UA77984C2 - Derivatives of 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamide, method for synthesis, pharmaceutical compositions, intermediates (variants) - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується сполук, що є похідними 21 -гетероарил-3,5-дигідро-1-оксо-4Н-піридазино-І(4,5-в|індол-1-карбоксаміду.

Відомо, що сполуки одержані з З,5-дигідропіридазино-І4,5-5| індолу і описані у документі МУУО-А-00/44751, мають іп міго спорідненість до рецепторів бензодіазепіну периферійного типу (РБП або р-сайти).

Однак, існує потреба винайти і удосконалити продукти з високою активністю іп мімо.

Задачею винаходу є створення нових сполук, які мають високу спорідненість до рецепторів бензодіазепіну 70 периферійного типу іп міо і іп мімо.

Першим об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І) (див. нижче).

Іншим об'єктом винаходу є способи приготування сполук загальної формули (1).

Ще одним об'єктом винаходу є сполуки, які можуть бути використані, зокрема, як інтер-медіати у синтезі сполук загальної формули (1). 12 Об'єктом винаходу є також сполуки загальної формули (І), зокрема, медикаменти або фармацевтичні композиції.

Сполуки винаходу відповідають загальній формулі (І): щ -Ни с , о с ФВ у якій «

Х - атом гідрогену або галогену, Ку - атом гідрогену або (С.-С/)алкільна група, К» і Кз кожна є, незалежно одна від одної, атомом гідрогену або (С.--С/)алкільною групою, або К» і Кз разом з атомом нітрогену, який їх несе, с утворюють піролідинільну, піперидинільну, морфолінільну або 4-алкілпіперазинільну групу; Неї - Фу гетероароматична група піридинільного, 1-оксидопіридинільного, хінолінільного, ізохінолінільного, піримідинільного, піразинільно-го або піридазинільного типу, причому ця гетероароматична група може матиодин /їч- з або більше атомів галогену і/або одну або більше (С.-Су/)алкільних або (С.1-Су/)алкоксигруп. М

У даному випадку (С.4-Сл)алкільна група є насиченою лінійною або розгалуженою аліфатичною групою, яка включає 1-4 атоми карбону. Можна відзначити (див. Приклади), що метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна або трет-бутильна групи, (С4-С/)алкоксигрупа репрезентують оксигеновий радикал, заміщений алкільною групою, що включає 1-4 атоми « 20 карбону, як це було визначено вище. шо

Бажаними є такі сполуки винаходу, у яких Х - атом галогену; і/або К 4 - (С.і-С/)алкіл; і/або Ко і Кз кожна є с незалежно одна від одної атомом гідрогену або (С.4-С/)алкільною групою, зокрема метилом або етилом, або 1» ЕК» і Кз разом з атомом нітрогену, який їх несе, утворюють піролідинільну, піперидинільну, морфолінільну або 4-алкілпіперазинільну групу; і/або Неї - гетероароматична група піридинільного, хінолінільного, ізохінолінільного, піримідинільного, піразинільного або піридазинільного типу, яка може мати один або більше -1 атомів галогену, зокрема, атомів брому і/або одну або більше (С.-С/)алкільних груп, бажано, метильних або (С1-С/)алкоксигруп, найкраще метокси. - Сполуки, у яких Х, Ку К», Кз; Неї є такими, як це визначено вище, є особливо бажаними у підгрупах бажаних о сполук і, зокрема, є такими, у яких:

Х - атом хлору і К; - метильна група. со Прикладами сполук винаходу є:

Їх» 1. 7-флуор-М,М5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 2. 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-карбоксамід 3. 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-вІіндол-1-карбоксамідгідрохлорид (17)

Ф) 4.

ГІ 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксамід 5. 7-флуор-М,М,5Б-триметил-4-оксо-3-(хінолін-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-5|індол-1-карбоксамід во 6. 1-((7-флуор-5-метил-3-(піримідин-2-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-іліІкарбоніл|-піролідин 7. 4-метил-1-((7-флуор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-ілІкарбоніл|піпера зингідрохлорид (1:1) 8. 1-(7-флуор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної(4,5-в|індол-1-іл)| карбоніл|піролідин 65 9. 7-флуор-М,5-диметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І(4,5-5|індол-1-карбоксамід 10. 7-флуор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-5|індол-1-карбоксамід

11. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3, 5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 12. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3- (піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1 -карбоксамідгідрохлорид (1:1) 13 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1 -карбоксамід 14. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-фІіндол-1-карбоксамідгідрохлорид (17) 15. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(5-метилпіридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино-(4,5-б|індол-1-карбоксамід 16. то 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-5|індол-1-карбоксамід 17. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метилпіридин-5-1л)-3,5-дипдро-4Н-піридазиної4,5-5|індол-1-карбоксамід 18. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-бромпіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 19. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(хінолін-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксамід 20. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(ізохінолін-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 21. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(б-метилпіридазин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-в|індол-1-карбоксамід 22. т-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино (4,5-б|індол-1-карбоксамід 23. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піримідин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксамід 24. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піразин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-Б) індол-1-карбоксамід 25. 1-(7-хлор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ілІікарбоніл/|-піролідингідро хлорид (1:11) 26. с дв 4-метил-1-((7-хлор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б|індол-1 -іл)ікарбоніл|піпераз ингідрохлорид (1:1) о); 27. 1-(7-хлор-5-метил-3-(піридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б5|індол-1-ілІкарбоніл|піролідин 28. 7-хлор-М,5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-5|індол-1-карбоксамід 29. 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід «г 30. то 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(4-метоксипіридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід со 31. 1-(7-хлор-5-метил-3-(піридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазин(4,5-в|Ііндол-1-ілІікарбоніл|Іморфолін Ге! 32. 7-хлор-М,М,-діетил-5-метил-4-оксо-3-(піридин-4-т)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 33. 7-хлор-М-етил-М,5-диметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксамід в. 34. 1-Ц(7-хлор-5-метил-3-(піридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-ілІікарбоніл|піперидин ї- 35. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метилпіридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-5|індол-1-карбоксамід 36. 1-(7-хлор-5-метил-3-(2-метилпіридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-ілІкарбоніл|піролідин 37. 7-хлор-М,М,5-триметил-3-(1-оксидопіридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|Ііндол-1-карбоксамід «

ЗВ. но) с 7-хлор-3-(2-метоксипіридин-4-іл)-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-5|індол-1-карбоксамід 39. 3-(2-бромпіридин-4-іл)-7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксамід )» Сполуки винаходу можуть існувати у формі основ, солей приєднання кислот, сольватів або гідратів.

Далі розглядаються способи приготування сполуки загальної формули (1).

Далі у тексті проміжні сполуки (1Ї), (111), (ІМ) і (М) представлені у схемах, наведених нижче. -І Згідно з першою процедурою приготування, сполуку загальної формули (Ії), у якій Х і Ку є такими, що були визначені вище, а Кі К" кожна репрезентує, незалежно одна від одної, (С4-С/)алкільну групу, обробляють ш- гетероарилгідразином у полярному розчині у присутності кислоти при температурі флегми і одержують естер

Ге) загальної формули (ІІІ), де Х, Ку, Неї і К" є такими, що визначені вище.

