l karhoxilát 60 ml toluoüaí készült szuszpenzlőjához adunk. A reakeiöelegyet 3 órán át 100 °C~on melegítjük.
Ezután az oldatot megközelítőleg 0 A>ra hőíjük és 1 mólos vizes hidwgén-klorídoldat és jég elegyébe öntjük, majd-az Így kapod elegyet 1 mólos vizes nátrfem-hidroxld-oldaíía! meglógosítjuk. A. képződött csapadékot kiszúrjak, vízzel mossuk és csökkented -nyomáson szántjuk.
Ily módon i.,99 g (6,5 mmol) vegyületet különítünk el világos- bézs szűnt, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: > 300 °C.
23. 7-Klór-A?t.(V!S-tómetil-4-oxo~3-(pirídm~3-il)-3,5-dihidfo-4íí~píridazi.no[4,5-ójirKloi1 -karboxamíd-hidrokloríd (1:1)
0,4 g (13 mmol.) 2,2. példában előállítóit ?~klőr-A«5-trimetil-4~oxo-3,5“dihídro--4/E pmdazino[4,5-ójmdol~l~karí>oxamid 35 ml N-metilpirrolidonnal készült oldatához környezeti hőmérsékleten és argonatmoszfera alatt 0,2.1 mi (2,6 mmol) pmdint, 036 ml (2,6 mmol) trietilamint, 340 mg rnoiekulaszilát, 0,4? g (2,6 mmol) rex(fi}-aeetáíoí és 0,42 g (2,6 mmol) 2(piridirn3-íi)-í,3,2“díoxaborinán.í adunk. 24 érás reagáltatás után az oldalién anyagokat szűréssel elválasztjuk, és az oldalhoz 0,21 m-1 (2,6 mmol)- pmdint, 036 ml (2,6 mmol) trieulamiat, 340 mg. molekulaszítái, 0,47 g fézíOj-aoeiátot és 0,42 g (2,6 mmol) 2-(pírídÍTn3-ih-l,3,2--dioxa.bori.nánt. •adunk. Az elegyet további 24 órán át keverjük. Ezután, az oldatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A páríási maradékhoz dikiórmetánt és vizet adunk.. A vizes fázist dikkS.rrnetánnal extmháíjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrinm-szullaton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szílikagél oszlopon, heptán és etíl-acetát 10:90 térfbgaíarányó elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot dietil-éíerrel eldolgozzuk, így 400 mg fehér szilárd anyagot különítünk d.
A híílroklorídoi úgy állítjuk elő, hogy az előző lépésben elkülönített szilárd anyagot etaoihan oldjuk, és az oldathoz 5 mólos propáo~2-oios hidrogén-klodd-oMatot adunk. Prepánkéiból végzett átkristályosltás után Ö,3S g (0,S4 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 228-230 °C.
3. példa (4, -számú vegyület)
7-1“ 1 uor-Λζ A(3-lrí®efi-1 -4-oxo~3 ~(2-rnetoxípírídlo-5 41)-3,5-dihidro-4//-pmdazino(4,5-ű] indol1 -kurboxam id
3.1, Eül-(7-fiocu-5-rtoetil~4~öXö~3,5-dIhidro~47/-pirÍdazíno(43-őJtndol-! -karboxilát)
7,00 g (26,6 mmol) 1,4, példában előállított etil-[6-.fluo.r-2-(metoxíkarbonÍl)-l-medlα-oxo- l/fefodöl-3~aeetát]~ob .200 ml jégecetet és 5 ml (103 mmol) hidmzin-monohidrátot tartalmazó oldatot 20 órán ál 90 '°C-on melegítünk.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük. Víz hozzáadását követően az. oldaílan anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett .nyomáson, szárítjuk.
ily módon 5,60 g (19,3 mmol)· vegyületet különítünk. el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 314-315 °C.
3.2. 7-Ffoor-ré !V,5-trimetii-4-oxo~3>5“‘41hídro-4S-pirídazino[4,5~ó]Índol-1 -karboxamid
2,50 g (3-0,4 mmol). dimedlamín-hidroklorid 150 ml toluollal argon alatt készült és 0 °C~ra hűtött oldatához kis részletekben 18 ml (36 mmol) 2 mólos toíuolos tnmetilalumínmmoldatot adunk. Az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 2,.6 g (9 mmol) 3.1. példában előállított eűl47«f1uör-5-melll-4-oxo-3,5-dlhidro-4ffepíridazino[4,5-61fodoil-karbox.ilát)~ot adunk hozzá szilárd formában, A reakciőeiegyet IS· órán át 110 °C-on melegítjük.
Ezután az oldatot megközelítőleg 0 °C-ta hűtjük. Cseppenként vizet, majd 1 mólos sósavat adunk hozzá 1 és 2 közötti pH eléréséig. A. csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, mossuk és csökkentett nyomáson, foszfór-pentoxid jelenlétében szárítjuk.
Ily módon 1,1(1 g (3,8 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában.. Olvadáspont: > 300 °€,
3.3, ?~Fluor-.íV,xV,5-trimetiM-oxo~3-(2-metoxlplrídm-5-ll)~3,5-dihídro-4f/-píríttóno|4,5fofodol-1 -karboxamid
0,3 g (1,(14 mmol) 3.2. példában előállított ?~öuor-JV,M5-trÍmetíl-4-oxo-3,5-dihidro4//-pirtdazino|4-,5~ó)indoi-l~karboxam-Íd, 0,120 g (0,63 mmol) réz(l}~fedid, 0,20 g (1,45 mmol) kálium-karbonát és 0,60 g (3,19 mmol) 3-bróm-6~metoxípmdin 50 ml H,N-dímeíilformamiddaI készült oldatát 20 órán át 150 ttC-<m melegítjük. Ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékhoz diklőrmetánt, vizet és 1 mólos náirium-hsdroxid-oldatot adunk. A szerves fázist átépítéssé! elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és. csökkentett: nyomáson bepároljuk. A maradékot szíiikagél oszlopon, dikiórmetán és etibacetál 106:0 térfbgataránytól 0:100 téríogataráayig változó összetételű elegyével, majd etíí-aeetát és .metanol. 95:5 térfogatarányú elegyéve! eiuálva .kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot dikiórmetán és etíl-acetát elegyéből átkristályosííjuk és dietil-éterrel mossuk, így (1,26 g (0,66 mmol) fehér szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont: 225-226 °C.
