JPH02264776A - 置換ピロール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換されたビロール類に関する。更に詳細には
、本発明は一般式 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ７、Ｒ
”、Ｚ及びｍは請求項１に示した意味を有する、 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ１及びＲ
１は一緒になって式−（ＣＨ，）ｎ−の基を表わし、そ
してＲ７は水素を表わすか、或いはＲ１及びＲ１は一緒
になって式−（ｃｕｔ）ｎ−の基を表わし、そしてＲ２
は水素を表わし、Ｒ３はアリールまたはへテロアリール
基を表わし；Ｒ４、Ｒ′及びＲ６は各々独立に、水素、
ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロア
ルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ
、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表
わし；Ｒ１は式−（ＣＨｚ）ｐ−Ｒ嘗または−（ＣＨｚ
）ｑ−Ｒ”の基を表わし；Ｒ９は水素、アル革ルカルボ
ニル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオ
カルボニルを表わし；ＲＩｏはヒドロキシ、アルコキシ
、ハロゲン、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、
アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ
、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ
アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、インチオシア
ナト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル
オキシまたはアリールスルホニルオキシ、窒素原子を介
して結合した５−または６−員の飽和した含窒素複素環
または式−ｕ−ｃ（ｖ）−ｗの基を表わし；ＵはＳまた
はＮＨを表わし；Ｖ　ハＮ　Ｈ、°ＮＮ’Ｏ，、ＮＣＮ
、ＣＨＮＯ！を表わし；Ｗはアミノ、モノアルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノを表わし；Ｘ及びＹの一方は
０を表わし、そして他方は０または（Ｈ。

Ｈ）を表わし；２はＣＨまたはＮを表わし；ｍはＯ〜５
を表わし、ｎは１〜５を表わし：ｐはＯ〜５を表わし；
そしてｑは０〜５を表わす、ただし、ＺがＮを表わす場
合、ｑ及びｍは２〜５を表わすものとする、 の化合物並びに式■の酸性化合物と塩基との製薬学的に
許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的
に許容し得る塩に関する。

本発明を要約すれば、炎症、免疫学的、腫瘍学的、気管
支肺的（ｂｒｏｎｃｈｏ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）または
心臓血管（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ）障害の抑制
または予防或いは喘息またはエイズ（ＡＩＤＳ）の処置
に有用な上記式１の化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩
基との製薬学的に許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物
と酸との製薬学的に許容し得る塩に関し、該化合物は対
応する置換された７ランジオンから製造することができ
る。

本発明の目的は、式１の化合物及びその上記の塩それ自
体、そして治療的活性物質としての該化合物；核化合物
及び塩の製造方法及び該方法に有用な新規な中間体；該
化合物及び塩を含む薬剤及び該薬剤の製造：病気の抑制
及び予防において、特に、炎症、免疫学的、ｍｓ学的、
肺気管支及び心臓血管障害の抑制または予防、或いは喘
息またはエイズの処置、或いは炎症、免疫学的、腫疫学
的、肺気管支及び心臓血管障害に対する、または喘息も
しくはエイズに対する薬剤の製造において該化合物及び
その塩の用途である。

本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語は、単独ま
たは組合せであっても、最大７個、好ましくは最大４個
の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｓｅｃ、−ブチル、ｔｅｒｔ。

−ブチル、ペンチル等を意味する。「アルコキシ」なる
用語は、単独または組合せであっても、酸素原子を介し
て結合するすでに定義した如きアルキル基を意味し、ア
ルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ンプロポキシ、ブトキシ、Ｌｅｒｔ、−ブトキシ等であ
る。ハロアルキル基は１個またはそれ以上のハロ原子を
もつことができ、かかる基の例はクロロメチル、トリフ
ルオロメチル等である。「アシル」なる用語は最大７個
、好ましくは最大４個の炭素原子を含むアルカン酸から
誘導されたアシル基（例えばホルミル、アセチル、グロ
ビオニル、ズチリル等）或いは芳香族カルボン酸から誘
導されたアシル基（例えばベンゾイル等）を意味する。

「アリール」なる用語は、単独または組合せであっても
、単環式または多環式基、好ましくは単環式または二環
式基、即ち、フェニルまたはナフチルを意味し、該基は
ハロゲン、アルキル ルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ
、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルから選
ばれる１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の置換
基で置換されるか、または未置換であってもよい。かか
るアリール基の例はフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロ７エ二ル、４１０ロフエニル、３−ブロモフェ
ニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２。

５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ト
リフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェ
ニル、４−アミノフェニル、４−メチルチオフェニル、
４−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルスルホニ
ルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等である。「
ヘテロアリール」なる用語は５−員または６−員の複素
環式芳香族基を意味し、該基は随時融合したベンゼンを
もっていてもよく、そして例えばハロゲン、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミ
ノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル及びアルキルスルホニルから選ばれるｌｆｌｉｉまた
はそれ以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換される
か、または未置換であっていてもよい。かかるヘテロア
リール基の例は２−チエニル、３−チエニル、３−ベン
ゾチエニル、３−ベンゾフラニル、２−ピロリル、３−
インドリル等であり、該基は未置換であるか、上記の方
法で置換されていてもよい。窒素原子を介して結合した
５−または６−員の飽和含窒素複素環は更に窒素原子ま
たは酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、かかる
複素環の例はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モ
ルホリノ及びチアモルホリノである。「ハロゲン」なる
用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

ＺがＣＨを表わし、そしてＲ８が式−（ＣＨｚ）ｐ−Ｒ
’、但し、ｐは１〜５を表わす、または−（ＣＨ２）ｑ
−Ｒ’。

の基を表わす式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含み、従っ
て、ラセミ型または光学的活性型で存在することができ
る。本発明にはその範囲内にラセミ化合物のみならず、
また光学的活性異性体が含まれる。

式Ｉの化合物の好ましい群において　Ｒ１及びＲ２は共
に一〇Ｈ−を表わし　Ｒ７は水素を表わし、ｍは１また
は２を表わし、そしてＺはＣＨを表わすかンＲ１及びＲ
２は共に−（ＣＨｚ）＊−を表わし、ＲＦは水素を表わ
し、ｍはｌを表わし、そして２はＣＨを表わすか、　Ｒ
ｌ及びＲ２は共に−ＣＤ、−を表わし、Ｒ７は水素を表
わし、ｍは２を表わし、そしてＺはＮを表わすか：Ｒ１
及びＲ′は共に一〇〇、−を表わし、Ｒ２は水素を表わ
し、ｍはｌを表わし、そしてＺはＣＨを表わすか；或い
はＲ１及びＲ７は共に−（ｃｕｔ）ｔ−を表わし、Ｒ２
は水素を表わし、ｍは０を表わし、そして２はＣＮを表
わす。Ｒ３は好ましくはフェニル、ナフチル、３−ベン
ゾチエニル、３−ベンゾフラニルまたは３−インドリル
を表わし、これらの基はすでに定義した如く随時置換さ
れていてもよく、特に１−メチル−３−インドリルであ
る。好ましくはＲ１、Ｒ６及びＲ６は各々水素を表わす
。Ｒ６は好ましくは式−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ”の基を表わ
す。好ましくはｑは１または２を表わす。

ＲＩＧは好ましくはヒドロキシ、アミノ、モノアルキル
アミノ、シア・ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ア
ジド、アシルアミノ、アルキルスルホニルオキシまたは
アルキルスルホニルオキシ或いは式−［１−Ｃ（Ｖ）−
Ｗの基を表わす。好ましくはＵはＳを表わし、ＶはＮＨ
を表わし、そしてＷはアミノを表わす。

本発明によっては提供される特に好ましい化合物は、 ３−　［８−（アミノメチル’）−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドルー１０−イル
］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−ＩＨ−ピ
ロール−２，５−ジオン、 ３−［７−（アミジノチオメチル）−６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イ
ル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン及び３−　［６，７，８，９
−テトラヒドロ−８−［（ジメチルアミノ）メチル］　
ピリド［１，２−ａｌ　インドルーｌＯ−イル］　−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン並びにその製薬学的に許容し得る酸付加
塩である。

本発明によって提供される方法に従えば、式１の化合物
並びに式Ｉの酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得
る塩及び式■の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し
得る塩は、 （ａ）　　Ｘ及びＹの双方が０を表わす式（Ｉ）の化合
物を製造するために、一般式 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
’　　Ｚ及びｍは前記の意味を有するの化合物を加圧下
でアンモニアと反応させ、もしくはヘキサメチルジシラ
ザン及びメタノールと反応させて、Ｒが水素を表わす式
１の化合物を生成させるか、またはヒドロキシルアミン
と反応させて、Ｒがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物を
生成させ、或いは （ｂ）　　Ｘ及びＹの一方が０を表わし、そして他方が
（Ｈ，Ｈ）を表わす式１の化合物を製造するために、Ｘ
及びＹが双方が０を表わす式Ｉの化合物を水素化リチウ
ムアルミニウムで還元し、或いは（ｃ）　　必要に応じ
て、得られる式Ｉの化合物に存在する反応性中心を官能
的に変性し、そして（、（）　　また必要に応じて、式
Ｉの酸性化合物を塩基との製薬学的に許容し得る塩に得
えるか、または式１の塩基性化合物を酸との製薬学的に
許容し得る塩に変える ことによって製造される。

本方法の態様（ａ）による式■の化合物と加圧下でアン
モニアと反応は、アンモニア水（好ましくは３３％アン
モニア水）を用いて、水−混和性の不活性有機溶媒、例
えばジメチルホルムアミド等の存在下において有利に行
われる。反応は好ましくは昇温下、例えば約１００℃〜
１５０℃の温度範囲で行われる。

また本方法の態様（ａ）による式■の化合物とヘキサメ
チルジシラザン及びメタノールとの反応は、不活性有機
溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えばクロロ
ホルム、四塩化炭素またはクロロベンゼン）または芳香
族炭化水素（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン
中にて昇温下（例えば約４０°Ｃ乃至１１０℃）で有利
に行われる。

また本方法の態様（ａ）による式■の化合物とヒドロキ
シルアミンとの反応は、不活性有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド等中にて室温または昇温下で、好ましく
は上昇温下で（例えば約１００℃）有利に行われる。有
利には、ヒドロキシルアミンを塩酸塩の如き塩型で用い
、そして反応を塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例え
ば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下におい
て行う。

本方法の態様（ｂ）によるＸ及びＹの双方が０を表わす
式ｒの化合物と水素化リチウムアルミニウムとの反応は
、不活性有機溶媒、例えば脂肪族または環式エーテル（
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン等）中に
て約０℃乃至反応混合物の還流温度間の温度で有利に行
われる。

式Ｉの化合物に存在する反応性中心を、必要に応じて、
態様（Ｃ）に従って変性する（ｍｏｄｉｆｙ）ことがで
きる。これらの変性はいずれもそれ自体既知の方法に従
って行うことができる。例えばＲ８が式−（ＣＨｚ）ｐ
−Ｒ″、但し、Ｒ′はアルコキシカルボニルを表わし、
そしてｐはＯを表わす、の基を表わす場合、この基を酸
で処理して、Ｒ”が水素を表わす対応する基に転化する
ことができる。また例えば、Ｒ１１１がアルキルカルボ
ニルオキシを表わす式−（ＣＨｔ）ｑ−Ｒ”の基を適当
な塩基処理によって、ＲＩＧがヒドロキシを表わす対応
する基に転化することができる。ＲＩＧがヒドロキシを
表わす式−（ＣＨ，）ｑ−ＲＩｏの基をまず無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸で処理し、次にそれぞれアンモ
ニア、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリア
ルキルアミンまたは適当な複素環で処理し、Ｒ１０がア
ミノ、モルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリア
ルキルアミノ、または窒素原子を介して結合した５−ま
たは６−員の飽和した含窒素複素環を表わす対応する基
に転化することができる。

Ｒｌｏがヒドロキシを表わす式−（ＣＨｔ）ｑ−ＲＩｏ
の基を無水アルカンスルホン酸で処理し　Ｒｌｏがアル
キルスルホニルオキシを表わす対応する基を生成させる
ことができる。Ｒ”がアルキルスルホニルオキシを表わ
す式−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ”の基をジメチルホルムアミド
中にてアンモニアとの反応によってＲＩｏがホルムアミ
ドを表わす対応する基に、アルカリ金属アジドとの反応
によってＲ１１１がアジドを表わす対応する基に、或い
はチオウレアとの反応によってＲＩｏが式−Ｕ−Ｃ（Ｖ
）−Ｗ、　但Ｌ、ＵはＳを表ワシ、ＶはＮＨを表わし、
そしてＷはアミノを表わす、の基を表わす対応する基に
転化することができる。

更に、Ｒ１１＋がアジドを表わす式−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ
’°の基を接触水素添加によって、ＲＩｏがアミノを表
わす対応する基に転化することができる。Ｒｌｏがアル
コキシカルボニルアミノを表わす式−（ＣＨｚ）Ｑ−Ｒ
１１１の基を酸で処理してＲｌｏがアミノを表わす対応
する基に転化することができる。Ｒ１１１がアミノを表
わす式−（ＣＨｔ）ｑ−Ｒ”の基をアシル化し、ＲＩＧ
がアシルアミノを表わす対応する基に、或いは３゜５−
ジメチル−Ｎ２−ニトロ−１−ピラゾール−１−カルボ
キシアミドで処理し、Ｒ１０が式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗ、
但し、ＵはＮＨを表わし、ＶはＮＨを表わし、そしてＷ
はＮＮＯ＊を表わす、の基を表わす対応する基に転化す
ることができる。更に、Ｒ１０がアミノを表わす式−（
ＣＨｚ）ｑ−Ｒ”の基を１．１−チオカルボニルジイミ
ダゾールとの反応によってＲＩＯがインチオシアナトを
表わす対応する基に転化することができる。Ｒ１がシア
ノを表わす式−（ＣＨ２）ｐ−Ｒうの基を塩化水素で、
次にアンモニアで処理し、Ｒ”がアミジノを表わす対応
する基に転化することができる。また例えば２がＮを表
わし、そしてＲ１が式−（ＣＨｚ）ｐ−Ｒ−但し、ｐは
０を表わし、そしてＲ９は水素を表わす、の基を表わ、
す式Ｉの化合物を適当なアシル化によってＲ＠がアルキ
ルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキ
シカルボニルを表わす対応する化合物に、アルカンスル
ホニルクロライドとの反応によってＲ１がアルキルスル
ホニルを表わす対応する化合物に、トリフルオロアセト
アミドアルカノイルクロライドで処理し、次にアンモニ
アとの反応によってＲ９がアミノアルキルカルボニルを
表わす対応する化合物に、■、１−力ルボニルジイミダ
ゾールで処理し、次にアンモニアとの反応によってＲ９
がアミノカルボニルを表わす対応する化合物に、或いは
１．１−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次に
アンモニアとの反応によってＲ”がアミノチオカルボニ
ルを表わす対応する化合物に転化することができる。上
記の変更は単なる例として示したものであり、当該分野
に精通せる者の範囲内の他の変更もまた可能であること
が明白であろう。

本方法の態様（ｄ）に従う式■の酸性化合物の製薬学的
に許容し得る塩への転化は、それ自体既知の方法におい
て、適当な塩基で処理することによって行うことができ
る。適当な塩は無機塩基、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等のみならず、また有機塩基、例え
ばエチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジェタノ
ールアミン等により誘導された塩である。また本方法の
態様（ｄ）に従う式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に許容
し得る塩への転化はそれ自体既知の方法において、適当
な酸で処理することによって行うことができる。適当な
塩は無機酸から誘導された塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、硫酸塩等のみならず、また有機酸から
誘導された塩、例えばアセテート、シトレート、フマレ
ート、タータレート、マレエート、メタンスルホネート
、ｐ−トルエンスルホネートである。

本方法の態様（ａ）において出発物質として用いる式■
の化合物は新規なものであり、更に本発明の目的を構成
するものである。これらの化合物は一般式 式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ’、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ”％Ｚ及び
ｍは前記の意味を有する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ３はすでに示した意味を有する、の化合物と反
応させ、そして、必要に応じて、得られる式■の化合物
における反応性中心を官能的に変更することによって製
造することができる。

弐■の化合物と式■の化合物との反応は好ましくは、酸
結合剤、有利には第三アミン、例えばトリアルキルアミ
ン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等）の存在下において、不活性有機溶媒、例えばハ
ロゲン化された炭化水素（ジクロロメタン等）中にてほ
ぼ室温で行われる。

式■の化合物に存在する反応性置換基の任意の官能的変
更は、式Ｉの化合物に存在する反応性中心の官能的変更
に関連してすでに述べた方法と同様にして行うことがで
きる。

弐■の化合物は、また一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ％、Ｒ＠、ＲＦ、Ｒ６Ｚ及
びｍはすでに示した意味を有する、の化合物を、有利に
は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭
化水素（例えばジクロロメタン等）中にて、約０℃乃至
溶媒の還流温度でオキザリルクロライドと反応させて製
造することができる。得られる弐■の化合物をその場で
式■の化合物と反応させ得るか、または式■の化合物と
の反応前に、単離し、そして精製（例えば濃縮、次に結
晶化によって）することができる。

上記の式Ｖの化合物は公知の化合物であるか、公知の化
合物と同様の方法で製造し得る既知の化合物の同族体で
ある。更に、後記実施例のあるものにはそれぞれの出発
物質の製造を含む詳細な情報が含まれる。

式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩はプロテ
ィンキナーゼ阻害剤である；本化合物は細胞過程（ｃｅ
ｌｌｕｌａｒ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、例えば細胞増殖
を抑制し、病気の抑制または予防において、例えば炎症
的障害、例えば関節炎、器官移植に関連する免疫疾患（
ｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｒｅｓ）の抑制または予防に
、そしてまた腫瘍学においても用いることができる。本
化合物は人間の免疫不全ウィルス（ｉｍ＋ｏｕｎｏｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ）による感染を抑制し、
かくしてエイズの処置に有用である。また本発明の化合
物及び塩は平滑筋収縮を抑制し、従って、心臓血管及び
気管支線障害に対して用いることができる。

更に、また本化合物は喘息治療に有用である。

プロティンキナーゼＣを阻害する本化合物の活性を例え
ば、ＢＢＲＣ１９，１２１８（１９７９）に記載された
試験管内評価分析系によって立証することができる。

次の第１表におけるｉｃｓ。値は、［γ−”ＰＩＡＴＰ
からヒストンへの３２ｐのプロティンキナーゼ−誘発さ
れた結合を５０％減少させる試験化合物の濃度を表わす
。

式■の化合物及び上記のその塩を、例えば製薬学的調製
物の形態で薬剤として用いることができる。製薬学的調
製物を、例えば錠剤、被覆されＩ；錠剤、糖衣丸、硬質
及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液
の形態で経口的に投与することができる。しかしながら
、また本化合物を肛門部に（例えば坐薬の形態で）また
は非経口的に（例えば注射溶液の形態で）投与すること
もできる。

製薬学的調製物を製造するために、式Ｉの化合物及びそ
の塩を治療的に不活性な無機または有機担体によって調
製物化することができる。例えば錠剤、被覆された錠剤
、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対するかかる担
体として、ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘
導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いるこ
とができる。軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な担
体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ
オール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じ
て、一般に軟質ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必
要としない。溶液及びシロップを製造する際に適当な担
体は、例えば水、ポリオール、サッカロース、軟化糖、
グルコース等である。注射溶液に対する適当な担体は、
例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物
油等である。坐薬に対する適当な担体は、例えば天然ま
たは硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオール等である。

また製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変える
ための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませる
ことができる。また更に調製物には他の治療的に価値あ
る物質を含ませることもできる。上に定義した如き式Ｉ
の化合物及びその塩及び治療的に不活性な担体を含む薬
剤並びにかかる薬剤の製造方法はまた本発明の目的であ
る。この方法は治療的に不活性な担体物質及び、必要に
応じて、１種またはそれ以上の他の治療的に価値ある活
性物質と共に、上に定義した式Ｉの化合物またはその塩
をガレスス法（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投与形態にするこ
とからなる。

上記の如く、式１の化合物及びその塩を病気の抑制また
は予防に、特に、炎症、免疫学的、肺気管子及び心臓血
管障害の抑制または予防に、或いは喘息またはエイズの
処置に用いることができる。

投薬量は広い範囲で変えることができ、勿論、各患者の
場合に個々の必要性に対して調節されよう。

一般に、成人に対する経口投与の場合、１日当りの投薬
１約５ｍ２〜５００ｍ１が適当であるが、有利と認めら
れる場合には、上限を越えることができる。１日当りの
投薬量を１回に、または分けて投与することができる。

以下の実施例は本発明を説明するものである：実施例１ ＤＭＦ３０ｍ（２及び３３％アンモニア水２３＋ｎＱ中
の３−［８−（アセトキシメチル）−６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドルー１０−イ
ル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
２，５−ジオン２．９０．？の溶液を１４０℃に７時間
加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合液した有機
抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから結晶させ
、融点２６２〜２６３°Ｃの赤色固体状で、３−　［６
，７，８゜９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル
）ピリド［１，２−ａ］　インドルー１０−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）　−ｌ　Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン１．８７１を得た。

アランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）Ｄ
ＭＦ４００−中のインドール−２−カルボン酸エチル２
５９の溶液を窒素雰囲気下で、ＤＭＦ４０ｍ１２中の鉱
油中の水素化ナトリウムの６０％分散体５．５２の撹拌
された溶液に加えた。

次の混合物に０℃でブロモ酪酸エチル３０．’１を滴下
し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を
水１００−及び２Ｍ塩酸３０ｍＱで止め、混合物をジク
ロロメタンで抽出した。合液した有機抽出線を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、油４９
２を得ｔ；。この油を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、油
３９２を得た。この油を窒素雰囲気下で、ＴＨＦ７５０
ｍＱ中のカリウムｔ−ブチレート２０．５１の撹拌され
た懸濁液に滴下した。１時間後、水２００　ｍａ。

次に２Ｍ塩酸９２ｍ＋２を加えた。混合物を濃縮し、蒸
発させ、得られた沈澱物を濾別し、乾燥し、６゜７−シ
ヒドロー９−ヒドロキシピリド［１，２−ａ］インドー
ル−８−カルボン酸エチル２５．３２を得た。試料をメ
タノールから結晶させ、融点１０１−１０３℃の結晶を
得た。

ｂ）エタノール４８０＋＋ＩＱ及び水２４ＯｍＱ中のａ
）のカルボキシレート１９．１及びラネーニッケルのス
パチュラ１６杯の懸濁液を還流下で３．５時間加熱した
。次に更に、ラネーニッケルの４杯を加え、混合物を還
流下で更に１．５時間加熱した。上澄液をデカンテーシ
ョンし、触媒を酢酸エチルで洗浄した。合液した有機相
を濃縮し、沈澱物を濾別し、乾燥し、６．７．８．９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−８−カ
ルボン酸エチル１６．３＆を得た。試料をメタノールか
ら結晶させ、融点７０〜７２℃の固体を得た。

ｃ）　ＴＨＦ　２００ｍ（２中のｂ）のカルボキシレー
ト１６．２９を窒素雰囲気下にて０℃で、ＴＨＦ６００
ｍＱ中の水素化リチウムアルミニウム２．００２の懸濁
液に加えた。０，５時間後、順次、酢酸エチル、水及び
２Ｍ塩酸の添加によって反応を止め、混合物をジエチル
エーテルで抽出した。合液した有機抽出液を乾燥し、そ
して蒸発させた。

残渣ヲジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、
融点１１０〜ｌｌｌ”Ｃの６．７．８．９−テトラヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［１，２−ａｌイ
ンドール１１．５２を得た。

ｄ）無水酢酸１１．４ｆＩをピリ９フｌｏＯｍＱ中のＣ
）によるピリドインドール１１．０２の溶液に加え、得
られた溶液を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。大部分
のピリジンを蒸発除去し、残渣を２Ｍ塩酸で酸性にした
。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合液した抽出液
を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。抽出液を乾
燥し、蒸発乾固させ、融点６３〜６４℃の８−（アセト
キシメチル’）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１゜２−ａ］インドールｌ　ｌ　、２　！Ｍを得た。

ｅ）オキザリルクロライド４．１３９を窒素雰囲気下で
、ジエチルエーテル１６０ｍ１２中のｄ）のテトラヒド
ロピリドインドール８．２２の溶液に滴下した。１０分
後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン３３
０ｍＱに溶解した。この溶液に１−メチル−３−インド
リル酢酸６．３４１及びトリエチルアミン９．２０＋ｏ
ｆｆを加え、混合物を一夜撹拌した。更にトリエチルア
ミン４．６０ｍＱを加えた。４８時間後、溶媒を減圧下
で除去し、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／石油エ
ーテル（１：２）を用いて、クロマトグラフィーによっ
て精製した。酢酸エチルから結晶させ、融点１７４〜１
７８℃の３−　［８−（アセトキシメチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−
ｌＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）
７ランー２，５−ジオン４．０２１を得た。

実施例２ ジクロロメタン３３ＯｍＱ中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸２．５０１を窒素雰囲気下にて０℃で、ジク
ロロメタン２８０ｍ１２中の実施例１のピロールジオン
生成物１．８７２及びコリジン０．９４９の懸濁液で処
理した。２．５時間後、混合物を１０℃に加温した。次
に３３％アンモニア水３７ｍｆｆを加え、混合物を一夜
室温に加温した。

混合物を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／
酢酸／水（９０：１８：３：２）を用いてクロマトグラ
フィーにかけた。合液した生成物を含むフラクションを
２Ｍ塩酸で処理し、蒸発させ、融点３１０〜３１３℃の
３−［８−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド［１，２−ａｌ　インドルー１０−イル］
　−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，
５−ジオ２９３０屯ンを得た。

実施例３ ジクロロメタン４０ｍＱ中の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸２６５ｍ、？を窒素雰囲気下にて０°Ｃで、ジ
クロロメタン３０ｍ１２中の実施例１のピロールジオン
生成物２００ｍ、９及びコリジンｌｏＯ＋ｎ）の懸濁液
で処理した。５時間後、エタノール中のトリメチルアミ
ンの３３％溶液０．５ｍ１２を加え、混合物を１８時間
撹拌した。生じた沈澱物を濾別し、乾燥し、融点３２０
〜３２４℃の３−　［６，７，８゜９−テトラヒドロ−
８−［０リメチルアンモニオ）メチル１ピリド［１，２
−ａ］　インドルーｌ〇−イル］　−４−（１−メチル
−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン
トリフルオロメタンスルホネート２３７ｍ１を得た。

実施例４ ジクロロメタン４００ｍ１２中の無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸２６５＋ｏ、？を窒素雰囲気下にて０°Ｃ
で、ジクロロメタン３０ｍＱ中の実施例１のピロールジ
オン２００ｍ、？及びコリジン１００＋１１′ｉの懸濁
液で処理した。５時間後、メチル化した酒精中のメチル
アミンの３３％溶液０．７５ｍ（２を加え、混合物を１
８時間撹拌した。次に上記のメチルアミン溶液０．５ｍ
ｆｆを更に加えた。４時間後、溶媒を蒸発除去し、沈澱
物を濾別し、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸／水（９０：１８　：　３　：　２）を用い
て、クロマトグラフィーによって精製した。固体生成物
を塩化水素で飽和した。酢酸エチルと共に２時間撹拌し
た。生じた固体を濾別し、乾燥し、融点３３７〜３４０
℃の３−　［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−［（
メチルアミノ）メチル１ピリド［１，２−ａ］インドル
−ＩＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル
）ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩５５ｍ９を得
た。

実施例５ ジクロロメタン３０ｍＱ中の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸１８５ｍ１を窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロ
ロメタン２ＳｍＱ中の実施例１のビロールジオン生成物
１４０ｍ１及びコリジン７０ｍ２の懸濁液で処理した。

１．５時間後、エタノール中のジメチルアミンの３３％
溶液０．８ｍ＋２を加え、混合物を２．５時間撹拌した
。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールと共に砕解
し、固体が得られ、このものを塩化水素で飽和した酢酸
エチルと共に撹拌した。固体を濾別し、乾燥し、融点３
３５〜３３６°Ｃの３−　［６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−８−［（ジメチルアミノ）メチル］　ピリド［１
，２−ａ］インドル−ｌＯ−イル］　−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン塩酸塩７
０ｍ２を得た。

実施例６ ジクロロメタン５５ｍＱ中の実施例１のピロールジオン
生成物１７０ｍ、？の溶液を無水メタンスルホン酸８７
ｍ２及びピリジン１ｍ１２で処理した。得られた溶液を
窒素下で１時間撹拌した。次に更に無水メタンスルホン
酸３０〜を加えた。１時間後、混合物を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。

残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、融点２
５９〜２６１℃の３−［６，７，８，９−テトラヒドロ
−８−（メチルスルホニルオキシメチル）ピリドＮ、２
−ａｌ　インドル−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１
５０ｍ、？を得た。

実施例７ ＤＭＦ６ｍ１２及び３３％アンモニア水６ｍＱ中の実施
例６のビロールジオン生成物１２０ｍ、？の溶液を１４
０℃に６時間加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、沈
澱物を濾別した。生成物をシリカゲル上で、ジクロロメ
タン／酢酸／メタノール／水（６０：１８：２：３−）
を用いて、クロマトグラフィーによって精製した。酢酸
エチルと共に砕解し、融点３３２〜３３４℃の３−　［
８−（ホルムアミドメチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリドＥｌ、２−ａ］インドル−１０−イル〕−
４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン５０ｍ２を得た。

実施例８ ＤＭＦ５ｍｌＸ中の実施例６のビロールジオン生成物１
００噌及びチオウレア７５ｍｊの溶液を窒素雰囲気下で
８０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／
水（９０：１８：３：２）を用いてクロマトグラフィー
によって精製した。

残渣を酢酸エチルと共に砕解し、融点２００〜２０５°
Ｃの３−　［８−（アミノチオ）メチル］　−６゜７．
８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌ　インドル
ーｌＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル
）−１８−ピロール−２，５−ジオンメタンスルホネー
ト８０ｍ２を得た。

実施例９ 実施例１の第−節に述べた方法と同様にして、３−　［
７−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリドＥｌ、２−ａｌ　インドルー１０−イル］　
−４〜（ｌ−メチル−３−インドリル）フラン−２，５
−ジオンから、融点２３９〜２４２°Ｃの３−　［６，
７，８，９−テトラヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）
ピリド［１，２−ａ］ピリドＮ　、２−ａ］インドルー
１０−イル１４−（ｌ−メチル−３−インドリル）−１
８−ピロール−２，５−ジオンを製造した。

７ランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）ｒ
ｌ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液６
．６ｎ＋＋２を窒素下にて一７８°Ｃで、ＴＨＦ１５０
ｍ１２中のジイソプロピルアミン１．１ｌＬＪの撹拌さ
れた溶液に加えた。混合物を５分間−２０°Ｃに加温し
、次に再び一７８℃に冷却した。

次いでＴＨＦｌＯｍｉ２中の６．７．８．６−チトラヒ
ドロピリジ［１，２−ａ］インドール−６−オン１．８
５２を滴下した。−７８°Ｃで０．５時間撹拌した後、
クロロギ酸エチル１．１９２を加え、混合物を室温に加
温した。溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチルエーテル及
び２Ｍ塩酸間に分配した。

エーテル性抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥し、濃縮し、油を得た。この油をシリカゲル上で
、ジクロロメタンを用いて、クロマトグラフィーによっ
て精製した。生成物をメタノールから結晶させ、融点８
２〜８４℃の６．７．８　。

９−テトラヒドロ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａｌ
インドール−７−カルボン酸エチル１．３５２を得た。

ｂ）ＴＨＦ中のポランのＩＭ溶液３りｎ＋＋２をａ）の
カルボキシレート１．２５２の撹拌された溶液に加え、
得られた溶液を窒素雰囲気下にて還流下で２時間加熱し
た。冷却した溶液にスパチュラ６杯のシリカゲルを加え
、溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：　ｌ）を用いて、クロマトグ
ラフィーによって精製し、油を得た。この油を、ピリジ
ン３ｍ（２及び無水酢酸２ｍ（１を含むジクロロメタン
６０ｍ（２に溶解した。この溶液を２Ｍ塩酸６−ＯｍＱ
及び飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｒｎ＋２で洗浄し、
乾燥し、蒸発させて油を得た。ジエチルエーテル６０ｍ
Ｑ中のこの油を窒素雰囲気下にてオキザリルクロライド
６３０ｍンで処理した。次に溶媒を減圧下で除去し、残
渣をジクロロメタン１００ｍＱに溶解した。この溶液に
１−メチル−３−インドリル酸Ｉ！２９２０ｍｊＪ及び
トリエチルアミン９７５ｍｊを加えた。７２時間後、溶
媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（１：　１）を用いて、クロマトグラフィ
ーによって精製した。酢酸エチルから結晶させ、融点１
９０〜１９３℃の３−［７−（アセトメチル）−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン＝２．５−ジオン３９０ｍ、？を得た。

実施例１Ｏ ジクロロメタン５０ｍ２中の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸２００ｍ１を窒素雰囲気下にて０°Ｃで、ジク
ロロメタン５０ｍＱ中の実施例９のピロールジオン生成
分１５０ｍｊ＋及びコリジン７５ｍ２の懸濁液で処理し
た。２時間後、３３％アンモニア水４ｍＱを加え、混合
物を室温で一夜放置した。混合物を水で洗浄し、乾燥し
、そして蒸発乾固させｌ；。

残渣をシリカゲル上で、ジクロロメ・タン／メタノール
／アセトン／水（９０：１８：３：２）を用いて、クロ
マトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン／ｎ
−ヘキサンから結晶させ、融点１６０〜１６５℃の３−
［７−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］　−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン８５ｍ２を得た。

実施例１１ ジクロロメタン８０ｍ１２中の実施例９のビロールジオ
ン生成物１２０ｍ＃を窒素雰囲気下にてピリジン２ｍ１
２及び無水メタンスルホン酸１００ｍ１で処理した。１
８時間撹拌した後、混合物を２Ｍ塩酸及び飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させてゴム
１３０＋ｍ９を得た。このゴムを、チオウレア２００ｍ
１を含むエタノール４０−に溶解し、混合物を還流下で
７２時間加熱した。

溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、ジクロロメ
タン／メタノール／アセトン／水（９０：１８：３：２
）を用いて、クロマトグラフィーによって精製しｔ；。

メタノール／ジクロロメタンから結晶させ、融点１９５
〜１９８℃の３−　［７−（アミジノチオメチル）−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］イン
ドル−１０−イル］　−４−（１−メチル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンメタンスルホ
ネート３０ｍ２を得た。

実施例１２ ＤＭＦ５ｍＱ及び３３％アンモニア水５ｍ（２中の３−
　（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ
］インドルーｌＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−２，５−ジオン７２＋ｍ２の溶液
を１４０℃に４時間加熱した。生じた結晶を濾別し、乾
燥し、融点２８６〜２８９℃の３−　（６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン５０ｍ２を得た。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）エ
タノール２０ｍ（２，水１０ｍ（２及び濃塩酸１０ａ＋
ｆｆ中の６，７−シヒドロー９−ヒドロキシピリド［１
，２−ａｌインドール−８−カルボン酸エチル１．０３
２の溶液を８０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、
融点１３８〜１４０℃の７゜８−ジヒドロピリド［１，
２−ａ］インドル−９（Ｈ）−オン７４０Ｊを得た。

ｂ）エタノール２ｍｆｆ及びジエチレングリコール４ｍ
Ｑ中のａ）の生成物７４０す、ヒドラジン水和物６００
ｍ２及び水酸化カリウム４４０ｍ１の溶液を還流下にて
１００°Ｃで１．５時間加熱した。次に混合物を１８０
℃に２時間加熱した。ジクロロメタン５０ｍｆｆを加え
、有機相を２Ｍ塩酸及び水で洗浄した。溶媒を蒸発除去
し、６．７．８．９−テトラヒドロピリドＮ、２−ａ］
インドール４０５ｍノを得た。

Ｃ）オキザリルクロライド３５０ｍ１を０℃で、ジクロ
ロメタン１３ｍＱ中のｂ）の生成物４５０ｍ１の溶液に
滴下した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣
をジクロロメタンに溶解した。この溶液に１−メチル−
３−インドリル酢酸４９７ｒａｐ及びトリエチルアミン
０．７３−を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタ
／ヲ用いて、クロマトグラフィーによって精製した。生
成物を酢酸エチルと共に砕解し、融点２７６〜２７８℃
の赤色固体状で、３−　（６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌ　インドルー１０−イル）−４
−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジ
オンｌｏｏｍｌを得た。

実施例１３ 実施例１の第−節に述べた方法と同様にして、３−　［
８−（２−アセトキシエチル）−６，７，８゜９−テト
ラヒドロピリド［１，２−ａｌ　インドルーｌＯ−イル
］　−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２
，５−ジオン力？ら、融点２６１〜２６３℃の３−　［
６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（２−ヒドロキシ
エチル）ピリド［ｌ、２−ａ］インドル−１０−イル］
　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）ジ
クロロメタン４８ｍＱ中の８−（２−アセトキシエチル
）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソピリド
［１，２−ａｌインドール６．５２２の溶液をエタンジ
チオール２．５ｎ＋ｆｆ及び四塩化チタン３．１３ｍＱ
で処理した。得られた溶液を窒素下にて還流下で１８時
間加熱した。更にエタンジチオール４−及び四塩化チタ
ン９ＩＩＩ２を加え、加熱を４．５時間続けた。混合物
を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用
いて、クロマトグラフィーによって精製し、８′（２−
アセトキシエチル）−７’、８’−ジヒドロスピロ［１
，３−ジチオラン−２’、９’　（６’Ｈ）−ピリドＮ
、２−ａｌインドール］　７．７ｊを得た。

ｂ）エタノール２００ｍ１２中のａ）の生成物５１の溶
液をスパチュラ８杯のラネーニッケルと共に３．５時間
振盪した。混合物を濾過し、濾過残渣をエタノールで洗
浄した。合液した濾液及び洗液を蒸発乾固させ、残液を
シリカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）
を用いて、クロマトグラフィーによって精製し、８−（
２−アセトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌ　インドール６２０１を得た。

Ｃ）オキザリルクロライド１．１９Ｊを０℃で、ジエチ
ルエーテル５０ｍｆｆ中のａ）の精製物２．２９２の溶
液に滴下した。２．５時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣
をジクロロメタンに溶解した。この溶液に１−メチル−
３−インドリル酢酸１．６８２及びトリエチルアミン２
．４５ｖｎＱを加え、混合物を窒素下にて還流下で１８
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて、クロ
マトグラフィーによって精製した。酢酸エチルから結晶
させ、融点１５９〜１６１’ｏの３−　［８−（２−ア
セトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド［１，２−ａｌ　インドルーｌＯ−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン６
２５叶を得た。

実施例１４ ＤＭＦｌ＋＋＋１２及び３３％アンモニア水２１ＩＩα
中の３−　［８−（２−アセトキシエチル）−６，７，
８゜９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌ　インドル
ー１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオン１１５ｍ１の溶液を１４０℃に
４時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を
用いて、クロマトグラフィーによって精製した。酢酸エ
チル／石油エーテルから結晶させ、融点２７２−２７４
℃の３−［８−（２−アセトキシエチル’）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−
１．０−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル
）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン１３ｍ１を得た。

実施例１５ ジクロロメタン５０ａ＋ρ中の実施例１３のピロールジ
オン５００ｍ１の溶液を無水メタンスルホン酸２１８ｍ
Ｆ及びピリジンＩＩＩ＋２で処理した。得られた溶液を
窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。次に更に無水メ
タンスルホン酸２０＋２を加え、撹拌を０．５時間続け
た。混合物を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発せｌ；。

残渣を酢酸エチル／石油エーテルから結晶させ、融点２
４４〜２４５℃の３−　［６，７，８，９−テトラヒド
ロ−８−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピリド
［１，２−ａｌ　インドルーｌＯ−イル］　−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン５４０ｍ１を得た。。

実施例１６ ＤＭＦｌＯｍＱ中の実施例１５のピロールジオン生成物
５００ｍｊ？及びナトリウムアジド２５０ｍ、９の溶液
を７０℃に３時間過熱した。溶媒を蒸発除去し、固体分
を酢酸エチル及び水閘に分配した。不溶性物質を濾別し
、乾燥し、融点２６２〜２６４℃の３−　［８−（２−
アジドエチル）−６，７，８゜９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル］　−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン４２５−ノを得た。

実施例１７ １Ｏ％Ｐｄ／ｃ４０ｎ＋ｊｌを含むメタノール７０ｍ１
２中の実施例１６のビロールジオン生成物２００ｍｊ？
を水素雰囲気下にて３気圧下で４８時間振盪した。

上澄液をデカンテーションし、そして蒸発させた。

残渣を酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理し、次
にシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／酢酸
／水（８０：１８：２：３）を用いてクロマトグラフィ
ーによって精製した。酢酸工チルから結晶させ、融点１
６０〜１６５℃の３−［８−（２−アミノエチル）−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌ　イ
ンドルー９−イル］　−４−（１−メチル−３−インド
リル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン２０ｍｊ）を
得た。

実施例１８ 実施例１２の第１節に述べた方法と同様にして、２−　
［２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［１，２−ａ１イン
ドルー９−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオンから、融点２６０〜２７０
℃の３−［２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［１，２−
ａｌ　インドルー９−イル］　−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得
られた。

フランジオン出発物質は次の如して製造した二オキザリ
ルクロライド１７５ｍｊを窒素雰囲気下にて０℃で、ジ
エチルエーテル７ｍＱ中の２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ピ
ロロ［１，２−ａｌ　インドール２００りの溶液に滴下
した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタン１４ｏ＋Ｑに溶解した。この溶液に１−メチル
−３−インドリル酢酸２４５ｍｊ及びトリエチルアミン
２６５ｍ、？を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上で、
酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて、クロマ
トグラフィーによって精製した。酢酸エチルから結晶さ
せ、融点１２５〜１３０℃の３−　［２゜３−ジヒドロ
−ＩＨ−ピロロ［１，２−ａｌ　インドルー９−イル］
　−４−（１−メチル−３−インドリル）７ランー２．
５−ジオン７０りを得た。

実施例１９ 実施例１の第１節に述べた方法と同様にして、３−　［
２−（アセトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａｌ　インドルー９−イルｌ　−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオ
ンから、融点２３８〜２４０℃の３−　［２，３−ジヒ
ドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ（１，
２−ａｌ　インドルー９−イル］　−４−（１−メチル
−３−インドリル’）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ンを製造しｔ；。

７ランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）ス
パチュラ６杯のラネーニッケルをエタノール１８０ｍ（
２及び水９０ｍ１２中の２．３−ジヒドロ−１−オキソ
−ＩＨ−ピロＣ２［１，２−ａｌ　インドール−２−カ
ルボン酸エチル５．０８７の溶液に加えた。この混合物
を還流下で１０時間加熱し、次に更にスパチュラ３杯の
ラネーニッケルを加えた。加熱を５．５時間続け、混合
物を冷却し、そして濾過した。フィルター残渣を酢酸エ
チルをジクロロメタンで洗浄した。合液した濾液及び洗
液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジエチルエーテ
ル／石油エーテル（１：２）を用いて、クロマトグラフ
ィーによって精製した。メタノールから結晶させ、融点
５５〜５７℃の２．３−ジヒド０−ＩＨ−ピロロ［１，
２−ａｌインドール−２−カルボン酸エチル６３５＋＋
＋２を得た。

ｂ）ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液
４−をＴＨＦ３０ｍＱ中の２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピ
ロロ［１，２−ａｌ　インドール−２−カルボン酸エチ
ル７５０ｍ＆の溶液に加えた。１時間後、飽和塩化アン
モニアム溶液３０ｍＱを加え、混合物を蒸発させた。残
渣をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を乾燥し、そ
して蒸発させた。

ジエチルエーテル／石油エーテルから残渣を結晶させ、
融点７６〜７８℃の２．３−ジヒドロ−２−（ヒドロキ
シメチル’）−１Ｈ−ピロロ［ｌ、２−ａ］インドール
３５５ｍ＆を得た。

Ｃ）無水酢酸２ｄ及びピリジン２ａ＋Ｑを含むジクロロ
メタン２０ｍ１２中のｂ）の生成物３５５ｍｊの溶液を
２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン及び水量に分配した。有機相を乾燥し、そして蒸発さ
せ、２−（アセトキシメチル）−２，３−ジヒドｏ−１
）ｉ−ピロロ［１，２−ａ］インドール４２０ＩｌｌＩ
を得た。

ｄ）オキザリルクロライド２９０＋＋＋ｊＪを窒素雰囲
気下にてジエチルエーテル１４＋ｉｎ中のＣ）の生成物
４２０ｍ＆の溶液に加えた。１時間後、溶媒を減圧下で
除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。

この溶液に１−メチル−３−インドリル酢酸４２０ｍ９
及びトリエチルアミン４８５りを加え、混合物を７２時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で酢
酸エチル／石油エーテル（ｌ：］）を用いて、クロマト
グラフィーによって精製した。酢酸エチルから結晶させ
、融点２０８〜２１１℃の３−［２−（アセトキシメチ
ル）−２゜３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ［１，２−ａｌ　
インドルー９−イル］　−４−（１−メチル−３−イン
トル）７ランー２，５−ジオン９０ｍｊを得た。

実施例２０ ＤＭＦ４社及び３３％アンモニア水５ＩＩＱ中の３−［
２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジノ　［１，２−ａｌ　インドルー１０−イ
ル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
２，５−ジオン１５０ｍｊの溶液を１４０℃に４時間加
熱した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させてゴムを得た。

シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／
水を用いてクロマトグラフィーによって精製を行った。

生じたイミドをエタノール３０！ｌ１１２及び２Ｍ塩酸
５ｍ＜２に溶解し、得られた溶液を還流下で２時間加熱
した。

溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルと共に砕解し、融
点２６８〜２７０°Ｃの３−　［１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジノ　［１，２−ａｌ　インドルー１０−
イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１８
−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩３５ｍｊを得た。

７ランジオン出発物質は次の如くして製造した：ａ）ジ
クロロメタン３０り中の１．２．３．４−テトラヒドロ
ピラジノ［１，２−ａｌ　インドール４５０ｍ１？の溶
液を窒素雰囲気下にて０℃で、トリエチルアミン３０３
ｍ１及びジ（ｔ−ブチル）ジカルポネート６１５ｍ、？
で処理した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次に飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ油を得
た。メタノールから結晶させ、融点１０３〜１０５°Ｃ
の１．２．３゜４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ
ｌインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチル５８０ｍ７を
得ｔ；。

ｂ）オキザリルクロライド２３０叶を０℃でジエチルエ
ーテル３０ｍ４中のａ）の生成物４５０りの撹拌された
溶液に滴下した。撹拌後、溶液を蒸発させ、残渣をジク
ロロメタン５０ｍＱに溶解した。

ｌ−メチル−インドリル酢酸３６０ｍ１及びトリエチル
アミン３５０ｍ、？を加え、混合物を９０時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル
／石油エーテル（２：　３）を用いて、クロマトグラフ
ィーによって精製し、ゴム１８０ｒａｌを得た。試料を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、融点１２５〜
１２７℃の３〜　［２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジノ　［１，２−ａｌ　
インドルーｌＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）７ランー２，５−ジオンを得た。

実施例２１ 実施例１２の第１節に述べた方法と同様にして、３−（
５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２゜１−４ｊ］
　キノリン−１−イル）−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）フラン−２，５−ジオンから、融点２８５〜２
８８°Ｃの３−（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３
，２，１−４ｊｌキノリン＝１−イル）−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オンを製造した。

７ランジオン出発物質は次にの如くして製造した： 塩化オキサリル１．２２ｇを、窒素雰囲気下にジクロロ
メタン６０ｍ１２中の５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ
［３，２、１−ｉｊｌキノリン１．５ｇの溶液に滴下に
より加えた。１時間後、減圧下に溶媒を除去し、残留物
をジクロロメタン１２０ｒｒｌに溶解した。この溶液に
、１−メチル−３−インドリル酢酸１．９ｇ及びトリエ
チルアミン２．０２ｇを加え、混合物を１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、酢酸エチル／石
油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製しｔ；。ジクロロメタンを使用
してクロマトグラフィーによる精製を更に行った。

酢酸エチルからの結晶化により、融点２１７−２１９℃
の３−［５，６−シヒドロー４Ｈ−ビロロ［３，２、１
−ｉｊ］キノリン−１−イル３−４−Ｃ１−メチル−３
−インドリル）７ランー２．５−ジオン６９０ｍｇが得
られた。

実施例２２ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
５−（アセトキシルチル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊｌキノリン−１−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）７ランー２．５−ジ
オンから、融点２２３−２２５℃の３−［５，６−シヒ
ドロー５−（ヒドロキシメチル）−４）１−ピロロ［３
，２，１−ｉｊｌキノリン−１−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）　−１）１−ピロール−２，５
−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍへキサン溶液３３．
４ｍＱを、窒素雰囲気下に一７８℃のＴＨＦ４２０ｍＱ
中のジイソプロピルアミン８．１３ｍ１２の溶液に加え
た。０．５時間の後、１．２，５．６−テトラヒドロ−
４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３゜２．１−ｉｊ］キノリ
ン４．６ｇを加え、この混合物を一７８℃で０．５時間
撹拌した。エチルクロロホルメー）２．７７ｍ１２を加
え、撹拌を１時間続けた。反応を水でクエンチングし、
混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテ
ル（ｌ：２）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより精製した。ジエチルエーテルからの再結晶に
より、融点８ｇ−９０℃のエチル１．２．５　。

６−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２
、１−ｉｊｌキノリン−５−カルボキシレート２．８ｇ
が得られた。

ｂ）ポランのＩＭＴＨＦ溶液１５ｍＱを、ＴＨＦ１００
ｍｄ中のａ）の生成物２．８ｇの溶液に加え、得られる
溶液を２時間加熱還流した。更にポラン５５ｒｒｌを加
え、加熱を１２時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、水
及び２Ｍ塩酸を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解
した。得られる溶液を、水素化アルミニウムリチウムの
ＩＭジエチルエーテル溶液１２ｍｆｆで処理し、この混
合物を窒素雰囲気下に１８時間撹拌した。水を加え、混
合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下に除去
すると、１．２，５．６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［３＊２　＋　１−ｉｊ］キノリン−５−メタノール１
．４ｇが得られた。

Ｃ）ジクロロメタン５０ｍ（２中のｂ）の生成物１．４
ｇの溶液を、無水酢酸４ｍＱ及びピリジン２ｍＱで処理
した。４時間後、更に４ｍＱの無水酢酸を加え、混合物
を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
水とジクロロメタンに分配した。有・機相を蒸発させ、
残留物をトルエンに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ２５０ｍｇ
の存在下に１８時間加熱還流した。次いで更に２５０ｍ
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、加熱を更に２０時間続けた
。混合物を濾過し、炉液を蒸発させた。得られる残留物
を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用するシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、５−（
アセトキシメチル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ
Ｃ３＋　２　＋　１　　を月キノリン３５０ｍｇを得た
。

ｄ）塩化オキサリル３１５＋ｎｇを、窒素雰囲気下にジ
クロロメタン１５ｍＱ中のＣ）の生成物５７０ｎａｇの
溶液に加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロ
ロメタンに溶解した。ｌ−メチル−３−インドリル酢酸
４７２ｍｇ及びトリエチルアミン５０５ｍｇを加え、混
合物を７２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留
物を、ジクロロメタンによるシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにより精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
らの結晶化により、融点１９８−２００℃の３−　［５
−（アセトキシメチル）−５，６−シヒドロー４　Ｈ−
ピロロ［３，２、ｌ−１ｊコキノリン−１−イル］−４
〜（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジ
オンの固体１４０ｍｇが得られた。

実施例２３ 実施例１１に記載の方法と同様にして、実施例２２のピ
ロレジオン生成物から、融点１９０−１９５℃の３−［
５−（アミジノチオメチル）−５，６−シヒドロー４Ｈ
−ピロロＣ３，２、１−ｉｊ］キノリン−１−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル’）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオンメタンスルホネートを製造しｔ；。

塞ｍｆｉ２互 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例２２のピロ
レジオン生成物から、融点２４８−２５０℃の３−［５
−（アミノメチル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊｌキノリン−ｌ−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン塩酸塩を製造した。

実施例２５ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして３−［８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａ］ベインール−１０−イル］−４
−フェニルフラン−２，５−ジオン（１−メチル−３−
インドリル酢酸の代わりに７エ二ル酢酸を使用すること
により実施例１の最後の節に記載の如くして得られた）
から、融点２７６−２７８℃の３−［６，７，８，９−
テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［１，
２−ａｌインドール−１Ｏ−イル１−４−７エニルーＩ
Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを製造した。

東１目１又」一 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして４−［８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イルｌ−３
−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）７ランー２゜５−ジオ
ン（ｌ−メチル−３−インドリル酢酸の代わりに３−ベ
ンゾ［ｂ］チエニル酢酸を使用することにより実施例１
の最後の節に記載の如くして得られた）から、融点２２
６−２２７℃の３−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４
−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ
メチル）ピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イル
］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを製造した。

実施例２７ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして３−［８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イル］−４
−（１−ナフチル）フラン−２，５−ジオン（ｌ−メチ
ル−３−インドリル酢酸の代わりにｌ−ナフチルル酢酸
を使用することにより実施例１の最後の節に記載の如く
して得られた）から、融点２２］−２２２°Ｃの３−［
６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチ
ル）ピリド［１，２−ａ］ベインール−ＩＯ−イル］−
４−（１−ナフチル）−”ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オンを製造した。

実施例２８ 実施例１０に記載の方法と同様にして、実施例１９のピ
ロレジオン生成物から、融点２０８−２１１℃の３−［
２−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ
ロ［１，２−ａｌインドール−９−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオンを製造した。

実施例２９ 実施例ＩＯに記載の方法と同様にして、実施例２５のピ
ロレジオン生成物から、融点２４９−２５０°Ｃの３−
［８−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌインドール−１Ｏ−イルツー４
−フェニル−】Ｈ−ピロール−２２５−ジオンを製造し
た。

実施例３０ ジクロロメタ２１９ｍ１２中の実施例２０のピロレジオ
ン生成物１００ｍｇの懸濁液を、窒素下にトリエチルア
ミン０−０８ｍＱ及びフェニルクロロホルメート８６ｍ
ｇで処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を除
去した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：ｌ）
によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけてガム
が得られ、このガムをインプロパツール５ｍＱと３３％
水性アンモニア１０ｍｍの混合物に溶解した。混合物を
水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。−緒にしたジ
クロロメタン抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物を酢
酸エチル／ｎ−へキサンから結晶化させて、融点１６０
−１６５℃の３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−（フェノキシカルボニル）ピラジノ［１，２−ａｌイ
ンドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン４５＋ａｇ
を得た。

実施例３１ ａ）ジクロロメタン２０ｍＱ中の実施例２０のピロレジ
オン生成物８０ｍｇの溶液を、５％水性炭酸水素ナトリ
ウム１Ｏｒｒｌで処理した。撹拌した混合物をジクロロ
メタン５ｍ（２中のトリフルオロアセトアミドアセチル
クロライド１２５ｍｇの溶液で処理した。１７時間後、
相を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させｔ；。残留物を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）によるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンから結晶化させて、融点１７０−１７２℃の３−［
２−ｆ（トリフルオロアセトアミド）アセチル］−１゜
２．３．４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル’）　−１８−ピロール−２，５−ジオン７０ｍｇ
を得た。

ｂ）　メタノール１０ｍ１ｌ中のａ）の生成物６５ｆｆ
ｉｇの溶液を３３％水性アンモニア５ｍ１２で処理した
。

４時間後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロ
メタンと水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。残留物をクロロホルム／メタノール／酢酸
／水（６０：１８：２二３）によるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかけてガムが得られ、このガムを氷酢
酸に溶解し、ＩＭ塩酸２０ｍＱで処理した。溶媒を蒸発
させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、融点２３
５℃（分解）の３−［２−（アミノアセチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａｌインド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩３５＋ａ
ｇが得られた。

医ｍｆｉ３２ ａ）ジクロロメタン４０ｍＱ中の実施例２０のピロレジ
オン生成物１００ｍｇの溶液を、窒素雰囲気下に１．１
−カルボニルジイミダゾール１２５ｍｇで処理し、混合
物を２４時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。残留物を酢酸エチルで摩砕して、融点２９５
℃（分解）の３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−（ｌ−イミダゾリルカルボニル）ピラジノ［１，２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジオン８４
ｍｇを得た。

ｂ）　　ａ）の生成物８０ｍｇをＤＭＦ２０ｍＱ及び３
３％水性アンモニア２０ｍ１１の混合物に溶解した。

混合物を１７時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を
メタノール／酢酸エチル（１：９）によるシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかけて固体が得られ、この固体
をメタノールから結晶化させた。

融点２９５℃（分解）の３−［２−カルバモイル−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａｌイン
ドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）　−１８−ピロール−２，５−ジオン４５ｍｇを
得た。

実施例３３ ＤＭＦ２Ｑｍ（ｌ中の実施例２のピロレジオン生成物５
０５ｍｇの溶液を、ＴＨＦＳｍＱ中の１．１−チオカル
ボニルジイミダゾール２２２ｍｇの溶液で処理した。１
７時間の後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール／ジ
クロロメタン（１：９９）によるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製して、融点２８５−２８７℃の
赤色固体の形態にある３−［６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−８−イソチオシアナトピリドＥｌ、２−ａ］イン
ドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２９７ｍｇが
得られた。

実施例３４ 実施例２のピロレジオン生成物２５０ｍｇを、ジクロロ
メタン２５ｍＱ及び５％水性炭酸水素ナトリウム１５ｍ
１２の混合物中で撹拌した。この混合物を塩化ベンゾイ
ル１ｍ１２で処理し、１７時間撹拌した。相を分離し、
有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノール／ジ
クロロメタン（７；９３）によるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにかけ、統いてｎ−ヘキサンで摩砕して、
融点２９７−３０３℃の３−［８−（ベンゾアミドメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
ａｌインドール−１０−イル］−４−（１町メチル−３
−インドリル）　−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２
２０ｍｇが得られた。

衷！ｆｉ３５ ＤＭＦ６ｍｆｆ及び３３％水性アンモニアＧｍＱ中の３
−［７−アセドキシー６．７．８．９−テトラヒドロピ
リド［１，２−８］インドール−１０−イル］−４−（
１−メチル−３−インドリル）フラン−２゜５−ジオン
１５０ｍｇの溶液を６時間１５０℃に加熱した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させて
、融点２５２−２５５℃の３−［６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７−ヒドロキシピリド［１，２−ａｌインド
ール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１２０ｍｇを得
た。

７ランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）ジクロロメタン５００ｍ＋２中のインドール−２−
メタノール１４．０ｇの溶液を活性化酸化マンガン（Ｉ
Ｖ）７６．４ｇと共に撹拌した。１時間後、固体を炉別
し、ジクロロメタンで洗浄した。

−緒にしｔ；洗浄液を濃縮し、（カルブエトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホラン３３ｇを加えた。

得られる溶液を窒素雰囲気下に加熱還流した。溶。

媒を蒸発させて、油を得、この油を酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン（１：３）によるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより精製した。生成物がＥ／Ｚ異性体の２０：ｌ
混合物として得られた。メタノールからの結晶化により
、融点１２０−１２２℃のエチル（Ｅ）−２−インドリ
ル−２−プロペノエート１１．３ｇが得られた。

ｂ）ＤＭＦ１２０ｍ（２中のエチル（Ｅ）−２−インド
リル−２−プロペノエート７．２ｇの溶液を、鉱油中の
水素化ナトリウムの６０％分散液１．４７ｇで処理した
。得られる溶液を０℃に冷却し、ｔ−プチルブロモアセ
テート７．１７ｇを窒素雰囲気下に加えた。２時間後、
混合物を２Ｍ塩酸１００ｍｆｆ中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。−緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し
、蒸発させて、油を得た。この油をジエチルエーテル／
石油エーテル（１：３）によるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにより精製した。ジエチルエーテル／ｎ−ヘ
キサンからの結晶化により、融点６６−６８°Ｃのエチ
ル（Ｅ）　−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−２−インドリル］−２−グロベノエート８．１ｇが
得られた。

Ｃ）エタノール３００ｍ１２中のｂ）の生成物８゜０ｇ
の溶液を水素雰囲気下にｌＯ％Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇと共
に振とうした。触媒を炉別し、酢酸エチルで洗浄した。

−緒にした炉液及び洗浄液を蒸発させて油を得、この油
をＴＨＦに溶解した。この溶液を、窒素下にＴＨＦ中の
カリウム−Ｌ−ブトキシド２．８ｇの溶液に加えた。次
いでこの混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残
留物を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエー
テル／ｎ−ヘキサン（１：４）によるシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製した。ｔ−ブチル−６，７
，８，９−テトラヒドロ−７−オキツビリド［１，２−
ａ］インドール−６−カルボキシレート４．５５ｇが得
られる。

ｄ）　　）ルエン２００ｒｎ２中のＣ）の生成物４．５
ｇの溶液を、スプーンスパチュラ４杯分のシリカゲルで
処理し、混合物を窒素雰囲気下に３時間加熱還流した。

固体を炉別し、トルエンで洗浄した。

−緒にした炉液及び洗浄液を蒸発させて固体を得ｔ；。

ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンからの結晶化により、
融点１２６−１２８℃の８．９−ジヒドロピリド［１，
２−ａｌインドール−７（６Ｈ）−オン２．５ｇを得た
。

ｅ）水素化ホウ素ナトリウム１９０ｍｇを、窒素雰囲気
下にメタノール５０ｍ＜＋中の８，９−ジヒドロピリド
［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オン６５０ｍ
ｇの撹拌した溶液に加えた。この混合物を撹拌し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＱ中に注いだ。混
合物を酢酸エチルで抽出し、−緒にした抽出物を乾燥し
、蒸発させて固体を得た。これをジエチルエーテル／ｎ
−ヘキサンから結晶化させて、融点９９−１００℃の６
．７．８　。

９−テトラヒドロ−７−ヒドロキシピリド［ｌ、２−ａ
ｌインドール５００ｍｇが得られた。

ｆ）　ピリジン５ｍＱ及び無水酢酸２ｍＱ中のｅ）の生
成物５００ｍｇの溶液を、８時間撹拌した。混合物を２
　Ｍ＊ａ５０ｍＱ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しｔ；。

−緒にした有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液及
び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油５２０ｍｇを得た
。試料をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化さ
せて、融点９０−９５℃の７−アセドキシー６．７．８
．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールを
得た。

ｇ）塩化オキサリル３２０ｍｇを、窒素雰囲気下にジエ
チルエーテル５０ｍＱ中のｆ）の生成物５００ｍｇの溶
液に加えた。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をジ
クロロメタン５０ｒｒｌに溶解した。

この溶液に、■−メチルー３−インドリル酢酸３７８ｍ
ｇ及びトリエチルアミン５０５ｍｇを加え、混合物を７
２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）によるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルからの
結晶化により、融点２７２−２７５°Ｃの３−［７−ア
セドキシー６．７．８．９−テトラヒドロピリドＮ、２
−ａ］インドール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）フラン−２，５−ジオン１６０ｍｇを
得た。

実施例　３６ ５ｍ（２のＤＭＦ及び５ｍ１２の３３％アンモニウム水
に溶かした８５ｍｇの３−［７−ｔ−ブトキシホルムア
ミド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１゜２−
ａ］インドール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）フラン−２，５−ジオンを１００°Ｃに
１時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチル及び水
の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発し
た。酢酸エチル／ｎ−ジエキサンから結晶化すると、融
点１５９−１６３°Ｃの３−［７−ｔ−ブトキシホルム
アミド−６，７゜８．９−テトラヒドロピリド［１，２
−ａｌインドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル’）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
が７０ｍｇ得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）１５ｍ（２のメタノール中の５５５ｍｇの８，９−
ジヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−７（６Ｈ）
−オン及び４．６２９の酢酸アンモニウムの懸濁液’ｒ
２５０ｍｇのナトリウムシアノポロ水素化物で処理した
。有機相を乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。残渣油を
メタノールの１０％ジクロロメタン溶液を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。得られたインド
リンをトルエンに溶かし、５０ｍｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃを
用いて加熱し、４時間還流した。触媒を濾別し、トルエ
ンで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして蒸発すると、
１７０ｍｇの７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａ］インドールが得られた。

ｂ）１０ＮＱのジクロロメタンに溶かした１７５ｍｇの
ａ）の生成物及び１１２ｍｇのトリエチルアミンの溶液
を窒素雰囲気下に０　”Ｏで撹拌しながら、２２５ｍｇ
のジーし一ブチルジカーボネートを添加した。１８時間
後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジ
エチルエーテルから結晶化すると、融点１３７−１３９
°Ｃの７−ｔ−ブトキシホルムアミド−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールが２４
０ｍ９得られた。

Ｃ）３０ｍＣのジエチルエーテルに溶かした２４０ｍｇ
のｂ）の生成物の溶液に窒素雰囲気下で１２７ｍｇの塩
化オキサリルを添加した。１０分後、減圧下で溶剤を除
去し、残渣を３ＯＮＱのジクロロメタンに溶かした。得
られる溶液に１７０ｍｇの１−メチル−３−インドリル
酢酸及び２００ｍｇのトリエチルアミンを添加し、混合
物を７２時間撹拌した。

減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチル／　ｎ　−ヘ
キサン（１：　２）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにより精製した。酢酸エチル／　ｎ　−ヘキサ
ンから結晶化すると、融点１４１−１４５℃の３−［７
−ｔ−ブトキシホルムアミド−６，７゜８．９−テトラ
ヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１Ｏ−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５
−ジオンが１００ｍｇ得られた。

実施例　３７ ５０ｉ＋４の酢酸エチル中の６０ｍｙの実施例３６のビ
ロールジオン生成物の懸濁液を撹拌しながら、３０ｒｎ
Ｑの酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液を添加し、混合
物を１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を
酢酸エチルと共に摩砕すると、融点２６０−２６５°Ｃ
の３−［７−アミノ−６，７゜８．９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａｌインドール−１０−イル］−４−（
１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン塩酸塩が３５ｍｇ得られた。

実施例　３８ ２黛αのＤＭＦ及び２ｍＱの３３％アンモニア水に溶か
した８０１１９の３−［８−ｔ−ブトキシホルムアミド
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１゜２−ａ１
インドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液を１００℃に
１時間加熱した。溶液を冷却すると、融点１５３−１５
５°Ｃの３−［８−ｔ−ブトキシホルムアミド−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド［２，２−ａ］インドー
ル−１０−イル〕−４−（ｌ−メチル−３−インドリル
）ＩＨ−ピロール−２，５−ジオンが６０１１１ｇ得ら
れた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造されｔ；
： ａ）２５ｍＱのエタノールに溶かした実施例１ｂ）のカ
ルボキシレート生成物１．３５ｇの溶液を撹拌しながら
、５ｍＱの水に溶かした３００ｍｇの水酸化ナトリウム
の溶液を添加し、混合物を加熱して１５分間還流させた
。２ｍ（ｌの２Ｍの塩酸及び１０ｍ（ｌの水を添加し、
得られた沈澱を濾別し、乾燥すると、融点２４４−２４
６℃の６．７．８．９−テトラヒドロピリド［１，２−
ａｌインドール−８−カルボン酸が１．１４ｇ得られた
。

ｂ　）　ｌ　ｍＱの水及び２０ｍ＋２のアセトン中に入
れた９００１９のａ）の生成物の懸濁液を０°Ｃに冷却
し、４９０ｍｇのトリエチルアミンで処理し、次いで５
７６ｍｇのクロロ蟻酸エチルで処理した。０．５時間後
、１ｍＱの水に入れた３４５ｍｇのナトリウムアジドを
添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。

溶剤を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を蒸発し、残渣をジクロロメタンを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた固体をｌＱｍｆ２のトルエンに溶かし、窒素雰囲気
下で１００°Ｃに４時間加熱した。溶剤を蒸発すると、
融点８７−８９℃の６゜７．８．９−テトラヒドロピリ
ド［１，２−ａ］インドール−８−インシアネートが７
００ｍｇ得られ！二　〇 Ｃ）５０Ｉ１１２のＴＨＦに溶かした７００ｍｇのｂ）
の生成物の溶液に４ｍＱの２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液
を添加し、得られた溶液を一夜撹拌した。減圧下で溶剤
を蒸発し、残渣をジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン抽出物を蒸発するとアミンが得られ、これをジク
ロロメタンに再溶解した。

６４５ｍｇのジー【−ブチルジカーボネート及び３００
ｍｇのトリエチルアミンを０℃で添加し、混合物を７２
時間撹拌しながら室温まで加温した。混合物を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥した。溶剤を減
圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を蒸発し、得られた固体を石油エーテルと
共に摩砕すると、融点１５５−１５７°Ｃの８−ｔ−ブ
トキシホルムアミド−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａｌインドールが５５０＋Ｒｇ得られた
。

ｄ）ｔｏｍＱのジエチルエーテルに溶かした５５０ｍｇ
のＣ）の生成物の溶液に窒素雰囲気下で２５６ｍｇの塩
化オキサリルを０℃で添加した。１時間後に減圧下で溶
剤を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。３６３
ｍｇの１−メチル−３−インドリル酢酸及び３９０ｒｎ
ｇのトリエチルアミンを添加し、混合物を４０時間撹拌
した。溶剤を減圧下で除去し、酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：２）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製した。ジエチルエーテル／石油エー
テルから結晶化すると、融点１５５−１６０℃の３−〔
８−（−ブトキシホルムアミド−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イル
］−４−（１−メチル−３−インドリル）７ランー２．
５−ジオンが２００ｍｇ得られた。

実施例　３９ 実施例３７に記載された方法と類似の方法で、実施例３
８のビロールジオン生成物から、融点３ｔｏ−３１５℃
の３−［８−アミノ−６，７，８，９゜−テトラヒドロ
ピリド［１，２−ａ］インドール−ＩＯ−イルＪ−４−
（１−メチル−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２
，５−、ジオン塩酸塩が得られた。

実施例　４０ ２ｒＲＱのＤＭＦ及び２＋ｌＩＱの３３％アンモニア水
に溶かした３２０ｍｇの３−［４−（２−アセトキシエ
チル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−と口σ［３，２゜１
−ｉｊｌキノリン−１−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）７ランー２．５−ジオンの溶液を１４０
°Ｃに１２時間加熱した。冷却した混合物に水を添加し
て濾過すると、２１０ｍｇの固体が得られた。試料を酢
酸エチルから結晶化すると、融点２１４−２１５℃の３
−　［４−（２−アセトキシエチル）−５，６−シヒド
ロー４Ｈ−ピロロ［３゜２．１−　ｉ　ｊ］キノリン−
１〜イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが得られた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）１−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの１．
６Ｍ溶液２５ｍＱを、２０ｍＱのＴＨＦに溶がした４、
０４９のジイソグロピルアミンの溶液に０°Ｃにおいて
窒素雰囲気下で添加した。１０分後に撹拌しながら溶液
を一７８℃に冷却し、２０ｍＱのＴＨＦ中の９．２８ｉ
のむ一ブチル酢酸の溶液に添加した。１０分後に、２０
ＩＩＩＱのＴＨＦに溶かした３、４６ｙの１．２．５．
６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊｌ
キノリン−４−オンを添加し、次いで８ｍＱの三弗化硼
素ジエチルエーテル化物を添加した。混合物を一７８°
Ｃで撹拌し、次いで２０ｍＱのピロリジンを加えた。混
合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機抽出物を水及
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して蒸発した。

残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：　３）を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。融
点１０５−１０７℃のむ一ブチル（Ｅ）−（１，２，５
，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３゜２．１−ｉｊ
ｌキノリン−４−イリデン）酢酸が４゜１ｇ得られた。

ｂ）４００ｍＱのメタノールに溶かした４ｇのａ）の生
成物の溶液を、２８０ｒＲｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃと共に水
素雰囲気下で１８時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を
蒸発して油状物とした。１００ｍ（＋のジエチルエーテ
ルに溶かした１、９９ｇのこの油状物を、ジエチルエー
テル中のリチウムアルミニウム水素化物のＩＭ溶液５ｍ
１２で処理し、２時間撹拌した。水を添加し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、減
圧下で濃縮すると、１．４４９の１．２．５．６−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２＋ｌ　　ＩＪＩキノリ
ン−４−エタノールが得られた。

ｃ）４０ｍＩ２のジクロロメタンに溶かした１、４４ｇ
のｂ）の生成物をｌＯｍ（２の無水酢酸及び５ｍ１２の
ピリジンで処理した。得られた溶液を撹拌し、次いで蒸
発した。残渣をジクロロメタンに溶かし、溶液を水で洗
浄し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮すると、１．６５
ｇの４−（２−アセトキシエチル）−１，２，５，６−
テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３゜２．１−ｉｊｌキノ
リンが得られた。

ｄ）５０ｍ１２のキシレンに溶かした１　、６９のＣ）
の生成物の溶液と１００１１１９のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを加
熱して１２時間還流させた。触媒を濾別し、濾液を蒸発
すると、１−７ｇの４−（２−アセトキシエチル）−５
，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊｌキ
ノリンが得られた。

ｅ）４５ｍＱのジクロロメタンに溶かした１、７ｇのＣ
）の生成物の溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で９３
５１１９の塩化オキサリルを添加した。１時間後に減圧
下で溶剤を除去し、残渣を９０＋＊ｆｆのジクロロメタ
ンに溶かし、１．３８ｇの１−メチル−３−インドリル
酢酸及び１．４８９のトリエチルアミンをこの溶液に添
加し、得られた混合物を１８時間撹拌しｔ；。溶剤を減
圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：
　２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによ
り精製した。

メタノール／水から結晶化すると、融点１４３−１４６
℃の３−［４−（２−アセトキシエチル）−５，６−シ
ヒドロー４Ｈ−とロロ［３，２，１−ｉｊｌキノリン−
１−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラ
ン−２，５−ジオンが２８０１１１９得られ　Ｉこ　。

実施例　４１ ５０ｎＱのＤＭＦ及び５０ｎＱの水に溶かした４００ｍ
ｇの３−［８−［（ｔ−ブトキシホルムアミド−メチル
］−５．７，８．９−テトラヒドロピリド［１゜２−ａ
コインドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）７ランー２．５−ジオンの溶液を２．５ｇ
のヒドロキシラミン塩酸塩及び２゜５ｇの炭酸カリウム
で処理し、得られた溶液を１００℃に加熱した。溶剤を
蒸発し、残渣をジクロロエタンに溶解し、水で洗浄し、
乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチル／
石油エーテルで結晶化すると融点２３８−２４０°Ｃの
３−［８−［（ｔ−ブトキシホルムアミド−メチル］−
６゜７．８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌイ
ンドール＝ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）ビロール−２，５−ジオンが１９０＋ｇ得られ
た。

７ランジオン出発物質は下記のように製造されｔこ　： ａ）２．４ｇのメタンスルホン酸無水物及び２ｍＱのト
リエチルアミンを、４０ＴＲＱのジクロロメタン中の２
．０１ｇの６．７．８．９−テトラヒドロピリド［１，
２−ミコインドール−８−メタノールの溶液を撹拌しつ
つ、窒素雰囲気中で添加した。１８時間後、混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発する
と油状物が得られた。この油状物１．８ｇをｌｏｍＱの
イソプロパツール及び５ｍ（ｌの３３％アンモニア水溶
液中に溶解し、混合物を８０℃に１０時間加熱した。減
圧下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン及び飽和炭
酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を乾燥し
、蒸発すると融点８５−９０°Ｃの８−アミノメチル−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［ｌ、２−ミコイ
ンドール１．３９が得られた。

ｂ）６０ｎＱのジクロロメタンに溶かした８９０１ｎ９
の８−アミノメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ミコインドール及び９２０ｍｇのトリエ
チルアミンの溶液を０℃で窒素雰囲気中で撹拌しつつ、
１．０９９のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した
。７２時間後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を石油エーテルから結
晶化すると、融点８０−８５℃の８−［（ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）メチル］−６，７，８，９〜テトラヒド
ロピリド［１，２−ミコインドールが０．０３９が得ら
れた。

ｃ）４４５ｍｇの塩化オキサリルを２０ｎＱのジエチル
エーテルに溶かしたｂ）の生成物１ｇの溶液に０℃で窒
素雰囲気中で滴下して加えた。１時間後溶剤を減圧下で
留去し、残渣をジクロロメタン中に溶かした。この溶液
に６３０ｍｇの１−メチル−３−インドリル酢酸及び９
２０μＱのトリエチルアミンを添加し、混合物を７２時
間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル
／石油エーテル（１：　２）を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をジ
エチルニーオルから結晶化すると、融点１２４−１２６
°Ｃの３−４８−４（ｔ−ブトキシホルムアミド）メチ
ル）−８，７，８，９−テトラヒドロピリドｒｌ、２−
ａ１インドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）７ランー２，５−ジオンが３１５ｍｇ得
られた。

実施例　４２ 実施例３７に記載された方法と類似の方法によって、実
施例４１の生成物から融点２８０−２８２００の３−［
８−［（ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル］−６．７
，８．９−テトラヒドロピリド［１，２−３１インドー
ル−１Ｏ−イル］−１ヒドロキシ−４（ｌ−メチル−３
−インドリル）ビロール−２゜５−ジオン塩酸塩が製造
された。

実施例　４３ 実施例１１に記載された方法と類似の方法によって、実
施例４０の生成物から融点１８５−＋９０°Ｃの３−［
４−［２−（アミノチオ）エチル］−５，６−シヒドロ
ー４Ｈ−ピロロ−［［３，２，１−ｔ　ｊ］キノリン−
１−イル〕−４〜（ｌ−メチル−３−インドリル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン　メタンスルホン酸塩が
製造された。

実施例　４４ 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例４０の生成物から融点＋９３−１９５℃の３−［４−
（２−アミノエチル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロ
ロ−［［３，２＋ｌ−Ｉ　Ｊ］キノリン−１−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−’；オン塩酸塩カｉられた。

実施例　４５ 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例２６の生成物から融点２８５−２８７°Ｃの３−［８
−（アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（
３−ベンゾ［ｂｌチエニル）−１Ｈ−ピロールー２．５
−ジオン塩酸塩が得られた。

実施例　４６ 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って３−（８−（アセトキシメチル）−６゜７．８．９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１Ｏ
−イル］−４−（２−ナフチル）フラン−２，５−ジオ
ン（ｌ−メチル−３−インドール酢酸の代わりに２−ナ
フチル酢酸を用いることによって実施例１の最後の節に
記載されたようにして得られた）から、融点２６０−２
６３℃の３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（
ヒドロキシメチル）ピリド−［１，２−ａｌインドール
−１０−イル］−４−（２−ナフチル）−１８−ピロー
ル−２，５−ジオンが製造された。

実施例　４７ 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例４６の生成物から融点〉３００℃の３−［８−（アミ
ノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−ａ］インドール−１０−イル］−４〜（２−ナフ
チル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩が得ら
れた。

実施例　４８ 実施例１０に記載された方法と類似の方法によって、実
施例２７の生成物から融点１６７−１６９℃の３−［８
−（アミノエチル’）−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−ａｌインドール−１−イル］−４−（
１−ナフチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが製
造された。

実施例　４９ 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って、１−３ｇの３−［９−（アセトキシメチル）−７
，８，９，ｔｏ−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，
２−ａｌインドール−１１〜イルｌ−４−（１−メチル
−３−インドリル）７ランー２゜５−ジオンかも、融点
２６８−２７０００の３−［７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−９−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−アゼピノ［
１，２−ａｌインドール＝１１−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン５２０１１１ｇが得られた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）ｌｏｏｍｆｆのＤＭＦに溶かした１８．９９のイン
ドール−２−カルボン酸エチルの溶液を５０１１ＩＱの
ＤＭＦに入れた２、６４ｇの水素化ナトリウムの懸濁液
に添加した。１時間後ＬＯＯｍＱのＤＭＦに溶かした２
０．９ｇの５−プロムバレリアン酸エチルの溶液を滴下
して加えた。４８時間後後混合物を水中に注加し、ジク
ロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を一緒にし
て水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると２６．２９のＩ−（
４−エトキシカルボニルブチル）インドール−２−カル
ボン酸エチルが得られた。

ｂ）この油状物を５０ｍＱのＴＨＦに溶かし、１５０ｆ
ｆｉ（ｌのＴＨＦ中の１１．２９のカリウムｔ−ブトキ
シドの懸濁液に撹拌しながら添加した。３６時間後混合
物を濃縮し、残渣を水とジエチルエーテルの混合物中に
注加した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル／メタノール（９：　１）ヲ用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけると固形物が得られ、それを酢
酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶すると、融点７４−８
　Ｊ℃の７゜８−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−６Ｈ−
アゼビオ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸エ
チルが６．１９得られた。

Ｃ）この固体５．５ｇを２００ｍρのエタノールに溶か
し、スパチュラで測ってＩＩさじ分のラネー・ニッケル
及び４００ＩＩＩＱの水で処理した。混合物を加熱して
４時間還流させた。冷却した混合物を濾過し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。抽出液及び洗浄液を一緒にして乾
燥し、濃縮すると、油状物が得られ、ジクロロメタンを
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製す
ると、融点６９−７０℃の７．８．９．ＩＯ−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−アゼビオＮ、２−ａｌインドール−９−カ
ルボン酸エチルが２．５ｇ得られた。

ｄ）この固体を５９ｍＱのＴＨＦに溶かし、２０ｍＱの
ＴＨＦに入れた０、４５９のリチウムアルミニウム水素
化物の混合物に滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し
、次いで水を加えた。得られる混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、−緒にしｊ；抽出物を乾燥し、濃縮した。

残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィーにより精製すると、融点１０９−１１１”Ｏ
の７．８．９　。

１０−テトラヒドロ−９−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ
−アゼビオ［１，２−ａｌインドールが１．９０９得ら
れた。

ｅ）この固体１．８９を０℃で１００＋＊ｆｆのジエチ
ルエーテルに溶かしｓ　　１−７ｇの無水酢酸及び０．
６６ｇのピリジンで処理した。８時間後更に５ｇのピリ
ジンを加え、混合物を７６時間撹拌した。減圧下で溶剤
を除去し、残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけると、融点６５℃の９−（
アセトキシメチル）−７゜８．９．Ｉ　Ｏ−テトラヒド
ロ−６Ｈ−アゼビオ［１゜２−ａ］インドールが１．９
８ｇ得られた。

ｆ）この固体１．９０ｇを５０１１ａのジクロロメタン
に溶かし、溶液を０℃に冷却し、１．０３９の塩化オキ
サリルで処理した。２時間後溶剤を蒸発して除き、残渣
をジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタンに溶かした
１、５ｇの１−メチルインドール−３＝酢酸及び１．８
６９のトリエチルアミンの溶液に滴下して加えた。混合
物を濃縮し、残渣を５容量％のメタノールを含むジクロ
ロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。得られた固形物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶すると、融点１６４−１６６℃の３−［９−（
アセトキシメチル）−７，８，９，ｌＯ−テトラヒドロ
−６Ｈ−アゼビオ［１，２−ａｌインドール−１１−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２
，５−ジオンが１．５５ｇ得られた。

実施例　５０ 実施例１２に記載された方法と類似の方法で０゜５０ｇ
の３−［７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼ
ビオ［１，２−ａｌインドール−１１−イル］−３−（
１−メチル−３−インドリル）７ランー２，５−ジオン
から融点〉３００℃の３−　［７。

８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１゜２
−ａ］インドール−１１−イル］−３−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン０
．４３ｇが得られた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ５Ｃ１＋Ｑのジクロロメタンに溶かした２、０ｇの７．
８．９．ｌ　Ｏ−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１，
２−ａｌインドール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　　
３３．１９６８．４２８６）の氷冷した溶液に１．５９
の塩化オキサリルを滴下して加えた。混合物を２時間撹
拌しｔ；。溶剤を真空中で除去し、残渣をジクロロメタ
ンに溶かした。得られた溶液を５０ＩＩ１１２のジクロ
ロメタンに溶かした２、２ｇの１−メチル−３−インド
リル酢酸及び２．７３ｇのトリエチルアミンの溶液に添
加した。混合物を撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジク
ロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにか
けると、融点２５７−２５９℃の３−［７，８，９，Ｉ
　Ｏ−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１，２−ａｌイ
ンドール−１１−イル］−３−（１−メチル−３−イン
ドリル）フラン−２，５−ジオン１．０９が得られた。

衷遍」Ｌ−１上 １５ｔｚＱのジクロロメタンに溶かした実施例４９の生
成物１５０１１ｇ及び２，６−ルチジンの溶液を０℃で
２９０１９のトリフルオロスルホン酸無水物の溶液に添
加した。３時間後２５ｍ（２の３３％アンモニア水溶液
を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物ヲー緒にして乾燥し、濃縮し
た。残渣をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９
０：１８：３：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけると、融点２１５°Ｃ（分解）の３−［９−
（アミノエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６Ｈ−アゼビオＨ，２−ａｌインドール−１１−イル］
−４−（ｌ−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオンアセテ−）５０ｍｇが得られた。

実施例　５２ １０＋ｆ２のエタノールに入れた実施例５１の生成物４
０ｙａｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｍｇ及び３，５−ジ
メチル−Ｎ２−ニトロ−１−ピラゾール−１−カルボキ
シアミドの混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を
濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。融点
１７７−１７８℃の３−（ｌ−メチル−３−インドリル
）−４−［７，８゜９．１０−テトラヒドロ−９−［（
２−ニトログアニジノ）メチル］−６Ｈ−アゼビオ［１
，２−ａｌインドール−１１−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）−１１−１−ピロール−２，５−
ジオン１５１Ｘ９が得られた。

実施例　５３ 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って、０．２０ｇの３−［８−（アセトキシメチル）−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１
，２−ａ〕インドール−１１−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）７ランー２゜５−ジオンカラ、融
点１０９−１１１ｃの３−Ｅ７．８，９．１０−テトラ
ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−アゼビオ［
１，２−ａｌインドール−１１−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オンが得られた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）２００ｍａのＤＭＦに溶かした５ｇの６．７−シヒ
ドロー９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−８−カルボン酸エチル（実施例１に記載されたよう
にして製造された）の溶液を５５０ｍｇの水素化ナトリ
ウムで処理した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、次い
で５０ｒｓＱのＤＭＦに溶かした３、６ｇのブロモ酢酸
エチルの溶液を添加した。１６時間後、混合物を水中に
注加し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を一緒に
し、水で洗浄し、乾燥して濃縮すると、４．４９の８−
（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−９−オキソピリド［１，２−ａ］インドール−８−
酢酸エチルが得られた。

ｂ）２００ｍｆｆのＴＨ，Ｆに溶かした６、０ｇのａ）
の生成物の溶液を、５０ａ＋（２のＴＨＦに溶かした２
゜０ｇのカリウムｔ−ブトキシド溶液を撹拌しつつ滴下
して加えた。混合物を撹拌し、次いで１ｍ１２の氷酢酸
を添加した。混合物を水中に注加し、ジクロロメタンで
抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥して濃縮した。残渣
をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけると、３．Ｏｇの７
．８−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−６Ｈ−アゼビオ［
１，２−ａｌインドール−８，９−ジカルボン酸ジエチ
ルが得られた。

