JP2009501172A - インドリルマレイミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は6、7または8位に位置する−(CH2)n−NR3R4基
(ここで、nは0、1または2であり;そして
R3およびR4は各々独立して水素;C1−6アルキル;OH、ハロゲン、NH2、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)2、C1−6アルコキシもしくはC3−6シクロアルキルにより置換されたC1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;カルボキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−カルボニル;C2−4アルケニル;またはC1−6アルキル−カルボニルであるか;または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する)であり;
R2は水素;ハロゲン;CF3;OH;CN;SH;NH2;NO2;−CHO;C(O)NH2;所望により置換されたC1−4アルキル;C1−4アルキルチオ;C1−4アルコキシ;C1−4アルキル−スルホキシド;C1−4アルキル−スルホン;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1−4アルキル)2;C2−4アルケニル;C1−4アルキル−カルバモイル;またはジ(C1−4アルキル)2−カルバモイルであり;
環Aは1または2個の窒素原子を含んでいてもよく;
環Bはさらに4位でハロゲンによって置換されていてもよく;
Rは式(a)、(b)、(c)または(d)
Raは水素;C1−6アルキル;OH、NH2、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)2、ヘテロ環式基、または所望により1個の酸素原子で中断され、所望によりOHもしくはNH2により置換されたC1−12アルコキシにより置換されたC1−6アルキル;C4−8シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロ環式基であり;そして
Rb、RcおよびRdは各々独立して、水素;ハロゲン;CF3;CN;C1−6アルキル;OH、NH2、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)2、または所望により1もしくは2個の酸素原子で中断されたC1−12アルコキシにより置換されたC1−6アルキル;所望により1または2個の酸素原子で中断され、所望によりハロゲン、OH、NH2、もしくは所望により置換されたヘテロ環式基により置換されたC1−15アルコキシ;カルバモイル−C1−6アルコキシ;モノ(C1−4アルキル)カルバモイル−C1−6アルコキシ;ジ(C1−4アルキル)2カルバモイル−C1−6アルコキシ(19);カルボキシ−C1−6アルコキシ;またはC1−6アルコキシ−カルボニルであるか;
または式O−(CH2)p−NRxRy
(式中、RXおよびRyは各々独立して水素またはC1−4アルキルであり;そしてpは2、3または4である)
の基であるか;
または式−(CH2)o−NRvRw
(式中、RvおよびRwは各々独立して、水素;C1−4アルキルC1−6アルコキシ;C1−4アルキル−NH−C1−4アルキル;またはC1−4アルキル−N(ジ−C1−4アルキル)2であり;oは1、2、3または4である)
の基である)
の基であり;そして
Reは水素;ハロゲン;CF3;CN;C1−6アルキル;またはC1−6アルコキシである;
ただし、
i)Rが式(a)の基であり、そしてR1が7位に存在するとき、環Aはヘテロ原子を含まないか、あるいは1個の窒素原子を5、6もしくは8位に、または2個の窒素原子を5および8位に含み;
ii)Rが式(b)または(c)の基であるとき、R1は7位に存在し;
iii)Rが式(d)の基であるとき、R1は7位に存在し、そして環Aはヘテロ原子を含まないか、あるいは1個の窒素原子を5または6位に含み;
iv)R1が6または7位に存在し;nが1であり;R2がハロゲンまたはC1−4アルキルであり;環Aが窒素原子を含まず;環Bが4位で置換されておらず;Rが式(a)の基であり;そしてi)R3およびR4が各々独立してHもしくはC1−4アルキルであるか、またはii)R3およびR4がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも1個のRa、Rb、Rc、RdおよびReは水素またはC1−4アルキル以外であり;
v)R1が6位に存在し、そして−NH2であり;環Aが窒素原子を含まず;環Bが4位で置換されておらず;Rが式(a)の基であり;そしてR2、R3、R4、Rb、Rc、RdおよびReが各々水素であるとき、Raは水素またはC1−4アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物を提供する。
i)YおよびZは各々−CH=であるか、または
ii)Yは−CH=であり、そしてZはNであるか、または
iii)Yは−N−であり、そしてZは−CH=であり;
そしてR1、R2、Ra、Rb、Rc、RdおよびReは上記定義のとおりである;
ただし、ZまたはYがNであるとき、Raは水素である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物を提供する。
ただしR1が6または7位であり;R2がハロゲンまたはC1−4アルキルであり;そしてi)R3およびR4が各々独立してHもしくはC1−4アルキルであるか、またはii)R3およびR4がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも1個のRa、Rb、Rc、RdおよびReは水素またはC1−4アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物を提供する。
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物を提供する。
e、e’およびe’’は各々独立して−CH=またはNであり、
Wは−C−Reであり、1個のe、e’およびe’’はNであり、そして他の2個は各々−CH=であるか;
またはWは−C−Reであり、eおよびe’は各々Nであり、そしてe’’は−CH=であるか;
またはWは−N=であり、そしてe、e’およびe’’は各々−CH=であるか;
またはWは−N=であり、eはNであり、そしてe’およびe’’は各々−CH=であるか;
またはWは−N=であり、eおよびe’は各々−CH=であり、そしてe’’はNであり;
R1、R2、Ra、Rb、Rc、RdおよびReは上記定義のとおりであり;
R5は水素またはハロゲンである〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物を提供する。
の基である。
Raの適当な例には、イソキノリニル、例えば4−イソキノリニルが含まれる。
Raのようなアルキルの置換基の適当な例には、イミダゾル、例えばイミダゾル−1−イルが含まれる。
Rbのようなアルコキシの置換基の適当な例には、イミダゾル、例えばイミダゾル−1−イル、所望により例えばC1−4アルキルによって、例えば4位で置換されたピペラジン、例えば4−メチル−ピペラジン−1−イルが含まれる。
1. Rが式(a)の基である;
2. Rが式(a)の基であるとき、RaがH;C1−6アルキル、例えばメチル;OH、NH2、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)2、ヘテロ環式基もしくは所望により1個のO原子によって中断され、所望によりOHもしくはNH2で置換されたC1−12アルコキシによって置換されたC1−6アルキル;または所望により置換されたヘテロ環式基、例えばピリジニルもしくはキノリニルであるか;またはRaおよびRbがそれらが結合している
4. Rが式(a)の基であるとき、Rb、RcおよびRdは各々独立して、式−(CH2)o−NHRv〔式中Rvが水素;C1−4アルキルC1−6アルコキシ、例えばC1−4アルキル−OCH3;C1−4アルキル−NH−C1−4アルキル;またはC1−4アルキル−N(ジ−C1−4アルキル)2、例えばC1−4アルキル−N(CH3)2であり;そしてoが1または2である〕の基であり;そしてReがHまたはC1−4アルキルである;
5. Rが式(a)の基であるとき、Rb、RcおよびRdは各々独立して、式O−(CH2)p−NRxRy〔式中、RXおよびRyが各々独立して水素またはC1−4アルキルであり;そしてpが2、3または4である〕の基である;
6. Rが式(a)の基であるとき、RaおよびRbがそれらが結合している
8. Rが式(a)の基であるとき、Reが水素である;
9. Rが式(a)の基であるとき、RbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となってC5−8炭素環式基を形成し、そしてRdおよびReが共に水素である;
10. Rが式(a)の基であるとき、R1が7位に存在する;
11. Rが式(a)の基であるとき、R2がH;ハロゲン、例えばCl;またはC1−6アルキル、例えばメチルである;
12. Rが式(a)の基であるとき、nが1である;
13. Rが式(a)の基であるとき、R3およびR4が各々独立して水素;C1−6アルキル、例えばメチル;ハロゲンまたはC1−6アルコキシによって置換されたC1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C2−4アルケニル;またはカルボキシ−C1−6アルコキシであるか;またはR3およびR4がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基、例えば所望によりC1−4アルキルで、例えばN環原子で置換されたピペラジニルまたはピロリジニル、例えばN−メチルピペラジニルを形成する;
14. Rが式(a)の基であるとき、環Aが5、6または8位に1個のN原子を含み、そしてRa、Rb、RcおよびRdが各々独立して水素;またはC1−6アルキルである;
16. Rが式(a)の基であるとき、環Aが5、6または8位に1個のN原子を含み、そしてR2が水素またはハロゲン、例えばClである;
17. Rが式(a)の基であるとき、環Aが5、6または8位に1個のN原子を含み、そして環Bが4位に水素またはハロゲンを含む;
18. Rが式(a)の基であるとき、環Aが5および8位に2個のN原子を含み、そしてR2がH;ハロゲン、例えばCl;またはOHである;
19. Rが式(a)の基であるとき、環Aが5および8位に2個のN原子を含み、そしてR3およびR4が各々独立してH;またはC1−6アルキル、例えばメチルである;
20. Rが式(b)の基である;
21. Rが式(c)の基である;
22. Rが式(d)の基である;
23. Rが式(b)、(c)または(d)の基であるとき、Ra、Rb、RcおよびRdが各々独立してH;またはC1−6アルキル、例えばメチルである;
24. Rが式(b)、(c)または(d)の基であるとき、R3およびR4が各々独立してH;またはC1−6アルキルであるか;またはR3およびR4がそれらが結合しているN原子と一体となってヘテロ環式基を形成する;
25. Rが式(b)、(c)または(d)の基であるとき、R2がH;またはハロゲン、例えばClである;
26. Rが式(b)の基であるとき、環Aが5位に1個のN原子を含み、そしてR2がH;ハロゲン、例えばClである。
の化合物を、式(I’’)
R1およびR2は上記定義のとおりであり、
環Aは5、6または8位に1または2個の窒素原子を含んでいてもよく、そして
環BはR2に対してメタ位でハロゲンによって置換されていてもよく;
ただし上記定義の(i)、(ii)、(iii)、(iv)および(v)である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式(I)の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を含む。
ただしZまたはYが窒素原子であるとき、Raは水素である〕
の化合物を、式(II’’)
である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式(II)の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。
の化合物を式(III’’)
R1、R2およびR5は上記定義のとおりであり、
e、e’およびe’’は上記定義のとおりであり、そして
環Aは芳香環である)
である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式(III’)の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。
RT =室温
THF =テトラヒドロフラン
DMF =ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
KOtBu=カリウム3級ブトキシド
FCC =フラッシュカラムクロマトグラフィー