4. példa (9. számú vegyület)
7'-Ffoor-/V;5-dimetil-4-oxo-3-(pirídi»-3-d)-3,5-dihídro~4//-pmdazinö|4,5-ó]mdol:-l-karfeoxamid
4.1, Í£tI]i“{7~0.uor-5-'i'»etil-4-€*xo~3~'(pírí<.im~3-il>-3>5-dihsdiro~4//~piridazíno[455'“^-pndoíl-k&rfeoxiláíj
0,9 g (3,11 mmol) 3.1, példában előállított eíil-(?-fiuor~5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4//plrídazino[4,5-öjindol-l-karboxílátot óö mi N-metiípirrolidonhan oldunk. Az oldathoz környezeti hőmérsékleten és argonateoszféra alatt 0,50 ml (6,2 mmol) piridiní, Ö.8 ml <5,7 mmol) trietilamint, 4 g molekulaszitát, 1,9 g (5,5 mmol)· rézillhaeeíátot -és 0,99 g (5,5 mmol) 2·(3-ρΙύ0ίηίΓ)- l:,3,2-dioxaborinánt adunk. 24 őrás reagáltatás után az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A marsdékhoz diklórmetánt, vizet és 1 mólos nálrínm-bidroxid-oldatot adunk. Az óldatian anyagokat szűréssel összegyűjtjük, a szerves fázist üíepítéssei elválasztjuk, és a vizes fázist diklómwíáwal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, diklormetán és etil-acetát 190:9 térfbgatarányiól (1:1(19 íéríogatarányig változó összetételű elegyével, majd etil-acetát és metanol 109:9 térfogataránytől 99:19 'térfogatarányig változó összetételű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk,
Ily módon (1,5? g fehér szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont: 214-215 °C,
4.2. 7-Fluor-A^5-dintefíl-4~oxo-3-(pi.ridm-3-il.)-3,5-dihidro~4Í/-pírídazino(4^5~ó:jindoll-karfeoxamid
9,28 g (Ö,76 mmol) 4,1, példában élóáHitott etíl-(7-fluor-5~metil-4-oxo~34piridin3-il)-3,5-díhtdro-4f/-piri.dazÍno(4,5-á}indoÍ-l-karfeoxilátj 39 ml dikiómietánnal és 79 ml metanollal készük oldatába gázaiaká meíilamint vezetünk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, díklórmetán és metanol 109:0 térfogaíaránytól 90:19 térfegatarányig változó összetételű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot díklórmetán és etil-acetát elegyéböl álkrístálvosítjuk.
Ily módon (1,22 g fehér szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont: 270-272 °C.
5. példa. (6. számú vegyölet) l-([?-Fluor-5-íneti.l-3-(pírímidia-2-il)-4-oxo^3,5~dihÍdro-47/~piddazlno[4,5-ájindol1 -ti jkarbonil) pirrolidin ló
5.1. l.-{[7-Fluor-5-metil-4-oxo-355-díhidro-4//-pírídazmo|4,5-ő:jmdolI díj karboníl) ptrrolidin ml (24 mmol) 2 mólos toluolos trimetilrámnínium-olíkd és 100 ml tóból 0 °€~ ra hütött oldatához argon alatt, kis részletekben 2 ml (24 mmol) pirrolidlnt adunk. Az elegyet ezt kővetően 2 órán át környezeti hőmérsékleten .keverjak, majd 2,0 g (6,9 mmol) 3.1, példában előállított etíl~(7-'nuor-5~metll-4-oxíi-3,5“díhIdro-4/Apíridazino(4,5~6jindol-I-karhoxilát)-ot adunk hozzá szilárd tormában, Λ reakciöeiegyet 1.8 órán át 110 ®C-oö melegítjük,
Az oldatot megközelítőleg 9 Ábra hütjűk, és cseppenként vizei, majd 1 mólos- sósavat adunk hozzá 1 és 2 közötti pH eléréséig. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-peutoxid jelenlétében szárítjuk.
Ily módon 1,59 g (4,6 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: > 300 °C,
5.2, l-([7-Fluor-5-metil~3Apirimidin-2-íl^4-oxo-3.j5“díhídr©-4rf-plrídazmo{4,5-hjindol1 -il jkarboni 1} pirrolidm
9,24 g (9,73 mmoi) 5,1. példában előállított l-{[7-fiuor-5-metil~4-oxo~3,5~díhídro-4rfpm<b2áno|4,5-ó'jíndo!-l4íjkarbonii}pm-olidíní 9,12.9 g (0,63 mmol) téx(ü-jodld, 0,15 g (1,99 mmoí) kálium-karbonát és. 9,30 g (1,89 mmol) 2-hrómpiri.midin 40 ml N,N-dimethformamÍddal készült oldatát 16 órán át 150 °C-on melegítjük. Ezután a reakciöeiegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson feepároljuk. Á maradékhoz díklőrmetánt, vizet és tömény nátrium-hidroxld-oldatot adunk, Á szerves fázist Útépítéssel elválasztjuk, CeliteiSi-rétegen át szűrjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és -csökkentett nyomáson bepárohuk, A maradékot szílikagél oszlopon, diklőrmetán és etil-acetát 89:29 térfögaiaránytői 0:190 térfogatarányig változó összetételű elegyével, majd etil-acetát és metanol 190:0 térfögaiaránytői 90:1.0 íérfogatarányig változó összetételű elegyével elaálva kromatográfiásan tisztítjuk, A kapott szilárd anyagot diklőnnetán és etil-acetát eiegyéböl átkristályosítjukós díetil-éterrel mossuk.
ily módion 9,04 g (9,10 mmol) fehér szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont; 238-239 °€, ő. példa (26. számú vegyület)
4-ΜοϋΙ-1-([7-ΕΙ0Γ-5-η'ίθ0ΐ-3-(ρίπόί.η-34Ι)-4-οχο-3,5-ό1Η10Γθ-4/ΑρΙπ03ζ1ηοΗ>5-·0]ΙηύαΙ1 íljkarborul jpiperazírs-hidroklorid (1: 1)
6.1. 4-Metil-1 -·{ [7-klór-5-metil-4-oxo-3,5-dlbidro~42Apírídazmo[4,5-őjlndoI1 -I Ijkarbonil jpíperazin
1,1 ral (10 mmol) 4-metilpiperaxm 10 rnl íoluollal készült és argon alatt 0 °C-ra hütött oldatához kis részletekben 5 ml (10 mnwl> 2 mólos- toluoios tránetilaluminium-oidatot, majd környezeti hőmérsékleten végzett 2 órás keverés- után 30 ml toluolban Lö g (3,27 mmól) 2.1. példában előállított οΐΠ-(7-ΗόΓ~5-Γθο111-4-οχο-3,5^ίΰΙ(ΰο-4/7plridazinol4,5-6jlndol~l-karboxilát)-ot adunk. Á reakcióelegyet 2 órán át 110 °€-on mel-e-güjük.
Ezután az oldatot megközelítőleg 0 ®C-ra hűtjük, és -cseppenként vizet, majd tömény nátrium-hídroxid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, foszíor-pentoxid jelenlétében szárítjuk.
Ily módon 0,-89 g vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában..
6,2. 4-Metil- 1 - ([7-k.lór-5-metíl-3-(piri.diu-3~í I)-4~oxo-3 ,S-díbídro-477-pirídazino(4,5ű’jíndo! -1 41) karbonil j piperazin-hidroklond (hl)
0,75 g (2,1 mmol}- 6.1. példában előállított 4-metÍLl-Íí7--kiór-5-metil-4-oxo~
3,5-dihidro~47/-piridazÍno|4,5--őjrndol-1 -íljkarboml) piperazin 60 ml N-metíl pírról Honnal készült oldatához környezeti hőmérsékleten és argonattnoszféra alatt 0,39 ml (4,8 mmol) piridint, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilammt, KOD mg molekulaszitát, 0,87 g (4,8 mmol) réz(n)~acetátot -és 0,87 g (4,8 mmol) 2-(píri.din-341}-1,3,2~díoxabormánt adunk. 24 órás reagáltaiás után az o-ídatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük. A szőriéihez 0,39 ml (4,8 mmol) piridint, 0,67 ml (4,8 mmol) trietilamlnt, 2,0 g molekulaszitát, 0,87 g (4,8 mmol) réz(.ll.)-acetátot és 0,78 g (4,8 mmol) 2(pírídín-341.)-l,3,2-dmxabormá«t adunk, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Á maradékhoz diklórmetánt és vizet adunk.. Az oldatban anyagokat szűréssel elkülönítjük. A szerves fázist ülepítéssd elválasztjuk, és a vizes fázist diklőrmetánnal extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson hepároljuk. A maradékot düzopropíl-éterrel eldolgozzuk. A kapott csapadekot szűréssel összegyűjtjük és sziltkagél oszlopon, diklórmetán és metanol 100:0 térfogaíaránytől 90:10 térfogatarányig változó összetételű elegyével duálva kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 0,3 g krémszínű, szilárd anyagot kapunk.