Цей естер перетворюють в амід загальної формули (І) реакцією з аміном загальної формули НМК»оКз, де со К» і Кз є такими, що визначені вище, наприклад, у присутності похідної триалкілалюмінію у розчині, наприклад,

Т» толуолі, або омиленням естеру загальної формули (ІІІ) у кислоту, використовуючи, наприклад, гідроксид літію у суміші з метанолом, водою і етерним розчином, і потім з'єднанням кислоти, одержаною методами, відомими фахівцям, з аміном загальної формули НМК»Ка як це було визначено вище.

Згідно з другою процедурою приготування, діестер загальної формули (І) обробляють гідразином з підігріванням у розчині, наприклад, оцтової кислоти або толуолу, у присутності кислоти, для одержання естеру

Ф; загальної формули (ІМ), де у у/пісй Х, К. і К" є такими, що визначені вище. іме) 60 б5 то вн ЧИ | как же АЙ В чає З А я 20 Я ш. і 25 я 7 Й о 7 Ж й Го 30 м ній (ее)

Цей естер перетворюють в амід загальної формули (М), де Х, Кі, Ко і Кз є такими, що визначені вище, б» реакцією з аміном загальної формули НМК»Кз, де К» і Кз є такими, що визначені вище, наприклад, у присутності похідної триалкілалюмінію у розчині, наприклад, толуолі. ї- 35 Нарешті, проводять М-гетероарилювання реакцією з'єднання у присутності гетеро-арилгалогеніду або похідної м гетероарилборної кислоти і солі металу, наприклад, міді, з одержанням сполуки загальної формули (1).

Цю реакцію М-гетероарилювання можна також проводити з сполукою загальної формули (ІМ) з одержанням естеру загальної формули (І). Цей естер далі перетворюють в амід загальної формули (І) реакцією з аміном загальної формули НМК»К»з, де К» і Кз є такими, що визначені вище, наприклад, у суміші розчинів, наприклад, « дю ДХМ і метанолу. 7

Аміди загальної формули (М) і (І) можна також отримати омиленням естерів відповідних загальних формул с (ІМ) ї (І) у кислоту і потім з'єднанням цієї кислоти з аміном загальної формули НМК»Р»з, як це було визначено 1» вище, згідно з способами, відомими фахівцям.

Похідні борної кислоти, які містять гетероароматичну групу, є комерційно доступними або можуть бути приготовлені способами, подібними описаним у літературі (Зупігої. Соттип., 1996, 26, 3543 і | еї аї., 9. -1 Мед. Спет., 1995,38,45701.

Сполуки загальної формули (І), у якій Х, К. К» і Кз є такими, що визначені вище, а Неї - гетероароматична -і група 1-оксидопіридинільного типу, можна приготувати окислюванням окислювальним агентом, наприклад, со гідрогенпероксидом, еквівалентної похідної, у якій Неї є гетероароматичною групою піридинільного типу.

Сполуки загальної формули (І), у яких Х, К., К» і Кз є такими, що визначені вище, а Неї - гетероароматична : й й й . (ее) група 2-галопіридинільного типу, можна приготувати галогенуванням фосфортригалогенідом еквівалентної

ГТ» похідної, у якій Неї є гетероароматичною групою 1-оксидо-піридинільного типу.

Сполуки загальної формули (І), у яких Х, К. К» і Кз є такими, що визначені вище, а Неї - гетероароматична група 2-алкоксипіридинільного типу, можна приготувати заміщенням алкоксидом натрію, наприклад, еквівалентної похідної, у якій Неї є гетероароматичною групою 2-галогенопіридинільного типу.

Приготування вихідної сполуки загальної формули (Ії) (описано у документі М/О-А-00/44751| для випадку, гФ) коли Х - атом хлору. Спосіб приготування є таким же у випадку, коли Х - атом флуору. 7 Іншим об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (ІІ)

І ех й 65 де

Ку - атом гідрогену або (С.-С./)алкільна група,

К Її К" кожна є, незалежно одна від одної, (С4-С;)алкільною групою, і вони використовуються як синтетичні інтермедіати при приготування сполуки загальної формули (І). Ще одним об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (ЇЇ)

ОВ

1 де

Х - атом гідрогену або атом галогену,

Ку - атом гідрогену або (С.-С./)алкільна група,

Неї - гетероароматична група піридинільного, хінолінільного, ізохінолінільного, пі-римідинільного, піразинільного або піридазинільного типу і може нести один або більше атомів галогенів і/або одну або більше (С4-С/)алкільних або (С.-Су)алкоксигруп,

АК" - (С4-С)алкільна група, які можна використати як синтетичні інтермедіати при приготуванні сполук загальної формули (1).

Подальшим об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (ІМ) о с (г о « де

Х - атом гідрогену або атом галогену, Ку - (С4-С/)алкільна група, К" - (С4-С/)алкільна група, (ее) які можна використати як синтетичні інтермедіати при приготуванні сполуки загальної формули (1). б

Іншим об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (М) ча і (о ї- «

З де с Х - атом гідрогену або атом галогену, 1» Ку - атом гідрогену або (С.-С./)алкільна група,

Е» і Кз кожна є, незалежно одна від одної, атомом гідрогену або (С.-Су/)алкільною групою, або К» і Кз разом з атомом нітрогену, який їх несе, утворюють піролідинільну, піперидинільну, морфолінільну або - 15 4-алкілпіперазинільну групу, які можна використати як синтетичні інтермедіати при приготуванні сполуки загальної формули (1). -і Інші сполуки є новими і можуть бути використані як синтетичні інтермедіати при приготуванні сполуки с загальної формули (І). Вони є сполуками загальних формул (ІІІ) і (ІМ), у яких К" є не (С .4-С))алкільною групою, а атомом гідрогену. (ее) 20 Дали наведено приклади, які ілюструють приготування деяких сполук винаходу. Елементні мікроаналізи ІЧ і

ГТ» ЯМР спектри підтверджують структури одержаних сполук.

Приклад 1 (Сполука Мої) 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-вІіндол-1-карбоксамід 1.1. 2-(4-флуор-2-нітрофеніл)-1-метокси-карбонілетенолат калію 59 47г (0,419моль) і-бутоксиду калію вносять у ЗУ0Омл ТГФ. Реакційне середовище охолоджують до приблизно (Ф) -520; і додають ЗОмл метанолу. Краплями при низькій температурі додають 61,2г (0,419моль) етилоксалату і потім ка розчин 54г (0,348моль) 4-флуор-2-нітротолуолу у 100мл ТГФ. Перемішують 12год. при зовнішній температурі, розчин фільтрують і тверду речовину промивають діетилетером і сушать під зниженим тиском, одержуючи 78г 60 2-(4-флуор-2-нітрофеніл)-1-метоксикарбонілетенолату калію - фіолетової твердої речовини, яка містить 10-2090 2-(4-флуор-2-нітрофеніл)-1-етоксикарбонілетенолату натрію. 1.2. Метил 6-флуор-1Н-індол-2-карбоксилат

Суміш З5г солі калію, одержаної в етапі 1.1, у Х0О0мл етанолу охолоджують до приблизно 02С. Малими порціями додають 8Омл концентр, гідрохлорної кислоти і порціями додають З5г (627ммоль) залізного порошку. 65 Суміш гріють під зворотним холодильником 5год. і потім охолоджують і фільтрують. Одержану тверду речовину промивають ДХМ, фільтрат концентрують під зниженим тиском і залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з сумішшю розчинів (ДХМ/етилацетат: від 100/0 до 70/30). Хроматографічні фракції частково концентрують і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтруванням, промивають циклогексаном і сушать під зниженим тиском, одержуючи 10г білої твердої речовини - метилб-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату, який містить 10-2095 етил. б-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату. 1.3. Метил 6б-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат

Суспензію 7,9г (191ммоль) 6095-го гідриду натрію і 36,1г (17бммоль) метил б-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату (етап 1.2) у 250мл М,М-ДМФ перемішують 2год. при зовнішній температурі і потім додають 12мл (193ммоль) іодометану у ЗХомл М,М-ДМФ. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 12год. 70 Реакційне середовище вливають у суміш води і льоду, додають ДХМ і водну фазу нейтралізують гідрохлорною кислотою (1М). Органічну фазу відділлють осадженням, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з сумішшю розчинів (циклогексан/ДХМ: 50/50; потім ДХМ/етилацетат: від 100/0 до 70/30) і одержують 37,2г (17Оммоль) білої сполуки - метил б-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату, який містить 10-2095 етил 75 8-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату. 1.4. Етил б-флуор-2-(метоксикарбоніл)-1-метил-а-оксо-1Н-індол-3-ацетат

Розчин б,/мл (бОммоль) етилхлороксоацетату у 220мл 1,2-дихлоретану охолоджують до 09С і малими порціями додають 6,бмл (бОммоль) тетрахлориду титану. Реакційне середовище перемішують ЗОхвил. при 02С.

Додають 10г (47ммоль) метил б-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (етап 1.3) і перемішують 12год. при 20 зовнішній температурі. Суміш вливають у суміш води і льоду і екстрагують ДХМ. Органічну фазу відокремлюють осадженням, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском.

Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з сумішшю розчинів (цикло-гексан/ДХМ: 50/50; потім

ДдхМ/етилацетат: від 100/0 до 90/10). Тверду речовину рекристалізу-ють з суміші ДХМ і етилацетату і одержують 12,1г жовтуватої твердої речовини - етил б-флуор-2-(метоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-3З-ацетату, який Ге 25 містить 10-2095 етил б-флуор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-3-ацетату. Точка плавл.: 88-9126. (5) 1.5. Етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної(4,5-51|-індол-1-карбоксилат

Розчин 0,40г (1,3бммоль) етил б-флуор-2-(метоксикарбоніл)-1-метил-а-оксо-1Н-індол-З-ацетату (етап 1.4),

ЗОмл абсолютного етанолу, кілька крапель льодяної оцтової кислоти і 0,6б0г (5,5ммоль) 2-піридинілгідразину витримують під зворотним холодильником 17год., потім охолоджують. Нерозчинний матеріал збирають Ж 30 фільтруванням, промивають діетилетером і очищують хроматографією на колонці силікагелю з сумішшю розчинів со (ДХМ/етилацетат: від 100/0 до 0/100, потім етилацетат/метанол: від 100/0 до 90/10) і одержують сполуку (0,20г, О,55ммоль) у формі жовтої твердої речовини. б» 1.6. 7-Флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної/4,5-5|-індол-1-карбоксамід чн

Розчин диметиламінгідрохлориду (0,50г; бммоль) у 5Омл толуолу під аргоном охолоджують до 02 і потім 3 малими порціями додають 4мл (Зммоль) розчину триметилалюмінію (2М у толуолі). Перемішують 2год. при ї- зовнішній температурі, потім додають етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-БІіндол-1-карбоксилат у вигляді твердої речовини (0,38Гг; 1,О0ммоль, етап 1.5) і гріють реакційне середовище при 1102 протягом 5год. «

Розчин охолоджують до приблизно 02С і краплями додають воду, потім додають ДХМ і 3095-й гідроксид натрію З до розчинення похідних алюмінію. Органічну фазу відокремлюють . осадженням, промивають водою, сушать над с сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на 1» колонці силікагелю з сумішшю розчинів (ДХМ/етилацетат: від 90/10 до 0/100, потім етилацетат/метанол: від 100/0 до 90/10). Одержану тверду речовину рекристалізують з суміші ДХМ і етилацетату і одержують 0,07Ог (6б,5ммоль) сполуки у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 199-2002С. -1 но Приклад 2 (Сполука Мо12) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б|індол-1-карбоксамідгідрохлор -і ид (1711) с 2.41. Етил 7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-5|індол-1-карбоксилат Розчин 4,38г (13,5ммоль) етил б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-З-ацетату |див. УМО-А-00/44751)|, ббмл (ее) льодяної оцтової кислоти і 2,7мл (55,7ммоль) гідразин-моногідрату витримують під зворотним холодильником

Їх» протягом Згод.

Середовище охолоджують, нерозчинний матеріал збирають фільтруванням, промивають водою і сушать під зниженим тиском, одержуючи 3,58г (11,7ммоль) сполуки у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 302-303. 2.2... 7-Хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксамід 2,45г (ЗОммоль) диметиламінгідрохлориду у ЗОмл толуолу вносять в атмосферу аргону. Розчин охолоджують до 02 і потім

Ф, малими порціями додають 15мл (ЗОммоль) розчину триметилалюмінію (2М у толуолі) і реакційне середовище ко перемішують 2год. при зовнішній температурі.

Додають ЗОмл (20,1ммоль) приготовленого вище розчину до суспензії 2г (б, бммоль) етил во 0 7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-карбоксилату (етап 2.1.) у боОмл толуолу і реакційне середовище гріють при 1002С протягом Згод.

Розчин охолоджують до приблизно 02С і вливають у суміш водного розчину гідрохлорної. кислоти (1М) і льоду. Реакційне середовище підлужують водним розчином гідроксиду натрію (1М). Одержаний осад відфільтровують, промивають водою і сушать під зниженим тиском, одержуючи сполуку (1,99г; 6,5ммоль) у формі 65 світлобежевої твердої речовини. Точка плавл.: 230020. 2.3.

7-Хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-51-індол-1-карбоксамідиідрохлорид 0,4г 0 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксаміду (1,3Мммоль, етап 2.2), розчиняють у Зб5мл М-метилпіролідону. При зовнішній температурі в атмосфері аргону додають 0,21мл (2,бммоль) піридину, 0,З3бмл (2,бммоль) триетиламіну, З34О0мг молекулярного сита, 0,47г (2,бммоль) ацетату міді і 0,42г (2,б6ммоль) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксаборинану. Через 24год. нерозчинні матеріали відокремлюють фільтруванням і до розчину додають 0,21мл (2,бммоль) піридину, О,З3бмл (2,бммоль) триетиламіну, З34Омг молекулярного сита, 0,47г (2,б6ммоль) ацетату міді і 0,42г (2,бммоль) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксаборинану.

Перемішування продовжують 24год., нерозчинні матеріали відокремлюють. фільтруванням і розчинник видаляють 7/о під зниженим тиском. До залишку додають ДХМ і воду. Водну фазу екстрагують ДХМ, органічні фази з'єднують, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці кремнезему (елюент: гептан/«етилацетат: 10/90) Одержану білу тверду речовину перетирають у діетилетері і одержують 40Омг білої твердої речовини.

Гідрохлорид отримують розчиненням цієї твердої речовини в етанолі і доданням розчину гідрохлорної кислоти 7/5 (5М) У пропан-2-олі. Після рекристалізації з пропан-2-олу одержують сполуку (0,35г; 0,б4ммоль) У формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 228-23026.