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
TLC =薄層クロマトグラフィー
(8−カルバモイルメチル−7−クロロ−ナフタレン−2−イルメチル)−(2−フルオロ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.20mmol)および(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(57mg、0.26mmol)をアルゴン雰囲気下で乾燥THF(4ml)に溶解する。活性化したモレキュラー・シーブ3Å(100mg)を加える。RTで10分後、THF(0.61ml、0.61mmol)中1.0MのKOtBu溶液を一度に加える。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残渣を直接次の工程に使用する。ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 560.2, 561.5 [M - H]-.
カルボニルジイミダゾール(95mg、0.58mmol)をRTでルゴン雰囲気下で、DMF(2.0ml)中(7−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−フルオロ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−クロロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸(210mg、0.53mmol)溶液に加える。RTで2時間後、濃アンモニア水溶液(4.3ml)を加え、混合物をRTで15分間攪拌する。エマルジョンをEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濃縮後、残渣をFCC(EtOAc)で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ 1.38 + 1.46 (2×br s, 9H), 3.3 - 3.6 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.40 - 4.65 (br m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.02 (br s, NH), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (br m, 3H), 7.80 - 7.90 (br m, 2H), 7.95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412.3, 414.2 [M + H + H2O]+. ES--MS: 393.3, 395.3 [M - H]-.
NaOH(2M、0.59ml、1.17mmol)水溶液をRTでアルゴン雰囲気下で、ジオキサン(2.7ml)中(7−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−フルオロ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−クロロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(249mg、0.59mmol)溶液に加えた。わずかに混濁した混合物を、MeOH6滴を加えて透明にする。45℃に1.5時間加熱した後、HPLC分析によって出発物質の完全な消費が示された。溶媒を除去して残渣を得て、これを水に取った。1M HClを加えてpH4に酸性化した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を直接次の工程に使用した。ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 394.2, 396.2 [M - H]-.
無水Tert−ブチルオキシカルボニル(135mg、0.62mmol)をRTで、CH2Cl2(6ml)中7−{[(2−フルオロ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−クロロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(200mg、0.62mmol)溶液に加える。RTで2時間攪拌した後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。溶媒を除去して粗反応生成物を得て、これをFCC(EtOAc/ヘキサン3:2)で精製して表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 1.48 + 1.55 (2×br s, 9H), 3.40 - 3.62 (br m, 2H), 4.18 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.40 - 4.70 (br m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.35 - 7.48 (br m, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 441.3, 443.6 [M + H + H2O]+.
2−フルオロエチルアミンヒドロクロライド(94mg、0.94mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF7.6ml中(2−クロロ−7−ホルミル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(200mg、0.72mmol)溶液に加える。トリエチルアミン(0.13ml、0.94mmol)を加え、混合物をRTで18時間攪拌し、その後MeOH(2.0ml)中ナトリウムシアノホウ化水素(50mg、0.80mmol)および氷酢酸(0.21ml、3.61mmol)を加える。RTで1時間撹拌後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、NaHCO3の1M水溶液を加えてpH8に調節する。EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して粗反応生成物を得る。FCC(EtOAc/MeOH9:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). ES+-MS: 324.2, 326.1 [M + H]+.
(2−クロロ−7−シアノ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(5.53g、20.20mmol)を水(70ml)、ピリジン(130ml)および氷酢酸(70ml)の混合物中に溶解する。次亜リン酸ナトリウム(17.13g、161.62mmol)およびラネーニッケル(13g)をRTで加える。反応混合物を100℃に1時間加熱する。TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をRTに冷却し、セライトでろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を2MのHCl水溶液中に取る。EtOAcで抽出し、溶媒を除去し、FCC(ヘキサン/EtOAc5:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES--MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.
(2−クロロ−7−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(9.30g、23.43mmol)をDMF(80ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解する。パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスファン)(1.08g、0.9375mmol)およびシアン化亜鉛(II)(5.50g、46.87mmol)を加える。反応混合物を125℃に加熱する。1時間後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。懸濁液をRTに冷却し、水に注ぐ。15分間攪拌した後、ろ過および濃縮して粗反応生成物を得る。FCC(ヘキサン/EtOAc4:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]+.
(2−クロロ−7−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(8.03g、30.33mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(60ml)に溶解する。0℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.50ml、33.36mmol)を15分間滴下する。0℃で15分およびRTで1時間攪拌した後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を1MのNaHCO3水溶液に注ぐ。EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗反応生成物を得る。FCC(ヘキサン/EtOAc4:1)で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
(2−クロロ−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(12.0g、43.10mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(20.7g、56.04mmol)をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(240ml)に溶解する。反応混合物を−78℃に冷却し、CH2Cl2(108ml、107.77mmol)中BBr3の1M溶液を30分間加える。−78℃で15分およびRTで1時間攪拌した後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。NaHCO3(8ml)の飽和水溶液を注意深く加える。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。FCC(ヘキサン/EtOAc4:1〜3:2)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (br, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 267.2 [M + H]+.
[2−クロロ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E/Z)−イリデン]−酢酸エチルエステルと(2−クロロ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(26.82g、95.52mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下でジオキサン(280ml)に溶解する。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ、47.70g、210.16mmol)を加え、反応混合物を2時間還流する。TLC分析によって出発物質の完全な変換が示される。RTに冷却後、MeOHを加えて反応混合物を均一にする。シリカゲル(250g)を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc9:1)で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]+.
(2−クロロ−1−ヒドロキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(42.7g、142.9mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(250ml)に溶解する。無水トリフルオロメタンスルホン酸(30.7ml、185.8mmol)を30分間、氷バスで冷却して温度を25℃に保ちながら加える。添加が完了した後、反応混合物を50℃に2時間加熱しる。TLC分析によって出発物質の完全な変換が示される。HCl(100ml)の2M水溶液を注意深く加え、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥する。残渣をHCl(100ml)の2M水溶液に取り、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。FCC(EtOAc)で精製して表題化合物を得る。ES+-MS: 281.2, 283.2 [M + H]+.