A hidrokloridot ügy állítjuk elő, hogy a szilárd anyagot propán-2-olhan oldjuk, -és az oldathoz 7 ml 0,1 mólos propán-2-olos hídrogén-klori.d-oldatot adunk, Propán-2-ólból végzett átkristályositás után 0,23 g (0,44 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 267-268 CC (bomlik).
példa (11, számú vegyül el)
7--KÍ0íMA,5-4tím£íií-4~oxü-3-(pírídím2d!)-3,5~dílúdro-4/3-piridazmo!4,$-ü]indoI~lkarboxamid
15,4 g (13 mmol) 2,2. példában előállított 74ríórríVIA,5Arimutd~4-oxo-3,5dihldro~43ö piridaziw[4,5-őjmdd3-karböxarmd 55 ml N-mefilpirroiidonnal készült oldatához környezeti hőmérsékleten és argonatmoszlem alatt. 0,2 ml (2,6 mmol) pirídint 0,36 ml (2,6 mmoi) trietüamint, 42(} mg: mofekulaszitát, 0,48 g (2,6 mmoi) réz(ll)-acetátot és 0,874 g (2,6 mmol) btÍum4tripropoxipiridiu-2-i1boráfi:propíiuol ~ 1:1 arányú elegyet adunk, 24 órás reagáltatás titán további 0,2 ml (.2,6 mmoi} pirídint, 036 ml (2,6 mmol) trietílammt, 420 mg molektríaszitáí, 0,48 g (2,6 mmoi)· réz(il)-aceíátof es 0.874 g (2,6 mmoi) inh«n-(tripropoxípiridm-2~dborát):propanol ” 1:1 arányú elegyet adunk az oldathoz, és a keverést 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert lepároljuk. Á maradékhoz, dikiórmetánt es vizet adunk, A szerves fázist Útépítéssel elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szögük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziííkagél. oszlopon díklórmetán és metanol 100:0 térfogaíarányúíől 95:5 téríbgnturányig változó összetételű elegyével eluálva kromatográfiásan tísztidnk, A. kapott szilárd anyagot etanolból átkrlsiályosbjuk, ily módon 0,95 g világos bézs színá, szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont: 210-211 &C.
8..példa(14. számú vegyület)
7-KlórA(Af,5~trimetil-4-oxo-3-(pmdm“4“íl)-3,5~díhldro-4J/-pífidazino[4,5’á}indoi-1 karboxamid-bidroklorid (1:1)
0,4 g (1,3 mmoi) 2.2. példában előállított 7~kiőr-K;V,S~irirnetn~4~oxo-3,5~dIhidro~4.ő6 pj.rídazino|'4,5-Z>jrndol-bkarboxamid' 35 .ml N-metilpirrolídőanal készült oldatához környezeti hőmérsékleten és argonatrooszíera alatt Ö,2 ml (2,6 mmol) pirídint, 0,4 ml (2,7 mmoi) trietilamint, 30Ö mg motekulaszitát, 0,48 g (2,6 mmol) réz(fi)-acetátot és 032 g (2,6 mmol) pírídín-4-ilbórsavat adunk. 24 őrás reagáltatás· után az. .oldattan anyagokat szűréssel elkülönítjük, a szőriéihez 0,2 ml (2,6 mmol.) pirídint, 0,4 ml (2,7 mmol) trietílammt, 300 mg molekulaszitát, 0,48 g (2,6 mmoi) réz(fi)~aeetáiot és 0,32 g (2,6 mmol) pífiduvdrílbőmvm adunk, és a képződött elegyet 24 órán át kevegük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlásl maradékhoz dikiórmetánt és vizet adunk, A vizes fázist díklónneiánnal exfeaháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziííkagél oszlopon, dklohexán és etii-acetát 10:90 térfogatarányú elegyével, majd díklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú «legyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A. kapott fehér szilárd anyagot díetíí-éterrel eldolgozzuk. Ily módon 350 mg
7-klőr-A,A,5-trimetÍl-4-oxo-3-(píridin-4-il)-3,5-díhidro~4H~pÍrÍdazÍno[4,5-őjlndol-lkarboxamidot (13. számi vegyületet) kapunk fehér szilárd anyag alakjában,
Olvadáspont: 276-278 *C.
Λ hidroklorídoí úgy állítjuk elő, hogy az előzőek szerint elkülönített szilárd anyagot etanolban oldjuk, és az oldathoz 5 mólos propán-2-olos hidrogén-klorid-oldaíoí adunk. Propán-2olból végzett átkristályositás után G.,30 g (0,72 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont; 263-265 ;'C,
9. példa (37. számú vegyület)
7-Klór-XA75-trimedl-3-(oxidoplri<iÍn-4-lÍ)-4-oxo-3,5-dibidro-47Apifidazino[4,5~b]indoÍ-lkarhoxanűd
0,35 g (0,92 mmol) 8, példában előállított 7-klór-?y.M5-irimetiI~4-oxo-3~(pírídín~4-iÍ)3,5-dihidro~477-plrldazino[4,5-űpndoi-l-karboxamid 30 ml iégeeettel készült oldatához 3,5 g (36 mmol) 35 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatoi adónk. A reakcióelegyet 39 órán át 80 °C-on melegíti ük, majd környezeti hőmérsékletre hütjük. Vizet, maj d megközelítőleg 8-as pH eléréséig nátrium-hídrogén-karbonátot adtaik hozzá. A vizes fázist dddórmeíánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szllíkagél oszlopon, dikiormetán és metanol 98:2 téftogataránytól 80:20 tértőgatarányig változó összetételű elegyével eluáiva kromatográfiásan tisztítjuk. Az elkülönített szilárd anyagot metanolból átkfisíályosítjuk. így 1.00 mg vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 301-304 °C.