Приклад З (Сполука Мо4) 1-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-бІіндол-1-карбоксамід 3.1. Етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксилат. Розчин -7,80г (26,бммоль) етил б-флуор-2-(метоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-З3-ацетату (етап 1.4 Прикладу 1), 200мл льодяної оцтової кислоти і 5мл (10Зммоль) гідразин-моногідрату гріють при 909 протягом 20Огод., потім охолоджують і після додання води нерозчинний матеріал збирають фільтруванням, промивають водою і сушать під зниженим тиском, одержуючи 19,З3ммоль сполуки у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 314-31590. 3.2. 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-карбоксамід. Розчин 2,500г. Ш («М (30,бммоль) диметиламінгідрохлориду у 150мл толуолу під аргоном охолоджують до 02С і потім малими порціями о додають 8мл (Збммоль) розчину триметилалюмі-нію (2М у толуолі). Перемішують 2год. при зовнішній температурі і потім додають 2,6г (Фммоль) етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини (етап 3.1). Реакційне середовище гріють при 1102 протягом 18год., потім розчин охолоджують до приблизно 0260. -

Додають воду і потім краплями 1М розчин гідрохлорної кислоти до досягнення рН 1-2. Осад збирають с фільтруванням, промивають водою і сушать під зниженим тиском у присутності пентоксиду фосфору, одержуючи сполуку (1,10г; 3, дммоль) у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: »3002С. о 3.3. - 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксамід

Розчин О,Зг (1,04ммоль) - 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-В|індол-1-карбоксаміду (етап 3.2), 0,120г (О,6Зммоль) йодиду міді, 0,20г (1,45ммоль) карбонату калію і 0,б0г (3,19ммоль) З3-бром-б-метоксипіридину у

БОмл М,М-ДМФ гріють при 150227 20год. Реакційну суміш охолоджують і концентрують під зниженим тиском. « 20 Додають ДХМ, воду і розчин гідроксиду натрію (1М). Органічну фазу відокремлюють осадженням, промивають шо! водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують с хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/етилацетат: від 100/0 до 0/100; потім етилацетат/метанол: 1» 95/5). Одержану білу тверду речовину рекристалізують з суміші ДХМ/етилацетат і промивають діетилетером, одержуючи білу тверду речовину (0,26г; 0,6бммоль). Точка плавл.: 225-22696.

Приклад 4 (Сполука Мо9) -І 7-флуор-М,5-диметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід 4.1. Етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-51-індол-1-карбоксилат - Етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксилат (0,9г; З,11ммоль, етап со 3.1 Прикладу 3) розчиняють у бОмл М-метилпіролідону. При зовнішній температурі в атмосфері аргону додають

О,5Омл (6б,2ммоль) піридину, О,8мл (5,/7ммоль) триетиламіну, 4г молекулярного сита, 1,0г (5,5ммоль) ацетату (о) міді і 0,90г (5,5ммоль) 2-(З-піридиніл)-1,3,2-діоксаборинану. Через 24 год. розчинник видаляють під зниженим

Їх» тиском і додають ДХМ, воду і гідроксид натрію (1М). Нерозчинні матеріали відокремлюють фільтруванням, органічну фазу відокремлюють осадженням і водну фазу екстрагують ДХМ. Органічні фази з'єднують, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/етил ацетат: від 100/0О до 0/100; етилацетат/метанол: від 100/0 до 90/10) і одержують білу тверду речовину (0,57г). Точка плавл.: 214-21596. іФ, 4.2. 7-флуор-М,5-диметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід ка Потік газового метиламіну вводять у розчин 0,28г (0,7бммоль) етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-б|індол-1-карбоксилату (етап 41) у бо ЗОмл ДХМ ї 7/Омл метанолу і перемішують 4год. Реакційне середовище концентрують під зниженим тиском, залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/метанолу: від 100/0 до 90/10). Одержану тверду речовину рекристалізують з суміші ДХМ і етилацетату, і одержують білу тверду речовину (0,22г). Точка плавл.: 270-27296.

Приклад 5 (Сполука Моб) 65 1-Ф(7-флуор-5-метил-3-(піримідин-2-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-ілікарбоніл|-піролідин 5.1. 1-І(7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-іл|-карбоніл|-піролідин

12мл (24ммоль) розчину триметилалюмінію (2М у толуолі) у 100мл толуолу під арго-. ном охолоджують до 02С, потім малими порціями додають 2мл (24ммоль) піролідину і перемішують протягом 2год. при зовнішній температурі. Додають 2,0 г (6б,Оммоль) етил 7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-вІіндол-1-карбоксилату (етап 3.1 Прикладу 3) у формі твердої речовини. Реакційне середовище гріють при 1102 18 год., потім розчин охолоджують до приблизно 02С і додають воду і потім краплями розчин гідрохлорної кислоти (1М) до досягнення рН 1-2. Осад відфільтровують, промивають водою і сушать під зниженим тиском у присутності пентоксиду фосфору, одержуючи сполуку (1,50Г; 4,вммоль) у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 23002С. 5.2. 1-Ц7-флуор-5-метил-3-(піримідин-2-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-ілікарбоніл|-піролідин

Розчин 0,24г (0,7Зммоль) 1-((7-флуор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ілІкарбоніл|Іпіролідину (етап 5.1), 0,120г (О,6Зммоль) йодиду міді, 0,15г (1,09ммоль) карбонату калію і 0,30г (1,869ммоль) 2-бромпіримідину у 40Омл

М,М-ДМФ гріють при 15023 16бгод. Реакційну суміш охолоджують і концентрують під зниженим тиском. Додають 72 ДХМ, воду і концентр, розчин гідроксиду натрію. Органічну фазу відокремлюють осадженням, фільтрують через

Сеїйея, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують . під зниженим тиском.

Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/етилацетат: від 80/20 до 0/100; етилацетат/метанол: від 100/0 до 90/10). Тверду речовину рекристалізують з суміші ДХМ/етилацетат і промивають діетилетером, одержуючи білу тверду речовину (0,04г; 0,10ммоль). Точка плавл.: 238-239. 20 Приклад 6 (Сполука Мо26) 4-метил-1-((7-хлор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-В|Ііндол-1-ілІкарбоніл|піп еразингідрохлорид (1:1) 6.1. 4-метил-І-(7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної/4,5-в|індол-1-іл|-карбоніл|піперазин.