THF(250ml)中EtOAc(16.1ml、164.48mmol)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃で、THF(250ml)リチウムジイソプロピルアミン(ジイソプロピルアミン(164.48mmol)23.3mlと1.6Mのヘキサン(164.48mmol)中n−BuLi、102.8mlから製造する)にゆっくりと加える。−78℃で30分撹拌した後、THF(250ml)中2−クロロ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(31.5g、149.53mmol)溶液を30分間ゆっくりと加える。反応混合物を−78℃で1時間攪拌する。TLC分析によって出発物質の完全な変換が示される。NH4Cl(250ml)飽和水溶液を反応混合物に−78℃で注意深く加える。混合物をRTに加熱しる。有機層を分離し、EtOAcで希釈し、塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc4:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3, 283.3 [M + H - H2O]+.
THF(300ml)中7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(25.6g、145.28mmol)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃で、THF中リチウムジイソプロピルアミン(300ml;ジイソプロピルアミン(160mmol)22.6mlとヘキサン(160mmol)中1.6Mのn−BuLiから製造する)にゆっくりと加える。−78℃で30分後、THF(300ml)中パラ−トリルスルホニルクロライド(30.5g、159.8mmol)を20分間加える。ドライアイス冷却バスを取り外し、反応混合物をRTにする。1時間後、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示される。NH4Cl(100ml)の飽和水溶液を加え、混合物をRTで15分撹拌する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。FCC(ヘキサン/EtOAc3:1)で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]+.
の化合物を得ることができる。
{2−(2−クロロ−7−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−アセトアミド}の製造:WO2005/068454(実施例1)に開示されている。
メタノール(4ml)と液体アンモニア(20ml)の混合物中(6−クロロ−3−ジメチルアミノメチル−キノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(462mg、1.58mmol)溶液を4日間、オートクレーブ内で室温で攪拌した。アンモニアを注意深く蒸発させた後、残りの溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を淡褐色固体として得た(413mg、1.48mmol、94%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H). MS (ES+): 278 (M(C14H16 35ClN3O)+H)+.
DMF(10ml)中(3−ブロモメチル−6−クロロ−キノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(500mg、1.52mmol)溶液にエタノール(547μL、3.04mmol)中ジメチルアミン33%溶液を加えた。反応混合物を16時間室温で攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエントCH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)で精製して表題化合物を紫色固体として得た(424mg、1.45mmol、95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 6H). MS (ES+): 293 (M(C15H17 35ClN2O2)+H)+.
テトラクロロメタン(140ml)中(6−クロロ−3−メチル−キノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(1.70g、6.81mmol)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.28g、6.8mmol)を加えた。反応混合物を40℃に1時間、300W UVランプによる同時放射下で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物を白色粉末として得た(1.34g、4.1mmol、60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES+): 328 (M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+.
無水メタノール(35ml)中6−クロロ−3−メチル−5−(2,2,2−トリクロロ−エチル)キノリン(4.11g、13.3mmol)溶液にメタノール(10.7ml)中NaOMe30%溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた褐色溶液を4時間70℃で加熱した。0℃に冷却後、濃H2SO4(7ml)を注意深く加え、得られた反応混合物を1時間70℃に加熱した。冷却後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で塩基性(pH=9)とし、TBDMで3回抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物を白色粉末として得た(2.22g、8.90mmol、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 250 (M(C13H12 35ClNO2)+H)+.
アセトニトリル(30ml)中CuCl2・2H2O(5.23g、30.1mmol)の懸濁液にt−ブチルニトライト(5.52ml、37.6mmol)および1,1−ジクロロエテン(30.7ml、376mmol)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた。5分撹拌後、アセトニトリル(40ml)6−クロロ−3−メチル−5−アミノキノリン(4.82g、24.0mmol)懸濁液を0℃で滴下した。反応混合物を16時間室温で攪拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣をNH4Cl飽和水溶液とTBDMで分配した。層を分離し、水層をTBDMで2回抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜83:17)で精製して表題化合物を紫色固体として得た(4.11g、13.3mmol、53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES+): 308 (M(C12H9 35Cl4N)+H)+.
メタノール(45ml)中6−クロロ−3−メチル−5−ニトロキノリン(6.70g、30.1mmol)溶液に鉄粉末(5.55g、99.3mmol)を加え、その後濃HCl水溶液(15.6ml)を注意深く加えた。得られた反応混合物を1時間50℃に加熱し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し33%アンモニア水溶液を使用して塩基性にした(pH=9)。得られた褐色懸濁液をEtOAcで2回抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体として得た(4.92g、25.5mmol、85%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ES+): 193 (M(C10H9 35ClN2)+H)+.
濃H2SO4(22ml)中6−クロロ−3−メチルキノリン(6.3g、35.6mmol)溶液にH2SO4(22ml)中KNO3(3.77g、37.2mmol)溶液を0℃で滴下した。反応混合物の温度が10℃を超えないように注意した。反応混合物を1時間0℃で、そして12時間室温で攪拌した。それを氷(150g)に注ぎ、33%アンモニア水溶液で塩基性にした(pH=10)。暗黄色沈殿が形成され、これを濾取し、水で十分リンスし、真空下で乾燥して表題化合物を褐色固体として得た(7.1g、31.9mmol、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 223 (M(C10H7 35ClN2O2)+H)+.
ジオキサン(112ml)中4−クロロアニリン(9.59g、75.2mmol)溶液にHCl(180ml)の6M水溶液を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、ジオキサン(20ml)中2−メチル−2−プロペン−1,1−ジオールアセテート(15.5g、90.3mmol)を1時間、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を2時間120℃で攪拌し、アリコートを取り、HPLCで分析した。いくらか出発物質が残っていたので反応混合物を100℃に冷却し、さらに2−メチル−2−プロペン−1,1−ジオールアセテート(5.2g、30mmol)を1時間加えた。2時間120℃で加熱した後、反応混合物を再び100℃に冷却し、最後の2−メチル−2−プロペン−1,1−ジオールアセテート(5.2g、30mmol)を1時間100℃で加えた。30分間120℃で加熱を続けた。環境温度に冷却後、反応混合物を水(100ml)で希釈し、2−メトキシ−2−メチルプロパン(2×200ml)で抽出した。合併した有機相を4 M HCl溶液(100ml)で抽出した。合併した水相を4M NaOH溶液でpH9に塩基性化し、TBME(3×200ml)で抽出した。合併した有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc 95:5)で精製して6−クロロ−3−メチルキノリンを淡褐色結晶固体として得た(6.32g、35.6mmol、47%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ES+): 178 (M(C10H8 35ClN)+H)+.
適当な出発物質を使用して、実施例135の方法に従って、式D
の化合物を得ることができる。
メタノール(10ml)と液体アンモニア(10ml)の混合物中の(6−クロロ−3−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(515mg、1.76mmol)溶液を16時間、オートクレーブ内で70℃で攪拌した。アンモニアを注意深く蒸発させた後、残りの溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を褐色固体として得た(410mg、1.48mmol、84%)。MS (ES+): 278 (M(C14H16 35ClN3O)+H)+.
THF(50ml)中(3−ブロモメチル−6−クロロ−イソキノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(500mg、1.52mmol)溶液にTHF(20ml)ジメチルアミン 50%溶液を加えた。反応混合物を30分間室温で攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント CH2Cl2/MeOH 100:0〜95:5)で精製して表題化合物を黄色油状物として得た(445mg、1.52mmol、100%)。MS (ES+): 293 (M(C15H17 35ClN2O2)+H)+.
テトラクロロメタン(190ml)中(6−クロロ−3−メチル−イソキノリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(1.9g、7.63mmol)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.36g、7.63mmol)を加えた。反応混合物を40℃に1時間、300W UVランプによる同時放射下で加熱し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc 80:20)で精製して表題化合物を白色粉末として得た(1.00g、3.05mmol、40%)。MS (ES+): 328 (M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+.
無水メタノール(64ml)中6−クロロ−3−メチル−5−(2,2,2−トリクロロ−エチル)イソキノリン(3.3g、10.7mmol)溶液にメタノール(9.6ml)中NaOMe 30%溶液を、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた褐色溶液を3時間70℃で加熱した。0℃に冷却後、濃H2SO4(5.7ml)を注意深く加え、得られた反応混合物を1時間70℃で加熱した。冷却後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で塩基性にし(pH=9)、ジエチルエーテルで3回抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 70:30)で精製して表題化合物を褐色粉末として得た(1.91g、7.63mmol、70%)。 MS (ES+): 250 (M(C13H12 35ClNO2)+H)+.