10. példa (38. számú vegyület)
7“Klör-3~-(2-meíoxípIrIdin~4~íl)-A7Aj5-trimeíit-4-oxo-3,5-dihi:dm~47/~'piridaxino[4,5~őjindol1-karboxatnid
10.1. 3-(2-BrőmpirÍdt«-4-;il)-7-klór-.VuV5-tómefil-4-oxo-3,5-dihidro~4f/pirídazino(4,5-ö]indol-1 -karboxanüd
0,34 g (0,85 mmol) 9. példában előállított V-klór-MAJ-trimetii-d-jb-oxidopiridin-óii)-4~ox.o-3,5-dlhidro-4f/-piridazinol4,5-ó]mdol-l”karboxamíd közömbös atmoszferában, 50 ml diklörmetánnal készült oldatához 0,24 ml (1,7 mmol) triettiamint, majd jéghideg vizes fürdővel végzett hűtés közben, kís részletekben 0,49 g (1,7 mmol) íőszlbril-bromidot adunk, A reakcióelegyet 3(1 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, ezután 2 óra 30 percen át visszaiblyatás közben forraljuk,. végűi környezeti hőmérsékletre hűljük és tört jégre öntjük. Az elegyhez diklórmetánt és lúgos pH eléréséig 1 mólos vizes náirítm-hidrovid-oldaíoí -adunk. A szerves fázist ülepítéssel eíkülönitjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szilíkagéi oszlopon, díkiórmetán. és etii-acetát 80:20 térfbgataránytöl 0:100 térfogatarányig változó összetételű elegyével eluáiva kromatogtáfiásan tisztítják. Ily módon 180 mg teher szilárd anyagot különítünk et Ezt a vegyületet a következő lépésében ebben & formában használjuk fel
10.2. 7-Klór-3-{;2-mefoxipmdm-4-il)-íX.V,5-trimetil~4-oxo~3,5-dihidro-4//-pírí:dazmo[4,5ájíndol-1 -karhoxamid
120 mg (5,2 mmol) nátriumot közömbös atmoszféra alatt 20 ml -metanolban oldunk.. Az oldathoz 180 mg (0,39 mmol) löd. példában előállított 3-(2-brómpí:r.idÍn-4-il)-7~klór-XArf5ΐΓ^οΐίΜ-οχο-3,5-άΙΚΙάΓθ~4/Αρ1ηΟοζίηο[4.0~0]ίηόοΜΑοΛοχ3ηΰ4οί és 20 ml AkV-dimefilformainidot adunk. A képződött oldatot 14 órán át 80 ö€-ors melegítjük. Ezután környezeti hőmérsékletre hütjük és csökkentett nyomáson 'bepároljuk. A maradékhoz vizet és diklórmetánt adunk. A szerves fázist útépítéssel elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilíkagéi oszlopon, diklórmetán és etii-acetát 80:20 tértbgataránytól 0:1 Öö térfbgatarányig. változó összetételű elegyével eluáiva kromatográfiásan, tisztítjuk. A kapott, szilárd anyagot díklőrmctán és etii-acetát eiegyéböl átkrístályositjuk, majd díetil-éterrel mossuk, ily módon 60 mg feltér szilárd anyagot különítünk el.
Olvadáspont: 237-238 °C.
Néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát a következő táblázatban adjuk meg.
A táblázat Se” oszlopában a Ή0Γ a vegyület hidroklorídját és a jel a vegyület bázis formáját jelenti. A savtbázis mólarányokat a Só oszlop másik, oldalán adjuk. meg.
Táblázat
A vegyüiet száma X Rt nrcc Hét Só öp. ca
I F CfC Niacc piridm-2-il - 199-299
n 4.· F CFh N(CICg pí«dm~3~d - 229-221
•V .3 F' ac n(ci-c)2 pináitM-il HC1 1:1 266-271
4 F CFC N(CH3)2 2-raetoxipítidia-5-íl - 225-226
5 F CH, MfCICC kínoiín-3-il - 237-238
6 F ac ö pirimídín-2-il 238-239
7 F CH, K /........CH3 pIridia-3-d HC1 1:1 269-273
A vegyüiet szarna X Rí N 1CR, Hét Só Op. CC)
8 F CH, c piádin-Cíl 220-221
9 F ac NH(CI-C) pindm-3~íl - 270-272
10 F ac NIC plrldin~3~d ·· 319-320
11 Cl ac xeacc pirídín-2-il - 210-211
12 Cl ac N(CH,), psrídtn~3~n HCI Cl 228-230
13 Cl C1C Ncacc piridm>4-ü 276-278
14 Cl ac NfClCo piridiá-4-íl hci a 263-265
1$ Cl CH; N(CHCí S-meiilpmdm-2-ii - 222-224
16 Cl ac NtaC); 2-raetoxi pl ridin- 5-11 - 236-237
17 Cl ac N(CIC)2 2-raetilpmdm-5-il 214-216
18 Cl ac NíO-CC 2~broraepíridm~5-il - 250-252
19 Cl ac NíCFCfe kiaolin-3~ö - 271-272
29 Ci ac N<CIC)2 izokinolia-4-Íi - 189-191
7] Cl ac wacc 6-meúlpirazidm-3-9 - 238-239
on Cl ac N<CH,), pirimidin-S'-i! - 251-252
23 a ac NíCICC pióraidin-2-d - 272-274
24 Cl CiC NÍCH.02 pirazin-2-il - 231-232
25 Cl ö piridin-3-il HC1 1:1 232-234
26 Cl CH; N k—CH, ptriáinCCI! MCI 1:1 267-268
27 Cl CH; o piridin-4-il 236-237
28 Cl CH;, NH(CH3) piridffl-4-ÍI .. 321-323
29 Cl Clh MIC pIridm-4-Η - 341-346
30 Cl CH; NfCIkfe 4-metoxlpiridÍn~2-!I - 243-244
A. vegyölet száma X R, NRyiC Hét Só Op. CQ
3! Cl CH; N 0 \ / píridín-4-iI 307-308
32 Cl Cl-h wa-cci-hb piridm-4-ll 217-2 IS
33 Cl CH; NCHriCHrCH;} piridin-4-il - 211-213
34 Cl Oh \_/ piridm-4~il 242-243
35 Cl CH; N(CH3)2 2~tnetilpíridin-4-!l - 267-269
36 Cl €% o 2-raeüipiridin”4-il 246-247
37 Cl Oh MiCIh.h 1 -oxidopiririin-á-il - 301-304
38 Cl CH; NfCHyh 2-metoxi pir! din-4-il - 237-238
A találmány szerinti vegyületeket farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek a vegyületeknek mini terápiás hatású anyagoknak az előnyeit szemléltetik.
A találmány szerinti vegyületek vízben való oldhatósági jellemzőket is mutatnak, amelyek a jó v/vo hatást segítik elő, (4ljRo5-4864 perifériás típusú benztxhazepin receptorokhoz ÍPBR-hez vagy p helyekhez) való kötöd ősénekvizsgálata ·'> ·>
A találmány szerinti vegyieteknek a PBR vagy p helyek (perifériás típusú benzodiazepin kötődési helyek) iránti affinitását határoztok meg.
A p hely receptorokat -patkányveséböl. származó membránokban [TíjRo5-4864 jelenlétében végzett mkufeálással szelektíven jelölhetjük, A találmány szerinti vegyületek egy ín váró vizsgálat tárgyát képezték ezen receptorok iránti affinitásuk vonatkozásában,
A vizsgálathoz 180-30() testtömegé hím Sprague-Dawlev (Illa Credo) patkányokat használtunk. Az állatokat lefejeztük, a vesét eltávolítottak, és a. szövetet 4 °C-o.n Pelytron™ típusú homogenizáló alkalmazásával, a maximális sebesség 6/10-ének megfelelő értéken 2 percig, 35 térfogat 50 mmol/ktor koncentrációjú foszfáí-pufferhen homogenizáltuk, a puffer pHja NaHsPöríal 7,5-re volt beállítva. A .membrán-homogemzátumot gézen át szűrtük és pufferrel tízszeresére hígítottuk.
