MX2008000463A - Derivados de indolil-maleimida. - Google Patents

Derivados de indolil-maleimida.

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MX2008000463A
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Maurice Van Eis
Peter Von Matt
Jurgen Wagner
Jean-Pierre Evenou
Walter Schuler
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Novartis Ag
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Abstract

Un compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): en donde R, R1, y R2, el anillo A y el anillo B, son como se definen en la memoria descriptiva, procesos para su produccion, sus usos, en particular en trasplante, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE IN DOLIL-M ALEIMID A La presente invención se refiere a nuevos derivados de maleimida, a procesos para su producción, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 ó 8, en donde: n es 0, 1 ó 2; y cada uno de R3 y R4, es independientemente: hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH, halógeno, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; o R3 y R forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; N02; CHO; C(0)NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfóxido; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfona; NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo; o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoílo; el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B puede estar adicionalmente sustituido por halógeno en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a), (b), (c) o (d): en donde: Ra es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, un grupo heterocíclico, o alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y opcionalmente sustituido por OH o NH2; cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y ya sea que cada uno de Rb, Rc y Rd, es independientemente: hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2 o por alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno; alcoxilo de 1 a 15 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno y opcionalmente sustituido por halógeno, OH, NH2, u un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; mono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (19); carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; o de la fórmula 0-(CH2)p-NRxRy, en donde: cada uno de Rx y Ry, es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 2, 3 ó 4; o de la fórmula -(CH2)0-NRvRw en donde cada uno de Rv y Rw, es independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (32); alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2 (33), y o es 1, 2, 3 ó 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o bien, R y Re forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, y cada uno de R6 y Re, es independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; II o bien, Ra y Rb forman, junto con la cadena — ?-0-?- con 'a que están unidos: un grupo heterocíclico que comprende cuando menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo heterocíclico, y cada uno de Rc, Rd, y Re, es independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; en el entendido de que: i) cuando R es un radical de la fórmula (a) y R^ está en la posición 7, el anillo A no contiene ningún heteroátomo, o bien contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; ii) cuando R es un radical de la fórmula (b) o (c), entonces R- está en la posición 7; iii) cuando R es un radical de la fórmula (d), entonces RÍ está en la posición 7 y el anillo A no contiene ningún heteroátomo, o bien contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5 ó 6; iv) cuando R? está en la posición 6 ó 7; n es 1 ; R2 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el anillo A no contiene ningún átomo de nitrógeno; el anillo B no está sustituido en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y cualquiera de i) cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bien ii) R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico, y entonces cuando menos uno de Ra, Rb, Rc. R y Re es diferente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; v) cuando Ri está en la posición 6 y es -NH2; el anillo A no contiene ningún átomo de nitrógeno; el anillo B no está sustituido en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y cada uno de R2, R3, R4, R , Rc, Rd y R? es hidrógeno, entonces Ra es diferente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un derivado fisiológico hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II): (ll) en donde: cualquiera de: i) cada uno de Y y Z es -CH = , o ii) Y es -CH= y Z es N, o iii) Y es -N- y Z es -CH = ; y R|, R2, Ra, R , Rc, d y Re son como se definen anteriormente en la presente; con la condición de que, cuando Z o Y es N, entonces Ra es hidrógeno; o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ha): en donde Ri, R2, Ra, R , Rc, y Re son como se definen anteriormente en la presente; con la condición de que, cuando Ri está en la posición 6 ó 7; R2 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cualquiera de i) cada uno de R3 y R4, es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ii) R3 y R forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico, y entonces cuando menos uno de Ra, R , Rc, Rd y Re es diferente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (llb) o (lie): en donde R,, R2, Rb, Rc, Rd, y Rß son como se definen anteriormente en la presente; o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. En todavía otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (lll): en donde: cada uno de e, e' y e", es independientemente -CH= o N, cualquiera de: W es un -C-Re, uno de e, e' y e" es N y los otros dos son cada uno -CH = ; o W es -C-Re, cada uno de e y e' es N, y e" es -CH = ; o W es -N = , y cada uno de e, e' y e" es -CH = ; o W es -N = , e es N, y cada uno de e' y e" es -CH = ; o W es -N = , cada uno de e y e' es -CH= y e" es N; Ri, R2, Ra, Rb- Rc, Rd y Re son como se definen anteriormente en la presente; R5 es hidrógeno o halógeno; o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, de preferencia F, Cl o Br. Alquilo o alcoxilo, como un grupo o presente en un grupo, puede ser de cadena recta o ramificada. Cuando un alquilo o alcoxilo está sustituido, por ejemplo, por OH, NH2 o un residuo heterocíclico, el sustituyente está de preferencia en la posición terminal de la cadena de alquilo o alcoxilo. Cuando alquilo o alcoxilo, como un grupo o una fracción presente en un grupo, está sustituido por un halógeno, puede estar sustituido por 1 a 5 halógenos, por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-0- o CF3-CH2-0-. El halógeno está de preferencia al final de la cadena de alquilo. Cuando un sustituyente, por ejemplo, Ra o Rb, Rc, Rd, comprende alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno (Ra) o por uno o dos átomos de oxígeno (Rb, Rc, Rd), entonces el alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono está de preferencia terminado por -0-CH3. Cuando un sustituyente, por ejemplo, R3 o R4, es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, el doble enlace puede estar en cualquier posición en la cadena de alquilo, de preferencia en la posición terminal de la cadena. El grupo carbocíclico, por ejemplo, como es formado por Rb y Rc, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, contiene cuando menos un doble enlace, y puede contener de 5 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 5 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente 6 átomos de carbono. Opcionalmente contiene dos o más dobles enlaces, de preferencia es aromático, por ejemplo, arilo. El cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, como Ra, puede contener de 4 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 5 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente 6 átomos de carbono. Opcionalmente está fusionado con otro anillo cíclico o heterocíclico de cinco a ocho miembros, saturado, insaturado, o aromático. Un residuo heterocíclico,, por ejemplo, como Ra, o como es formado por R3 y R4 junto con N con el que están enlazados, o por Ra II N— C-C — y R junto con la cadena de con la que están unidos para formar un anillo, respectivamente, o como un sustituyente de alquilo o alcoxilo, significa un anillo heterocíclico de cinco a ocho, de preferencia de cinco a seis miembros, saturado, insaturado, o aromático, que comprende 1 ó 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados a partir de N, O y S. El residuo heterocíclico, por ejemplo, como Ra está opcionalmente fusionado con otro anillo cíclico o heterocíclico de cinco a ocho miembros, saturado, insaturado, o aromático, de preferencia con un anillo cíclico o heterocíclico de 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, más preferiblemente con un anillo cíclico o heterocíclico de 6 miembros, aromático. En el caso de que el residuo heterocíclico sea un ciclo no aromático y sea un sustituyente de una cadena de alquilo, por ejemplo como Ra, entonces la cadena de alquilo comprende cuando menos 2 átomos de carbono, y e residuo heterocíclico no está enlazado con el primer átomo de carbono de la cadena de alquilo. En el caso de que el residuo heterocíclico sea un sustituyente de una cadena de alquilo, por ejemplo como Ra, puede estar enlazado con la cadena de alquilo a través de un heteroátomo del anillo, por ejemplo N, o bien a través de un átomo de carbono del anillo. En el caso de que el residuo heterocíclico sea un ciclo no aromático y sea un sustituyente de una cadena de alcoxilo, por ejemplo como cualquiera de R , Rc, o Rd, y esté enlazado con la cadena de alcoxilo a través del heteroátomo del anillo (por ejemplo, átomo de N), entonces la cadena de alcoxilo contiene cuando menos 2 átomos de carbono, y el residuo heterocíclico no está enlazado con el primer átomo de carbono de la cadena de alcoxilo. De acuerdo con la invención, el residuo heterocíclico está opcionalmente sustituido, sobre uno o más átomos de carbono del anillo y/o, por ejemplo, en el caso del residuo heterocíclico formado por R3 y R y el átomo de N con el que están unidos, sobre un heteroátomo del anillo cuando esté presente. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono del anillo incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, CH3; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido además por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde p es 1,2 ó 3, de preferencia 1; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1 -ilo; o pirrolidinilo. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo, por ejemplo, R'x-CO en donde R'x es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o amino, por ejemplo formilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, bencilo; un residuo heterocíclico, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente, por ejemplo, un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de la fórmula ß: -R5-Z (ß) en donde R5 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por O, y Z es OH, NH2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2. Cuando el sustituyente sobre un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, puede ser un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, saturado, insaturado o aromático, que comprende 1 ó 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados a partir de N, O y S. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, 3- ó 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo, piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo. Cuando Ra es un residuo heterocíclico, los ejemplos adecuados del sustituyente incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia sobre un átomo de carbono del anillo. Cuando se forma un residuo heterocíclico mediante R3 y R , II junto con la cadena de ? T con la que están unidos, los ejemplos adecuados del sustituyente incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados del residuo heterocíclico incluyen piridilo, por ejemplo, 3- ó 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo, piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperidilo, homopiperidilo; imidazolilo, por ejemplo, imidazol-1 -ilo; imidazolidinilo; piperazinilo; homopiperazinilo; morfolin-4-ilo; piridinilo; isoquinolinilo, por ejemplo, 4-isoquinolinilo; pirrolilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, mono- o poli-sustituido, por ejemplo, 4-metil-piperazin-1-ilo. Los residuos heterocíclicos preferidos son imidazolilo, piperazinilo, isoquinolinilo, opcionalmente sustituido. De preferencia R3 y R4 forman un piperazinilo, más preferiblemente un piperazinilo sustituido, todavía más preferiblemente un piperazinilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, sobre el átomo de nitrógeno. Los ejemplos adecuados para Ra ¡ncluyen isoquinolinilo, por ejemplo, 4-isoquinolinilo. Los ejemplos adecuados para el sustituyente de alquilo como Ra incluyen imidazol, por ejemplo, imidazol-1 -ilo. Los ejemplos adecuados para el sustituyente de alcoxilo como R incluyen imidazol, por ejemplo, imidazol-1 -ilo, piperazina opcionalmente sustituida, por ejemplo, por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, en la posición 4, por ejemplo, 4-metil-piperazin-1-ilo. De preferencia, el residuo heterocíclico que se forma con Ra y — N-C-C = R junto con la cadena de I I con la que están unidos, es un piperazinilo o quinolinilo. Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoro-acético.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diaestereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleve un sustituyente en la posición 3 del residuo de piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración R o S. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Se prefieren los enantiómeros sobre los racematos. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos como se menciona. De conformidad con la invención, se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación: 1. R es un radical de la fórmula (a); 2. cuando R es un radical de la fórmula (a), Ra es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, un grupo heterocíclico, o alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y opcionalmente sustituido por OH o NH2; o un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridinilo o quinolinilo; o Ra y R forman, junto con la cadena de r Ict i con la que están unidos, un residuo heterocíclico, por ejemplo, piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 3. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de R , Rc y Rd, es independientemente H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno; alcoxilo de 1 a 15 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno, y opcionalmente sustituido por OH, NH2, halógeno (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3), o por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; mono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; 4. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de R , Rc y Rd, es independientemente de la fórmula -(CH2)0-NHRV, en donde Rv es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OCH3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(CH3)2; y o es 1 ó 2; y Re es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 5. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y d, es independientemente de la fórmula 0-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 2, 3 ó 4; 6. cuando R es un radical de la fórmula (a), Ra y Rb forman, ^ — C~C s=5 junto con la cadena de I I con la que están unidos, un grupo heterocíclico que comprende cuando menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridinilo o quinolinilo, y cada uno de Rc, Rd y Re, es independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; 7. cuando R es un radical de la fórmula (a), Rc y Rd, es independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 15 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno y opcionalmente sustituido por OH; 8. cuando R es un radical de la fórmula (a), Re es hidrógeno; 9. cuando R es un radical de la fórmula (a), Rb y Rc forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, y Rd y Re son ambos hidrógeno; 10. cuando R es un radical de la fórmula (a), R^ está en la posición 7; 11. cuando R es un radical de la fórmula (a), R2 es H; halógeno, por ejemplo, Ci; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; 12. cuando R es un radical de la fórmula (a), n es 1 ; 13. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; o carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico, por ejemplo, piperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, sobre el átomo de nitrógeno del anillo, por ejemplo, N-metil-piperazinilo; 14. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8, y cada uno de Ra, R , Rc y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 15. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; 16. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8, y R2 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo, Cl; 17. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8, y el anillo B contiene hidrógeno o halógeno en la posición 4; 18. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8, y R2 es H; halógeno, por ejemplo, Cl; u OH; 19. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8, y cada uno de R3 y R , es independientemente H; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; 20. R es un radical de la fórmula (b); 21. R es un radical de la fórmula (c); 22. R es un radical de la fórmula (d); 23. cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), cada uno de Ra, Rb, Rc y R , es independientemente H; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; 24. cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), cada uno de R3 y R4, es independientemente H; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un residuo heterocíclico; 25. cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), R2 es H; o halógeno, por ejemplo, Cl; 26. cuando R es un radical de la fórmula (d), el anillo A contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, y R2 es H; halógeno, por ejemplo, Cl.
La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I'): Y (I*) en donde R es como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula (I"): R" - CH2- CO - NH2 (I") en donde R" es: en donde: Ri y R2 son como se definen anteriormente en la presente, el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5, 6 u 8, y el anillo B puede estar sustituido por un halógeno en la posición meta vis-a-vis R2; con las condiciones (i), (ii), (iii), (iv) y (v), como se indican anteriormente; y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) obtenido en forma libre, hasta una forma de sal, o viceversa, como sea apropiado. De una manera conveniente, los procesos se pueden efectuar en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por ejemplo como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561, WO2005/068454 y WO2005/068455, incorporándose el contenido de las cuales a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos de las fórmulas (I') y (I") se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561 o WO03/08259, incorporándose el contenido de las cuales a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos de las fórmulas (I') y (I") se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561 o WO03/08259, incorporándose el contenido de las cuales a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Adicionalmente, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II'): en donde Ra a Re, Y y Z son como se definen anteriormente en la presente, con la condición de que, cuando Z o Y es un átomo de nitrógeno, entonces Ra es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (M"): R2" - CH2 - CO - NH2 (II") en donde R2" es: en donde Ri y R2, el anillo A y el anillo B son como se definen anteriormente en la presente, y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula (II) obtenido en forma libre, hasta una forma de sal, o viceversa, como sea apropiado. En otra modalidad de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (lia), (llb) y (Me), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (M'a), (ll'b) o (M'c), respectivamente: con un compuesto de la fórmula (II") como se define anteriormente en la presente, y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula (Na), (llb) y (lie) obtenido en forma libre, hasta una forma de sal, o viceversa, como sea apropiado.
En todavía otra modalidad de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (lll), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III'): en donde Ra a Rd y W son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula (III"): R'3 - CH2 - CO - NH2 (III") en donde R'3 es: en donde: R,, R2 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, e, e' y e" son como se definen anteriormente en la presente, y el anillo A es un anillo aromático, y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula (MI') obtenido en forma libre, hasta una forma de sal o viceversa, como sea apropiado. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se describe posteriormente en la presente.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin ninguna limitación. RT: Temperatura Ambiente. THF: Tetrahidro-furano. DMF: Dimetil-formamida. EtOAc: Acetato de etilo. KOtBu: Terbutóxido de potasio. FCC: Cromatografía en columna por evaporación instantánea. HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. TLC: Cromatografía de capa delgada.
Ejemplo 1 : 3-{2-cloro-7-[(2-fluoro-et¡l-amino)-metil]-naftalen-1-il}-4-(1 -metil-1 H-indol-3il)-pirrol-2,5-diona.
Se agrega ácido trifluoro-acético(0.5 mililitros) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de terbutil-éster del ácido 7-cloro-8-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-naftalen-2-il-metil}-(2-fluoro-etil)-carbámico (118 miligramos, 0.20 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante fase inversa de HPLC para proporcionar el compuesto del título como su sal de trifluoro-acetato. 1H RMN (d6- DMSO, 400 MHz): d 2.45 - 3.10 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.22 - 4.28 (br m, 2H), 4.48 - 4.64 (m, 2H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.46 - 6.50 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (d. J = 10 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.05 -8.18 (m, 3H), 9.0 - 9.3 (br, 2H). ES+-MS: 462, 464 [M + H + H2OjP ES -MS: 460, 462 [M - H]\ Preparación del terbutil-éster del ácido {7-cloro-8-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-naftalen-2-ilmetil}-(2-fluoro-etil) -carbámico. Se disuelven terbutil-éster (8-carbamoil-metil-7-cloro-naftalen-2-¡lmetil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (80 miligramos, 0.20 milimoles), y metil-éster del ácido (1 -metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (57 miligramos, 0.26 milimoles) bajo una atmósfera de argón en tetrahidro-furano seco (4 mililitros). Se agregan tamices moleculares activados de 3 Angstroms. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se agrega una solución de KOtBu 1.0M en tetrahidro-furano (0.61 mililitros, 0.61 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra. El residuo se utiliza directamente en la siguiente reacción. ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2Q]P ES -MS: 560.2, 561.5 [M - H]\ Preparación del terbutil-éster del ácido (8-carbamoil-metil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fl uoro- etil) -carbámico. Se agrega carbonil-di-imidazol (95 miligramos, 0.58 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a la solución de ácido (7-{[terbutoxi-carbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1 -il)-acético (210 miligramos, 0.53 milimoles) en dimetilformamida (2.0 mililitros). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregó amonio acuoso concentrado (4.3 mililitros), y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. La emulsión se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 1.38 + 1.46 (2 x br s, 9H), 3.3 - 3.6 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.40 - 4.65 (br m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.02 (br s, NH), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (br m, 3H), 7.80 - 7.90 (br m, 2H), 7.95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412.3, 414.2 [M + H + H20]P ES -MS: 393.3, 395.3 [M - H]\ Preparación del ácido (7-{[terbutoxi-carbonil-(2-fluoro-etil)-aminoJ-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético. Se agrega una solución acuosa de NaOH (2M, 0.59 mililitros, 1.17 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a la solución del etil-éster del ácido (7-{[terbutoxi-carbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1 -il)-acético (249 miligramos, 0.59 milimoles) en dioxano (2.7 mililitros). La mezcla ligeramente turbia se aclara mediante la adición de 6 gotas de MeOH. Después de calentar a 45°C durante 2.5 horas, el análisis de HPLC indica el consumo completo del material de partida. La remoción del solvente proporciona un residuo, el cual se absorbe en agua. Después de la acidificación a un ph de 4 mediante la adición de HCl 1M, se extrae la mezcla con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra. El producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso. ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2OjP ES -MS: 394.2, 396.2 [M - H]\ Preparación del etil-éster del ácido (7-{[terbutoxi-carbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético. Se agrega anhídrido de terbutoxi-carbonilo (135 miligramos, 0.62 milimoles) a temperatura ambiente a una solución de etil-éster del ácido 7-{[(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1 -i I) -acético (200 miligramos, 0.62 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La remoción del solvente proporciona el producto de reacción crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc / hexano 3:2) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 1.48 + 1.55 (2 x br s, 9H), 3.40 - 3.62 (br m, 2H), 4.18 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.40 - 4.70 (br m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.35 - 7.48 (br m, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 441.3, 443.6 [M + H + H20]P Preparación del etil-éster del ácido (7-{[(2-fluoro-etil)-amino]-metil}- 2-cloro-naftalen-1-il)-acético. Se agrega clorhidrato de 2-fluoro-etil-amina (94 miligramos, 0.94 milimoles) bajo una atmósfera de argón a una solución del etiléster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1 -il)-acético (200 miligramos, 0.72 milimoles) en 7.6 mililitros de tetrahidro-furano. Se agregó trietil-amina (0.13 mililitros, 0.94 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, antes de agregar una solución de ciano-boro-hidruro de sodio (50 miligramos, 0.80 milimoles) en MeOH (2.0 mililitros) y ácido acético glacial (0.21 mililitros, 3.61 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta a un pH de 8 mediante la adición de una solución acuosa 1M de NaHC03. La extracción con EtOAc, lavando con salmuera, secando sobre Na2S04 y removiendo los solventes, proporciona el producto de reacción crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc / MeOH 9:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). ES+-MS: 324.2, 326.1 [M + H]P Preparación del etil-éster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético. Se disuelve etil-éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1 -il)-acético (5.53 gramos, 20.20 milimoles) en una mezcla de agua (70 mililitros), piridina (130 mililitros) y ácido acético glacial (70 mililitros). Se agregaron hipofosfito de sodio (17.13 gramos, 161.62 milimoles) y níquel de Raney (13 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y se concentra sobre un evaporador de rotación. El residuo se absorbe en HCl acuoso 2M. La extracción con EtOAc, la remoción del solvente y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 5:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES -MS: 275.3, 277.3 [M + H]P Preparación del etil-éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético. Se disuelve etil-éster del ácido (2-cloro-7-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-1 -il)-acético (9.30 gramos, 23.43 milimoles) en dimetil-formamida (80 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agregaron paladio(0)-tetraquis-(trifenil-fosfano) (1.08 gramos, 0.9375 milimoles) y cianuro de zinc(ll) (5.50 gramos, 46.87 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 125°C. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Después de agitar durante 15 minutos, la filtración y la concentración proporciona el producto de reacción crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 4:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]P Preparación del etil-éster ácido de (2-cloro-7-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-1 -il)-acético. Se disuelve etil-éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1 -il)-acético (8.03 gramos, 30.33 milimoles) bajo una atmósfera de argón en piridina (60 mililitros). Después de enfriar a 0°C, se agrega por goteo anhídrido del ácido trifluoro-metan-sulfónico (5.50 mililitros, 33.36 milimoles) durante 15 minutos. Después de agitar a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se vierte en una solución de NaHC03 acuosa 1M. Después de la extracción con EtOAc, lavando con salmuera y secando la capa orgánica sobre Na2S04, la concentración proporciona el producto de reacción crudo.
La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 4:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H).
ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]P Preparación del etil-éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1 -il)-acético. Se disuelven etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1 -il)-acético (12.0 gramos, 43.10 milimoles), y yoduro de tetrabutilamonio (20.7 gramos, 56.04 milimoles) bajo una atmósfera de argón en CH2CI2 (240 mililitros). La mezcla de reacción se enfría a -78°C y se agrega una solución 1M de BBr3 en CH2CI2 (108 mililitros, 107.77 milimoles) durante 30 minutos. Después de agitar a -78°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. Se agrega cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHC03 (8 mililitros). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 4:1 a 3:2) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (br, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (rri, 1 H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+- MS: 265.2, 267.2 [M + H]P Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético. Una mezcla de etil-éster del ácido [2-cloro-7-metox¡-3,4-dihidro-2H-naftalen-(1 E/Z)-iliden]-acético y de etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético (26.82 gramos, 95.52 milimoles) se disuelve bajo una atmósfera de argón en dioxano (280 mililitros). Se agrega 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47.70 gramos, 210.16 milimoles), y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la adición de MeOH da la mezcla de reacción homogénea. Se agrega gel de sílice (250 gramos), y el solvente se remueve mediante evaporación por rotación. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 9:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (S, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]P Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético. Se disuelve etil-éster del ácido (2-cloro-1 -hidroxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acético (42.7 gramos, 142.9 milimoles) bajo una atmósfera de argón en piridina (250 mililitros). Se agrega anhídrido ácido de trifluoro-metan-sulfónico (30.7 mililitros, 185.8 milimoles) durante 30 minutos, mientras se mantiene a una temperatura de 25°C enfriando ocasionalmente con un baño de hielo. Después de que la adición se termina, la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Se agrega cuidadosamente HCl acuoso 2M (100 mililitros), y luego la mezcla de reacción se concentra a sequedad sobre el evaporador por rotación. El residuo se absorbió en HCl acuoso 2M (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc) proporciona el compuesto del título. ES+- MS: 281.2, 283.2 [M + H] + . Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-1 -hidroxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético. Una solución de EtOAc (16.1 mililitros, 164.48 milimoles) en tetrahidro-furano (250 mililitros) se agrega lentamente bajo una atmósfera de argón a -78°C a una solución de di-isopropil-amina de litio (preparada a partir de 23.3 mililitros de di-isopropil-amina (164.48 milimoles) y 102.8 mililitros de n-BuLi 1.6M en hexano (164.48 milimoles) en tetrahidro-furano (250 mililitros). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se agrega lentamente una solución de 2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (31.5 gramos, 149.53milimoles) en tetrahidro-furano (250 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78° durante 1 hora. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Se agrega cuidadosamente una solución acuosa saturada de NH4CI (250 mililitros) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se remueve. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 4:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 -2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m. 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3, 283.3 [M + H - H2OjP Preparación de la 2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona. Una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (25.6 gramos, 145.28 milimoles) en tetrahidro-furano (300 mililitros) se agrega lentamente bajo una atmósfera de argón a -78°C a una solución de di-isopropil-amina de litio en tetrahidro-furano (300 mililitros; preparado a partir de 22.6 mililitros de di-isopropil-amina (160 milimoles) y 100 mililitros de n-BuLi 1.6M en hexano (160 milimoles). Después de 30 minutos a -78°C, se agrega una solución de cloruro de para-tolil-sulfonilo (30.5 gramos, 159.8 milimoles) en tetrahidro-furano (300 mililitros) durante 20 minutos. Se remueve el baño de enfriamiento helado en seco, y se deja calentar la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. Se agrega una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 3:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]P Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados y omitiendo los pasos de protección / desprotección de amina en los casos en donde, tanto R3 como R4 sean diferentes de H, se pueden obtener los compuestos de la fórmula A, en donde Ra, Rb, Rc, R3 y R son como se indican en la Tabla 1 siguiente, y Re es H.
Tabla 1 Ejemplo 130: 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1-il)-4- imidazol-[1 ,2-a]-pi ridi n-3-M- pirrol -2, 5-d iona. Preparación de {2-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1-il)- acetamida}: dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO2005/068454 (Ejemplo 1). La adición al metil-éster del ácido imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-il- oxo-acético como se da a conocer en el Ejemplo 1. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula B, en donde Rb- y RC' son como se indican en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2 Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 130, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula C, en donde R . es como se indica en la Tabla 3 siguiente.
Tabla 3 Ejemplo 135: 3-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinolin-5-il)-4-(1 H-¡ndol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
A una solución de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinolin-5-il)-acetamida (100 miligramos, 0.36 milimoles) y metil-éster del ácido (1 H-indol-3-il)-oxo-acético (110 miligramos, 0.54 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro se le agregaron por goteo una solución 1M de t-BuOK en tetrahidro-furano (1.8 miligramos) bajo una atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción color rojo profundo resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, se vertió en una solución de NH4CI acuosa saturada y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido color naranja. La purificación mediante cromatografía por exclusión de tamaños (Sephadex LH-20, MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido color naranja (88.3 miligramos, 0.205 milimoles, 57 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 298 K): d = 11.88 (bs, 1H), 11.25 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.36 (sistema AB: dA = 3.48 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H), dB = 3.25 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H)), 1.78 (s, 6H). MS (ES*): 431 (M(C24H1935CIN402) + H)*. Preparación de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinolin-5-il)-acetamida. Una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinolin-5-il)-acético (462 miligramos, 1.58 milimoles) en una mezcla de metanol (4 mililitros) y amonio líquido (20 mililitros) se agitó durante 4 días en una autoclave a temperatura ambiente. Después de la evaporación cuidadosa del amonio, se evaporó el solvente restante al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café pálido. (413 miligramos, 1.48 milimoles, 94 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): d = 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H). MS (ES*): 278 (M(C14H1635CIN30) + H) + . Preparación de metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinolin-5-il) -acético. A una solución de metil-éster del ácido (3-bromo-?*netil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético (500 miligramos, 1.52 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros) se le agregó una solución al 33 por ciento de dimetil-amina en etanol (547 microlitros, 3.04 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, seguido por la remoción de los solventes al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, gradiente de CH2CI2 / MeOH 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color violeta (424 miligramos, 1.45 milimoles, 95 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): d = 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 6H). MS (ES*): 293 (M(C15H1735CIN202) + H)*. Preparación de metil-éster del ácido (3-bromo-metil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético. A una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético (1.70 gramos, 6.81 milimoles) en tetracloro-metano 140 mililitros) se le agregó N-bromo-succinimida (1.28 gramos, 6.8 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora bajo irradiación simultánea mediante una lámpara de luz ultravioleta de 300 vatios. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de ciciohexano / EtOAc 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1.34 gramos, 4.1 milimoles, 60 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES*): 328 (M(C?3H??79Br3sCINO ) + H) + . Preparación de metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético. A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)-quinolina (4.11 gramos, 13.3 milimoles) en metanol anhidro (35 mililitros) se le agregó a una solución del 30 por ciento de NaOMe en metanol (10.7 mililitros) bajo una atmósfera de argón. La solución color café resultante se calentó a 4 horas a 70°C. Después de enfriar a 0°C, el H2S04 concentrado (7 mililitros) se agregó cuidadosamente, y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 hora a 70°C. Después de enfriar la mezcla de reacción se hizo básico (pH = 9) con una solución de NaHC03 acuosa saturada y se extrajo tres veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de ciciohexano / EtOAc 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (2.22 gramos, 8.90 milimoles, 67 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES*): 250 (M(C13H1235CIN02) + H)P Preparación de 6-cloro-3-metil-5- (2, 2, 2-tricloro-etil) -quinolina. A una suspensión de CuCI2'2 H20 (5.23 gramos, 30.1 milimoles) en acetonitrilo (30 mililitros) se le agregó t-butil-nitrito (5.52 mililitros, 37.6 milimoles) y 1 ,1-dicloro-etano (30.7 mililitros, 376 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 minutos, se le agregó una suspensión de 6-cloro-3-metil-5-amino-quinolina (4.82 gramos, 24.0 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, seguido por la remoción de los volátiles al vacío. El residuo se dividió entre una solución de NH CI acuosa saturada y TBDM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de ciciohexano / EtOAc 100:0 a 83:17) proporcionó el compuesto del título como un sólido color violeta (4.11 gramos, 13.3 milimoles, 53 por ciento). 'H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES*): 308 (M(C12H935CI4N) + H)P Preparación de 6-cloro-3-metil-5-amino-quinolina. A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitro-quinolina (6.70 gramos, 30.1 milimoles) en metanol (45 mililitros) se le agregó polvo de hierro (5.55 gramos, 99.3 milimoles), seguido por la adición cuidadosa de una solución de HCl acuosa concentrada (15.6 mililitros). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 hora a 50°C y se concentró a presión reducida utilizando un evaporador por rotación. El residuo se disolvió en agua y se basificó (pH = 9) utilizando una solución de amonio acuoso al 33 por ciento. La suspensión color café resultante se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (4.92 gramos, 25.5 milimoles, 85 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ES*): 193 (M(C10H935CIN2) + H)+. Preparación de 6-cloro-3-metil-5-nitro-quinolina. A una solución de 6-cloro-3-metil-quinolina (6.3 gramos, 35.6 milimoles) en H2S04 concentrado (22 mililitros) se le agregó por goteo una solución de KNO3 (3.77 gramos, 37.2 milimoles) en H2S04 concentrado (22 mililitros) a 0°C. Se tuvo cuidado de que la temperatura de la mezcla de reacción no rebasara aproximadamente los 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y 12 horas a temperatura ambiente. Luego se vertió sobre hielo (150 gramos) y se hizo básica (pH = 10) con una solución de amonio acuoso al 33 por ciento. Se hizo un precipitado amarillo oscuro, el cual se filtró, se enjuagó completamente con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (7.1 gramos, 31.9 milimoles, 90 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS (ES*): 223 (M(C10H735CIN2O2) + H) + . Preparación de 6 cloro-3-metil-quinolina. A una solución de 4-cloro-anilina (9.59 gramos, 75.2 milimoles) en dioxano (112 mililitros) se le agregó a una solución acuosa 6M de HCl (180 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agregó una solución de acetato de 2-metil-2-propen-1 ,1-diol (15.5 gramos, 90.3 milimoles) en dioxano (20 mililitros) por goteo durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 120CC después de lo cual se tomó una alícuota y se analizó mediante HPLC. Debido a que todavía quedaba algo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a 100°C y se agregó otra porción de acetato de 2-metil-2-propen-1 ,1 -diol (5.2 gramos, 30 milimoles) durante 1 hora a 100°C. Se continuó calentando durante 30 minutos a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mililitros) y se extrajo con 2-metoxi-2-met¡l-propano (200 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con una solución de HCl 4M (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite color café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, ciciohexano / EtOAc 95:5) para proporcionar la 6-cloro-3-metil-quinolina como un sólido cristalino color café pálido (6.32 gramos, 35-6 milimoles, 47 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d = 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ES*): 178 (M(C10H835CIN) + H)+. Ejemplos 136 a 144 Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 135, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula D, en donde Ra, R R3, R4 y X son como se indica en la Tabla 4 en seguida, y Rc y Rd son H.
Tabla 4 Ejemplo 145: 3-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-isoquinolin-5-il)-4- (1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
A una solución de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-isoquinolin-5-il)-acetamida (47 miligramos, 0.17 milimoles) y metil-éster del ácido (1 -metil-1 H-indol-3-il)-oxo acético (56 miligramos, 0.26 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro se le agregó por goteo una solución 1M de t-BuOK de potasio en tetrahidro-furano (1.8 mililitros) bajo una atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción color rojo profundo resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C, se apagó con una solución de NH4CI acuosa saturada y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc / agua / ácido acético 7:1:1) proporcionó el compuesto del título como su sal de acetato (61 miligramos, 0.12 milimoles, 70 por ciento). MS (ES*): 445 (M(C25H2135CIN402) + H)P Preparación de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-isoquinolin-5-il)-acetamida. Una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil-isoquinolin-5-il)-acético (515 miligramos, 1.76 milimoles) en una mezcla de metanol (10 mililitros) y amonio líquido (10 mililitros) se agitó durante 16 horas en una autoclave a 70°C. Después de la evaporación cuidadosa del amonio, el solvente remanente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (410 miligramos, 1.48 milimoles, 84 por ciento). MS (ES*): 278 (M(C14H1635CIN30) + H)+* Preparación del metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-m etil -isoquinolin-5-il) -acético. A una solución de metil-éster del ácido (3-bromo-metil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético (500 miligramos, 1.52 milimoles) en tetrahidro-furano (50 mililitros) se le agregó una solución al 50 por ciento de dimetil-amino en tetrahidro-furano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por la remoción de los solventes al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de CH2CI2 / MeOH 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (445 miligramos, 1.52 milimoles, 100 por ciento). MS (ES*): 293 (M(C15H1735CIN202) + H)*. Preparación de metil-éster del ácido (3-bromo-metil-6-cloro-isoquinolin-5-il) -acético. A una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético (1.9 gramos, 7.63 milimoles) en tetracloro-metano (190 mililitros) se le agregó N-bromo-succinimida (1.36 gramos, 7.63 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora bajo irradiación simultánea mediante una lámpara de luz ultra violeta de 300 vatios, se filtró y el filtrado de concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, ciciohexano / EtOAc 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1.00 gramos, 3.05 milimoles, 40 por ciento). MS (ES*): 328 (M(C13H1179Br35CIN02HH)\ Preparación de metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético. A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tr¡cloro-etil)-isoquinolina (3.3 gramos, 10.7 milimoles) en metanol anhidro (64 mililitros) se le agregó una solución al 30 por ciento de NaOMe en metanol (9.6 mililitros) bajo una atmósfera de argón. El sólido color café resultante se calentó durante 3 horas a 70°C. Después de enfriar a 0°C, se agregó cuidadosamente H2S04 concentrado (5.7 mililitros), y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 hora a 70°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se hizo básica (pH = 9) con una solución de NaHC03 acuosa saturada, y se extrajo tres veces con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, ciciohexano / acetato de etilo 70:30) proporcionó el compuesto del título como un polvo color café (1.91 gramos, 7.63 milimoles, 70 por ciento). MS (ES*): 250 (M(C13H1235CIN02HH) + . Preparación de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)-isoquinolina. A una suspensión de CuCI2«2 H20 (5.96 gramos, 35.0 milimoles) en acetonitrilo (175 mililitros) se le agregó t-butil-nitrilo (5.97 mililitros, 43.7 milimoles), y 1 ,1 -dicloro-eteno (35.0 mililitros, 437 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 minutos, se agregó una suspensión de 6-cloro-3- metil-5-amino-isoquinolina (5.62 gramos, 29.2 milimoles) en acetonitrilo (175 mililitros) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, seguido por la remoción de los volátiles al vacío. El residuo se dividió entre una solución de NH4CI saturada y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, ciciohexano / EtOAc 50:50) proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo oscuro (3.3 gramos, 10.7 milimoles, 37 por ciento). MS (ES*): 308 (M(C12H935CI4N) + H) + . Preparación de 6-cloro-3-metil-5-amino-isoquinolina. A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitro-isoquinolina (8.00 gramos, 36 milimoles) en metanol (200 mililitros) se le agregó polvo de hierro (6.68 gramos, 119 milimoles) seguido por la adición cuidadosa de una solución de HCl acuosa concentrada (18 mililitros). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 hora a 50°C y se concentró a presión reducida utilizando un evaporador de rotación. El residuo se disolvió en agua y se basificó (pH = 9) utilizando una solución de amonio acuoso al 25 por ciento. La suspensión color café resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo y lasa capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (6.09 gramos, 31.6 milimoles, 88 por ciento). MS (ES*): 193 (M(C10H935CIN2) + H)+. Preparación de 6-cloro-3-metil-5-nitro-isoquinolina. A una solución de 6-cloro-3-metil-isoquinolina (10.0 gramos, 57.5 milimoles) en H2S0 concentrado (100 mililitros) se le agrega por goteo durante 10 minutos una solución de KN03 (6.05 gramos, 60 milimoles) en H2S04 concentrado (50 mililitros) a 5°C. Se tuvo cuidado de que la temperatura de la reacción no se elevara de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo (200 gramos) y se hizo básica (pH = 10) con una solución de amonio acuosa al 33 por ciento. Se formó un precipitado color amarillo oscuro, el cual se filtró, se elevó a fondo con agua y se absorbió en dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se secó al vacío para proporcionar un sólido color café pálido. La recristalización a partir de dicloro-metano / pentano proporcionó el compuesto del título como cristales color café claro (9.2 gramos, 41.4 milimoles, 72 por ciento). MS (ES*): 223 (M(C10H735CIN2O2) + H) + . Preparación de 6-cloro-3-metil-isoquinolina. Durante 10 minitos, se agregó por goteo (4-cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1-metil-et-(Z)-iliden]-amina (120 gramos, 0.496 moles) al ácido fosfórico (1000 gramos), a 130CC. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 3 horas a 140°C. Después de enfriar debajo de 100°C,, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (1 kilogramo) y se neutralizó (pH = 7) con una solución de NaOH acuosa al 33 por ciento. Se tuvo cuidado de que la temperatura no se elevara de aproximadamente 35°C mediante la adición de hielo adicional. La mezcla de reacción se extrajo con dicloro-metano (1 litro, 3 veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite negro. El producto crudo se purificó mediante destilación de bulbo a bulbo (105 a 110°C, 2 mbar) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, el cual se cristalizó al estar parado (66.7 gramos, 0.375 moles, 76 por ciento). MS (ES*): 178 (M(C10H835CIN)-?-H)*. Preparación de (4-cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1 -metil-et-(Z)-iliden]-amina. En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, equipado con una trampa Dean Stark y un enfriador a reflujo, se agregó una solución de 4-cloro-bencil-amina (97.3 gramos, 0.687 moles) y 1,1-dimetoxi-propan-2-ona (89.5 gramos, 0.758 moles) en tolueno (300 mililitros), y se calentó durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (166 gramos, 0.687 moles, 100 por ciento). MS (ES*): 242 (M(C12H1635CIN02) + H)*.MS (ES*): 242 (M + H)*. Ejemplos 146 a 150. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 145, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula E, en donde Ra, Rb, R3, R4 y X son como se indican en la Tabla 5 en seguida, y Rc y Rd son H.
Tabla 5 Ejemplo 151: 3-(7-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinolin-8-il)-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Se agrega terbutóxido de potasio (1.0M en tetrahidro-furano, 0.60 mililitros, 0.60 milimoles, 3.0 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución del metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (65 miligramos, 0.30 milimoles, 1.5 equivalentes) y 2-(7-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinolin-8-il)-acetamida (55 miligramos, 0.20 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro (2.0 mililitros, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución de NH4CI acuosa saturada. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de preparación proporcionó el compuesto del título (64 miligramos, 58 por ciento) como sus sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 11.90 (br s, 11-1), 11.18 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.69 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ES*): 445.3 (M + H)*. Preparación de 2-(7-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinolin-8-il)-acetamida. Se agregó formamida (118 miligramos, 2.62 milimoles, 3.35 equivalentes) a la solución de etil-éster del ácido (7-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinolin-8-il)-acético (240 miligramos, 0.78 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros). La solución se calentó a 105°C, y luego se agregó metóxido de sodio (5.4M en MeOH, 0.14 mililitros, 0.78 milimoles, 1.0 equivalentes) por goteo durante 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc y CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación (gradiente de CH2CI2 / MeOH 96:4 a 60:40) proporcionó el compuesto del título (161 miligramos, 74 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ES*): 278.3 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido (7-cloro-2-dimetil-amino-metil-qui noli n-8-il) -acético. Se agregó dimetil-amina (solución 5.6M en EtOH, 0.27 mililitros, 1.54 milimoles, 1.5 equivalentes) a la solución de etil-éster del ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético (285 miligramos, 1.03 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro 5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega una solución de NaCNBH3 (77 miligramos, 1.23 milimoles, 1.2 equivalentes) en metanol (2 mililitros), seguido inmediatamente por la adición de ácido acético (308 miligramos, 5.13 milimoles, 5.0 equivalentes). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indicaron la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 8 con solución de NaHC03 acuosa concentrada, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de CH2CI2 / MeOH 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (245 miligramos, 78 por ciento) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 307.3 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético. Se agregó ácido de selenio (193 miligramos, 1.50 milimoles, 1.1 equivalentes) a una solución de etil-éster del ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético en dioxano (12 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C. Después de 20 y 40 minutos, se agregaron porciones adicionales de ácido de selenio (88 miligramos cada vez), y se continuó calentando durante un total de 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (292 miligramos, 77 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 10.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES*): 278.2 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético. Se disolvió terbutil-éster del ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-¡l)-acético (650 miligramos, 2.23 milimoles) en etanol (13 mililitros) saturado con gas de HCl. La solución se calentó a 90°C durante 10 minutos. Después de enfriar, se remueven los volátiles al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de hexano: EtOAc 95:5 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (372 miligramos, 63 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES*): 264.2 (M + H)P Preparación de terbutil-éster del ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético. Se agrega litio de butilo normal (1.6M en hexano, 5.3 mililitros, 8.52 milimoles, 1.5 equivalentes) a -78°C bajo una atmósfera de argón a una solución desgasificada de hexametil-disilazida (1.38 gramos, 8.52 milimoles, 1.5 equivalentes) en tolueno (16 mililitros). Después de agitar a -78°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregaron Pd2(dba)3 (156 miligramos, 0.17 milimoles, 0.03 equivalentes) y (2'-diciclohexil- fosfanil-bifenil-2-il9-dimetil-amina (141 miligramos, 0.36 milimoles, 0.063 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se trató por goteo con terbutil-éster de ácido acético (858 miligramos, 7.38 milimoles, 1.3 equivalentes). Después de agitar durante 10 minutos a -10°C, se agregó 7-cloro-2-metil-quinolin-8-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (1.85 gramos, 5.68 milimoles) en una porción, y se removió el baño frío. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 29°C dentro de los siguientes 30 minutos. Después de 40 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la formación de productos secundarios indeseados (por ejemplo terbutil-éster del ácido 4-(7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-3-oxo-butírico). La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de tolueno / EtOAc 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (662 miligramos, 40 por ciento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ES*): 292.2 (M + H)*. Preparación de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico. Se agrega 2,6-lutidina (4.43 gramos, 41.32 milimoles, 2.5 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol (3.20 gramos, 16.53 milimoles) en CH2CI2 anhidro (65 mililitros). A 0°C, se agregó anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (5.60 gramos, 19.83 milimoles, 1.2 equivalentes) por goteo, y la solución resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (1.86 gramos, 35 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ES*): 326 (M + H)*. Preparación de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol. Se disolvió el ácido 7-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolin-5-sulfónico (5.50 gramos, 20.09 milimoles) en ácido acético (30 mililitros) y ácido sulfúrico (3 mililitros), y la solución resultante se calentó a 130°C durante 72 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mililitros) y se neutralizó mediante la adición de NaHC03 sólido. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 95:5 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (3.20 gramos, 82 por ciento) como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 10.6 -10.1 (br, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). MS (ES): 192.2 (M-H)". Preparación de ácido 7-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolin-5-sulfónico. Se agregó ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolin-5-sulfónico (14.0 gramos, 58.52 milimoles) a una solución de hidróxido de potasio (9.20 gramos, 164 milimoles, 2.8 equivalentes) en agua (136 mililitros) para formar una solución amarilla. Se agregó una solución acuosa de hipoclorito de sodio (13 por ciento, 136 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de la dilución con agua (300 mililitros), la mezcla se filtró a través de Amberlite IR-120 (H+). Después de lavar la columna con agua (2 litros), la elusión se concentró (a aproximadamente 200 mililitros) y se diluyó con acetona (300 mililitros). El precipitado se filtró y se lavó con acetona para proporcionar el compuesto del título (5.51 gramos, 34 por ciento). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ES): 274 (M-H)". Preparación de ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolin-5-sulfónico. Se agregó óleo (S03 del 18 al 24 por ciento, 20 mililitros) a una solución de 2-metil-quinolin-8-ol (10 gramos, 62.8 milimoles) en ácido sulfúrico concentrado (40 mililitros). Después de calentar a 65°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 gramos de hielo triturado. La suspensión se diluyó con acetona (60 mililitros) y se agitó durante 10 minutos, sobre lo cual, se filtraron los sólidos. Después de lavar con acetona (60 mililitros, 3 veces) y secar al alto vacío, se obtuvo el compuesto del título (14.13 gramos, 94 por ciento) como un sólido ligeramente amarillento. 1H RMN (400 MHz, dß-DMSO): d = 9.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ES*): 240.2 (M + H)*. Ejemplos 152 a 164. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 151, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de la Fórmula F, en donde Ra, Rb, Ri, R2> y R3, son como se indican en la Tabla 6 en seguida, y Rc, Rd y Re es H.
Tabla 6 Ejemplo 165: 3-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-4- (1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Se agrega terbutóxido de potasio (1.0M en tetrahidro-furano, 0.86 milimoles, 4.0 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de metil-éster del ácido (1H-indol- 3-il)-oxo-acético (66 miligramos, 0.32 milimoles, 1.5 equivalentes) y de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-acetamida (60 miligramos, 0.22 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro (3.0 mililitros, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se diluye con EtOAc y se vierte en una solución de NH4CI acuosa saturada. Después tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas se secaron sobe Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de preparación proporcionó el compuesto del título (32 miligramos, 27 por ciento) y 3-(3-dimetil-amino-metil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirro 1-2,5-diona (14 miligramos, 12 por ciento) como sus sales de trifluoroacetato. Los datos para la 3-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalina-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): d = 11.97 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.6 / 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 8.1 / 1.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 6H). MS (ES*): 432.2 (M + H)*. Los datos para la 3-(3-dimetil-amino-metil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 11.80 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.6 / 0.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 8.1 / 1.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.67 (s, 6H). MS (ES*): 414.3 (M + H)*. Preparación de 2-(6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-acetamida. Una solución de hidróxido de litio (28 miligramos, 1.16 milimoles, 1.2 equivalentes) en agua (2 mililitros) se agregó a una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil- quinoxalin-5-il)-acético (283 miligramos, 0.96 milimoles) en dioxano (6 mililitros). Después de 1 hora a 50°C, se agregó otra porción de hidróxido de litio (28 miligramos en 1 mililitro de agua), y se continuó calentando a 50°C durante otra hora. Se removieron los volátiles al vacío, y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso. MS (ES*): 280.2 (M + H)*. Se agregó ácido clorhídrico (4M en dioxano, 8 gotas) a una solución del ácido (6-cloro-3-dimetil-amonio-metil-quinoxalin-5-il)-acético en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros). Se agregó una solución de carbonil-di-imidazol (188 miligramos, 1.16 milimoles, 1.2 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó amonio acuoso concentrado (25 por ciento, 10 mililitros), y después de 10 minutos a temperatura ambiente, se remueven los volátiles al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de CH2CI2 / MeOH 95:5 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (180 miligramos, 70 por ciento) como una espuma. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 4.7 - 4.5 (br, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (br s, 6H). MS (ES*): 279.2 (M + H)*. Preparación de metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il) -acético. Se agregó dimetil-amina (solución 5.6M en EtOH, 1.0 mililitros, 5.6 milimoles, 1.5 equivalentes) a una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético (966 miligramos, 3.65 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro (23 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una solución de NaCNBH3 (275 miligramos, 4.37 milimoles, 1.2 equivalentes) en metanol (6 mililitros), seguido inmediatamente por la adición de ácido acético (1.10 gramos, 18.25 milimoles, 5.0 equivalentes). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 8 con solución de NaHC03 acuosa concentrada, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de CH2CI2 / MeOH 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (303 miligramos, 28 por ciento) como un sólido incoloro y el metil-éster del ácido (6-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-acético regioisomérico (48 miligramos, 5 por ciento). Los datos para el metil-éster del ácido (6-cloro-3-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). MS (ES*): 294.2 (M + H)*. Los datos para el metil-éster del ácido (6-cloro-2-dimetil-amino-metil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 9.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (S, 3H), 2.34 (s, 6H). MS (ES*): 294.2 (M + H)*. Preparación del metil-éster del ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético. Se agregó ácido de selenio (645 miligramos, 5.00 milimoles, 1.1 equivalente) a una solución de metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acético en dioxano (30 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 100°C. Después de 60 minutos, se agregó una porción adicional de ácido de selenio (645 miligramos), se continuó calentando durante otros 60 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (966 miligramos, 81 por ciento). MS (ES*): 264 (M + H)*. Preparación del metil-éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acético. Se agrega NaOMe (5.4 en MeOH, 8.3 mililitros, 44.71 milimoles, 4.5 equivalentes) a temperatura ambiente a una solución de 7-cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina (3.08 gramos, 9.94 milimoles) en metanol (24 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregó ácido sulfúrico (4.7 mililitros) disuelto en metanol (20 mililitros), y la mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (1.14 gramos, 46 por ciento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES*): 251.1 (M + H)*. Preparación de 7-cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina. Se agregó di-hidrato de cloruro de estaño(ll) (21.7 gramos, 96.12 milimoles, 5.4 equivalentes) a temperatura ambiente a una solución de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina (3.98 gramos, 17.80 milimoles) en una mezcla de EtOAc (56 mililitros) y etanol (28 mililitros). Después de 40 minutos a 80°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua helada, se filtra y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaHC03 acuosa concentrada y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina, la cual se utiliza en la siguiente transformación sin mayor purificación. MS (ES*): 194.2 (M + H)*. Se agrega terbutil-nitrito (2.74 gramos, 26.60 milimoles, 1.5 equivalentes) a una suspensión de cloruro de cobre(ll) (2.86 gramos, 21.28 milimoles, 1.2 equivalentes) en acetonitrilo anhidro (25 mililitros). Se agregaron 1 ,1-dicloro-eteno (25.8 gramos, 266 milimoles, 1.5 equivalentes) y una solución de 6-cloro-3-metil- quinoxalin-5-ilamina (3.43 gramos, 17.74 milimoles) en acetonitrilo anhidro (16 mililitros). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se agregaron solución de NH4CI acuosa concentrada y EtOAc. La mezcla se filtró y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (3.08 gramos, 56 por ciento) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). MS (ES*): 310 (M + H)*. Preparación de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina. A temperatura ambiente, se agrega 2-oxo-propionaldehído (solución acuosa al 40 por ciento, 3.03 mililitros, 20.15 milimoles, 1.0 equivalentes) a una solución de 4-cloro-3-nitro-bencen-1 ,2-diamina (3.78 gramos, 20.15 milimoles) en tetrahidro-furano (600 mililitros) y HCl acuoso (5N, 9.5 mililitros). La mezcla se calentó a 65°C durante 10 minutos, luego se concentró a aproximadamente 200 mililitros, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC?3 acuosa y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación (gradiente de hexano / EtOAc 9:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (3.86 gramos, 81 por ciento, 92:8 mezcla de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina y 6-cloro-2-metil-5-nitro-quinoxalina). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). MS (ES*): 224 (M + H)*. Preparación de 4-cloro-3-nitro-bencen-1 ,2-diamina. A temperatura ambiente se agrega una solución acuosa de ácido yodhídrico (48 por ciento, 25 mililitros) a una solución de 5-cloro-4-nitro-benzo-[1 ,2,5]-selena-diazol (8.14 gramos, 31.01 milimoles) en ácido clorhídrico acuoso concentrado (76 mililitros). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de NaHS03 al 5 por ciento (150 mililitros), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A 0°C, se agregó una solución de NaOH acuosa concentrada hasta alcanzar el valor de pH de 8. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.98 gramos, 86 por ciento), el cual se utiliza en la siguiente transformación sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, d6-acetona): d = 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H). MS (ES): 186.2 (M-H)". Preparación de 5-cloro-4-nitro-benzo-[1 ,2,5]-selena-diazol. De 0 a 5°C, se agrega una solución acuosa de HN03 (6.5 gramos, 103.5 milimoles, 3,3 equivalentes) a una solución de 5-cloro-benzo-[1 ,2,5]-selena-diazol (6.82 gramos, 31.35 milimoles; 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO): d = 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.2 / 1.4 Hz, 1H)) en ácido sulfúrico (95 a 97 por ciento, 100 mililitros). Después de 2 horas a 5°C, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se filtró el precipitado. El sólido se lavó con agua, y se secó al alto vacío para proporcionar el compuesto del título (8.14 gramos, 99 por ciento). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): d = 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H). Ejemplo 166 a 168. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 165, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula G, en donde Ra, Ri, R2, y R3 son como se indican en la Tabla 7 en seguida, y Rc, R , y Re son H.
Tabla 7 Ejemplo 169: 3-(3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-4-(1' metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Se agregó terbutóxido de potasio (1.0M en tetrahidro-furano, 0.26 mililitros, 0.26 milimoles, 3.0 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de metil-éster del ácido (1 -metil- 1 H-indol-3-il)-oxo-acético (24 miligramos, 0.11 milimoles, 1.3 equivalentes) y de 2-(3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-acetamida cruda (24 miligramos) en tetrahidro-furano anhidro (2.5 mililitros, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución de NH4CI acuosa saturada. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación de los residuos mediante HPLC de preparación proporcionó el compuesto del título (4.9 miligramos, 4 por ciento para los dos pasos) como su sal de trifluoro-acetato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 11.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (br d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2.76 (br s, 3H). MS (ES*): 444 (M + H)*.
Preparación de 2-(3-cloro-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-acetamida. Se agregaron cloruro de paladio(ll) (4.3 miligramos, 0.024 milimoles, 0.1 equivalentes) y acetamida (60 miligramos, 1.0 milimoles, 4.2 equivalentes) a una solución de (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-acetonitrilo en tetrahidro-furano (0.75 mililitros) y agua (0.25 mililitros). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice, se concentró a sequedad, y se purificó mediante dos columnas por evaporación instantánea. Debido a la purificación sobre gel de sílice fracasó para remover la acetamida sin reaccionar, la mezcla resultante se utilizó directamente en el siguiente paso. MS (ES*): 277 (M + H)*. Preparación de (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-acetonitrilo. Se agregó trietil-amina (0.12 mililitros, 0.87 milimoles, 2.0 equivalentes) a una solución de (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-metanol (109 miligramos, 0.44 milimoles) en CH2CI2 (1.5 mililitros). Luego a -25°C, se agregó por goteo una solución de cloruro de metan-sulfonilo (0.05 mililitros, 0.66 milimoles, 1.5 equivalentes) en CH2CI2 (1.5 mililitros). Después de 15 minutos a 0°C, se agregó agua fría (4°C, 10 mililitros), y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (40 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El mesilato crudo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) y se trata a 0°C con cianuro de potasio (39 miligramos, 0.60 milimoles, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, hasta que el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. Después de la dilución con agua, la mezcla se extrajo con CH2CI2 (200 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexano / EtOAc 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (54 miligramos, 48 por ciento, mezcla de 2 regioisómeros). Los regioisómeros se pudrían separar mediante HPLC de preparación. Los datos para (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-acetonitrilo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 / 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ES*): 259 (M + H)*. Preparación de (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il) -metanol.
Se agregó hidruro de di-isobutil-aluminio (1M en tetrahidrofurano, 4.2 mililitros, 4.1 milimoles, 9.0 equivalentes) a la solución de etil-éster del ácido 3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-carboxílico (133 miligramos, 0.46 milimoles) en 3.2 mililitros de tetrahidro-furano anhidro a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C, el análisis de cromatografía de capa delgada reveló la conversión completa del material de partida. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de CH2CI2 / MeOH 97:3 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (109 miligramos, 96 por ciento, mezcla de 2 regioisómeros) como un aceite incoloro. Datos para (3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-il)-metanol: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 / 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). MS (ES*): 250 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-carboxílico. Se agregó una solución de dimetil-amina (5.6M en EtOH, 0.36 mililitros, 2.0 milimoles, 1.5 equivalentes) a una solución de etil-éster del ácido 3-cloro-8-formil-naftalen-2-carboxílico (350 miligramos, 1.33 milimoles) en tetrahidro-furano (6.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregaron una solución de ciano-boro-hidruro de sodio (101 miligramos, 1.6 milimoles, 1.2 equivalentes) en MeOH (3.0 mililitros) y ácido acético (0.38 mililitros, 6.7 milimoles, 5.0 equivalentes), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la dilución con agua (75 mililitros), la mezcla se extrajo con CH2CI2 (total de 400 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 acuosa concentrada, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título (133 miligramos, 34 por ciento) como una mezcla de regioisómeros, la cual se podría separar para propósitos analíticos. Etil-éster del ácido 3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES*): 292 (M + H)P Etil-éster del ácido 3-cloro-8-dimetil-amino-metil-naftalen-2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,57 - 7.50 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES*): 292 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-formil-naftalen-2-carboxílico. Se agregó NaH2P02 x H20 (2.12 gramos, 20.02 milimoles, 8.0 equivalentes) y níquel de Raney (1.50 gramos) a temperatura ambiente a una solución de etil-éster del ácido 3-cloro-8-ciano-naftalen-2-carboxílico (0.65 gramos, 2.50 milimoles) en piridina (16 mililitros) / AcOH (8 mililitros) / H20 (8 mililitros). La mezcla heterogénea se calentó a 125°C durante 2 horas. Después de enfriar y filtrar el catalizador de níquel de Raney, la mezcla de reacción se diluye con agua (100 mililitros). Después de la extracción con EtOAc (400 mililitros, 2 veces), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros, 2 veces) se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (350 miligramos, 53 por ciento, mezcla de reigioisómeros A:B inseparable 1:1.5) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 10.35 (s, 1H isómero B), 10.33 (s, 1H isómero A), 9.70 (s, 1H isómero B), 9.41 (s, 1H isómero A), 8.39 (s, 1H isómero A), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H isómero A). 8.08 (dd, J = 7.1 / 1.2 Hz, 1 H isómero B), 8.04 - 8.01 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.99 (1 H isómero B), 7.77 - 7.70 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A). MS (ES*): 263 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-ciano-naftalen-2-carboxílico. Se agregaron Zn(CN)2 (1.50 gramos, 12.80 milimoles, 2.0 equivalentes) y Pd(PPh3)4 (296 miligramos, 0.26 milimoles, 0.04 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución desgasificada de etil-éster del ácido 3-cloro-8-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-2-carboxílico (2.45 gramos, 6.40 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (25 mililitros). La mezcla se calentó a 125°C. Después de 30 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. Después de enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (1.43 gramos, 86 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B 1:1.3) como un sólido blanco. Para propósitos analíticos, los regioisómeros se podrían separar mediante cromatografía cuidadosa sobre gel de sílice. Regioisómero A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1 / 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3 / 7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES*): 260 (M + H)*. Regioisómero B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4 / 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 / 7.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES*): 260 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-trifluoro-metan-sulfoniloxi- na ftalen-2-carbox ílico. Se agregó anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (2.46 gramos, 8.73 milimoles, 1.2 equivalentes) a -20°C bajo una atmósfera de argón a una solución de etil-éster del ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftalen-2-carboxílico (1.82 gramos, 7.28 milimoles) en piridina (55 mililitros). Después de 1 hora a 0°C, se agregó una porción adicional de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (2.46 gramos, 8.73 milimoles, 1.2 equivalentes), y se continuó agitando a 0°C durante otras 1.5 horas. Se agregó cuidadosamente agua fría (4°C, 100 mililitros), y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (1 litro en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NH4CI acuosa concentrada y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente lento de hexano / EtOAc 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (2.45 gramos, 88 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B inseparables 1:1.3) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.56 (s, 1H isómero B), 8.40 (s, 1H isómero A), 8.12 (s, 1 H isómero A), 8.01 (s, 1H isómero B), 7.93 - 7.91 (m, 1H isómero A), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero B), 7.62 - 7.51 (m, 2H isómero A + 2H isómero B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). 19F RMN (377 MHz, CDCI3): d = -73.02. MS (ES*): 383 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftalen-2-carboxílico. Se agregó yoduro de tetrabutil-aminio (3.74 gramos, 10.12 milimoles, 1.3 equivalentes) a una solución de etil-éster del ácido 3-cloro-8-metoxi-naftalen-2-carboxílico (2.06 gramos, 7.79 milimoles) en CH2CI2 anhidro (39 mililitros). Después de enfriar a -78°C, se agregó por goteo BCI3 (solución 1M en CH2CI2, 19.46 mililitros, 19.46 milimoles, 2.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de dos horas a temperatura ambiente, se agregó lentamente agua fría (4°C, 40 mililitros), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos antes de extraerla con EtOAc (total de 800 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 acuosa concentrada (100 mililitros) y solución de NH4CI acuosa concentrada (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 6:4) proporcionó el compuesto del título (1.84 gramos, 95 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B inseparable 1:1.3) como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 10.69 (br s, 1H isómero B), 10.55 (br s, 1H isómero A), 8.60 (s, 1H isómero B), 8.35 (s, 1H isómero A), 8.16 (s, 1H isómero A), 8.06 (s, 1H isómero B), 7.55 - 7.36 (m, 2H isómero A + 2H isómero B), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H isómero B), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.37 - 1.33 (m, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES*): 251 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-cloro-8-metoxi-naftalen-2-carboxílico. Se agregó una solución de NaN02 (884 miligramos, 12.81 milimoles, 1.45 equivalentes) en agua (20 mililitros) por goteo a 0°C a una solución de etil-éster del ácido 3-amino-8-metoxi-naftalen-2-carboxílico (2.165 gramos, 8.83 milimoles) en HCl acuoso al 18 por ciento (50 mililitros). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, esta mezcla se agrega por goteo a -20°C a una solución de Cu(l)CI preparada frescamente (2.62 gramos, 26.50 milimoles, 3.0 equivalentes) en HCl acuoso concentrado (90 mililitros). Después de 1 hora a -10°C y 1 hora a temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente NaHC03 sólido a la mezcla de reacción hasta que el pH fue >7.0. Después de la dilución con agua (200 mililitros) se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mililitros) y solución de NH4CI acuosa concentrada (100 mililitros) se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 10:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título (1.36 gramos, 58 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B inseparable de aproximadamente 1:1) como un aceite ligeramente amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.76 (s, 1H isómero AJB), 8.31 (s, 1H isómero A/B), 7.85 (s, 1H isómero A/B), 7.50 - 7.40 (m, 3H isómero A/B), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero A/B), 6.90 (dd, J = 6.6 / 2.0 Hz, 1H isómero A/B), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A/B), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H isómero A/B), 4.00 (s, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B). MS (ES*): 265 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 3-amino-8-metoxi-naftalen-2-carboxílico. Se agregó paladio sobre carbón (10 por ciento, 1.281 gramos, 1.204 moles, 0.1 equivalentes) bajo una atmósfera de argón a una solución de etil-éster del ácido 8-metoxi-3-nitro-naftalen-2-carboxílico (3.313 gramos, 12.04 milimoles) en EtOH (50 mililitros). La atmósfera se remplazó con gas de hidrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (globo de hidrógeno). La atmósfera se volvió a cargar con argón, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2.820 gramos, 96 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B inseparable 1:1.15) para la adecuar la pureza para el uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.88 (s, 1H isómero B), 8.44 (s, 1H isómero A), 7.36 (s, 1H isómero A), 7.32 -7.26 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 6.91 (s, 1H isómero B), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H isómero A), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero B), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H isómero B), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 3.97 (s, 3H isómero B), 3.96 (s, 3H isómero A), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H isómero A). MS (ES*): 246 (M + H)*. Preparación de etil-éster del ácido 8-metoxi-3-nitro-naftalen-2-carboxílico. Se agrega una solución de etil-éster del ácido 3-nitro-propiónico (16.25 gramos, 110.45 milimoles, 4.0 equivalentes) en EtOH (150 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de argón a una solución de sodio preparada frescamente (2.54 gramos, 110.45 milimoles, 4.0 equivalentes) en EtOH (110 mililitros). Después de 15 minutos, se agrega una solución de 3-metoxi-bencen-1 ,2-dicarbaldehído (4.53 gramos, 27.61 milimoles) en EtOH (150 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. Se agregó cuidadosamente HCl acuoso 2N (55 mililitros, 4 equivalentes) a 0°C, y la mezcla se extrajo con EtOAc (1.5 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NH4CI acuosa concentrada (200 mililitros), salmuera (400 mililitros), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de tolueno / hexano 5:5 a 10:0) para proporcionar el compuesto del título (0.942 gramos, 12 por ciento, mezcla de regioisómeros A:B inseparable 1:1.15) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.87 (s, 1H isómero A), 8.69 (s, 1H isómero B), 8.33 (s, 1H isómero B), 8.15 (s, 1H isómero A), 7.64 - 7.59 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H isómero B), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H isómero A), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H isómero B), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H isómero A), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H isómero A), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.04 (s, 3H isómero A), 4.03 (s, 3H isómero B), 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES*): 276 (M + H)*. Preparación de 3-metoxi-bencen-1 ,2-dicarbaldehído. Una solución de sulfóxido de dimetilo (63.35 gramos, 810.8 milimoles, 4.4 equivalentes) en CH2CI2 (190 mililitros) se agregó lentamente a -78°C bajo una atmósfera de argón a una solución de cloruro de oxalilo (51.46 gramos, 405.4 milimoles, 2.2 equivalentes) en CH2CI2 (600 mililitros). Se agregó por goteo una solución de (2-hidroxi-metil-6-metoxi-fenil)-metanol (30.97 gramos, 184.3 milimoles) en CH2CI2 (250 mililitros, mientras se mantuvo la temperatura de la reacción menor a -68°C. 90 minutos después de que la adición se complete, se agrega lentamente trietil-amina (335.65 gramos, 3.317 moles, 18 equivalentes) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. En este punto, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. Se agregó agua (500 mililitros), y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100:0 a 0:100) proporcionó 28.78 gramos de un sólido color naranja-café, el cual se recristalizó a partir de CH2CI2 / hexano para dar un primer cultivo del compuesto del título puro (total: 17.63 gramos, 58 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5 / 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ES*): 165 (M + H)*. Preparación de (2-hidroxi-metil-6-metoxi-fenil)-metanol. Se agrega una solución de 7-metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (16.65 gramos, 101.4 milimoles) en tetrahidro-furano anhidro (200 mililitros) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de LiaAIH4 preparada frescamente (7.70 gramos, 202.8 milimoles, 2.0 equivalentes) en tetrahidro-furano (100 mililitros). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó agua por goteo hasta que cesó la evolución del gas. Se agregó agua (500 mililitros) y CH2CI2 (500 mililitros) para formar una suspensión blanca. Después de la filtración, el filtrado se extrajo con CH2CI2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (15.34 gramos, 90 por ciento) en pureza adecuada para utilizarse directamente en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H); 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 - 2.6 (br s, 2H). MS (ES*): 169 (M + H)*. Preparación de 7-metoxi-3H-isobenzo-furan-1-ona. Se agregó borohidruro de sodio sólido (14.02 gramos, 370.5 milimoles, 1.75 equivalentes) en porciones a la solución de N,N-dietil-2-formil-6-metoxi-benzamida (49.81 gramos, 211.7 milimoles) en metanol (800 mililitros) a 0°C. Después de que la adición se completa, se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, hasta que el análisis de cromatografía de capa delgada indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó cuidadosamente HCl acuoso 6N (134 mililitros). El sólido se calentó a 90°C durante 90 minutos. Después de enfriar, los volátiles se removieron al vacío. El residuo se absorbió en agua (500 mililitros) y se extrajo cuatro veces con EtOAc (1.6 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (33.92 gramos, 98 por ciento) en una pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ES*): 165 (M + H)*. Preparación de N,N-dietil-2-formil-6-metoxi-benzamida. Se agregó litio de butilo secundario (99.6 mililitros, 1.3M en ciciohexano, 129.45 milimoles, 1.3 equivalentes) por goteo a -78°C a una solución de N,N,N*,N'-tetrametil-etan-1 ,2-diamina (15.04 gramos, 129.45 milimoles, 1.3 equivalentes) en tetrahidro-furano anhidro (400 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos a -78°C, se agrega por goteo una solución de N,N-dietil-2-metox¡-benzamida (20.64 gramos, 99.58 milimoles) en tetrahidro-furano (100 mililitros) durante 50 minutos. Después de 2 horas a -78°C, se agregó por goteo N,N-dimetil-formamida (8.74 gramos, 119.49 milimoles, 1.2 equivalentes). 30 minutos después de que la adición se completa, el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. Se agregó cuidadosamente HCl acuoso 6N (90 mililitros) a 0°C. Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (24.71 gramos, cuantitativo) en la pureza adecuada para uso directo en la transformación siguiente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 9.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6 / 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3 / 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES*): 236 (M + H)*. Preparación de N,N-dietil-2-metoxi-benzamida.