アセトニトリル(175ml)中CuCl2・2H2O(5.96g、35.0mmol)懸濁液にt−ブチルニトライト(5.97ml、43.7mmol)および1,1−ジクロロエテン(35.0ml、437mmol)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた。5分間撹拌後、アセトニトリル(175ml)中6−クロロ−3−メチル−5−アミノイソキノリン(5.62g、29.2mmol)懸濁液を0℃で滴下した。反応混合物を16時間室温で攪拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣を飽和NH4Cl溶液とEtOAcで分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc 50:50)で精製して表題化合物を暗黄色粉末として得た((3.3g、10.7mmol、37%)。MS (ES+): 308 (M(C12H9 35Cl4N)+H)+.
メタノール(200ml)中6−クロロ−3−メチル−5−ニトロイソキノリン(8.00g、36mmol)溶液に鉄粉末(6.68g、119mmol)を加え、濃HCl水溶液(18ml)を注意深く加えた。得られた反応混合物を1時間50℃で加熱し、減ロータリーエバポレーターを使用して圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、25%アンモニア水溶液を使用して塩基性にした(pH=9)。得られた褐色懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体として得た(6.09g、31.6mmol、88%)。MS (ES+): 193 (M(C10H9 35ClN2)+H)+.
濃H2SO4(100ml)中6−クロロ−3−メチルイソキノリン(10.0g、57.5mmol)溶液に濃H2SO4(50ml)中KNO3(6.05g、60mmol)溶液を5℃で、10分間滴下した。反応混合物の温度が10℃を超えないように注した。反応混合物を3時間室温で攪拌し、氷(200g)に注ぎ、33%アンモニア水溶液で塩基性にした(pH=10)。暗黄色沈殿が形成され、これを濾取し、水で十分にリンスし、ジクロロメタン中に取った。有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し真空下で乾燥して、淡褐色固体を得た。ジクロロメタン/ペンタンから再結晶化して、表題化合物を淡褐色結晶として得た(9.2、41.4mmol、72%)。 MS (ES+): 223 (M(C10H7 35ClN2O2)+H)+.
10分間、(4−クロロ−ベンジル)−[2,2−ジメトキシ−1−メチル−エト−(Z)−イリデン]−アミン(120g、0.496mol)をポリリン酸(1000g)に130℃で滴下した。得られた反応混合物を3時間140℃で加熱した。100℃未満に冷却した後、反応混合物を氷(1kg)に注ぎ、33%NaOH水溶液で中和した(pH=7)。温度が35℃を超えないように、さらに氷を加えて注意した。反応混合物をジクロロメタン(3×1L)で抽出し、合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黒色油状物を得た。粗生成物をバルブ−バルブ蒸留(105〜110℃、2mbar)で精製して表題化合物を無色油状物として得て、これを静置して結晶化した(66.7g、0.375mol、76%)。 MS (ES+): 178 (M(C10H8 35ClN)+H)+.
Dean Starkトラップと還流クーラーを備えた3ッ首丸底フラスコ中で、トルエン(300ml)中4−クロロベンジルアミン(97.3g、0.687mol)と1,1−ジメトキシ−プロパン−2−オン(89.5g、0.758mol)溶液を2時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を淡黄色油状物として得た(166g、0.687mol、100%)。 MS (ES+): 242 (M(C12H16 35ClNO2)+H)+.MS (ES+): 242 (M+H)+.
適当な出発物質を使用して、実施例145の方法に従って、式E
の化合物を得ることができる。
ホルムアミド(118mg、2.62mmol、3.35当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml)中(7−クロロ−2−ジメチルアミノメチル−キノリン−8−イル)−酢酸エチルエステル(240mg、0.78mmol)溶液に加えた。溶液を105℃に加熱し、ナトリウムメトキシド(MeOH中5.4M、0.14ml、0.78mmol、1.0当量)を20分にわたって滴下した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント CH2Cl2/MeOH 96:4〜60:40)で残渣を精製して、表題化合物(161mg、74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ES+): 278.3 (M+H)+.
ジメチルアミン(EtOH中5.6M溶液、0.27ml、1.54mmol、1.5当量)を無水THF(5ml)中(7−クロロ−2−ホルミル−キノリン−8−イル)−酢酸エチルエステル(285mg、1.03mmol)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。メタノール(2ml)中NaCNBH3(77mg、1.23mmol、1.2当量)溶液を加え、速やかに酢酸(308mg、5.13mmol、5.0当量)を加えた。室温で5分後、TLC分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、濃NaHCO3水溶液でpH=8に調節し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント CH2Cl2/MeOH 99:1〜90:10)で精製して表題化合物(245mg、78%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 307.3 (M+H)+.
亜セレン酸(193mg、1.50mmol、1.1当量)をジオキサン(12ml)中(7−クロロ−2−メチル−キノリン−8−イル)−酢酸エチルエステル溶液に加えた。反応混合物を100℃に加熱した。20および40分後、さらに亜セレン酸(各88mg)を加え、合計90分間加熱を続けた。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物(292mg、77%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 278.2 (M+H)+.
(7−クロロ−2−メチル−キノリン−8−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(650mg、2.23mmol)をHClガス飽和下で、エタノール(13ml)に溶解した。溶液を90℃に10分間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン:EtOAc 95:5〜80:20)で精製して表題化合物(372mg、63%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 264.2 (M+H)+.
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、5.3ml、8.52mmol、1.5当量)を−78℃でアルゴン雰囲気下で、脱気したトルエン(16ml)中ヘキサメチルジシラジド(1.38g、8.52mmol、1.5当量)溶液に加えた。−78℃で15分間および室温で15分間撹拌した後、Pd2(dba)3(156mg、0.17mmol、0.03当量)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(141mg、0.36mmol、0.063当量)を加えた。室温で10分間攪拌した後、反応混合物を−10℃に冷却し、酢酸tert−ブチルエステル(858mg、7.38mmol、1.3当量)を滴下して処理した。10分間−10℃で攪拌した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸7−クロロ−2−メチル−キノリン−8−イルエステル(1.85g、5.68mmol)を一度に加え、冷却バスを取り外した。反応混合物の温度が30分で29℃に上昇した。40分後、TLC分析によって望まれない副生成物(例えば4−(7−クロロ−2−メチル−キノリン−8−イル)−3−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル)の形成が示された。反応混合物を水で希釈し、ろ過し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント トルエン/EtOAc 100:0〜95:5)で精製して表題化合物(662mg、40%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ES+): 292.2 (M+H)+.
2,6−ルチジン(4.43g、41.32mmol、2.5当量)を室温でアルゴン雰囲気下で、無水CH2Cl2(65ml)中7−クロロ−2−メチル−キノリン−8−オール(3.20g、16.53mmol)溶液に加えた。0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.60g、19.83mmol、1.2当量)を滴下し、得られた溶液を0℃で10分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物(1.86g、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ES+): 326 (M+H)+.
7−クロロ−8−ヒドロキシ−2−メチル−キノリン−5−スルホン酸(5.50g、20.09mmol)を酢酸(30ml)および硫酸(3ml)に溶解し、得られた溶液を130℃に72時間加熱した。冷却し、反応混合物を水(300ml)で希釈し、固体NaHCO3を加えて中和した。水相をEtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 95:5〜70:30)で精製して表題化合物(3.20g、82%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.6 - 10.1 (br, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). MS (ES-): 192.2 (M-H)-.
8−ヒドロキシ−2−メチル−キノリン−5−スルホン酸(14.0g、58.52mmol)を水(136ml)中水酸化カリウム(9.20g、164mmol、2.8当量)溶液に加えて黄色溶液を形成させた。次亜塩素酸ナトリウム水溶液(13%、136ml)を加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。水(300ml)で希釈し、混合物をアンバーライトIR−120(H+)でろ過した。カラムを水(2リットル)で洗浄した後、溶離剤を(〜200mlに)濃縮し、アセトン(300ml)で希釈した。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄して表題化合物(5.51g、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ES-): 274 (M-H)-.
オリアム(18〜24%SO3、20ml)を濃硫酸(40ml)中2−メチル−キノリン−8−オール(10g、62.8mmol)溶液に加えた。65℃に2時間加熱した後、反応混合物を砕氷200gに注いだ。懸濁液をアセトン(60ml)で希釈し、10分間攪拌し、固体を濾取した。アセトン(3×60ml)で洗浄した後、高真空下で乾燥し、表題化合物(14.13g、94%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ES+): 240.2(M+H)+.
適当な出発物質を使用して、実施例151の方法に従って、式F
の化合物を得ることができる。
水(2ml)中リチウムヒドロキシド(28mg、1.16mmol、1.2当量)溶液をジオキサン(6ml)中(6−クロロ−3−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(283mg、0.96mmol)溶液に加えた。50℃で1時間後、さらにリチウムヒドロキシド(水1ml中28mg)を加え、さらに1時間50℃への加熱を続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣を直接次の工程で使用した。MS (ES+): 280.2 (M+H)+.
ジメチルアミン(EtOH中5.6M溶液、1.0ml、5.6mmol、1.5当量)を無水THF(23ml)中(6−クロロ−3−ホルミル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(966mg、3.65mmol)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。メタノール(6ml)中NaCNBH3(275mg、4.37mmol、1.2当量)溶液を加え、速やかに酢酸(1.10g、18.25mmol、5.0当量)を加えた。室温で5分後、TLC分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、pH=8に濃NaHCO3水溶液で調節し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント CH2Cl2/MeOH 99:1〜90:10)で精製して表題化合物(303mg、28%)を無色固体として、そして位置異性体である(6−クロロ−2−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステル(48mg、5%)を得た。(6−クロロ−3−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステルについてのデータ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+. (6−クロロ−2−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステルについてのデータ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+.
亜セレン酸(645mg、5.00mmol、1.1当量)をジオキサン(30ml)中(6−クロロ−3−メチル−キノキサリン−5−イル)−酢酸メチルエステル溶液に加えた。反応混合物を100℃に加熱した。60分後、さらに亜セレン酸(645mg)を加え、さらに60分間加熱を続けた。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物(966mg、81%)を得た。MS(ES+): 264(M+H)+.
NaOMe(MeOH中5.4M、8.3ml、44.71mmol、4.5当量)を室温でメタノール(24ml)中7−クロロ−2−メチル−8−(2,2,2−トリクロロ−エチル)−キノキサリン(3.08g、9.94mmol)溶液に加えた。反応混合物を70℃に3時間加熱した。0℃に冷却後、メタノール(20ml)に溶解した硫酸(4.7ml)を加え、反応混合物を70℃に1時間加熱した。冷却し、EtOAcおよびH2Oで希釈した後、混合物をろ過し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜70:30)で精製して表題化合物(1.14g、46%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+): 251.1 (M+H)+.
塩化スズ(II)2水和物(21.7g、96.12mmol、5.4当量)を室温でEtOAc(56ml)およびエタノール(28ml)の混合物中7−クロロ−2−メチル−8−ニトロ−キノキサリン(3.98g、17.80mmol)溶液に加えた。80℃で40分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ろ過し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を濃NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して6−クロロ−3−メチル−キノキサリン−5−イルアミンを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。 MS (ES+): 194.2 (M+H)+.
室温で、2−オキソ−プロピオンアルデヒド(40%水溶液、3.03ml、20.15mmol、1.0当量)をTHF(600ml)中4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3.78g、20.15mmol)溶液およびHCl水溶液(5N、9.5ml)に加えた。混合物を65℃に10分間加熱し、これを約200mlに濃縮し、EtOAcで抽出した。合併した有機層を希NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 9:1〜7:3)で精製して表題化合物(3.86g、81%、92:8の7−クロロ−2−メチル−8−ニトロ−キノキサリンと6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−キノキサリンの混合物)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). MS (ES+): 224 (M+H)+.
室温で、ヨウ化水素酸水溶液(48%、25ml)を濃塩酸水溶液(76ml)中5−クロロ−4−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]セレンアジアゾール(8.14g、31.01mmol)溶液に加えた。室温で2時間後、NaHSO3の5%水溶液(150ml)を加え、混合物を15分間攪拌した。0℃で、濃NaOH水溶液をpHが8になるまで加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮して表題化合物(4.98g、86%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ = 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H). MS (ES-): 186.2 (M-H)-.
0〜5℃で、HNO365%水溶液(6.5g、103.5mmol、3.3当量)を硫酸(95〜97%、100ml)中5−クロロ−ベンゾ[1,2,5]セレンアジアゾール(6.82g、31.35mmol;1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.96(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 10.2/1.4 Hz, 1H))溶液に加えた。5℃で2時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾取した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物(8.14g、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
適当な出発物質を使用して、実施例165の方法に従って、式G
の化合物を得ることができる。
塩化パラジウム(II)(4.3mg、0.024mmol、0.1当量)およびアセトアミド(60mg、1.0mmol、4.2当量)をTHF(0.75ml)および水(0.25ml)中(3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−イル)−アセトニトリル溶液に加えた。室温で18時間後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、濃縮乾固し、2個のフラッシュカラムで精製した。シリカゲルでの精製では未反応のアセトアミドを除去することができなかったので、得られた混合物を直接次の工程で使用した。MS (ES+): 277 (M+H)+.
トリエチルアミン(0.12ml、0.87mmol、2.0当量)をCH2Cl2(1.5ml)中(3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−イル)−メタノール(109mg、0.44mmol)に加えた。−25℃で、CH2Cl2(1.5ml)中塩化メタンスルホニル(0.05ml、0.66mmol、1.5当量)を滴下した。0℃で15分後、冷水(4℃、10ml)を加え、混合物をCH2Cl2(2×40ml)で抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗メシレートをN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、0℃でシアン化カリウム(39mg、0.60mmol、1.0当量)で処理した。反応混合物を室温で2時間、TLC分析によって完全な変換が示されるまで攪拌した。水(50ml)で希釈した後、混合物をCH2Cl2(2×200ml)で抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜80:20)で精製して表題化合物(54mg、48%、2個の位置異性体の混合物)を得た。位置異性体を分取HPLCで分離することができた。(3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−イル)−アセトニトリルについてのデータ:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 / 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ES+): 259 (M+H)+.
ジイソブチル水素化アルミニウム(THF中1M、4.2ml、4.1mmol、9.0当量)を無水THF3.2ml中3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(133mg、0.46mmol)溶液に0℃で加えた。0℃で15分後、TLC分析によって出発物質の完全な変換が示された。水(30ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×100ml)。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント CH2Cl2/MeOH 97:3〜90:10)で精製して表題化合物(109mg、96%、2個の位置異性体の混合物)を無色油状物として得た。(3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−イル)−メタノールについてのデータ:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 / 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). MS (ES+): 250 (M+H)+.
ジメチルアミン(EtOH中5.6M、0.36ml、2.0mmol、1.5当量)溶液をTHF(6.5ml)中3−クロロ−8−ホルミル−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(350mg、1.33mmol)溶液に加えた。室温で16時間撹拌後、MeOH(3.0ml)中シアノホウ化水素ナトリウム(101mg、1.6mmol、1.2当量)溶液および酢酸(0.38ml、6.7mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。水(75ml)で希釈した後、混合物をCH2Cl2(合計400ml)で抽出した。合併した有機層を濃NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜1:2)で精製して表題化合物(133mg、34%)を位置異性体の混合物として得た。これを分析のために分離することができた。3−クロロ−8−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+. 3−クロロ−5−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,57 - 7.50 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.
NaH2PO2×H2O(2.12g、20.02mmol、8.0当量)およびラネーニッケル(1.50g)を室温で、ピリジン(16ml)/AcOH(8ml)/H2O(8ml)中3−クロロ−8−シアノ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(0.65g、2.50mmol)溶液に加えた。不均一な混合物を125℃に2時間加熱した。冷却し、ラネーニッケル触媒を濾取した後、反応混合物を水(100ml)で希釈した。EtOAc(2×400ml)で抽出した後、合併した有機層を塩水で洗浄し(2×50ml)、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜90:10)で精製して表題化合物(350mg、53%、分離不可 1:1.5 位置異性体A:Bの混合物)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.35 (s, 1H 異性体B), 10.33 (s, 1H 異性体A), 9.70 (s, 1H 異性体B), 9.41 (s, 1H 異性体A), 8.39 (s, 1H 異性体A), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H 異性体A). 8.08 (dd, J = 7.1 / 1.2 Hz, 1H 異性体B), 8.04 - 8.01 (m, 1H 異性体A + 1H 異性体B), 7.99 (1H 異性体B), 7.77 - 7.70 (m, 1H 異性体A + 1H 異性体B), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体A), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体A). MS (ES+): 263 (M+H)+.