['H]Ro5-4864-et (fajlagos aktivitás: 7í)~9ö Ckmmol; New England Nuclear) 0,5 omol/Iiter koncentrációban I00 pl membrán-hom-ogemzátum jelenlétében, a vizsgálandó vegyületet tartalmazó l ml végtérfbgatú pufferhen inkubáltunk.
-órán át 0 °C-on végzett inkúbálás· utón a membránokat Whatman GF/BW szűrökön át kinyertük, és két alkalommal. 4,5 ml hideg 0) °C-os) inkubációs pufferrel mostuk. A szűrön maradó radioaktivitást felyadék-szciníigtófiás· eljárással. mértük.
A vizsgált vegyületek mindegyik koncentrációjúra a ^Η]Κ.ο5-4864 kötődésének %-os gátlását, majd az IC50 koncentrációt meghatároztuk, amely a fajlagos kötődést 50 %-ban gátló koncentráció.
A találmány szerinti leghatásosabb vegyületek !C«o érteke az 1 nmol/liter és 200 nmolditer közötti tartományban van.
A találmány szerinti vegyületek ezért olyan lígandumok, amelyek affinitást mutatnak a perifériás típusú benzodiazepin receptorok iránt,
Ng«mte..eyhásviz^jMa
A motoros neuxonok túlélésének, vizsgálata a faciális ideg ehaetszése után 4 napos patkányokban
Fejletlen patkányokban a feeiáíís ideg léziója után a tóciálís idegmag motoros neuronjas apoptózis révén ideg-elhalást mutatnak.. Az ideg túlélését neuronezámolással es hísztológiai módszerekkel értékeltük.
napos fejletlen patkányokat 3 mg/kg pentobarbíiál íntraperitoneáhs beadásával anesztctizáitunk. A jobb fectálís ideget kiemeltük és a stylomastoid nyílásból való ki lépésénél elmetszettük. Ébredés után a Salai patkányokat az. anyákhoz visszahelyeztük, és 7 napon át napi egy vagy két alkalommal· orálisan vagy Intmperitoneálisau 1 és 10 mg/kg közötti dózisokkal kezeltük.
A lézió után 7 nappal az állatokat lefejeztük, és az agyakat izopentánban -40 '’C-on lefagyasztottuk, Magát a fáeíális ideget egy krlosztáttal 10 pm szélességű metszetekre vágtok. A. motoros oeuronokat krezil-lbolyávai festettük és a Histo™ szoftwer (Biocom™) alkalmazásával számoltuk.
Ebben a modellben a találmány szerinti vegyületek megközelítőleg 10-30 %-kai növelték az ideg túlélését.
A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti lehatásosabb vegyületek elősegítik az ideg regenerálódását.
A találmány szerinti vegyületek ezért gyógyszer hatóanyagaként használhatók,
A vegyületek perifériás neuropátiák különböző típusainak, így traumás vagy iszkémiás neuropátiák, fertőzések, alkoholos, gyógyszeres vagy genetikai neuropátiák és motoros· neuron hetegségáüapotok, Így gerinc amiotrófiák és izomsorvadásos laterálszklerőzis megelőzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszerek előállítására alkalmazhatók. Ezek a gyógyszerek felhasználhatok a központi Idegrendszer neurodegeneratív betegségeinek, így akut típusú betegségek, például sztrókok. és koponya- és velősérülések, vagy krónikus típusú betegségek, így autoimmun betegségek (selerosis multiplex}, Álzheímer-hetegség, Parkinson-betegség és bármilyen olyan betegség kezelésében is, amelyekben nenorotop tényezők adagolásának feltehetően terápiás hatása van.
A találmány szerinti vegyüieteket szorongás, epilepszia és alvási rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszerek előállítására Is alkalmazhatjuk.. Ez azért van, mert a FBR vagy p hely ligandumai stimulálják a neuroszteroidok, például a pregnenolon, dehidroeplandroszteron ős a aa-hidmxi-Sa-pnegnán-zö-on termelését, azáltal, hogy elősegítik a koleszterinnek a tnttokondriáiis membrán külsejéről a belsejébe való szállítását. Ezek a nenroszteroidok modulálják a GABAA-kterid csatorna makromolekulám komplex aktivitását, és így szorongásoldő, görcsoldó és szedattv hatásokat idézhetnek elő (D, Biíran és munkatársai, 2000, 151, 64-71; S. Okuyama. és munkatársai, Life ökk, 1999, 64 (16),
1455-1464; L. D. MeCauiey és munkatársai, fim J. riámvwco/,, 1W5, 276, 145-153; S. X. Kulkami és munkatársai, .ák'ítgy pf 7Wnj, 1995, 31,433-4558}..
Λ. találmány szerinti vegyületek akut vagy krónikus veseelégtelenség, glomerafonephritís, diabéteszes neíropátla, szmszkémia és szívelégtelenség, szivizonnrrfarkíns, az alsó végtagok iszkémiája» szívkoszorúérgöres, angina pectoris, a szív billen tyűkkel kapcsolatos patológiák, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek .mellékhatásai vagy szívműtét eredményeként fellépő mellékhatások, ateroszkierózis és annak. úourboernbohás szövődményei, reszíenozis, gratí-kilökődés, vagy simaizotnsejrók nem megfelelő· proliféráeiojával vagy nem megfelelő vándorlásával kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatok.
Ezen túlmenően, az irodalomban, megjelenő újabb· .adatok arra utalnak, hogy a perifériás típusú benzodiazepin receptor alapvető szerepet játszhat a sejtproiiferáció szabályozásában és a rákosodásl folyamatokban.. Általában, és a normális szövetekkel összehasonlítva, a perifériás típusú, benzíxiiazepin receptorok megnövekedett sűrűségét figyelték meg a daganatok és rákok különböző típusaiban.
Humán csillagsejtes agydaganatban a perifériás típusú benzodiazepin receptor expressziója összefüggésben van a daganat rosszindulatúságának mértékével, a proli feráeiós indexszel és a betegek túlélésével. Humán agytumorokban a perifériás típusú henzodiazepín receptorok számában bekövetkezett növekedést az orvosi leképezési eljárásban diagnosztikai indikációként, és a perifériás típusú benzodiazepin receptor egy Iigandumából és egy cúosztatíkas gyógyszerből képezett kopiugátamok számára terápiás célpontként használják. A. perifériás típusú benzodiazepin receptorok nagy sűrűséget figyelték meg petefészekkarcmómákban és· mellrákokban is. Ami az utóbbit illeti, kimutatták, hogy a perifériás típusú benzodiazepln-recepforok oxpresszálási szintje összefüggésben van a tumor agresszív potenciáljával; továbbá, egy perifériás típusú benzodiazepin receptor agonista jelenléte stimulálja az emlős rákvouaí növekedését.
Ezek az eredmények együtt, amelyek a perifériás típusú benzodiazepin receptornak káros szerepét feltételezik a rákosodásl folyamatokban, releváns -alapot szolgáltatnak olyan szintetikus Hgaudumok kutatásához, amelyek a perifériás típusú benzodiazepin receptorra specifikusak, és képesek annak hatásait blokkolni,
A vegyületek ezért daganatok és rákok kezelésére használhatók.
A perifériás típusú benzodiazepin receptorok a bőrben is jelen vannak, és ebben a vonatkozásban a jelen találmány szerinti vegyületek kután stressz megelőzésére és kezelésére is alkalmazhatók.