Розчин 4-метилпіперазину (1,1мл; 1ТОммоль) у ТОмл толуолу охолоджують до 09С під аргоном і малими с 25 порціями додають Бмл (10ммоль) розчину триметилалюмінію (2М у толуолі). Після 2-годинного перемішуванняпри (У зовнішній температурі додають 1,0г (3,27ммоль) етил 7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-б|індол-1-карбоксилату (етап 2.1 Прикладу 2) у Збмл толуолу. Реакційне середовище гріють при 1102 2год., розчин охолоджують до приблизно 09С і краплями 30 додають воду і потім концентр, розчин гідроксиду натрію. Осад відфільтровують, промивають водою і сушать під З зниженим тиском у присутності пентоксиду фосфору, одержуючи сполуку (0,89г) у формі білої твердої речовини. (ее) 6.2. 4-метил-1-((7-хлор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-5|-індол-1-ілі Ф карбоніл|піперазингідрохлорид (1:1) 4-метил-І-(7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-В|індол-1-ілІкарбоніл|-піперазин (0,75г; - 35 2,ммоль) (етап 6.1) розчиняють у бОмл М-метилпіролідону. При зовнішній температурі в атмосфері аргону м додають О0,ЗОмл (4,8ммоль) піридину, 0,б/мл (4,8ммоль) триетиламіну, 800мг молекулярного сита, 0,87г (4,ф8ммоль) ацетату міді і 0,78г (4,8ммоль) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксаборинану. Через 24год. нерозчинний матеріал відокремлюють фільтруванням і до розчину додають 0,3У9мл (4,8ммоль) піридину, 0,б7мл (4,8ммоль) триетиламіну, 2,0г молекулярного сита, 0,87г (4,Мммоль) ацетату міді і 0,78г (4,вммоль) « 20 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксаборинану. Після 24-годинного перемішування розчинник видаляють під зниженим шо! тиском і додають ДХМ і воду. Нерозчинні матеріали відокремлюють фільтруванням, органічну фазу с відокремлюють осадженням і водну фазу екстрагують ДХМ. Органічні фази з'єднують, промивають водою, сушать 1» над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок перетирають у діізопропіловому етері. Осад збирають фільтруванням і очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/метанол: від 100/0 до 90/10), одержуючи кремову тверду речовину (0,3Г). -1 Гідрохлорид одержують розчиненням твердої речовини у пропан-2-олі і доданням 7мл розчину гідрохлорної кислоти (0,1М) у пропан-2-олі. Після рекристалізації з пропан-2-олу одержують сполуку (0,23г; 0,44ммоль) у -і формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 267-2682С (розкладення). со Приклад 7 (Сполука Мо11) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-ВІіндол-1-карбоксамід (о) 0,4г 0 1-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксаміду (1,3Мммоль, етап

Їх» 2.2 Прикладу 2) розчиняють у ЗбБмл М-метилпіролідону. При зовнішній температурі у атмосфері аргону додають

О,2мл (2,бммоль) піридину, 0,Збмл (2,бммоль) триетиламіну, 420мг молекулярного сита, 0,48г (2,6бммоль) ацетату міді і 0,874г (2,бммоль) суміші |1:1|) трипропоксипіридин-2-ілборонату літію і пропанолу. Через 24год. до розчину додають О,2мл (2,бммоль) піридину, 0,Збмл (2,бммоль) триетиламіну, 420мг молекулярного сита, 0,48г (2,бммоль) ацетату міді і 0,874г (2,бммоль) суміші |(1:1| трипропоксипіридин-2-ілборонату літію і пропанолу. (Ф) Після 24-годинного перемішування додають ДХМ і воду. Органічну фазу відокремлюють осадженням і водну фазу

ГІ екстрагують ДХМ. Органічні фази . з'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/метанол; від 100/0 до во 35/5) і одержану тверду речовину рекристалізують з етанолу, одержуючи світлобежеву тверду речовину (0,95Г).

Точка плавл.: 210-211960,

Приклад 8 (Сполука Мо14) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-карбоксамідгідрохлор ид (1:11) 65 0,4г 0 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксаміду (1,3Мммоль, етап 2.2 Прикладу 2) розчиняють у Зб5мл М-метилпіролідону. При зовнішній температурі в атмосфері аргону додають

О,2мл (2,бммоль) піридину, О4мл (2,/ммоль) триетиламіну, ЗООмг молекулярного сита, 0,48г (2,бммоль) ацетату міді і 0,32г (2,бммоль) піридин-4-ілборної кислоти. Через 24год. нерозчинний матеріал відокремлюють фільтруванням і до розчину додають 0,2мл (2,бммоль) піридину, О4мл (2,/ммоль) триетиламіну, З0Омг

Молекулярного сита, 0,48г (2,б6ммоль) ацетату міді і 0,32г (2,бммоль) піридин-4-ілборної кислоти, перемішують 24год. і нерозчинні матеріали відокремлюють фільтруванням. Розчинник видаляють під зниженим тиском і до залишку додають ДХМ і воду і водну фазу екстрагують ДХМ. Органічні фази з'єднують, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: циклогексан/(етилацетат: 10/90, потім ДХМ/метанол: 95/5). 7/0 Одержану білу тверду речовину перетирають у діетилетері і одержують З50мМг 7-хлОР-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазино(4,5-в)індол-1-карбоксаміду (Сполука

Мо13) у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 276-278.

Гідрохлорид одержують розчиненням одержаної вище твердої речовини в етанолі і доданням розчину гідрохлорної кислоти (5М) у пропан-2-олі. Після рекристалізації з пропан-2-олу одержують сполуку (0,30Гг; 75 0,72ммоль) у формі білої твердої речовини. Точка плавл.: 263-26596.

Приклад 9 (Сполука Мо37) 7-хлор-М,М,5-триметил-3-(1-оксидопіридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-ВІіндол-1-карбоксамід

О,З5г (0,92мМмоль) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-рІіндол-1-карбоксаміду, одержаного у Прикладі 8, розчиняють у ЗОмл льодяної оцтової кислоти і повільно додають 3З,5г (Збммоль) розчину гідрогенпероксиду (3595 у воді). Реакційну суміш гріють при 802 протягом ЗОгод. і потім охолоджують до зовнішньої температури. Додають воду і потім гідрокарбонат натрію до досягнення рН приблизно 8. Водну фазу екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/метанол: від 98/2.Д (ФЮЖ|ММ до 80/20). Одержану тверду речовину рекристалі-зують з метанолу і одержують 100мг сполуки у формі білої (5) твердої речовини. Точка плавл.: 301-30420.

Приклад 10 (Сполука Мо38) 7-хлор-3-(2-метоксипіридин-4-іл)-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід 10.1.3-(2-бромпіридин-4-іл)-7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-5|індол-1-карбоксамід - 0,34г (0,85ммоль) со 7-хлор-М,М,5-триметил-3-(1-оксидопіридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-вІіндол-1-карбоксаміду (Приклад 9) розчиняють у 5бОмл ДХМ в інертній атмосфері і додають 0,24мл (1,7ммоль) триетиламіну. Суміш б» охолоджують у льодяно-водній ванні і додають малими порціями 0,49г (1,7ммоль) оксиброміду фосфору. чн

Реакційне середовище перемішують ЗОхвил. при зовнішній температурі, потім гріють протягом 2,5 год. під зворотним холодильником і охолоджують до зовнішньої температури. Суміш вливають у подрібнений ліді ї- додають ДХМ і розчин гідроксиду натрію (1М) до досягнення лужного рН. Органічну фазу відокремлюють осадженням, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском.

Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/етилацетат: від 80/20 до 0/100), « одержуючи 180мг білої твердої речовини. Цю сполуку використовують у наступній операції. 40105. - с 7-хлор-3-(2-метоксипіридин-4-іл)-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-5|індол-1-карбоксамід у» 120мг (5,2ммоль) натрію у інертній атмосфері додають до 20мл метанолу і додають 180мг (0,39ммоль) 3-(2-бромпіридин-4-іл)-7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в|індол-1-карбоксаміду (Приклад 10.1) і 20мл М,М-ДМФ. Розчин гріють при 8092 14год. і потім охолоджують до зовнішньої температури, концентрують під зниженим тиском і додають воду і ДХМ до залишку. Органічну фазу відокремлюють осадженням, ш- промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок -І очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: ДХМ/етилацетат: від 80/20 до 0/100). Одержану тверду речовину рекристалізують з суміші ДХМ/етилацетат і потім промивають діетилетером, одержуючи боОмг білої ік твердої речовини. Точка плавл.: 237-23826. о 20 Хімічні структури і фізичні властивості деяких сполук винаходу ілюструються наведеною нижче таблицею.

У колонці "Сіль" цієї таблиці "НС1" означає гідрохлорид і "-- означає сполуку у формі основи. Молярне

Т» відношення кислота:основа наведено навпроти.

Ф) іме) 60 б5 ба М ча 70 «В іх () з а | | аж прдикня | - | о еф меь)| честю | 5

І ШИ яна В: вл тя щ й пу мліди ти | в р пт

МЛ ЧИС тин ПИ мой о

Їм сн . АН | о

Іо | фо; М» 00 пбдиняи Її | У |в ер бе) опрдеею || КК « зо | 2! | 6 ще| прядняю | ЩІ | | со рзррер;,рненьро тання Го рек о і " М « шо с 1» -І -І (се) бо о ї» (Ф) ко 6о 65

811 р Ме винне; 1 БЖ

ЛИН НО ПЕС ПОВЕ З ПИ оссхкс ВИЙ ВН ПНО ю || 1 р МОМ) пешднай |У я рефор р | мі бюро ія фреон саброовро ва | ння (р ро тро 17 ; правок; жан | 1 о вон М З т й лен 0 бменлйридання) й со

З | 0 збенвввня в: Ф не ак

Сполуки винаходу були піддані фармакологічним тестам, які показали їх переваги як сполук з терапевтичною активністю. «

Сполуки винаходу також показали розчинність у воді, яка сприяє активності іп мімо.

Вивчення зв'язування |(ЗНІБо5-4864 з рецепторами бензодіазепіну периферійного типу (РБП або р-сайти) но с Була визначена спорідненість сполук винаходу до РБП або р-сайтів (сайтів зв'язків периферійного типу з ; » бензодіазепінами).

Рецептори р-сайту можна селективно позначити у мембранах нирки щура, інкубованих у присутності

І'НІБоБ-4864. Сполуки винаходу є об'єктом вивчення іп міїго їх спорідненості до цих рецепторів.

Були використані самці щурів Зргадце-Оаміеу (Ша Стедо) вагою 180-30Омг. Після обезголовлювання видаляли - нирки і тканини гомогенізували при 42С, використовуючи гомогенізатор РоїЇуїгоптм, протягом 2хвил. при 6/10 -І максимальної швидкості у 35 об'ємів фосфатного буфера 5О0ММ Ма»НРО, при рН, скоригованим до 7,5 доданням со МаньРоО,. Мембранний гомогенат фільтрували через марлю і розбавляли вдесятеро буфером.

Специфічна активність ("НІКо5-4864: (ее) 20 70-90Сі/ммоль; Мем Епдіапа Мисіеаг, при концентрації 0,5нНМ, інкубували у присутності 100мкл мембранного

ГТ» гомогенату у кінцевому об'ємі 1 мл буфера, що містить тест-сполуку.

Після З-годинного інкубування при 02С мембрани відділяли фільтруванням через фільтри МУпайтап СР/В м і двічі промивали 4,5мл холодного (02С) інкубаційного буфера. Рівень радіоактивності, затриманої фільтром, виміряли рідинною сцинтиграфією.

Для кожної концентрації сполук, що вивчались, визначали процент інгібування зв'язування | ЗНІ|Бо5-4864 і

Ф, потім визначали концентрацію ІКео, яка інгібує 5095 специфічного зв'язування. ко Значення ІКео найбільш активних сполук винаходу становили від 1 до 200нМ.

Отже, сполуки винаходу є лігандами з спорідненістю до рецепторів бензодіазепіну периферійного типу во Вивчення нейротрофічної активності

Тест на виживання моторних нейронів після розсічення лицевого нерва у щурів віком 4 дні

Після пошкодження лицевого нерва у незрілих щурів моторні нейрони лицевого ядра зазнають нейронної смерті через апоптоз. Виживання нейронів оцінювали підраховуванням нейронів з використанням гістологічних методів. 65 Незрілі щури віком 4 дні були анестезовані пентобарбіталом (Змг/кг внутрішньочеревно). Правий лицевій нерв оголяли і розсікали у місті виходу з стиломастощного каналу. Після пробудження молоді щури були повернуті до їх матерів і протягом 7 днів їм одно- або дворазово на день орально або внутрішньочеревно вводили дози віді до 1Омг/кг.

Через 7 днів після розсікання тварини були обезголовлені і мозок був заморожений в ізопентані при -40 26.

Весь лицевий нерв розрізали кріостатом на секції шириною 1Омкм. Моторні нейрони фарбували крезилвіолетом і підраховували, використовуючи програмне забезпечення Нівіотм (Віосоттм),

У цій моделі сполуки винаходу підвищували здатність нейронів до виживання приблизно на 10-3095.

Результати тесту показують, що найбільш активні сполуки винаходу сприяють регенерації нейронів.

Отже, сполуки винаходу можуть використовуватись як складові медикаментів. 70 Їх можна використати для приготування медикаментів, призначених для профілактики і/або лікування периферійних нейропатій різних типів, наприклад, травматичних або ішемічних, інфекційних, алкоголічних, медичних або генетичних нейропатій і моторно- нейронних станів, наприклад, спинальних аміотрофій і аміотрафічного латерального склерозу. Ці медикаменти можуть також використовуватись для лікування нейродегенеративних хвороб центральної нервової системи гострого типу, наприклад, інсультів і 75 черепно-мозкових травм, або хронічного типу, наприклад, автоїмунних хвороб (множинного склерозу), хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона і будь-яких хвороб, при яких введення нейрот-рофічних факторів дає терапевтичний ефект.

Сполуки винаходу можуть також бути використані для приготування медикаментів, призначених для профілактики і/або лікування тривожного стану, епілепсії і порушень сну. Це зумовлюється тим, що ліганди РБП або р-сайти стимулюють вироблення нейростеро-їдів, наприклад, прегнонолону, дегідроепландростерону і

Зо-гідрокси-5а-прегнан-20о-ону сприянням перенесення холестеролу з назовні у середину мітохондріальної мембрани. Ці нейростероїди модулюють активність ЗАВААД-хлоридного каналу макромолекулярного комплексу і, отже, можуть викликати анксіолітичну, антиконвульсійну і седативну активність (|О.Вігап еї аї.,

Реазуспорпагтасоїоду, 2000, 151, 64-71; 5.ОКкиуата еї а І., Ме Зсі, 1999, 64 (16), 1455-1464; 10. МсСацеу вій СМ аї.,Еишг. 9У.Рпаптпасої)., 1995, 276, 145-153; 5.К.КиїКаті еї а!., Огидз ої Тодау, 1995, 31, 433-45581. о

Сполуки винаходу можуть бути використані також у лікуванні гострої або хронічної ниркової недостатності, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, серцевої ішемії і серцевої недостатності, інфаркту міокарду, ішемії нижніх кінцівок, коронарного вазоспазму, стенокардії, патологій серцевих клапанів, запальних серцевих захворювань, побічних ефектів кардіотоксичних медикаментів або серцевої хірургії, атеросклерозу і його Ж тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторгнення трансплантату або станів, пов'язаних з неправильними со проліферацією або міграцією клітин гладких м'язів.

Крім того, поточні дані у літературі вказують, що рецептор бензодіазепіну периферійного типу може грати /Ф фундаментальну роль у регуляції проліферації клітин і у процесах розвитку раку. Взагалі, порівняно з чн нормальними тканинами підвищення густини рецепторів бензодіазепіну периферійного типу спостерігається у

Зо пухлинах і раках різних типів. в.