Zn(CN)2(1.50g、12.80mmol、2.0当量)およびPd(PPh3)4(296mg、0.26mmol、0.04当量)を室温でアルゴン雰囲気下で、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中3−クロロ−8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(2.45g、6.40mmol)溶液に加えた。混合物を125℃に加熱した。30分後、TLCによって完全な変換が示された。冷却した後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜90:10)で精製して表題化合物(1.43g、86%、1:1.3 位置異性体A:Bの混合物)を白色固体として得た。分析のために、イチイ生体を注意深くシリカゲルクロマトグラフィーで分離することができた。位置異性体A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1 / 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3 / 7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+. 位置異性体B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4 / 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 / 7.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+.
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46g、8.73mmol、1.2当量)を−20℃でアルゴン雰囲気下で、ピリジン(55ml)中3−クロロ−8−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(1.82g、7.28mmol)溶液に加えた。0℃で1時間後、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46g、8.73mmol、1.2当量)を加え、0℃でさらに1.5時間攪拌を続けた。冷水(4℃、100ml)を注意深く加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(合計1リットル)。合併した有機層を濃NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(スローグラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜90:10)で精製して表題化合物(2.45g、88%、分離不可 1:1.3 位置異性体A:Bの混合物)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, 1H 異性体B), 8.40 (s, 1H 異性体A), 8.12 (s, 1H 異性体A), 8.01 (s, 1H 異性体B), 7.93 - 7.91 (m, 1H 異性体A), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H 異性体B), 7.62 - 7.51 (m, 2H 異性体A + 2H 異性体B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体A + 2H 異性体B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体A + 3H 異性体B). 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ = -73.02. MS (ES+): 383 (M+H)+.
テトラブチルアンモニウム iodide(3.74g、10.12mmol、1.3当量)を無水CH2Cl2(39ml)中3−クロロ−8−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(2.06g、7.79mmol)溶液に加えた。−78℃に冷却した後、BCl3(CH2Cl2中1M溶液、19.46ml、19.46mmol、2.5当量)を滴下した。反応混合物を−78で30分間攪拌し、室温に温めた。室温で2時間後、冷水(4℃、40ml)をゆっくり加え、得られた混合物を30分間激しく攪拌し、その後これをEtOAc(合計800ml)で抽出した。合併した有機層を濃NaHCO3溶液(100ml)で抽出し、濃NH4Cl水溶液で(100ml)洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜6:4)で精製して表題化合物(1.84g、95%、分離不可 1:1.3 位置異性体A:Bの混合物)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.69 (br s, 1H 異性体B), 10.55 (br s, 1H 異性体A), 8.60 (s, 1H 異性体B), 8.35 (s, 1H 異性体A), 8.16 (s, 1H 異性体A), 8.06 (s, 1H 異性体B), 7.55 - 7.36 (m, 2H 異性体A + 2H 異性体B), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体A), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H 異性体B), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体A + 2H 異性体B), 1.37 - 1.33 (m, 3H 異性体A + 3H 異性体B). MS (ES+): 251 (M+H)+.
水(20ml)中NaNO2(884mg、12.81mmol、1.45当量)溶液を0℃で18%HCl水溶液(50ml)中3−アミノ−8−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(2.165g、8.83mmol)溶液に滴下した。これを30分間0℃で攪拌した後、この混合物を−20℃で新しく製造した濃HCl水溶液(90ml)中Cu(I)Cl(2.62g、26.50mmol、3.0当量)溶液に滴下した。−10℃で1時間およびRTで1時間後、固体NaHCO3を、pHが>7となるまで反応混合物に注意深く加えた。水(200ml)で希釈した後、水相をEtOAc(合計2リットル)で抽出した。合併した有機層を水(300ml)および濃NH4Cl水溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 10:0〜9:1)で精製して表題化合物(1.36g、58%、分離不可 〜1:1 位置異性体A:Bの混合物)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, 1H 異性体A/B), 8.31 (s, 1H 異性体A/B), 7.85 (s, 1H 異性体A/B), 7.50 - 7.40 (m, 3H 異性体A/B), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H 異性体A/B), 6.90 (dd, J = 6.6 / 2.0 Hz, 1H 異性体A/B), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体A/B), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H 異性体A/B), 4.00 (s, 3H 異性体A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体A/B). MS (ES+): 265 (M+H)+.
パラジウム炭素(10%、1.281g、1.204mol、0.1当量)をアルゴン雰囲気下でEtOH(50ml)中8−メトキシ−3−ニトロ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(3.313g、12.04mmol)溶液に加えた。雰囲気を水素ガスで置換し、混合物を室温で3時間攪拌した(水素バルーン)。雰囲気をアルゴンに戻し、触媒を濾取し、炉液を真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物(2.820g、96%、分離不可 1:1.15 位置異性体A:Bの混合物)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.88 (s, 1H 異性体B), 8.44 (s, 1H 異性体A), 7.36 (s, 1H 異性体A), 7.32 - 7.26 (m, 1H 異性体A + 1H 異性体B), 6.91 (s, 1H 異性体B), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H 異性体A), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体B), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H 異性体B), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体A), 3.97 (s, 3H 異性体B), 3.96 (s, 3H 異性体A), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体B), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H 異性体A). MS (ES+): 246 (M+H)+.
EtOH(150ml)中3−ニトロ−プロピオン酸エチルエステル(16.25g、110.45mmol、4.0当量)溶液を0℃でアルゴン雰囲気下で、新しく製造したEtOH(110ml)中ナトリウム(2.54g、110.45mmol、4.0当量)溶液に加えた。15分後、EtOH(150ml)中3−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジカルボアルデヒド(4.53g、27.61mmol)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に加熱し、40分後、TLC分析によって完全な変換が示された。2N HCl水溶液(55ml、4当量)を0℃で注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出した(合計1.5リットル)。合併した有機層を濃NH4Cl水溶液(200ml)、塩水(400ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント トルエン/ヘキサン 5:5〜10:0)で精製して表題化合物(0.942g、12%、分離不可 1:1.15 位置異性体A:Bの混合物)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.87 (s, 1H 異性体A), 8.69 (s, 1H 異性体B), 8.33 (s, 1H 異性体B), 8.15 (s, 1H 異性体A), 7.64 - 7.59 (m, 1H 異性体A + 1 H 異性体B), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H 異性体B), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H 異性体A), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H 異性体B), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H 異性体A),4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H 異性体A), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体B), 4.04 (s, 3H 異性体A), 4.03 (s, 3H 異性体B), 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H 異性体A + 3H 異性体B). MS (ES+): 276 (M+H)+.
CH2Cl2(190ml)中DMSO(63.35g、810.8mmol、4.4当量)溶液を−78℃でアルゴン雰囲気下で、CH2Cl2(600ml)中塩化オキサリル(51.46g、405.4mmol、2.2当量)溶液にゆっくりと加えた。CH2Cl2(250ml)中(2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−フェニル)−メタノール(30.97g、184.3mmol)溶液を、反応混合物の温度を−68℃以下に維持しながら滴下した。添加が完了してから90分後、トリエチルアミン(335.65g、3.317mol、18当量)を−78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に2時間加熱し、その時点でTLC分析によって完全な変換が示された。水(500ml)を加え、混合物をCH2Cl2(合計4リットル)で抽出した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 100:0〜0:100)で精製して28.78gの橙褐色固体を得て、これをCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して純粋な表題化合物の最初の群を得た(褐色固体、9.68g)。母液をフラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶化でさらに精製して、さらに7.95gの純粋な表題化合物を得た(合計:17.63g、58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5 / 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
無水THF(200ml)中7−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(16.65g、101.4mmol)溶液を室温でアルゴン雰囲気下で、新しく製造したTHF(100ml)中LiAlH4(7.70g、202.8mmol、2.0当量)溶液に加えた。室温で30分後、TLC分析によって完全な変換が示された。反応混合物を0℃に冷却し、ガスの発生が停止するまで水を加えた。水(500ml)およびCH2Cl2(500ml)を加えて白色懸濁液を形成させた。ろ過後、ろ液をCH2Cl2(合計4リットル)で精製した。合併した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物を得た(15.34g、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H); 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 - 2.6 (br s, 2H). MS (ES+): 169 (M+H)+.