A kután stressz fogalma olyan különböző helyzeteket, jelent, amelyek károsodást, közelebbről az epidermisz károsodását okozhatják, bármilyen is a szer, amely ezt a stresszt kiváltja. Ez a szer a test szempontjából belső és/vagy külső, például kémiai vagy szabad gyökős szer, vagy külső hatás, például ultraibolya sugárzás lehet.
ily módon a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, kután irritáclő, száraz foltok, horpirosságok, kellemetlen érzet, hőérzet, a bőt és/vagy a nyálkahártyák viszketése, vagy öregedés, és kután rendellenességek, így például pszoriázís, prurigőí okozó betegségek, herpesz, fofodermatözls, atópiás bőrgyutladás, kontakt bőrgyulhdás, sömörök, prurigo, viszketés, rovarcsípések, flbrőzisok és a kollagén öregedés más rendellenességei, immunológiai rendellenességek és dermaiolőgiai állapotok, igy példán! ekcéma kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületek krónikus gyulladásos megbetegedések, közelebbről rearnaszerú Izületi gyulladás, és palmonáiis gyulladásos betegségek, közelebbről, asztma, akut légzési nehézség szindróma (aente mspimtory distress syndrome, ARDS) és krónikus elzáródás©» puhnonális betegségek (ehronie ohstrueúve pohnonary diseases, COPD), clsztás fibrözls, börgőkkel-tüdőszöveitel kapcsolatos betegségek, tüdőbetegségek vagy pulmonális fibrózls kezelésére vagy megelőzésére is alkalmazhatók.
Ily módon a jelen találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy, bázis, győgyászatilag elfogadható só, győgyászatilag elfogadható szóival vagy győgyászatilag elfogadható hidrát formában levő fi) általános képletü vegyület hatékony dózisát, amennyiben, alkalmas, megfelelő segédanyagokkal alkotott keverékként tartalmazza.
Az említett segédanyagokat a győgyszerformának és a kívánt adagolási módnak megfelelően választjuk meg.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények Ily módon orális, szublíngvális, szubkután, intmmuszkuláris, intravénás, topikális, intratraeheáhs, intranazáhs, franszdennális, rektális vagy intraokoláris adagolásra szánt készítmények lehetnek.
Az egység adagolási formák például tabletták, zselatinfcapszulák, szemcsék, porok, oldatok vagy sznszpenziők orális bevételre vagy injektálásra, transzdermálís tapaszok vagy kúpok lehetnek. Kenőcsök, tejek és szemcseppeík szolgálhatnak topikális adagolásra.
Az említett egységdózis tonnákat úgy dozfrozznk, hogy napi 0,001-20 mg/kg testtömeg hatóanyag-mennyiség adagolását tegyék lehetővé a gyógyászati dőzisformának megfelelően.
Tabletták. előállítására egy gyógyszerészeti vivőanyagot, amely híg! tőanyagokat, például laktőzt, mikrokristályos cellulózt vagy keményítőt, és fömiulálási adjuvánso-kat, például kötőanyagokat (polivinílpirroiidont, bidroxipröpil-metileeliniőzt és hasonlókat), gördülékenységei növelő szereket, például szilícium-dioxidot, vagy kenőanyagokat, például /
magnézium-sztearátot, szíearinsavat, glieeril-tribebejtótot vagy nátrium-sztearii-fumarátót tartalmazhat, a mikronizált vagy nem mikronizált hatóanyaghoz adunk. Nedvesítőszereltet vagy félüietáktív anyagokat, például nátrium- buril-szullátot is. a készítménybe foglalhatunk.
Az előállítási technika közvetlen tablettázás. száraz granulálás, nedves gmmdálás vagy meleg-ömlesztés lehet,
A -tabletták, bevonat nélküliek, cukorral, példán! szacharózzal, vagy különböző polimerekkel vagy más megfelelő- anyagokkal bevontak lehetnek. Ezeket tervezhetjük oly módon, hogy gyorsan, késleltetve- vagy elnyújtva adják le a hatóanyagot polimer mátrixok vagy a bevonatban használt specifikus polimerek hatása révén.
Zselatinkapszulák előállítására a hatóanyagot száraz vivőanyagokkal (egyszerű keveréssel, száraz vagy nedves granuláiással vagy meleg őmlesztéssei) vagy folyékony vagy félszűárd gyógyszerészeti vivöanyagokkal keverjük,
A zselatin-kapszulák. kemények vagy lágyak, és vékony filmmel bevontak vagy bevonat nélküliek lehetnek, hogy a hatást gyorsan, nyöjtottan vagy késleltetett .módon fejtsék ki (például egy enterális forma esetében).
Egy szirup vagy elixír formában levő készítmény vagy egy cseppek formájában adagolandó készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, -előnyösen kalőriamentes édesítőszerrel, amiszeptikus anyagként metilparahénneí vagy propiíparahennel, tzfokozóval és színezőanyaggal együtt tartalmazhatja,
A vízben dlszpcrgáihatö porok és szemcsék a hatóanyagot diszpergűlőszerekkei vagy nedvesítószerekkel, vagy diszpergálószetekkel, példán! pofivinilpirtolidon-nal, valamint édesítőszerekkel és iztomgáló szerekkel alkotott keverékként foglalhatják magukban,
Rektális adagolásra olyan kötőanyagokkal készült kúpokat alkalmazunk, amelyek a végbe! hőmérsékletén megolvadnak, ilyenek például -a kakaóval vagy a po-líetílénglikolok.
Parenterális adagolásra- vizes .szuszpenziókat, izotómás sóoldáttal készült oldatokat vagy steril oldatokat használunk, amelyek injektálhatok, és amelyek gyógyszerészetíleg kompatíbilis diszpergálószereket és/vagy .nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolí tartalmaznak.
A hatóanyagot mikrokapszuiák formájában, adott esetben-egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal együtt, vagy polimer mátrixszal vagy eíklodextómel is íbrmulálhatjuk (íran-szdermális tapaszok vagy nyújtott hatóanyag-íeadású fonnák).
A találmány -szerinti topikálís készítmények egy a bőrrel kompatíbilis közeget foglalnak magukban. Ezek közelebbről vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatok, gélek, víz-azolajban vagy olaj-a-vízben emulziók tehetnek krém vagy gél formájában, mlkroemulzíók vagy aeroszolok vagy veztkuíáris diszperziók formájában, amelyek ionos és/vagy nemionos lípídeket tartalmaznak. Ezeket a gyógyászáé, dozísíormákat. a megfelelő területen hagyományos eljárásokkal állítjuk elő.

Claims (16)

1, (ί} általános képlete α
Hot ©
vegyületek, amelyek bázis, savakkal; alkotott addíeiós sók, szolvát vagy hidrát formájában létezhetnek, a képletben X jelentése' hidrogén- vagy halogénatom,
Rt jelentése hidrogénatom vagy I -4 szénatomos alkilcsoport,
Ra és Rj mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R? és R/ a nitrogénatömmal, amely e két csoportot hordozza, pirrohdmíl-, piperidihil-, morfolmil- vagy 4-alk'Ílpi.pe.razimiesoporfot alkot, és
Hét jelentése pirídioll, 1-oxidopiridinil, kmolinll, izoki.rm1.in.il, pírbnidndl, pirazlnll vagy piridazinil típusú heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos álkoxicsoportot hordozhat
2, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése halogénatom;
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R? és. R? mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy R?. és R? a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza,, ptoolidirál-, piperidiml·, morfolmil- vagy 4-alkilpiperazimk-soportot alkot;
Hét jelentése piridin.il, kínolinil, izokinolínil, pirimidinil, pirazi.nl I vagy piridazinil típusó heteroaromás csoport, amely egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 -4 szénatomos álkoxicsoportot hordozhat..