У астроцитомах людини рівень експресії рецептора бензодіазепіну периферійного типу корелює з рівнем злоякісності пухлини, індексом проліферації і виживаємості пацієнтів. У пухлинах мозку людини підвищення кількості рецепторів бензодіазепіну периферійного типу використовують для діагнозування і визначення « терапевтичної цілі для кон'югатів, утворених з лігандів рецептора бензодіазепіну периферійного типу і з цитостатичних ліків. Висока густина рецепторів бензодіазепіну периферійного типу також спостерігається при но с карциномах яєчників і раку грудей. Щодо останнього, було показано, що рівень експресії рецепторів у» бензодіазепіну периферійного типу пов'язаний з агресивним потенціалом пухлини, а наявність агоніста таких рецепторів стимулює ріст ракової пухлини грудей.

Ці комбіновані результати, які доводять небезпечну дію рецептора бензодіазепіну периферійного типу на розвиток раку, дають підгрунтя для пошуку синтетичних лігандів, специфічних для рецептора бензодіазепіну - периферійного типу і здатного блокувати його дію. -І Отже, сполуки винаходу можуть бути використані для лікування пухлин і раків.

Рецептори бензодіазепіну периферійного типу є присутніми також у шкірі і тому ці сполуки можна ре) використовувати для профілактики або лікування шкірного стресу. оо 20 Термін "шкірний стрес" включає різні ситуації, які можуть спричинитись до пошкодження, зокрема, епідермісу незалежно від агента, що є причиною цього стресу. Цей агент може бути внутрішнім і/або зовнішнім ї» відносно тіла, наприклад, наприклад, хімічним агентом або вільним радикалом, або бути зовнішнім подразником, наприклад, ультрафіолетом.

Отже, сполуки, що можуть бути використані згідно з винаходом, призначаються для профілактики і лікування 2о шкірних подразнень, сухих бляшок, еритем, неестетичних відчуттів, відчуттів жару, зуду шкіри і/або слизових о мембран або старіння, а також можуть бути використані у випадках шкірних розладів, наприклад, наприклад, псоріазу, пруригінозних хвороб, герпесу, фотодерматозу, атопічних дерматидів, контактних дерматидів, лишаїв, ю пруриго, зуду, укусів комах, при фіброзах і/або розладах дозрівання колагену, при імунологічних розладах або дерматологічних станах, наприклад, екземі. 60 Сполуки винаходу також можуть бути використані для профілактики і лікування хронічних запальних захворювань, зокрема, ревматоїдного артриту і легеневих запальних хвороб, зокрема, астми, синдрому гострого респираторного розладу і хронічної обструктивної легеневої хвороби, цистозного фіброзу, бронхо-легеневих захворювань, легеневих хвороб або легеневого фіброзу.

Отже, об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які включають ефективну дозу щонайменше однієї 65 сполуки загальної формули (І), у формі основи, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного сольвату або фармацевтично прийнятного гідрату, у суміші, якщо потрібно, з належними ексціпієнтами.

Зазначені ексціпієнти вибирають згідно з бажаною фармацевтичною формою і способом введення.

Фармацевтичні композиції винаходу можуть призначатись для орального, під'язичного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, локального, внутрішньотрахеального, внутрішньоносового, трансдермального, ректального або очного введення.

Одиничними формами введення можуть бути, наприклад, таблетки, желатинові капсули, гранули, порошки, розчини або суспензії для орального прийому або ін'єкцій, трансдермальні пластирі або супозиторії. Для локального введення можна застосовувати мазі, лосьйони і колірії.

Зазначені одиничні форми забезпечують денне введення 0,001-20мг активного агента на кг маси тіла. 70 При приготуванні таблеток до мікронізованого або немікронізованого активного агента додають фармацевтичний носій, який може складатись з розріджувачів, наприклад, лактози, мікрокристалічної целюлози або крохмалю, і ад'ювантів, наприклад, зв'язуючих (полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози тощо), агентів, підвищуючих текучість, наприклад, кремнію, або змащувачів, наприклад, стеарату магнію, стеаринових кислот, гліцерилтрибегенату або стеарилфумарату натрію. Можна додавати також зволожуючі або /5 поверхневсактивні агенти, наприклад, лаурилсульфат натрію.

Способами приготування можуть бути пряме таблетування, сухе гранулювання, вологе гранулювання або гаряче плавлення.

Таблетки можуть бути непокритими, покритими цукром, наприклад, сахарозою, різними полімерами або іншими належними матеріалами. Вони можуть мати будову, яка забезпечує швидке, затримане або уповільнене 2о Вивільнення активного інгредієнта завдяки застосуванню полімерних матриць або спеціальних полімерів у покритті

При приготуванні желатинових капсул активний інгредієнт змішують з сухими, рідкими або напівтвердими фармацевтичними носіями (прямим змішуванням, сухою або вологою грануляцією, або гарячим плавленням).

Желатинові капсули можуть бути жорсткими або м'якими, без покриття або з покриттям тонкою плівкою для с забезпечення швидкої, уповільненої або затриманої дії (наприклад, для ентеричних форм).

Композиції у формі сиропу або еліксиру або призначені для введення краплями можуть включати активний о); інгредієнт разом з підсолоджувачем, бажано, безкалорійним, з метилпарабеном або пропілпарабеном, як антисептиками, покращувачами смаку і забарвлювачами.

Порошки і гранули, що диспергуються у воді, можуть включати активний інгредієнт у суміші з диспергуючими «г зо або зволожуючими агентами, наприклад, полівініллпіролідоном, а також з пдсолоджувачами і смаковими добавками. со

Для ректального введення можуть бути застосовані супозиторії, приготовлені з зв'язуючими, які плавляться Ге! при ректальній температурі, наприклад, з маслом какао або поліети-ленгліколями.

Для парентерального введення використовують водні суспензії, ізотонічні сольові розчини або стерильні ї-

Зв ДВОЗЧИНИ, які можна вводити ін'єкцією і які містять фармакологічно сумісні диспергуючі і/або зволожуючі ї- агенти, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь.

Активний інгредієнт можна також вводити у формі мікрокапсул, як варіант, з одним або декількома носіями і добавками, або з полімерною матрицею, або з циклодекстрилом (трансдермальні пластирі або форми з уповільненим вивільненням). «

Локальні композиції, згідно з винаходом, включають середовище, сумісне з шкірою. Вони можуть мати, - с зокрема, форму водних, спиртових або водноспиртових розчинів, желе, водномасляних або масловодних емульсій у вигляді крему або желе, мікроемульсій або аерозолів, або у формі везикулярних дисперсій, що містіть іонні )» і/або неіонні ліпіди. Ці фармацевтичні дозовані форми виготовляють методами, відомими у галузі.