固体水素化ホウ素ナトリウム(14.02g、370.5mmol、1.75当量)をメタノール(800ml)中N,N−ジエチル−2−ホルミル−6−メトキシ−ベンズアミド(49.81g、211.7mmol)溶液に0℃で加えた。完全に加えた後、室温で30分間、TLC分析によって出発物質の完全な消費が示されるまで攪拌を続けた。反応混合物を0℃に冷却し、6N HCl水溶液(134ml)を注意深く加えた。溶液を90℃に90分間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水(500ml)に取り、EtOAc(合計1.6リットル)で4回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し(2×100ml)、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物を得た(33.92g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
sec−ブチルリチウム(99.6ml、シクロヘキサン中1.3M、129.45mmol、1.3当量)を−78℃で無水THF(400ml)中N,N,N’,N’−テトラメチル−エタン−1,2−ジアミン(15.04g、129.45mmol、1.3当量)溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。−78℃で30分後、THF(100ml)中N,N−ジエチル−2−メトキシ−ベンズアミド(20.64g、99.58mmol)溶液を50分にわたって滴下した。−78℃で2時間後、N,N−ジメチルホルムアミド(8.74g、119.49mmol、1.2当量)を滴下した。完全に添加してから30分後、TLC分析によって完全な変換が示された。6N HCl水溶液(90ml)を0℃で注意深く加えた。相分離後、水相をEtOAcで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し(2×100ml)、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、次の変換に使用するのに適当な純度で表題化合物を得た(24.71g、quant.)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6 / 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3 / 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.
N,N−ジメチルホルムアミド(0.52ml、6.70mmol、0.034当量)を塩化チオニル(200ml)中2−メトキシ−安息香酸(30.0g、197.2mmol)溶液に室温でアルゴン雰囲気下で滴下した。溶液を室温で45分間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をトルエン(2×100ml)で共沸した。酸クロライドを無水THF(220ml)に溶解し、0℃に冷却し、ジエチルアミン(105ml、1.01mol、5.1当量)を滴下した。懸濁液を0℃で10分間攪拌し、その時点でTLC分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合併した有機層を水(100ml)および濃NH4Cl水溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント ヘキサン/EtOAc 6:4〜3:7)で洗浄して表題化合物(40.87g、quant.)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 (ddd, J = 9.0 / 7.3 / 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.1 Hz / 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.5 / 1.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,62 - 3.48 (br m, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 208 (M+H)+.
適当な出発物質を使用して、実施例169の方法に従って、式H
の化合物を得ることができる。
1.プロテインキナーゼCアッセイ
本発明の化合物を異なるPKCアイソフォームに対するそれらの活性について下記方法によって試験する。アッセイを非結合表面を備えた白色で底が透明な384ウェルマイクロタイタープレートで行う。反応混合物(25μL)はAla→Ser置換を有するPKCαの偽基質配列を模した1.5μMのトリデカペプチド受容体基質、10μM 33P−ATP、10mM Mg(NO3)2、0.2mM CaCl2、タンパク質濃度25〜400ng/ml(使用するアイソタイプに依存して変化する)PKC、最終脂質濃度0.5mMの脂質ベシクル(30mol% ホスファチジルセリン、5mol% DAGおよび65mol% ホスファチジルコリンを含む)を、20mM Tris−HClバッファー pH7.4+0.1%BSA中に含む。インキュベーションを60分間室温で行う。50μLの停止混合物(リン酸緩衝化食塩水中100mM EDTA、200μM ATP、0.1% Triton X−100、0.375mg/ウェル ストレプトアビジン被覆SPAビーズ、w/o Ca、Mg)を加えて反応を停止した。室温で10分間インキュベーションした後、懸濁液を10分間300gで遠心分離する。取り込まれた放射活性をTriluxカウンターで1分間測定する。IC50測定を通常の原理で、1〜1000μMの濃度で阻害剤の連続希釈をインキュベートして測定した。IC50値をXL fit(登録商標)ソフトウェアでカーブフィッティングしてグラフから計算する。
ヒト組み換えPKCθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はPKCθをIC50≦1μMで阻害する。
ヒト組み換えPKCαをOxford Biomedical Researchから得て、上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はPKCαをIC50≦1μMで阻害する。例えば、実施例20の化合物はPKCαをIC5028nMで;実施例37の化合物はIC503nMで、実施例38の化合物はIC509nMで阻害する。
ヒト組み換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから得て、上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はPKCβ1をIC50≦1μMで阻害する。例えば実施例20の化合物はPKCαをIC5012.4nMで;実施例136の化合物はIC5051nMで;実施例146の化合物はIC5025nMで;実施例163の化合物はIC5041nMで阻害する。
ヒト組み換えPKCδをOxford Biomedical Researchから得て、上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はPKCδをIC50≦1μMで阻害する。
ヒト組み換えPKCεをOxford Biomedical Researchから得て、上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式(I)、(II)および(III)の化合物はPKCεをIC50≦1μMで阻害する。
ヒト組み換えPKCηをPanVeraから得て、上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はPKCηをIC50≦1μMで阻害する。
アッセイをBaumann GらのTransplant. Proc. 1992; 24:43-8, the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase gene (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7 (2), 725-737)に記載されているヒトインターロイキン−2プロモーター/レポーター遺伝子構造物でトランスフェクトされたJurkat細胞で行う。細胞を固相結合抗体またはホルボールミリスチン酸アセテート(PMA)およびCa++イオノフォアイオノマイシンで下記のとおりに刺激する。抗体介在刺激のため、Microlite TM1 マイクロタイタープレート(Dynatech)を、ウェル当たり55μLのリン酸緩衝化食塩水(PBS)中3μg/mlヤギ抗−マウスIgG Fc抗体(Jackson)で3時間RTでコーティングする。PBS(ウェル当たり300μL)中2%ウシ血清アルブミン(BSA)で2時間RTでインキュベーションして抗体を除去した後、プレートをブロックする。ウェル当たり300μLのPBSで3回洗浄した後、50μL 2% BSA/PBS中10ng/mlの抗−T細胞受容体抗体(WT31、Becton & Dickinson)および300ng/mlの抗−CD28抗体(15E8)を、抗体を刺激するように加え、一晩4℃でインキュベートする。最後にプレートをウェル当たり300μLのPBSで3回洗浄する。試験化合物を2連で、アッセイ培地(50μM 2−メルカプトエタノール、100ユニット/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI1640/10%胎児ウシ血清(FCS))で、別のプレートで7回3倍連続希釈し、トランスフェクトしたJurkaT細胞(クローンK22 290_H23)と混合し、30分間37℃で5%CO2でインキュベートする。1×105個の細胞を含むこの混合物100μLを抗体被覆アッセイプレートに移す。平行して、100μLを40ng/ml PMAおよび2μMイオノマイシンとインキュベートする。5%CO2中37℃で5.5時間インキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物発光測定によって測定する。プレートを10分間500gで遠心分離し、上清をフリッキングで除去する。25mM Tris−ホスフェート、pH7.8、2mM DTT、2mM 1.2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N−テトラ酢酸、10%(v/v)グリセロールおよび1%(v/v)Triton X−100を含む溶解バッファーを加える(ウェルあたり20μl)。プレートをRTで10分間、一定攪拌下でインキュベートする。20mM Tricine、1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、270μM コエンザイムA、470μM ルシフェリン(Chemie Brunschwig AG)、530μM ATP、pH7.8を含むルシフェラーゼ反応バッファー、ウェルあたり50μlを自動的に加えた後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー(Labsystem、Helsinki、Finland)で評価する。ラグタイムは0.5秒であり、全測定時間は1または2秒である。低対照値は抗−T細胞受容体−またはPMA−刺激細胞由来の光単位であり、高対照は試験サンプルをまったく含まない抗−T細胞受容体/抗−CD28−またはPMA/イオノマイシン−刺激細胞に由来する。低対照はすべての値から減じる。試験化合物の存在下で得られた阻害を高対照の阻害率として計算する。50%阻害(IC50)をもたらす試験化合物の濃度を用量依存曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は抗−T細胞受容体/抗−CD28およびPMA/イオノマイシン刺激Jurkat細胞をIC50≦1μMで阻害する。