Se agregó por goteo N,N-dimetil-formamida (0.52 mililitros, 6.70 milimoles, 0.034 equivalentes) a una solución del ácido 2-metoxi-benzoico (30.0 gramos, 197.2 milimoles) en cloruro de tionilo (200 mililitros), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 mililitros, 2. veces). El cloruro del ácido se disolvió en tetrahidro-furano anhidro (220 mililitros). Se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo dietil-amina (105 mililitros, 1.01 moles, 5.1 equivalentes). La suspensión se agitó a 0°C durante 10 minutos, cuando el análisis de cromatografía de capa delgada indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mililitros) y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mililitros) y solución de NH4CI acuosa concentrada (50 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 6:4 a 3:7) proporcionó el compuesto del título (40.87 gramos, cuantitativamente). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.31 (ddd, J = 9.0 / 7.3 / 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.1 Hz / 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.5 / 1.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,62 -3.48 (br m, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES*): 208 (M + H)*. Ejemplos 170 a 177. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 169, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula H, en donde Ra, R , Ri, R2, R3, y R son como se indican en la Tabla 8 en seguida, y Rc, Rd y Re son H.
Tabla 8 Ejemplo 178. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula D. MH* 487.
Los compuestos de la invención, es decir, de las fórmulas (I), (II), (Na), (llb), (lie), y (lll), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, la inhibición de la cinasa C de proteína (PKC), por ejemplo las isoformas de PKC como la actividad a, ß, d, e, ?, ?, en particular las isoformas a y ß, la inhibición de la activación y proliferación de células-T, por ejemplo mediante la inhibición de la producción de citoquinas por parte de las células-T, por ejemplo I L-2, mediante la inhibición de la respuesta proliferativa de las células-T a las citoquinas, por ejemplo IL-2, por ejemplo como se indica en las pruebas in vitro e in vivo, y por consiguiente, se indican para terapia. A. In vitro 1. Ensayo de Cinasa C de Proteína Los compuestos de la invención se prueban para determinar su actividad sobre diferentes isoformas de PKC de acuerdo con el siguiente método. El ensayo se lleva a cabo en una placa de microtitulación de 384 pozos, blanca con fondo transparente, con una superficie no enlazante. La mezcla de reacción (25 microlitros) contiene 1.5 µM de un sustrato aceptor del tridecapéptido que imita a la pseudo-secuencia del sustrato de PKC a con el reemplazo de Ala ? Ser, 33P-ATP 10 µM, Mg(N03)2, CaCI2 0.2 mM, PKC en una concentración de proteína que varía de 25 a 400 nanogramos/ mililitro (dependiendo del isotipo utilizado), vesículas de lípido (que contienen el 30 por ciento molar de fosfatidil-serina, el 5 por ciento molar de DAG, y el 65 por ciento molar de fosfatidil-colina), en una concentración de lípido final de 0.5 mM, en regulador de Tris-HCl 20 mM, pH de 7.4 + albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento. La incubación se lleva a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 50 microlitros de mezcla de paro (EDTA 100 mM, ATP 200 µM, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, 0.375 miligramos/ pozo de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina en suero regulado con fosfato sin Ca, Mg. Después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente, la suspensión se centrifuga durante 10 minutos a 300g. La radioactividad incorporada se mide en un contador Trilux durante 1 minuto. La medición de la IC50 se lleva a cabo rutinariamente mediante la incubación de una dilución en serie de inhibidor en concentraciones en el intervalo de 1 a 1,000 µM. Los valores IC50 se calculan a partir de la gráfica mediante ajuste de la curva con el software WL fit®. 2. Ensayo de Cinasa C de Proteína ? Se utiliza la PKCT humana recombinante bajo las condiciones de ensayo descritas anteriormente. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben la PKCT con una IC50 < 1 µM. 3. Ensayo de Cinasa de Proteína Ca La PKCa humana recombinante se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben la PKCa con una IC50 < 1 µM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 inhibe la PKCa con una IC50 de 28 nM; el compuesto del Ejemplo 37 con una IC50 de 3 nM, y el compuesto del Ejemplo 38 con una IC50 de 9 nM. 4. Ensayo de Cinasa de Proteína Cß1 La PKC31 humana recombinante se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben la PKCßl con una IC50 < 1 µM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 inhibe la PKCB1 con una IC50 de 12.4 nM; el compuesto del Ejemplo 136 con una IC50 de 51 nM, el compuesto del Ejemplo 146 con una IC50 de 25 nM; y el compuesto del Ejemplo 163 con una IC50 de 41 nM. 5. Ensayo de Cinasa de Proteína Cd La PKCd humana recombinante se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben la PKCd con una IC50 < 1 µM. 6. Ensayo de Cinasa de Proteína Ce La PKCe humana recombinante se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de las fórmulas (I), (II), y (lll) inhiben la PKCe con una IC50 < 1 µM. 7. Ensayo de Cinasa de Proteína Cn La PKC? humana recombinante se obtuvo en PanVera, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben la PKC? con una IC50 < 1 µM. 8. Ensayo de Coestímulo de CD28 El ensayo se lleva a cabo con células Jurkat transfectadas con una construcción de promotor de interleucina-2 humana/gen reportero, como es descrito por Baumann G. y colaboradores en Transplant. Proc. 1992; 24: 43-8, siendo el gen reportero de ß-galactosidasa reemplazado por el gen de luciferasa (de Wet J. y colaboradores, Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Las células se estimulan mediante anticuerpos acoplados con fase sólida o mediante acetato de miristato de forbol (PMA) y la ionomicina del ionóforo de Ca** como sigue. Para el estímulo mediado por anticuerpos, las placas de microtitulación Microlite TM1 (Dynatech) se recubren con 3 microgramos/mililitro de anticuerpos Fc de IgG de cabra anti-ratón (Jackson) en 55 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS) por pozo durante tres horas a temperatura ambiente. Las placas se bloquean después de remover los anticuerpos mediante incubación con albúmina de suero bovino al 2 por ciento (BSA) en suero regulado con fosfato (300 microlitros por pozo) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, se agregan 10 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-receptores de células T (WT31, Becton & Dickinson), y 300 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 microlitros de albúmina de suero bovino al 2 por ciento/suero regulado con fosfato, como los anticuerpos de estímulo, y se incuban durante la noche a 4°C. Finalmente, las placas se lavan tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo. Se preparan siete diluciones en serie triples de los compuestos de prueba por duplicado en el medio de ensayo (RPMI 1640/suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS) conteniendo 2-mercapto-etanol 50 µM, 100 unidades/mililitro de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina) en placas separadas, se mezclan con las células de Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23), y se incuban durante 30 minutos a 37°C en C02 al 5 por ciento. Entonces se transfieren 100 microlitros de esta mezcla conteniendo 1 x 105 células a las placas de ensayo recubiertas con anticuerpo. En paralelo, se incuban 100 microlitros con 40 nanogramos/mililitro de PMA, y ionomicina 2 µM. Después de la incubación durante 5.5 horas a 37°C en C02 al 5 por ciento, se determina el nivel de luciferasa mediante medición de la bioluminiscencia. Las placas se centrifugan durante 10 minutos a 500g, y se remueve el sobrenadante mediante sacudimiento. Se agrega regulador de lisis conteniendo Tris-fosfato 25 mM, pH de 7.8, DTT 2 mM, ácido 1 ,2-diamino-ciclohexan-N,N,N',N-tetra-acético 2 mM, glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen), y Tritón X-100 al 1 por ciento (volumen/volumen), (20 microlitros por pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo agitación constante. Se evalúa la actividad de luciferasa con un lector de bioluminiscencia (Labsystem, Helsinki, Finlandia), después de la adición automática de 50 microlitros por pozo de regulador de reacción de luciferasa conteniendo Tricina 20 mM, (MgC03)4Mg(OH)2x5H20 1.07 mM, MgS04 2.67 mM, EDTA 0.1 mM, DTT 33.3 mM, coenzima A 270 µM, luciferina 470 µM (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 µM, pH de 7.8. El tiempo de retraso es de 0.5 segundos, y el tiempo de medición total es de 1 ó 2 segundos. Los valores de control bajos son las unidades de luz a partir de las células estimuladas con anti-receptor de células-T o con PMA, y los controles altos son a partir del anti-receptor de células-T/anti-CD28 o PMA/células estimuladas con ionomicina, sin ninguna muestra de prueba. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de un compuesto de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben al anti-receptor de células-T/anti-CD28 y PMA/células Jurkat estimuladas con ionomicina con una IC50 < 1 µM. 9. Reacción Aloqeneica de Linfocitos Mixtos (MLR) La MLR de dos vías se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279, y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1979, 227-39). Dicho de una manera breve, las células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada raza por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en un medio RPMI conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, 100 Unidades/ mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2-mercapto-etanol 50 µM (Fluka, Buchs, Suiza), y los compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triples por duplicado por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación, se agrega 1 µCi de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de cinco horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) de la MLR son solamente la proliferación de las células BALB/c. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin muestra se toman como una proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para la inhibición del 50 por ciento (valores IC50). Resultados Los ensayos empleados se describen anteriormente en la presente. Las proporciones del valor IC50 para PCKß al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PCKd al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PCKd al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PCKe al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PCK? al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PCKT al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 determinado mediante el ensayo de MLR al valor IC50 determinado mediante el ensayo de BM, obtenidas para algunos compuestos de la invención, se indican en la Tabla 11. Los ensayos de PKC a, ß, d, e, ?, y ?, y los ensayos de MLR y BM, son como se describen anteriormente en la presente. Tabla 11 Los compuestos de la invención de preferencia muestran una selectividad de cuando menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, y de una manera muy preferible 100 veces para las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas de PKC seleccionadas a partir de d, e, ?, y ?, de preferencia sobre la isoforma de PKC d, más preferiblemente sobre las isoformas de PKC e y ?, y todavía de una manera muy preferible sobre las isoformas de PKC d, e y ?. La selectividad para las isoformas a, ß ó ? de la PKC sobre una o más de las otras isoformas de PKC, se puede medir mediante la comparación de la IC50 del compuesto para la PKC a, ß ó ?, con la IC50 del compuesto para las otras isoformas de PKC, por ejemplo d, e, ?. De preferencia, la selectividad se puede determinar mediante el cálculo de la proporción de la IC50 del compuesto para las isoformas de PKC d, e, ó ? a la IC50 del compuesto para la PKC a, ß ó ?. Por ejemplo, se pueden obtener los valores IC50 de acuerdo con el ensayo de PKC descrito más adelante. Los compuestos preferidos de la invención muestran un valor de IC50 para las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, de <1 µM, de preferencia de <10 nM en el ensayo anteriormente mencionado en la presente. B. In vivo Trasplante de corazón de rata La combinación de razas utilizada: Machos Lewis (haplotipo RT1) y BN (haplotipo RT1). Los animales se anestesian utilizando isofluorano por inhalación. En seguida de la heparinización de la rata donadora a través de la vena cava abdominal inferior con exsanguinación simultánea por medio de la aorta, se abre el pecho, y se enfría rápidamente el corazón. La aorta se liga y se divide distal a la primera ramificación, y el tronco braquiocefálico se divide en la primera bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y se divide, y el lado derecho se divide pero se deja abierto. Todos los demás vasos se disectan para liberarse, se ligan, y se dividen, y se remueve el corazón del donador en suero helado. El receptor se prepara mediante la disección y la sujeción cruzada de la aorta abdominal infra-renal y la vena cava. El injerto se implanta con anastomosis de extremo con costado, utilizando sutura de monofilamento 10/0, entre el tronco braquiocefálico del donador y la aorta del receptor, y la arteria pulmonar derecha del donador y la vena cava del receptor. Se remueven los sujetadores, se ata el injerto retroabdominalmente, se lava el contenido abdominal con suero tibio, y se cierra el animal y se le permite recuperarse bajo una lámpara de calentamiento. Se monitorea la sobrevivencia del injerto mediante palpación diaria del corazón del donador latiendo a través de la pared abdominal. Se considera que el rechazo se completa cuando se detiene el latido cardíaco. Se obtienen incrementos de la sobrevivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de la invención administrado oralmente en una dosis diaria de 1 a 30 miligramos/kilogramo dos veces al día. Modelo del injerto contra el huésped Se inyectan células de bazo (2 x 107) de ratas Wistar/F subcutáneamente en el cojín de la pata trasera derecha de las ratas híbridas (Wistar/F x Fixcher 344^. El cojín de la pata izquierda se deja sin tratamiento. Los animales se tratan con los compuestos de prueba en 4 días consecutivos (0-3). Se remueven los nodos linfáticos popliteales en el día 7, y se determinan las diferencias de peso entre dos nodos linfáticos correspondientes. Los resultados se expresan como la inhibición del agrandamiento del nodo linfático (dado en porcentaje), comparando las diferencias de peso del nodo linfático en los grupos experimentales, con las diferencias de peso entre los nodos linfáticos correspondientes de un grupo de animales sin tratamiento con un compuesto de prueba. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o PKC, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de órganos o tejidos, enfermedades del injerto contra el huésped, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular, tal como angioplastía, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas, tales como SIDA, choque séptico o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático, por ejemplo lesión traumática del cerebro. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por células-T o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I ó II, y los trastornos asociados con los mismos, enfermedades respiratorias, tales como asma o lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades y trastornos cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardíaca en seguida de isquemia. Los compuestos de la i nvención también son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades y trastornos oculares, por ejemplo, que involucran inflamación y neovascularización . Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables , tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Se pueden fabricar composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéutico aceptable, de una manera convencional, mediante la mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para administración oral contienen , por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de la sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional , y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1 .1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por PKC, por ejemplo, tales como se indican anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1 .2 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico, o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, por ejemplo como se indican anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß , y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1 .3 Un método para prevenir o tratar enfermedades y trastornos cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardíaca en seguida de isquemia, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.4 Un método para prevenir o tratar enfermedades y trastornos oculares, por ejemplo que involucren inflamación y neovascularización, por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados en 1.1 a 1.4 anteriores. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriores, la cual comprende un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 4. Un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriores. Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos en los regímenes de inmunomodulación, u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o de trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas, o sus análogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, o un rapálogo, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agonista del receptor de EDG con propiedades de inicio de aceleración de linfocitos, por ejemplo FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante con cuando menos una porción del dominio-extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, unido a una secuencia que no sea de proteína CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales, o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonistas de Selectina, y antagonistas de VLA-4. Los compuestos de la invención también se puede administrar junto con un fármaco antiproliferativo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo como se utiliza en el tratamiento de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platina, compuestos que reducen la actividad de la cinasa de proteína y otros compuestos antiangiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos anti-proliferativos, y temozolomida, o con un fármaco anti-diabético, un secretagogo de insulina o un potenciador de la secreción de insulina, por ejemplo una sulfonil-urea, por ejemplo toibutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1 -pirrolidinil-amino)-carbonilj-bencen-sulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1 -butil-3-metanilil-urea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, o tolil-ciclamida, un derivado de un agente insulinotrópico oral, por ejemplo un potenciador de insulina de acción corta, por ejemplo meglitinida, repaglinida, un derivado del ácido fenil-acético, por ejemplo nateglinida, un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1 o un análogo de agonista de GLP-1, o un sensibilizante a la insulina, por ejemplo un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma y (PPARy), por ejemplo una glitazona, un tipo que no sea glitazona, tal como un análogo de N-(2-benzoil-fenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570, o una oxolidinadiona, por ejemplo JTT501, un agonista doble de PPARy/PPARa, por ejemplo DRF-554158, NC-2100 o NN-622, un agonista del receptor retinoide X o un rexinoide, por ejemplo ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridin-5-carboxílico, ácido 4-[(3, 5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico, ácido 9-cis-retinoico, o un análogo, derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la terapia de diabetes. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC o de la activación y proliferación de 12 las células-T, por ejemplo un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, o anti-diabético, por ejemplo como se indica anteriormente. 6. Una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, que comprende: a) un inhibidor de PKC o de la activación y proliferación de las células-T, por ejemplo un compuesto de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un segundo agente seleccionado a partir de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, y anti-diabético. El componente a) y el componente b) se pueden utilizar de una manera concomitante o en secuencia. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Cuando se administra un inhibidor de PKC o de la activación y proliferación de las células-T, por ejemplo un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las PKCs a y ß, y opcionalmente ?, en conjunto con otra terapia inmunosupresora/ inmunomoduladora, anti-inflamatoria, anti-proliferativa, o antidiabética, por ejemplo para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico de injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes, como se especifican anteriormente, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, o anti-diabético co-administrado, desde luego, variará 13 dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o una ciclosporina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, y así sucesivamente. Los compuestos de la invención, es decir, de las fórmulas (I), (II), (Ha), (llb), (Me) y (lll), tienen un perfil farmacocinético interesante y actividades in vitro e in vivo interesantes.

Claims (10)

14 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 ó 8, en donde: n es 0, 1 ó 2; y cada uno de R3 y R4, es independientemente: hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; N02; -CHO; C(0)NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfóxido; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfona; NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; 15 alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo; o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoílo; el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B puede estar adicionalmente sustituido por halógeno en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a), (b), (c) o (d): en donde: Ra es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, o un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rb, Rc y Rd- es independientemente H; halógeno; CF3; CN; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alcoxilo de 1 a 15 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; mono(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; d i-(alqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; o es de la fórmula 0-(CH2)p-NRxRy, en donde: cada uno de Rx y Ry, es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 2, 3 ó 4; o es de la fórmula -(CH2)0-NR Rw en donde: cada uno de Rv y Rw, es independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, y o es 1 , 2, 3 ó 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; en el entendido de que: i) cuando R es un radical de la fórmula (a) y R, está en la posición 7, el anillo A no contiene ningún heteroátomo, o bien contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 u 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; ii) cuando R es un radical de la fórmula (b) o (c), entonces -i está en la posición 7; iii) cuando R es un radical de la fórmula (d), entonces Ri está en la posición 7 y el anillo A no contiene ningún heteroátomo, o bien contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5 ó 6; iv) cuando R, está en la posición 6 ó 7; n es 1 ; R2 es 17 halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el anillo A no contiene ningún átomo de nitrógeno; el anillo B no está sustituido en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y cualquiera de i) cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bien ii) R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico, y entonces cuando menos uno de Ra, R , Rc, R y Re es diferente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; v) cuando R-^ está en la posición 6 y es -NH2; el anillo A no contiene ningún átomo de nitrógeno; el anillo B no está sustituido en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y cada uno de R2, R3, R4, Rb, Rc. Rd y Re es hidrógeno, entonces Ra es diferente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un derivado fisiológico hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de la fórmula (a), o un derivado fisiológico hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: el anillo A comprende un átomo de nitrógeno en la posición 6 u 8; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; o carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; R2 es H; halógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un derivado fisiológico hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: Ra es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y cada uno de R , Rc y Rd, es independientemente H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alcoxilo de 1 a 15 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; mono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2-carbamoil-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; carboxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; o bien, cada uno de Rb, Rc y Rd es de la fórmula -(CH2)0-NHRV en donde Rv es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 19 átomos de carbono-OCH3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(CH3)2; y o es 1 ó 2; y Re es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o bien, cada uno de R , Rc, y Rd es de la fórmula 0-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 2, 3 ó 4; y Re es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o — N— C-C*= Ra y Rb forman, junto con la cadena con la que están unidos, un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y cada uno de Rc, Rd y Re, es independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un derivado fisiológico hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de la fórmula (b), (c) o (d).
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
8. Una combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado a partir de agentes inmunosupresores, inmunomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéuticos, antiproliferativos, y anti-diabéticos.
9. Un proceso para la producción del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I'): y d') en donde R es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (I"): R" - CH2- CO - NH2 (I") en donde R" es: en donde: Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1 el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5, 6 u 8, y el anillo B puede estar sustituido por un halógeno en la posición meta vis-a-vis R2; con las condiciones (i), (ii), (iii), (iv) y (v), como se definen en la reivindicación 1; y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) obtenido en forma libre, hasta una forma de sal, o viceversa, como sea apropiado.
10. Un método para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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