3. A 2, igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hegy X jelentése balogénatom;
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R? és R5 mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, vagy Rj és Ifo a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza, pinolidsnil-,. ptperidinll-, moriblin.il- vagy 4-alkilpjperariniteoportot. alkot;
Hét jelentése piridinil, kínoktól izokinolitól, pirimiditól, pírazmíl vagy piridazinil típusú heteroaromás csoport amely egy vagy több brömatomot, és/vagy egy vagy több metilcsoportot vagy metoxiesoportot hordozhat
4, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése klóratom;
Ri jelentése metilcsoport
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: 7-flnor~A',/V,5-trimetil~4-oxo~3-(kmolin-3-íl)-3,5-dihidro-4./f-piridazino[4,5-bjtndol-b karboxamíd l-{|7-fluor-5-medl-3-ípirldm-3-il)-4-oxo-3,5 •dibidro-4//-pÍridaz.ino[4,5-bjindol1 -il jkarböni 1} pínoíidm
7-któr-MM5“trim.eíib4-oxö-3-(2~meíoxiphádin-5~íI)-3A~dihÍdro-4Hpiridazíno[4,5ójindol-l -karboxamíd ?-kló^MM5trimeü4-4-oxo~3k2-bmmpiridín~5-i!)~3,5~dthldro-4//-pÍridazinö[4!5~ó]índol 1 -karboxamíd ?-klőr-M«¥,S~:trimetiM-oxo-3-(izökínolb-4-il)-3,5-dihidro-4f/“píridazino|4í;5~»bjmd.o!1 -karhoxamid
7-klór-Ar, iV,S-trimetib4~ovo-3-(plmzin-2~ü)-3,5-dlbldro-4/7-piridazino[4,5-bjindol-1 karboxamíd l-f|7-klór-5-metil-3~(piridÍn-4~il}~4:~oxo--3,5~dihÍdm-4/?-pindazinö.[4,$-ó'|Í«döl1 -ílfkarboml Ι -pirrolidin ?-klór-A?pV,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilptrtdin-4-Íi>3,5-dlbidro-4íf-piridazino[4,5-őlindol1 -karboxamíd
1-{(?-klór-’5-;metll-3-(2-metiipmdim4~iI)~4-oxo-3,5-dihidro-4//-piridazino|4,5-'áj.mdol1 -il] karbonii jpirrolldín ?~klőr~3 ~í 2-metoxipiridin-4-i f )-Λζ X 5 -trimeii'l -4-oxo-3,5-áihidro~4//-píridazino (4,5őjindol-1 -karboxamid.
6. Az i, igénypont szeritó vegyületek közöl a 7-klór-A>V,5-tómeUl-4-oxo-3-(2metoxípiridin-5-il)'-3,5-difeidto-4-H-piridazino(4,5-ő]:Índol-l-katboxamid.
általános képiető vegyületek előállítására, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R{. jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R? mindegyikének a jelentése, egymástól .függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és. Rí a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza, pirrolidrnd-, piperidinik morfohnih vagy 4-alkilpipeTazinilcsoportot alkot, és
Hét jelentése piridinih 1-oxidopiridinil, kinolinil, izok.inolm.il, pírimidinil, pirsán!! vagy piridazmil típusú heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos aíkoxícsoportot hordozhat, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű észtert, a képletben
X, Rs és Hei jelentése az előzőekben meghatározóit,
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilesoport, (I) általános képletö araiddá alakítunk
- egy HNR2R3 általános képletö. sromnal való reagáltatással, a képletben R2- és Rs jelentése az előzőekben meghatározott, vagy
- a (ΠΙ) általános képletö. észternek a savvá való elszappanosltásával, és azután a. kapott savnak egy HNR2R.3 általános képletö árumnál való kapcsolásával, a képletben Rs és R.3. jelentése az előzőekben, megbatározott,
R, A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a \
ORK általános képletű észtert, a képletben
Rí, Hét-és R jelentése a 7. igénypontban meghatározott, ágy állítjuk elő, hogy e; általános képletű vegyületet, a képletben
X és R.: jelentése a 7. igénypontban meghatározott,
R és Rw mindegyikének a jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 szénatomos alkiicsoport, egy heteroarllhidrazinnal poláris oldószerben, sav jelenlétében, a forrás hőmérsékletén reagál tatunk.
9. Eljárás általános képletü vegyöletek előállítására, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R; jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiksoport,
R? és &3 mindegyikének .a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiicsoport, vagy R? és Rj a nitrogénatommal, amely e két csoportot hordozza, plrrolldítdi-, píperidiníl-, morlőlim I- vagy 4-alkilpíperazlndesoportoí alkot, és klet jelentése piridinil, l-oxídoplridinil, ktnolinil, izokínolínü, pírimidinil, pirazinil vagy piridazinii típusú heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomot -és/vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoportot hordozhat, azzal jellemezve, hogy egy általános képletü amidet, a képletben X, Rt, Rj és R,j jelentése az előzőekben meghatározott, Nheteroarilezönk.
1.Ö. A. 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy általános képletű amidet, a képletben X, R.?, R2 és- R^ jelentése az a 9. igénypontban meghatározott. úgy állítjuk elő, hogy
ÖR* általános képletű észtert, a képletben X és és jelentése a 9. igénypontban meghatározott és R” jelentése M szénatomos alkiicsoport, egy HNfbRr általános képletű aminnal reagáltatjuk, a képletben R2 és R? jelentése a 9. igénypontban meghatározott, vagy
- a (ÍV) általános képletű észtert elszappanosuással a savvá alakítjuk, és a- kapott savat egy •HNR2R3 általános képletű aminnal kapcsoljuk, a képletbe» R? és R3 jelentése a 9. Igénypontban meghatározott.
11. (11) általános képleté vegyületek, a képletben (II)
12. (Ili) általános képletö ORÍ!
X'
R vegyületek, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos .alkilcsoport,
Hét jelentése piridiml, 1 «oxidopiridinil, kmolirói, izokinolmil, pirimídlníl, píraziml vagy pirldazinil típusú heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás -csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 szénatotnos alkil- vagy 1-4 szénatomos al koxí csoporté t hordozhat,
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
11. Az alábbi
OH
X a
általános képletű vegyületek, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Rí jelentése hidrogénatom vagy M szénatomos alkilcsoport.
Hét jelentése piridinik l-oxidopiridhúh kinoliníl, izokmolinil, pírintidinil, pitaziml vagy pirldazinil. típusú heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás csoport egy vagy több halogénatomot és/vagy egy vagy több 1-4 .szénatomos aikih vagy '1-4 .szénatomos alkoxícsoportot hordozhat;
14< (IV) általános képleté
IV) vegyületek, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R:} jelentése hidrogénatom vagy M szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
15. Az alábbi
OH általános képietü vegyületek, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
16. (V) általános képletö vegyületek, a képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilesoport,
R.2 és R3 mindegyikének a. jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R? és R3 a niiragénaíommah amely e kei csoportot hordozza, pirroltdinil-, piperidínil-, morfodról- vagy 4-alldípiperazirólcsoportot alkot.
17, Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy az l-ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
18. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az l-ő, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közöl legalább egy vegyüietei bázis, gyögyászaíiiag elfogadható só, gyógyászatiig elfogadható szolvát vagy gyógy ászatilag elfogadható hidrát tormájában, adott esetben egy vagy több segédanyaggal kombinációban tartalmaz,
19, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazása perifériás nenropátiák, motoros neuron betegségek, központi idegrendszer nenrodegenerativ betegségei, szorongás, epilepszia, alvási rendellenességek, krónikus veseelégtelenség, glomerufonephrttis, diabéteszek nefropáua, sziviszkémia és szívelégtelenség; sztvtzotnin&rkrós, az alsó végtagok iszkérmája, szivkoszoröérgöres, angina peetoris, a szívbillentyűkkel kapcsolatos patológiák, gyulladásos szívbetegségek, k&rdíotoxikus gyógyszerek mellékhatásai vagy szívműtét eredményeként fellépő mellékhatások, ateroszklefozis és annak tromhoemhőüás szövődményes, resztenózis, grad-kílökődés, simaizomsejtek nem megfelelő proliféráelöjával vagy nem megfelelő vándorlásával kapcsolatos állapotok, daganatok és rákok, karón stressz, krónikus gyulladásos megbetegedések és gyulladásos pul.monátis megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer előállítására.
2& Az Π) általános képletű vegyületek 19. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a perifériás neuropátiákat traatnás vagy iszkénuás· neuropátiák, fertőzések, alkoholos, gyógyszeres vagy genetikai neuropátiák közöl választjuk.
21, Az (I) általános- képletö vegyöletek 19. igénypont -szerinti alkalmazása, ahol a. motoros neuron betegségekéi gerinc amiotrófiáh és· amiotrótiás laterálszklerőzis közöl választjuk.
Bejelentő helyett a meghatalmazott
HU0402578A 2001-12-21 2002-11-20 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds HU229419B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116701A FR2833953B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
PCT/FR2002/003979 WO2003055884A1 (fr) 2001-12-21 2002-11-20 Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402578A2 HUP0402578A2 (hu) 2005-03-29
HUP0402578A3 HUP0402578A3 (en) 2009-01-28
HU229419B1 true HU229419B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=8870861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402578A HU229419B1 (en) 2001-12-21 2002-11-20 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds

Country Status (33)

Country Link
US (4) US7109194B2 (hu)
EP (1) EP1458721B1 (hu)
JP (1) JP5087204B2 (hu)
KR (1) KR100936565B1 (hu)
CN (1) CN100376579C (hu)
AR (1) AR038024A1 (hu)
AT (1) ATE346069T1 (hu)
AU (1) AU2002361325B2 (hu)
BR (1) BR0215174A (hu)
CA (1) CA2465750C (hu)
CY (1) CY1106029T1 (hu)
DE (1) DE60216321T2 (hu)
DK (1) DK1458721T3 (hu)
EA (1) EA006251B1 (hu)
ES (1) ES2276978T3 (hu)
FR (1) FR2833953B1 (hu)
HK (1) HK1065792A1 (hu)
HR (1) HRP20040549B1 (hu)
HU (1) HU229419B1 (hu)
IL (2) IL161859A0 (hu)
IS (1) IS2380B (hu)
ME (2) ME00117B (hu)
MX (1) MXPA04006144A (hu)
NO (1) NO328587B1 (hu)
NZ (1) NZ532996A (hu)
PL (1) PL371201A1 (hu)
PT (1) PT1458721E (hu)
RS (1) RS51103B (hu)
SI (1) SI1458721T1 (hu)
TW (1) TWI275391B (hu)
UA (1) UA77984C2 (hu)
WO (1) WO2003055884A1 (hu)
ZA (1) ZA200404245B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6278893B1 (en) 1998-01-05 2001-08-21 Nycomed Imaging As Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent
FR2838124B1 (fr) * 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US7732447B2 (en) * 2006-06-22 2010-06-08 Cephalon, Inc. Fused [d]pyridazin-7-ones
CN1995041B (zh) * 2006-12-18 2012-06-27 沈阳药科大学 哒嗪并吲哚类衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002361325B2 (en) 2008-10-02
IL161859A (en) 2009-11-18
EP1458721B1 (fr) 2006-11-22
WO2003055884A1 (fr) 2003-07-10
NO20042536L (no) 2004-09-21
KR100936565B1 (ko) 2010-01-13
TW200301120A (en) 2003-07-01
EP1458721A1 (fr) 2004-09-22
FR2833953A1 (fr) 2003-06-27
RS51103B (sr) 2010-10-31
EA006251B1 (ru) 2005-10-27
ATE346069T1 (de) 2006-12-15
ES2276978T3 (es) 2007-07-01
US20050096321A1 (en) 2005-05-05
CN100376579C (zh) 2008-03-26
US20060241116A1 (en) 2006-10-26
IS7259A (is) 2004-05-10
HK1065792A1 (en) 2005-03-04
DE60216321T2 (de) 2007-06-21
US7402682B2 (en) 2008-07-22
PL371201A1 (en) 2005-06-13
US20080249098A1 (en) 2008-10-09
PT1458721E (pt) 2007-02-28
BR0215174A (pt) 2004-11-30
JP5087204B2 (ja) 2012-12-05
US7569567B2 (en) 2009-08-04
DK1458721T3 (da) 2007-03-26
KR20040068958A (ko) 2004-08-02
IL161859A0 (en) 2005-11-20
UA77984C2 (en) 2007-02-15
HRP20040549A2 (en) 2004-10-31
MXPA04006144A (es) 2004-11-01
CA2465750C (en) 2011-05-31
CA2465750A1 (en) 2003-07-10
IS2380B (is) 2008-07-15
DE60216321D1 (de) 2007-01-04
SI1458721T1 (sl) 2007-04-30
US7109194B2 (en) 2006-09-19
CY1106029T1 (el) 2011-04-06
TWI275391B (en) 2007-03-11
JP2005513158A (ja) 2005-05-12
MEP22408A (en) 2010-06-10
US20090275576A1 (en) 2009-11-05
AR038024A1 (es) 2004-12-22
ZA200404245B (en) 2005-08-31
AU2002361325A1 (en) 2003-07-15
HRP20040549B1 (hr) 2012-10-31
CN1604898A (zh) 2005-04-06
HUP0402578A3 (en) 2009-01-28
ME00117B (me) 2010-06-10
NZ532996A (en) 2006-11-30
EA200400560A1 (ru) 2004-12-30
FR2833953B1 (fr) 2004-12-03
RS50304A (en) 2006-12-15
HUP0402578A2 (hu) 2005-03-29
NO328587B1 (no) 2010-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005111040A1 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
JP5277208B2 (ja) ３−ヘテロアリール−３，５−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用
US7569567B2 (en) 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use
US7547706B2 (en) 1H-pyrimido[4,5-b]indole derivatives, their preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: SANOFI, FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SANOFI-SYNTHELABO, FR; SANOFI-AVENTIS, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees