KR20070020401A - 인돌릴말레이미드 유도체 - Google Patents

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KR20070020401A
KR20070020401A KR1020067014418A KR20067014418A KR20070020401A KR 20070020401 A KR20070020401 A KR 20070020401A KR 1020067014418 A KR1020067014418 A KR 1020067014418A KR 20067014418 A KR20067014418 A KR 20067014418A KR 20070020401 A KR20070020401 A KR 20070020401A
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 방법, 그의 용도, 특히 장기이식에서의 용도, 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006050937217-PCT00021
상기 식에서, R, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 명세서에서 정의된 바와 같다.
인돌릴말레이미드 유도체, PKC, T 림프구, T-세포, 염증성 질환, 자가면역 질환, 이식편 거부

Description

인돌릴말레이미드 유도체 {INDOLYLMALEIMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 인돌릴말레이미드 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 특히 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112006050937217-PCT00001
상기 식에서,
Ra는 H; C1 - 4알킬; 또는 OH, NH2, NHC1 - 4알킬 또는 N(디-C1 - 4알킬)2에 의해 치환된 C1 - 4알킬이고;
Rb, Rc, Rd 및 Re 중 하나는 할로겐; C1 - 4알콕시; 또는 C1 - 4알킬이고, 나머지 3개의 치환체는 각각 H이거나; Rb, Rc, Rd 및 Re는 모두 H이고;
R은 하기 화학식 (a)의 라디칼이고;
<화학식 a>
Figure 112006050937217-PCT00002
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-NR3R4 (여기에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나; R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고; n은 0, 1 또는 2임)이고;
R2는 H; 할로겐; C1 - 4알킬; CF3; OH; SH; NH2; N02; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬티오; NHC1 - 4알킬; N(디-C1 - 4알킬)2 또는 CN이다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태로 또는 염 형태로 존재할 수 있다.
알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
헤테로사이클릭 잔기는 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 8개의 원을 갖고, 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로는 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미한다.
R1에 대한 적절한 예로서, 임의로 치환된, 예를 들어, 모노- 또는 폴리치환된 피리딜, 예를 들어, 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어, 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐 또는 모르폴린-4-일을 포함한다. 헤테로사이클릭 잔기가 치환된 경우, 이는 하나 이상의 환 탄소 원자상 및(또는) 존재하는 경우 환 질소 원자상에 존재할 수 있다. 환 탄소 원자상의 치환체의 예로서, C1 - 4알킬, 예를 들어, CH3; C3 - 6사이클로알킬, 예를 들어, 임의로 C1 - 4알킬로 추가로 치환된 사이클로프로필;
Figure 112006050937217-PCT00003
(여기에서, p는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1임); CF3; 할로겐; NH2; -CH2-NR7R8 (여기에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, R7 및 R8은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기 또는 헤테로아릴을 형성함); -CH2-OH; -CH2-O-C1 - 4알킬; -CH2-할로겐; 또는 -CH2-CH2-할로겐이다. 환 질소 원자상의 치환체의 예는 예로서, C1 - 6알킬; 아실, 예를 들어, R'X-CO (여기에서, R'x는 H, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐, 예를 들어, 포르밀; C3 - 6사이클로알킬; C3 -6사이클로알킬-C1 - 4알킬; 페닐; 페닐-C1 - 4알킬, 예를 들어, 벤질; 헤테로사이클릭 잔기, 예를 들어, 상기 기술된 것과 같은 것, 예를 들어, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 잔기; 또는 하기 화학식 (β) 의 잔기이다.
-R5-Y'
(여기에서, R5는 O에 의해 개재된 C1 - 4알킬렌 또는 C2 - 4알킬렌이고, Y'는 OH, NH2, NH(C1 - 4알킬) 또는 N(C1 - 4알킬)2이고, O에 의해 개재된 C2 - 4알킬렌은 예를 들어 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-일 수 있음).
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태로 또는 염 형태, 예를 들어, 유기산 또는 무기산, 예를 들어, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과의 부가염으로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 광학이성체, 라세미체 또는 디아스테레오머의 형태로 존재할 수도 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 피페라지닐 잔기의 3번 위치에서 치환체를 갖는 환 탄소 원자는 비대칭이며, R- 또는 S-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 에난티오머 및 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 에난티오머는 라세미체에 비해서 바람직하다. 유사한 고려사항은 언급된 바와 같이 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질에 관해서도 적용된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 하기 의미는 개별적으로 또는 임의의 하위-조합으로서 바람직하다:
1. Ra는 H 또는 메틸이고;
2. Rb, Rc, Rd 및 Re 중 하나는 메틸 또는 에틸이고, 나머지 3개의 치환체는 각각 H이거나; Rb, Rc, Rd 및 Re는 모두 H이고;
3. R2는 H, Cl, N02, CF3, F 또는 메틸이고;
4. n은 1이고;
5. R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 i-프로필이거나; R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기, 예를 들어, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 유리 형태로 수득된, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 염 형태로, 또는 그 반대로 적절하게 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112006050937217-PCT00004
R-CH2-CO-NH2
상기 식에서, R, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 예를 들어, 그의 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 W0 02/38561 또는 WO 03/08259에 기술된 바와 같고, 실시예에 기술된 바와 같이 강염기, 예를 들어, t-BuOK의 존재 하에서 유리하게 수행할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어, 그의 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 W0 02/38561 또는 WO 03/08259에 기술된 바와 같고, 실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
출발 물질 제조가 구체적으로 기술되지 않는 한은, 화합물은 공지의 것이거나, 본 기술분야에서 공지된 방법과 유사하게 또는 이하에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
이하의 실시예는 어떠한 제한도 없이 본 발명을 설명하는 것이다.
RT = 실온
THF = 테트라하이드로푸란
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸아세테이트
Pd2(dba)3 = Pd(0)-비스(디벤질리덴아세톤)
FCC = 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
TLC = 박층 크로마토그래피
실시예 1: 3-(2- 클로로 -6- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-1-일)-4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112006050937217-PCT00005
활성화된 3Å 분자체 (50mg)를 아르곤 대기하에 무수 THF (2.5ml) 중 2-(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (54.6mmol, 0.20mmol) 및 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (55.7mg, 0.26mmol) 용액에 가하였다. 이어서, THF (0.59ml, 0.59mmol) 중 1.0M KOtBu 용액을 RT에서 한번에 가하였다. RT에서 30분 후, TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/AcOH/H2O 700:110:90)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00006
2-(2- 클로로 -6- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-1-일)- 아세트아미드 제조
(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-아세트산 (276mg, 0.99mmol)을 아르곤 대기하에 DMF (3ml)에 용해시켰다. 1,1-카보닐 디이미다졸 (177mg, 1.09mmol)을 가하고, 투명 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 진한 암모니아 수용액 (25%, 6ml)을 가하고, 10분 동안 RT에서 계속 교반하였다. TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 그 후 이를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물이 순수한 표제 화합물인 것으로 밝혀졌으며, 이는 더 정제할 필요가 없었다.
Figure 112006050937217-PCT00007
(2- 클로로 -6- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-1-일)-아세트산 제조
(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (223mg, 0.73mmol)을 디옥산 (2.6ml)에 용해시켰다. 그 후, 물 (0.96ml) 및 수산화리튬 (21mg, 0.88mmol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가온하였다. HPLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응물을 물로 희석하고, 1M 수성 NaHS04을 가하여 pH를 6-7로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 수층을 농축시키고 고체 잔류물을 MeOH로 반복하여 추출하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. ES+-MS: 278.3, 280.1 [M+H]+.
(2- 클로로 -6- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
디메틸아민 (EtOH 중 5.6M 용액, 0.28ml, 1.53mmol)을 아르곤 대기하에 THF (10ml) 중 (2-클로로-6-포르밀-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (284mg, 1.02mmol) 용액에 가하였다. MeOH (2ml) 중 소듐 시아노보로하이드라이드 (78mg, 1.23mmol) 용액 및 빙초산 (0.29ml, 5.13mmol)을 가하기 전, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 진한 NaHCO3 수용액을 가하여 pH를 8-9로 조정하였다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 반응 생성물을 수득하였다. FCC (CH2Cl2/EtOH/NH3 190:9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00008
(2- 클로로 -6- 포르밀 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-6-시아노-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.39g, 5.07mmol)를 물 (17ml), 피리딘 (33ml) 및 빙초산 (17ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 소듐 하이포포스파이트 (4.30g, 40.62mmol) 및 레이니 니켈 (3.2g)을 RT에서 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 실리카겔을 가한 후, 용매를 회전식 증발기에서 제거하였다. FCC (헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00009
(2- 클로로 -6- 시아노 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.59g, 9.04mmol)를 아르곤 대기하에 DMF (30ml)에 용해시켰다. 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스판) (418mg, 0.36mmol) 및 아연시아나이드(II) (2.12g, 18.09mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 125℃로 가열하였다. 1시간 후에 TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 현탁액을 RT로 냉각시키고 물에 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 1M 수성 HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, FCC (헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00010
(2- 클로로 -6- 트리플루오로메탄설포닐옥시 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-6-하이드록시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.39g, 12.80mmol)를 아르곤 대기하에서 피리딘 (35ml) 중에 용해시켰다. 0℃으로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (2.32ml, 14.08mmol)을 15분 동안 적가하였다. 0℃에서 15분 및 RT에서 1시간 동안 교반한 후, TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1M NaHCO3 수용액에 부었다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 유기층을 건조시킨 후, 농축시켜 조 반응 생성물을 수득하였다. FCC (헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00011
(2- 클로로 -6- 하이드록시 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (5.43g, 19.48mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (9.35g, 25.32mmol)를 아르곤 대기하에서 CH2Cl2 (110ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃으로 냉각시키고 CH2Cl2 (48.7ml, 48.7mmol) 중 1M의 BBr3 용액을 15분 동안 가하였다. 10분 동안 -78℃에서, 10분 동안 RT에서 교반한 후, TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진한 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 20분 동안 RT에서 격렬하게 교반하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. FCC (헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00012
(2- 클로로 -6- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-6-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (2-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4.07g, 약 14.6mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 디옥산 (40ml) 중에 용해시켰다. 2,3-디클 로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ, 7.30g, 32mmol)을 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, MeOH를 가하여 반응 혼합물이 균질하게 되도록 하였다. 실리카겔을 가하고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. FCC (헥산/EtOAc 980:20 내지 960:40)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00013
(2- 클로로 -6- 메톡시 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (2- 클로로 -6- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
(2-클로로-1-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (5.0g, 16.64mmol), 1,1-디페닐 에텐 (3.2ml), 1-메틸-나프탈렌 (3ml) 및 목탄상의 팔라듐 (10%, 500mg) 혼합물을 아르곤 대기하에 180℃로 가열하였다. 3시간 후에 TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 여과하였다. EtOAc를 제거하고 FCC (헥산 100 내지 헥산/EtOAc 980:20 내지 960:40)로 정제하여 표제 화합물 혼합물을 수득하였다.
(2- 클로로 -1- 하이드록시 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조
THF (20ml) 중 EtOAc (7.2ml, 73.96mmol) 용액을 아르곤 대기하에 -78℃에서 THF (20ml) 중 리튬 디이소프로필아민 (헥산 (73.96mmol) 중 10.5ml의 디이소프로 필아민 (73.96mmol) 및 46.2ml의 1.6M n-BuLi로부터 제조) 용액에 서서히 가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (20ml) 중 2-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (7.79g, 36.98mmol) 용액을 30분 동안 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. FCC (헥산/EtOAc 920:80 내지 880:120)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00014
2- 클로로 -6- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 제조
THF (25ml) 중 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (5.0g, 28.37mmol) 용액을 아르곤 대기하에 -78℃에서 THF 중 리튬 디이소프로필 아민 용액 (25ml; 헥산 (28.37mmol) 중 4.0ml의 디이소프로필아민 (28.37mmol) 및 17.7ml의 1.6M n-BuLi로부터 제조))에 서서히 가하였다. -78℃에서 30분 후, THF (25ml) 중 파라-톨릴설포닐 클로라이드 (5.41g, 28.37mmol) 용액을 20분 동안 가하였다. 무수 빙냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하도록 하였다. 1시간 후, TLC 분석을 통해 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. NH4Cl (100ml) 포화 수용액을 가하고 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수 로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. FCC (헥산/EtOAc 920:80 내지 880:120)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050937217-PCT00015
실시예 1의 방법에 따라, 단, 적절한 출발 물질을 사용함으로써, Ra, Rb, R2, R3 및 R4는 하기 표 2에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (A)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112006050937217-PCT00016
Figure 112006050937217-PCT00017
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, T-세포 또는 사이토카인, 예를 들어 IL-2에 의한 생성을 저해함으로써, T-세포의 사이토카인, 예를 들어 IL-2에 대한 증식 반응을 저해함으로써 예를 들어, 단백질 키나제 C (Protein Kinase C; PKC), 예를 들어 PKC의 이소형 α, β, δ, ε, η 또는 θ을 저해하고, T-세포 활성화 및 증식을 저해하는, 시험관내 및 생체내 시험에 의해 기술되는 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 치료에 처방된다.
A. 시험관내
1. 단백질 키나제 C 어세이
하기 방법에 따라 상이한 PKC 이소형에 미치는 본 발명의 화합물의 활성에 대하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 어세이는 비-결합 표면을 갖는 투명한 바닥의 384-웰 미량역가 플레이트를 포함하는 화이트에서 실시한다. 반응 혼합물 (25㎕)은 20mM Tris-HCl 완충액 pH 7.4 + 0.1% BSA 중 Ala→Ser 대체를 갖는 PKCα의 위(pseudo) 기질 서열을 모사하는, 1.5μM의 트리데카펩티드 수용체 기질, 10μM의 33P-ATP, 10mM Mg(N03)2, 0.2mM CaCl2, 단백질 농도가 25 내지 400ng/ml로 다양한 PKC (이소타입에 따라), 최종 지질 농도가 0.5mM인 지질 소포체 (30 mol% 포스파티딜세린, 5 mol% DAG 및 65 mol% 포스파티딜콜린 함유)를 포함한다. 인큐베이션은 실온에서 60분 동안 실시한다. 50㎕의 스톱 믹스(인산 완충처리되 염수 w/o Ca, Mg 중 100mM EDTA, 200μM ATP, 0.1% 트리톤 X-100, 0.375mg/웰 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드)를 가하여 반응을 종결시킨다. 10분간 실온에서 인큐베이션시킨 후, 현탁액을 300g으로 10분간 회전시킨다. 혼입된 방사능을 1분간 트리럭스(Trilux) 계수기로 측정한다. IC50 측정은 1-1000μM 범위의 농도에서 일련의 저해제 희석액을 인큐베이션시켜 일반 원리에 기초하여 실시한다. IC50 값은 XL 피트® 소프트웨어로 곡선 맞춤화하여 그래프로부터 산출한다.
2. 단백질 키나제 Cα 어세이
인간 재조합 PKCα를 옥스포드 바이오메디칼 리서치(Oxford Biomedical Research)로부터 입수하고 상기 섹션 A.1하에 기술하는 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCα를 저해한다. 예를 들어, 실시예 6의 화합물은 1.1nM의 IC50으로, 실시예 5의 화합물은 0.9nM의 IC50으로 PKCα를 저해한다.
3. 단백질 키나제 Cβ1 어세이
인간 재조합 PKCβ1을 옥스포드 바이오메디칼 리서치로부터 입수하고 상기 섹션 A.1하에 기술하는 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCβ1을 저해한다. 예를 들어, 실시예 5의 화합물은 2.3nM의 IC50으로, 실시예 7의 화합물은 2.8nM의 IC50으로 PKCβ1을 저해한다.
4. 단백질 키나제 Cδ 어세이
인간 재조합 PKCδ를 옥스포드 바이오메디칼 리서치로부터 입수하고 상기 섹션 A.1하에 기술하는 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCδ를 저해한다. 예를 들어, 실시예 4의 화합물은 9.4nM의 IC50으로, 실시예 5의 화합물은 4.5nM의 IC50으로 PKCδ를 저해한다.
5. 단백질 키나제 Cε 어세이
인간 재조합 PKCε를 옥스포드 바이오메디칼 리서치로부터 입수하고 상기 섹션 A.1하에 기술하는 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCε를 저해한다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 17.6nM의 IC50으로, 실시예 6의 화합물은 2.3nM의 IC50으로 PKCε를 저해한다.
6. 단백질 키나제 Cη 어세이
인간 재조합 PKCη를 판베라(PanVera)로부터 입수하고 상기 섹션 A.1하에 기술하는 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCη를 저해한다. 예를 들어, 실시예 3의 화합물은 53.9nM의 IC50으로, 실시예 4의 화합물은 7.2nM의 IC50으로 PKCη를 저해한다.
7. 단백질 키나제 Cθ 어세이
인간 재조합 PKCθ를 상기 기재된 바와 같은 어세이 조건하에서 사용한다. 당해 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50 ≤1μM으로 PKCθ를 저해한다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 19.2nM의 IC50으로, 실시예 7의 화합물은 6.4nM의 IC50으로 PKCθ를 저해한다.
8. CD28 공자극 어세이
[Baumann G etal. in Transplant. Proc. 1992; 24: 43-8, the β-galactosidase repoter gene being replaced by the luciferase gene (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737)]에 기술된 인간 인터루킨-2 프로모터/리포터 유전자 작제물로 형질감염된 저캣 세포를 사용하여 어세이를 실시한다. 하기와 같이 고체상-커플링된 항체 또는 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA) 및 Ca++ 이오노포어 이노마이신에 의해 세포를 자극시킨다. 항체-매개 자극을 위해 마이크로라이트(Microlite) TM1 미량역가 플레이트 (다이나테크(Dynatech))를 RT에서 3시간 동안 웰당 55㎕의 인산-완충처리된 염수 (PBS) 중 3㎍/ml 염소 항-마우스 IgG Fc 항체 (잭슨(Jackson))로 코팅시킨다. 항체를 제거한 후, RT에서 2시간 동안 PBS (웰당 300㎕) 중 2% 소 혈청 알부민 (BSA)과 함께 인큐베이션시켜 플레이트를 차단시킨다. 웰당 300㎕의 PBS로 3회 세척한 후, 50㎕의 2% BSA/PBS 중 10ng/ml 항-T 세포 수용체 항체 (WT31, 벡톤 & 딕킨슨(Becton & Dickinson)) 및 300ng/ml 항-CD28 항체 (15E8)를 자극 항체로서 첨가하고 4℃에서 밤새도록 인큐베이션시킨다. 마지막으로, 플레이트를 웰당 300㎕의 PBS로 3회 세척한다. 어세이 매질 (50μM 2-머캅토에탄올, 100유니트/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640/10% 우태아 혈청 (FCS)) 중 이중으로 시험 화합물 3배의 일련의 희석액 7개를 별개의 플레이트에서 제조하고 형질감염된 저캣 세포 (클론 K22290H23)와 혼합하고 5% CO2 중 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨다. 이어서, 1x105 세포를 함유하는 100㎕의 상기 혼합물을 항체-코팅된 어세이 플레이트에 이동시킨다. 동시에, 100㎕를 40ng/ml PMA 및 2μM 이오노마이신과 함께 인큐베이션시켰다. 5% CO2 중 37℃에서 5.5시간 동안 인큐베이션시킨 후, 생물발광 측정법에 의해 루시퍼라제 수준을 측정한다. 500g에서 10분 동안 플레이트를 원심분리하고 플리킹(flicking)에 의해서 상등액을 제거한다. 25mM 트리스-포스페이트, pH 7.8, 2mM DTT, 2mM 1.2-디아미노사이클로헥산-N,N,N',N-테트라아세트산, 10 %(v/v) 글리세롤 및 1 % (v/v) 트리톤 X-100을 함유하는 분해 완충액을 가한다 (웰당 20㎕). 일정하게 진탕시키면서 플레이트를 10분 동안 RT에서 인큐베이션시킨다. 20mM 트리신, 1.07mM (MgC03)4Mg(OH)2x5H20, 2.67mM MgS04, 0.1mM EDTA, 33.3mM DTT, 270μM 조효소 A, 470μM 루시페린 (케미 브런슈빅 아게(Chemie Brunschwig AG)), 530μM ATP (pH 7.8)를 함유하는 루시퍼라제 반응 완충액을 웰당 50㎕으로 자동 첨가한 후 생물 발광 판독기를 사용하여 루시퍼라제 활성을 평가한다 (랩시스템(Labsystem), Helsinki, Finland). 지체시간은 0.5초이며, 총 측정시간은 1 또는 2초이다. 낮은 대조값 (control values)은 항-T 세포 수용체- 또는 PMA-자극된 세포로부터의 광유니트 (light unit)이며, 높은 대조값은 어떠한 시험 샘플도 없이 항-T 세포 수용체/항-CD28- 또는 PMA/이오노마이신-자극된 세포로부터 유래한다. 낮은 대조값은 모든 값들로부터 공제한다. 시험 화합물의 존재 하에서 수득된 저해는 높은 대조값의 저해율로 계산된다. 50% 저해를 제공하는 시험 화합물의 농도 (IC50)는 용량-반응곡선으로부터 결정된다. 이 어세이에서, 화학식 (I)의 화합물은 IC50≤1μM로 항-T 세포 수용체/항-CD28 및 PMA/이오노마이신 자극된 저캣 세포를 저해한다. 예를 들어, 실시예 5의 화합물은 11.5nM의 IC50으로, 실시예 7의 화합물은 27.5nM의 IC50으로 항-T 세포 수용체/항-CD28 및 PMA/이오노마이신 자극된 저캣 세포를 저해한다.
9. 동종이계 혼합 림프구 반응 ( MLR )
투웨이 MLR은 표준방법 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39]에 따라서 수행된다. 간략하면, CBA 및 BALB/c 마우스로부터 유래하는 지라 세포 (편평한 바닥 조직배양 미량역가 플레이트 내의 웰당 각각의 균주로부터 유래한 1.6×105 세포)를 10% FCS, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신 (기브코 BRL(Gibco BRL), 스위스의 바젤(Basel)), 50μM 2-머캅토에탄올 (플루카(Fluka), 스위스의 부쉬(Buchs)) 및 일련의 희석된 화합물을 함유하는 RPMI 배지 내에서 배양한다. 시험 화합물당 이중으로 7개의 3-배 희석단계를 수행한다. 배양의 4일 후에, 1μCi 3H-티미딘을 가한다. 추가의 5-시간 배양기간 후에 세포를 수거하고, 통합된 3H-티미딘을 표준방법에 따라서 결정한다. MLR의 배경값 (낮은 대조값)은 BALB/c 세포 단독의 증식이다. 낮은 대조값은 모든 값들로부터 공제된다. 어떠한 샘플도 존재하지 않는 높은 대조값을 100% 증식으로 채택한다. 샘플에 의한 저해율을 계산하고, 50% 저해에 필요한 농도 (IC50 값)를 결정한다. 예를 들어, 실시예 5의 화합물은 183nM의 IC50으로, 실시예 7의 화합물은 528nM의 IC50으로 저해한다.
B. 생체내
래트 심장 이식
사용된 균주 조합: 수컷 루이스(Lewis) (RT1 일배체형) 및 BN (RT1 일배체형). 동물은 흡입용 이소플루오란을 사용하여 마취시킨다. 대동맥을 통해 동시 방혈시키면서 복부 하대정맥을 통해서 공여자 래트를 헤파린 처리한 후에, 흉부를 열어서 심장을 신속하게 냉각시킨다. 대동맥을 결찰시키고, 첫번째 브랜치에 대해 원위부에서 분할하고, 완두동맥은 첫번째 분기부에서 분할된다. 좌폐동맥을 결찰하여 분할하고, 우측은 분할하지만 개방된 상태로 둔다. 모든 다른 혈관들은 자유롭게 절개하고, 결찰하고, 분할하며, 공여자 심장은 빙냉 식염수내로 꺼낸다.
수혜자는 신장하 복부 대동맥 및 대정맥의 절개 및 크로스-클램핑(cross-clamping)에 의해서 준비된다. 이식편은 10/0 모노필라멘트 봉합사를 사용하여, 공여자 완두동맥과 수혜자 대동맥 사이에서 및 공여자 우폐동맥은 수혜자 대정맥에 대해서 말단-대-측부 문합술에 의해 이식된다. 클램프를 제거하고, 이식편은 후복부적으로 속박하고, 복부 내용물을 따뜻한 식염수로 세척하고, 동물은 봉합하여 가열 램프 아래에서 회복하도록 한다. 이식편 생존은 복부벽을 통해서 박동하는 공여자 심장을 매일 촉진함으로써 모니터한다. 거부반응은 심장 박동이 정지하는 경우에 완료된 것으로 간주된다. 이식편 생존의 증가는 화학식 (I)의 화합물을 1 내지 100 ㎎/㎏ bid, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/㎏ bid의 1일 용량으로 경구 투여하여 처리한 동물에서 수득된다.
이식편 대 숙주 모델
위스타 (Wistar)/F 래트로부터 유래하는 지라 세포 (2×107)를 (위스타/F×피셔 344) F1 하이브리드 래트의 오른쪽 뒷발바닥 내에 피하로 주사한다. 왼쪽 발바닥은 처리하지 않고 그대로 둔다. 동물들을 연속 4일 동안 (0-3) 시험 화합물로 처리한다. 7일에 슬와부 림프절을 꺼내고, 2개의 상응하는 림프절 사이의 중량 차이를 측정한다. 결과는 실험그룹에서의 림프절 중량 차이를 시험 화합물로 처리하지 않고 그대로 둔 동물의 그룹으로부터의 상응하는 림프절들 사이에서의 중량 차이와 비교하여 림프절 확대의 저해율 (%로 제시됨)로 표시된다. 림프절 확대에 대한 효과는 화학식 (I)의 화합물을 1 내지 100 mg/kg bid의 1일 용량으로 경구 투여하여 처리한 동물에서 수득된다.
화학식 (I)의 화합물은 T 림프구 및(또는) PKC에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 예를 들어, 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 이식편 대 숙주병, 죽상동맥경화증, 혈관성형술과 같은 혈관 손상에 의한 혈관 폐색, 재협착, 비만, X 증후군, 내당능 장애, 다낭포성난소증, 고혈압, 심장부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예를 들어, 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예를 들어, AIDS, 패혈 쇼크 또는 성인성 호흡곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상 쇼크, 예를 들어, 외상 뇌손상의 치료 및(또는) 예방에서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 T-세포 매개된 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 질병 또는 자가면역 질환 예로서, 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발경화증, 중증 근육무력증, I 또는 II형 당뇨 및 그와 관련된 질환, 호흡기 질환, 예를 들어, 천식 또는 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역학적으로 매개된 질환 또는 질병의 피부 소견, 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예로서, 건선, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 자극 접촉 피부염 및 추가로 습진피부염, 지루피부염), 염증성 눈 질환, 예를 들어, 쇼그렌 증후군, 각막결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 상기 사용을 위해 필요량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 이상 및 원하는 효능에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 ㎏당, 약 0.1 내지 약 100 ㎎의 1일 용량에 의해서 전신적으로 수득되는 것으로 나타났다. 더 큰 포유동물, 예를 들어, 인간에게서는 약 0.5 ㎎ 내지 약 2000 ㎎ 범위로 지시된 1일 용량이 예를 들어, 4회까지의 분할용량으로 또는 지연형태로 편리하게 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 어떤 경로로도, 특히 장내로, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구적으로, 또는 예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로, 예를 들어, 로숀, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소적으로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합시킴으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투약형은 예를 들어, 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성성분을 함유한다.
국소 투여는 예를 들어, 피부에 대한 것이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈에 대한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 상기 언급한 바와 같이 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있으며, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
1.1 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 언급한 바와 같은 T 림프구 및(또는) PKC에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 언급한 바와 같은 T 림프구 및(또는) PKC에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
1.2 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 언급한 바와 같은 급성 또는 만성 장기이식 거부반응 또는 T-세포에 의해 매개되는 염증성 또는 자가변역 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 언급한 바와 같은 급성 또는 만성 장기이식 거부반응 또는 T-세포에 의해 매개되는 염증성 또는 자가변역 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
2. 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 상기 1.1 및 1.2에 언급한 바와 같은 방법에서 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물.
3. 제약 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 상기 1.1 및 1.2와 같은 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
4. 상기 1.1 및 1.2와 같은 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 (I)의 화합물은 유일한 활성성분으로서, 또는 예를 들어, 동종- 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 질병의 치료 또는 예방을 위한 면역조절 요법 내의 다른 약물 또는 다른 항염증제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 사이클로스포린, 또는 아스코마이신 또는 그들의 면역저해성 유사체 또는 유도체, 예를 들어, 사이클로스포린 A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 저해제, 예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 라파로그 (rapalog), 예를 들어, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이오리무스 7 또는 바이오리무스 9 등; 코티코스테로이드; 사이클로포스파마이드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 림프구 회귀성을 가속하는 EDG 수용체 작용제, 예를 들어, FTY 720 또는 그의 유사체; 레플루노마이드 또는 그의 유사체; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어, 나트륨 염; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스퍼구알린 또는 그의 유사체; 면역저해성 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 그의 리간드, 예를 들어, CD154; 또는 다른 면역조절 화합물, CTLA4의 세포외 영역의 적어도 일부분을 갖는 재조합체 결합 분자 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어, CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 그의 돌연변이체, 예를 들어, CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어, LEA29Y, 또는 다른 유착분자 저해제, 예를 들어, mAb 또는 LFA-1 길항제, 셀렉틴 길항제 및 VLA-4 길항제를 포함하는 저분자량 저해제와 배합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 저해제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 미소관 활성제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, COX-2 저해제, MMP 저해제, mTOR 저해제, 항신생물성 항대사제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 저하시키는 약물 및 추가로 항-혈관형성 화합물, 고나도렐린 작용제, 항-안드로겐, 벵가마이드, 비스포스포네이트, 항증식성 항체 및 테모졸로마이드를 포함하는 항증식성 약물, 예를 들어, 화학요법 약물, 예를 들어, 암의 치료에 사용되는 것과 같은 약물과 함께, 또는 당뇨병 치료시의 항-당뇨병 약물, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 분리 증진제, 예를 들어, 설포닐 우레아, 예를 들어, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카보닐]-벤젠설폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라마이드 (글리부라이드), 글리클라자이드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카부타마이드, 글리보뉴라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리스옥세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사마이드, 글리미딘, 글리핀아마이드, 펜부타마이드 또는 톨릴사이클라마이드, 경구용 인슐린 지향제 유도체, 예를 들어, 단기 작용형 인슐린 증진제, 예를 들어, 메글리티나이드, 레파글리나이드, 페닐 아세트산 유도체, 예를 들어, 네이트글리나이드, DPP IV 저해제, 예를 들어, 1-{2-[(5-사이노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-(2S)-시아노-피롤리딘 디하이드로클로라이드, LAF237, GLP-1 또는 GLP-1 작용제 유사체, 또는 인슐린 감작제, 예를 들어, 퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체γ 작용제 (PPARγ), 예를 들어, 글리타존, 비-글리타존 타입, 예를 들어, N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체, 예를 들어, GI-262570, 또는 옥솔리딘디온, 예를 들어, JTT501, 이중 PPARγ/PPARα 작용제, 예를 들어, DRF-554158, NC-2100 또는 NN-622, 레티노이드 X 수용체 작용제 또는 렉시노이드, 예를 들어, 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)-사이클로프로필]-피리딘-5-카복실산, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)-2-카보닐]-벤조산, 9-시스 레티노산 또는 그의 유사체, 유도체 또는 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수도 있다.
전술한 바에 따르면, 본 발명은 추가로 다음의 관점을 제공한다:
5. PKC 또는 T-세포 활성화 및 증식 저해제, 예를 들어, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 형태의 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량, 및 예를 들어, 상기 언급한 바와 같은 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 항증식제 또는 항당뇨병제인 제2 약물 성분을 공동-투여, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법.
6. a) PKC 또는 T-세포 활성화 및 증식 저해제, 예를 들어, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 형태의 화학식 (I)의 화합물, 및 b) 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 항증식제 및 항당뇨병제로부터 선택된 하나 이상의 제2 제제를 포함하는 치료학적 배합물, 예를 들어, 키트. 성분 a) 및 성분 b)는 동시 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 키트는 투여를 위해 설명서를 포함할 수 있다.
PKC 또는 T-세포 활성화 및 증식 저해제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어, 상기 예시된 바와 같은 급성 또는 만성 이식편 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 질병을 예방 또는 치료하기 위한 다른 면역저해/면역조절, 항염증, 항증식 또는 항당뇨병 요법과 함께 투여되는 경우에, 공동-투여되는 면역 저해제, 면역조절제, 항염증제, 항증식제 또는 항당뇨병제 화합물의 용량은 물론 공동 사용되는 약물의 타입에 따라서, 예를 들어, 이것이 스테로이드인지 또는 사이클로스포린인지에 따라서, 또는 사용되는 특정 약물, 치료될 상태 등에 따라서 변화할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 관심의 대상이 되는 약물동력학적 프로필 및 흥미로운 시험관내 및 생체내 활성을 갖는다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006050937217-PCT00018
    상기 식에서,
    Ra는 H; C1 - 4알킬; 또는 OH, NH2, NHC1 - 4알킬 또는 N(디-C1 - 4알킬)2에 의해 치환된 C1 - 4알킬이고;
    Rb, Rc, Rd 및 Re 중 하나는 할로겐; C1 - 4알콕시; 또는 C1 - 4알킬이고, 나머지 3개의 치환체는 H이거나; Rb, Rc, Rd 및 Re는 모두 H이고;
    R은 하기 화학식 (a)의 라디칼이고;
    <화학식 a>
    Figure 112006050937217-PCT00019
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)n-NR3R4 (여기에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이 거나; R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고; n은 0, 1 또는 2임)이고;
    R2는 H; 할로겐; C1 - 4알킬; CF3; OH; SH; NH2; N02; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬티오; NHC1 - 4알킬; N(디-C1 - 4알킬)2 또는 CN이다.
  2. 제1항에 있어서, Ra는 H 또는 메틸이고; Rb, Rc, Rd 및 Re 중 하나는 메틸 또는 에틸이고, 나머지 3개의 치환체는 H이거나; Rb, Rc, Rd 및 Re는 모두 H이고; R2는 H, Cl, 메틸 또는 N02이고; n은 1이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 i-프로필이거나; R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로-6-메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    3-(6-아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤- 2,5-디온;
    3-(2-클로로-6-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    3-(2-클로로-6-메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    3-(6-아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 및
    3-(6-아미노메틸-나프탈렌-1-일)-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  5. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. T 림프구 및(또는) PKC (Protein Kinase C; 단백질 키나제 C)에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제5항의 제약 조성물의 용도.
  7. T-세포 매개된 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 질병, 자가면역 질환, 이식편 거부, 암 또는 감염성 질환을 치료 및(또는) 예방하기 위한 약제 제조에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제5항의 제약 조성물의 용도.
  8. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 및 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제, 항증식제 및 항당뇨병 약제로부터 선택되는 추가의 약제를 포함하는 제약 배합물.
  9. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 유리 형태로 수득된, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 염 형태로, 또는 그 반대로 적절하게 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006050937217-PCT00020
    <화학식 III>
    R-CH2-CO-NH2
    상기 식에서, R, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  10. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 T 림프구 및(또는) PKC에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 T 림프구 및(또는) PKC에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
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