2通りのMLRを標準的な方法によって行った(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞(各株からウェルあたり1.6×105個の細胞、平底組織培養マイクロタイタープレート中、合計3.2×105)を、10%FCS、100U/ml ペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Gibco BRL、Basel、Switzerland)、50μM 2―メルカプトエタノール(Fluka、Buchs、Switzerland)および連続希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。7回の3倍希釈肯定を試験化合物あたり2連で行う。インキュベーションの4日後、1μCi 3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション時間の後、細胞を収穫し、取り込まれた3H−チミジンを標準的な方法によって測定する。MLRのバックグラウンド値(低対照)はBALB/c細胞単独の増殖である。低対照はすべての値から減じる。サンプルの非存在下で得られた高対照を100%増殖とする。サンプルによる阻害率を計算し、50%阻害に必要な濃度(IC50)を決定する。
使用したアッセイを上に記載する。
ラット心臓移植
使用する系組合せ:雄Lewis(RT1ハプロタイプ)およびBN(RT1ハプロタイプ)。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第1分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第1分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
Wistar/Fラット由来の脾臓細胞(2×107)を、F1ハイブリッドラットの右後足蹠(Wistar/F×Fischer 344)へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で4連続日(0〜3)処置する。膝窩リンパ節を7日目に除去し、そして2つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害(パーセントで与えられる)として表現する。
1.1 処置を必要とする対象における上記のようなTリンパ球および/またはPKCが介在する障害または疾患の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばPKCαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
1.2 処置を必要とする対象における上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶またはT細胞介在炎症もしくは自己免疫疾患の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばPKCαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
1.3 処置を必要とする対象における心臓血管疾患および障害、例えば高血圧、心臓血管虚血の予防または処置、あるいは虚血後の心臓機能の改善法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばPKCαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
1.4 処置を必要とする対象における例えば上記のような炎症および新血管形成を含む眼疾患および障害の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばPKCαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
5. 治療上有効量のPKC阻害剤またはT細胞活性化および増殖剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、第2の薬剤物質と例えば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第2の薬剤は例えば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法。
Claims (10)
- 式(I)
R1は6、7または8位に位置する−(CH2)n−NR3R4基
(ここで、nは0、1または2であり;そして
R3およびR4は各々独立して水素;所望により置換されたC1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;カルボキシ−C1−6アルコキシ;C2−4アルケニル;またはC1−6アルキル−カルボニルであるか;または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する)であり;
R2は水素;ハロゲン;CF3;OH;CN;SH;NH2;NO2;−CHO;C(O)NH2;所望により置換されたC1−4アルキル;C1−4アルキルチオ;C1−4アルコキシ;C1−4アルキル−スルホキシド;C1−4アルキル−スルホン;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1−4アルキル)2;C2−4アルケニル;C1−4アルキル−カルバモイル;またはジ(C1−4アルキル)2−カルバモイルであり;
環Aは1または2個の窒素原子を含んでいてもよく;
環Bはさらに4位でハロゲンによって置換されていてもよく;
Rは式(a)、(b)、(c)または(d)
RaはH;所望により置換されたC1−6アルキル;C4−8シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロ環式基であり;
Rb、RcおよびRdは各々独立して、H;ハロゲン;CF3;CN;所望により置換されたC1−6アルキル;所望により1または2個の酸素原子で中断され、所望により置換されたC1−15アルコキシ;カルバモイル−C1−6アルコキシ;モノ(C1−4アルキル)カルバモイル−C1−6アルコキシ;ジ(C1−4アルキル)2カルバモイル−C1−6アルコキシ;カルボキシ−C1−6アルコキシ;またはC1−6アルコキシ−カルボニルであるか;
または式O−(CH2)p−NRxRy
(式中、RXおよびRyは各々独立して水素またはC1−4アルキルであり;そしてpは2、3または4である)
の基であるか;
または式−(CH2)o−NRvRw
(式中、RvおよびRwは各々独立して、水素;C1−4アルキルC1−6アルコキシ;C1−4アルキル−NH−C1−4アルキル;またはC1−4アルキル−N(ジ−C1−4アルキル)2であり;oは1、2、3または4である)
の基である)
の基であり;そして
Reは水素;ハロゲン;CF3;CN;C1−6アルキル;またはC1−6アルコキシである;
ただし、
i)Rが式(a)の基であり、そしてR1が7位に存在するとき、環Aはヘテロ原子を含まないか、あるいは1個の窒素原子を5、6もしくは8位に、または2個の窒素原子を5および8位に含み;
ii)Rが式(b)または(c)の基であるとき、R1は7位に存在し;
iii)Rが式(d)の基であるとき、R1は7位に存在し、そして環Aはヘテロ原子を含まないか、あるいは1個の窒素原子を5または6位に含み;
iv)R1が6または7位に存在し;nが1であり;R2がハロゲンまたはC1−4アルキルであり;環Aが窒素原子を含まず;環Bが4位で置換されておらず;Rが式(a)の基であり;そしてi)R3およびR4が各々独立してHもしくはC1−4アルキルであるか、またはii)R3およびR4がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも1個のRa、Rb、Rc、RdおよびReは水素またはC1−4アルキル以外であり;
v)R1が6位に存在し、そして−NH2であり;環Aが窒素原子を含まず;環Bが4位で置換されておらず;Rが式(a)の基であり;そしてR2、R3、R4、Rb、Rc、RdおよびReが各々水素であるとき、Raは水素またはC1−4アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物。 - Rが式(a)である、請求項1に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物。
- 環Aが6または8位に1個の窒素原子を含み;
R3およびR4が各々独立して水素;所望により置換されたC1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C2−4アルケニル;もしくはカルボキシ−C1−6アルコキシであるか;またはR3およびR4がそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成し;
R2がH;ハロゲン;または所望により置換されたC1−6アルキルである、
請求項1または2に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物。 - RaがH;所望により置換されたC1−6アルキル;または所望により置換されたヘテロ環式基であり;そして
Rb、RcおよびRdが各々独立してH;ハロゲン;所望により置換されたC1−6アルキル;所望により1もしくは2個の酸素原子で中断され、所望により置換されたC1−15アルコキシ;カルバモイル−C1−6アルコキシ;モノ(C1−4アルキル)カルバモイル−C1−6アルコキシ;ジ(C1−4アルキル)2カルバモイル−C1−6アルコキシ;カルボキシ−C1−6アルコキシ;もしくはC1−6アルコキシ−炭素であるか;または
Rb、RcおよびRdが各々式−(CH2)o−NHRv〔式中、Rvが水素;C1−4アルキルC1−6アルコキシ、例えばC1−4アルキル−OCH3;C1−4アルキル−NH−C1−4アルキル;もしくはC1−4アルキル−N(ジ−C1−4アルキル)2、例えばC1−4アルキル−N(CH3)2であり;そしてoが1もしくは2である〕の基であり;そして
ReがHもしくはC1−4アルキルであるか;または
Rb、RcおよびRdは各々式O−(CH2)p−NRxRy〔式中、RXおよびRyが各々独立して水素もしくはC1−4アルキルであり;そしてpが2、3または4である〕の基であり;そして
Reが水素;ハロゲン;C1−6アルキル;もしくはC1−6アルコキシであるか;または
RaおよびRbがそれらが結合している
Rc、RdおよびReが各々独立して、水素;ハロゲン;C1−6アルキル;もしくはC1−6アルコキシである;
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および/または溶媒和物。 - Rが式(b)、(c)または(d)である、請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択される更なる薬剤を含む医薬組合せ剤。
- 対象におけるTリンパ球および/またはPKC介在障害もしくは疾患の処置または予防法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
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