Claims (18)

1. Формула винаходу -І

   - 1. Сполука загальної формули (І)

   т в. (0) о 50 ї» о М -в З М о х ох М Неї М 60 | о Кк, котра може існувати у формі основи, кислотно-адитивної солі, сольвату або гідрату, у котрій Х - атом гідрогену чи галогену, б5 Ву - атом гідрогену або (С.-Сдалкіл,

   Ко та Кз, кожний незалежно, - атом гідрогену чи (Сі-С/)алкіл, або Ко та Кз утворюють разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл чи 4-алкілпіперазиніл, а Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, 1-оксидопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.-С.у)алкілів або (С.-Су/)алкоксилів.
2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х - атом галогену; Ку - (С41-Сд)алкіл; Ко та Кз, кожний незалежно, - атом гідрогену або (С--С/)алкіл, або Ко та Кз утворюють разом з атомом 70 нітрогену, до котрого вони приєднані, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 4-алкілпіперазиніл; Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.-С.)алкілів або (С.-С/)алкоксилів.
3. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Х - атом хлору; Ку - метил.
4. 4. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук; 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(хінолін-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-5|індол-1-карбоксамід, 1-Ф(7-флуор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б5|індол-1-ілІкарбоніл|піролідин, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-бромпіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-карбоксамід, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(ізохінолін-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|Ііндол-1-карбоксамід, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піразин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-5|індол-1-карбоксамід, 1-(7-хлор-5-метил-3-(піридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної/4,5-в|індол-1-ілІікарбоніл|піперидин, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метилпіридин-4-ілІ|-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-5|індол-1-карбоксамід, сч 1-(7-хлор-5-метил-3-(2-метилпіридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б5|індол-1-ілІкарбоніл|піролідин, 7-хлор-3-(2-метоксипіридин-4-іл)-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід. іо)
5. 5. Сполука за п. 1, якою є 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипіридин-5-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-б|індол-1-карбоксамід.
6. 6. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) «г ЩО) зо в. со Ф

   М м. -М М х х -Неї « М но с | о )» Кк, у котрій Х - атом гідрогену чи галогену, і Ку - атом гідрогену або (С.-Сд)алкіл, -І Ко та Кз, кожний незалежно, - атом гідрогену чи (Сі-С/)алкіл, або Ко та Кз утворюють разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл чи 4-алкілпіперазиніл, а о Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, 1-оксидопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, Ге | 20 піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів ч галогену та/або один або більше (С.-С.у)алкілів або (С4-Су/)алкоксилів, т що має етап, який полягає у перетворенні естеру загальної формули (ПІ) еЕ" ; (І) о Ф) юю --М Щ вв Х х "Нв М о 65 т у котрій

   Х, Ку та Нег визначені вище, К"- (С4-С)алкіл, в амід вищенаведеної загальної формули (І) реакцією з аміном загальної формули НМК»Кз, у котрій Ко та Кз визначені вище, або омиленням естеру загальної формули (ІІІ) у кислоту, а тоді сполученням отриманої кислоти з аміном загальної формули НМК»К», у котрій К» та Кз визначені вище.
7. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що естер загальної формули (ПІ) Е" (т) 70 о -М , х М -- вх х Неї М о Кк, у котрій Ку, Нес та К" визначені у п. 6, отримують реакцією сполуки загальної формули (ІЇ) сч о п: (І) м о х Х ? й зо сосок со М Ф ча к. 325 у котрій - Х та Ку визначені у п. 6, ЕК та К", кожний незалежно, - (С4-С/)алкіл, з гетероарилгідразином у полярному розчиннику у присутності кислоти при температурі кипіння із зворотним /-«ф холодильником.
8. 8. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) З с о (0 М - і о Ше я -І -М іш х

   М. бо х Неї с» М о Кк, о у котрій ко Х - атом гідрогену чи галогену, Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, во Ко та Кз, кожний незалежно, - атом гідрогену чи (Сі-С/)алкіл, або Ко та Кз утворюють разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл чи 4-алкілпіперазиніл, а Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, 1-оксидопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.-С.у)алкілів або (С4-Су/)алкоксилів, 65 що має етап, який полягає у проведенні реакції М-гетероарилування аміду загальної формули(М)

   че в ; (М) а аз яті -М М х х що 70 М о Кк, у котрій Х, К., Ко та Кз визначені вище. 19
9. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що амід загальної формули (М)

   Мов. а аз яті п- М х М-- х М н с М о щі Кк, у котрій Х, К., Ко та Кз визначені у п. 8, отримують перетворенням естеру загальної формули (ІМ) Й о ЕЕ" ; (М) со -- Ф -М те Зо х - М-- х х н М « | о -

   с В. 1» у котрій Х та К.; визначені у п. 8, а К" - (С4-С/)алкіл, реакцією з аміном загальної формули НМК»К», у котрій Ко та Кз визначені у п. 8, або омиленням естеру загальної формули кислоту та тоді сполученням отриманої кислоти з аміном 415 б РУ ї формули (ІМ) У У | У р Ї - загальної формули НМК»К», у котрій К» та Кз визначені у п. 8.
10. 10. Сполука загальної формули (ІЇ) о ве се) о 50 ЧТ» їх о Е М соок Ф) В. іме) у котрій во Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, К та К", кожний незалежно, - (С.4-Су/)алкіл.
11. 11. Сполука загальної формули (ЇЇ) б5

    Е" (т) о -М М х хо М-не 70 М о Кк, у котрій 19 Х - атом гідрогену чи галогену, Ку - атом гідрогену або (С.-Сд)алкіл, Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, 1-оксидопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.-С.у)алкілів або (С4-Су/)алкоксилів, В"- (С4-Сдалкіл.
12. 12. Сполука нижченаведеної загальної формули он о с іо) --М М х х "Неї « М со о Ф Кк, їм у котрій рч- Х - атом гідрогену чи галогену, Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, Неї - гетероароматична група, а саме: піридиніл, 1-оксидопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, « піразиніл або піридазиніл, до цієї гетероароматичної групи може бути приєднано один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.4-С)алкілів або (С4-С.)алкоксилів. - с
13. 13. Сполука загальної формули (ІМ) у» Е" , (М) О-- -і -М - х хо т. х н о 50 М ї» | о Кк, у котрій Х - атом гідрогену чи галогену, (Ф) Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, ГІ Е"- (С4-С)алкіл.
14. 14. Сполука нижченаведеної загальної формули 60 б5

    -М

    М. х х Не! 70 МІ Кк, у котрій Х - атом гідрогену чи галогену, Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл.
15. 15. Сполука загальної формули (М)

    МЕ. ве ; (М) а аз п- -М х МАН СЯ Ж іо) Е З зо 1 но (ее) у котрій Х - атом гідрогену чи галогену, Ге»! Ку - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, Ко та Кз, кожний незалежно, - атом гідрогену чи (Сі-С/)алкіл, або Ко та Кз утворюють разом з атомом - Нітрогену, до котрого вони приєднані, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл чи 4-алкілпіперазиніл. -
16. 16. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
17. 17. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-5, у формі основи, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного сольвату або « фармацевтично прийнятного гідрату, як варіант, у комбінації з одним або більше наповнювачами.
18. 18. Застосування сполуки за пп. 1 - 5 в отриманні медикаменту для попередження або лікування периферійних ше Гані невропатій, неврональних моторних станів, нейродегенеративних хвороб центральної нервової системи, тривожності, епілепсії, розладів сну, гострої або хронічної ниркової недостатності, гломерулонефриту, )» діабетичної нефропатії, серцевої ішемії та серцевої недостатності, інфаркту міокарда, ішемії нижніх кінцівок, коронарного вазоспазму, стенокардії, патологій, асоційованих з клапанами серця, запальних хвороб серця, побічної дії від кардіотоксичних медикаментів або в результаті хірургії серця, атеросклерозу та його -І тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторгнення трансплантата, станів, пов'язаних з некоректною - проліферацією або некоректною міграцією клітин гладких м'язів, пухлин та раку, впливів на шкіру, хронічних запальних хвороб, запальних хвороб легень. се) со 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Чл» науки України. іме) 60 б5