ｃ）ｂ）の生成物２．８２と硼酸０．５９の混合物を１
５０℃に１時間及び１７０℃に３時間加熱した。

冷却した混合物に氷−水を添加し、全体をジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出物ヲー緒にし、乾燥
して濃縮した。、残渣をジクロロメタン／メタノール（
９５：５）を用いてシリカゲル上でりｄマドグラフにか
けた。２．１ｇの７．８，９゜ｌＯ−テトラヒドロ−１
０−オキソ−６Ｈ−アゼビオ［１，２−ａｌインドール
−８−カルボン酸エチルが得られた。

ｄ）ｃ）の生成物２．１ｇを８０ｒａＱのエタノールに
溶かし、スパチュラで測って４さじ分のラネー・ニッケ
ル及び５０ｍ１２の水で処理した。混合物を加熱して４
時間還流させ、冷却して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗
浄した。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液と洗浄液
を一緒にし、乾燥して濃縮した。残渣をジクロロメタン
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけると、０
．８９ｇの７゜８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ア
ゼビオ［１゜２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチ
ルが得られた。

ｅ）ｄ）の生成物０．８５ｇを５０＋＋＋α（７）　Ｔ
　ＨＦ　４：溶かし、！５０ｍＱＯ）ＴＨＦに入れた１
４０ｍｇのリチウムアルミニウム水素化物の懸濁液に撹
拌しながら滴下して加えた。水の添加後、混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、
濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：
５）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけると
、融点９０−９１　’Ｃ！の７．８．９．１０−テトラ
ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル”）−６）１−アゼビ
オ［１，２−ａ］インドール０．７０９が得られた。

ｆ）０．７０１７のｅ）の生成物を５０ｍ１２のジエチ
ルエーテル中の０．６６９の無水酢酸及び０．３９ｇの
ピリジンで処理した。更に１９のピリジン及び更に１ｇ
の酢酸を添加し、混合物を１６時間撹拌した。次いで混
合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、融点７７−７９°Ｃ
の８−（アセトキシメチル）−７，８，９，ｔｏ−テト
ラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１，２−ａ］インドール０
．６０９が得られた。

ｇ）５０ｍＱのジクロロメタンに溶かした０、６０ｇの
ｆ）の生成物を０．３３ｇの塩化オキサリルを滴下して
加えて処理した。１０℃で２時間放置後、溶液を濃縮し
、残渣をジクロロメタンに溶かした。

この溶液をジクロロメタンに溶かした０、４９ｇの１−
メチルインドール−３−酢酸及び０．５９９のトリエチ
ルアミンの溶液に添加した。１６時間後、混合物を濃縮
し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。融点７
０”Ｏの３−１８−Ｃアセトキシメチル）−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオ［１，２−ａｌ
インドール−１１−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）フラン−２，５−ジオン０．５１９が得られ
ｌこ。

実施例　５４ ２５ｍＱのジクロロメタンに溶かした６０ｍｇの実施例
５３の生成物及び６０ｍｇの２．６−ルチジンの溶液を
、２５ｍＱのジクロロメタンに溶かした１１６ＴＲ□ｇ
のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液に０℃で
滴下して加えた。３時間後、２５ｉのアンモニア水を溶
液に添加しｔ；。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけると、融点１６２−
１６３°Ｃの３−［８−（アミノメチル）−７，８，９
，ｌＯ−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼビオＮ、２−ａ］イ
ンドール−１１−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ビｏ−ル　２＋５−ジオン３０＋１１
９が得られ　Ｉこ　。

実施例　５５ ２０ｍＱのジクロロメタンに溶かした０、６４ｇの実施
例１の生成物及び０．４ｒｘＱの２．４．６−コリジン
の溶液を、ｌＯｍＱのジクロロメタンに溶かした０、７
５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液に０
°Ｃで滴下して加えた。２．５時間後、混合物を３ｍＱ
のピペリジンで処理し、１６時間撹拌した。濃縮してジ
クロロメタン／メタノール（９８：２５から５０　：　
５０への勾配）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけると、３４０ｍｇの３−［６，７，８，９−テト
ラヒドロ−８−［（１−ピペリジノ）メチル］ピリドー
Ｎ、２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メ
チル−３＝インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オンが得られた。これを酢酸エチル中で飽和塩化水素溶
液で処理することにより、融点１９４°Ｃ（分解）の塩
酸塩に転換した。

実施例　５６ ３０ｍＱのジクロロメタンに溶かした０、８ｇの実施例
１の′生成物及び０．４４ｇの２．４．６−コリジンの
溶液を、１０ｍ１２のジクロロメタンに溶かした０、９
ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液に０℃
で滴下して加えた。１．５時間後、混合物を３．６４ｇ
のジイソプロピルアミンで処理し、１６時間撹拌した。

混合物を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥及び濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶
かし、酢酸エチル中で飽和塩化水素溶液で処理した。真
空中で溶剤を途去すると、融点１８７℃（分解）の３−
［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−［（ジイソプロ
ピルアミノ）メチルコピリド−［１，２−ａ］インドー
ルー１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル
）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが２６０１１１ｇ
得られた。

実施例　５７ １００ｍＱのクロロホルムに溶かした１、０９の３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ａ］インドール−１Ｏ−イル］−
４−（３−ベンゾフラニル）−７ランー２．５−ジオン
の溶液を１３．８ｍＱのへキサメチルジシラザン及び２
．７３＋ｌ（２のメタノールで処理し、得られた溶液を
窒素雰囲気下で撹拌しながら５０℃に６時間加熱した。

更に１３．８ｍＱのヘキサメチルジシラザン及び２．７
３ｍＱのメタノールを添加し、１６時間加熱を継続した
。同じ量のへキサメチルジシラザン及びメタノールの添
加を更に２回行い、混合物の温度を更に２４時間５０’
Ｃ！に保持した６２０−のメタノールを添加し、混合物
を加熱して１５分間還流させ、冷却し、濃縮した。

沈澱を濾別し、順次酢酸エチル及びメタノールで摩砕し
た。融点２３４−２３７°Ｃの３−　［８−（アセトキ
シメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［
１，２−ａｌインドール−１Ｏ−イル］−４−（３−ベ
ンゾフラニル）−１Ｈ−ピロール−２゜５−ジオンが６
３０＋＋＋９得られに。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ２００ｍ４のジエチルエーテルに溶かした３、３ｇの８
−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａｌインドールの溶液に窒素雰囲気
下で１．７９の塩化オキサリルを滴下して加えた。１５
分抜水圧下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中に
溶解した。この溶液に２．４ｇの３−ベンゾ７ラニルー
酢酸及び５．６ｍＱのトリエチルアミンを添加し、混合
物を一夜撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残渣を酢酸
エチル／石油エーテル（１：　２）を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／
石油エーテルから結晶化すると、融点２１４−２１５°
Ｃの３−［８−（アセトキシメチル）−６，７゜８．９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（３−ベンゾフラニル）フラン−２，５
−ジオンが１．６２！９得られた。

実施例　５８ ４０ｍＱのメタノールに溶かした３００ｒＩＩｇの実施
例５７の生成物の溶液を５１１２の２Ｍの水酸化ナトリ
ウムで処理した。１０分後、混合物を５ｍＱの２Ｍの塩
酸で酸性とし、減圧下でメタノールを除去した。残渣を
酢酸エチルと水の間に分配した。各相が分離し、有機相
を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。溶液
を濃縮し、沈澱を濾別すると、融点２４６−２４８℃の
３−（ベンゾフラニル）−４−［６，７，８，９−テト
ラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［１，２−
ａｌインドール＝ＩＯ−イル］−１Ｈ−ピロールー２．
５−ジオンが１９０ｍｇ得られた。

実施例　５９ 実施例２に記載された方法と類似の方法により、実施例
５８の生成物から融点２１０−２１２℃の３−（８−（
アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（３−
ベンゾフラニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩
酸塩が製造された。

実施例　６０ ２０ｍＱのジクロロメタンに溶かした１１８ｍｇのトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物を２０ｍＱのジクロロ
メタンに入れた９０ｒＡｇの実施例２６の生成物及び４
５ｍｇのコリジンを用いて、０℃において窒素雰囲気下
で処理した。４５分後、０．４１ｒｎＱのジメチルアミ
ンの４０％水溶液を添加し、混合物を１．５時間撹拌し
た。得られた溶液を水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、次いで乾燥した。

溶液を濃縮し、得られた結晶を濾別し、乾燥すると、融
点２８５−２８６°Ｃの３−（３−ベンフラ［ｂｌチエ
ニル）−４−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（
ジメチルアミノメチル）ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−１Ｏ−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンが
６０ｍｇ得られｔこ。

実施例　６１ ８０ＩＩ１１２のジクロロメタンに溶かした５４６ｒＲ
ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を１２０ｍ（
２のジクロロメタンに入れた４００ｍｇの実施例１９の
生成物及び２０８１１９のコリジンを用いて、０℃にお
いて窒素雰囲気下で処理した。１時間後、１．９＋ｌｌ
ｆｆのジエチルアミン４０％水溶液を添加し、混合物を
３時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン
／メタノール／アセトン（８８：１０：２）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにより処理した。酢酸
エチルで摩砕し、メタノールから再結晶すると、融点３
２３−３２５℃の３−［２，３−ジヒドロ−２−（ジメ
チルアミノメチル’）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａｌイ
ンドール−９−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−ＬＨ−ピロール−２，５−ジオンのトリフルオ
ロメタンスルホン酸塩が２９５１１１９得られた。

実施例　６２ １２ＷＩＱのＤＭＦ及び１２＋１１２の３３％アンモニ
ア水に溶かした４００肩９の３−［８−シアノ−６，７
゜８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドー
ル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル
）７ランー２．５−ジオンの溶液を１４０℃に３時間加
熱した。混合物を冷却し、得られる固体を濾別し、乾燥
すると、融点３１２−３１３℃の３−［８−シアノ−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌイン
ドール−１０−イル］−４−（ｌ−メチル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２・、５−ジオンが２７５１
９得られた。

７ランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）４．４ｍｆｆの水及び８４ｙｓＱのアセトン中の実
施例３８ａ）の生成物４．０ｇの懸濁液を０℃に冷却し
、２．１８９のトリエチルアミンを添加した。次いで２
．５６９のクロロ蟻酸エチルを添加し、得られる溶液を
窒素雰囲気下に撹拌した。９．９＋ｍＱの３３％アンモ
ニア水を添加し、混合物を室温まで加温させた。更に９
．５ｍＧの３３％アンモニア水を添加し、撹拌を継続し
た。溶剤を蒸発し、残渣をジクロロメタンで抽出した。

有機相を水で洗浄し、乾燥して濃縮すると、融点１７９
−１８１℃の６．７．８．９−テトラヒドロピリド［１
，２−ａｌインドール−８−カルボキシアミドが２．８
９得られた。

ｂ）１５ｍ１２のジオキサン中の１．０２の６．７．８
　。

９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌｌインドール−
カルボキシアミドの懸濁液に９９１　ｍｇのトリフルオ
ロ酢酸無水物を１０℃で添加した。混合物をジクロロメ
タンと水との間に分配し、有機相を乾燥した。減圧下で
溶剤を除去すると油状物が得られ、これを酢酸エチル／
石油エーテル（ｌ：１）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた。融点１１６−１１８°Ｃの６．７．
８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール
−８−カルボニトリルが７４０１得られた。

Ｃ）１００＋＊ｆｆのジエチルエーテルに溶かした８０
０ｒＲｇの６．７．８．９−テトラヒドロピリド［ｌ、
２−ａｌインドール−８−カルボニトリルの溶液に５１
８ｍｇの塩化オキサリルを添加した。溶剤を蒸発し、残
渣をジクロロメタン中に溶かした。７７Ｌｒｍｙの１−
メチル−３−インドリル酢酸及び１．２４ｇのトリエチ
ルアミンをこの溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。

溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の１０
％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフに
より精製した。所望の生成物を含む両分を濃縮し、得ら
れた結晶を濾別し、乾燥すると、融点３０９−３１１℃
の３−［８−シアノ−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａ］インドール−１Ｏ−イル］−４−（
１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン
が５６０ｍｇ得られた。

実施例　６３ ０℃のメタノール２５ＯｍＱ中の実施例６２の生成物２
００ｎ＋ｇの溶液に塩化水素ガスを吹き込んだ。次いで
溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン５０ｒ
ｒｌ及びエタノール２５０ｍＱに溶解した。アンモニア
をこの溶液に吹き込み、次いで溶媒を蒸発させた。残留
物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：
ｌ　８　：３　：２）によりシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにより精製した。酢酸エチルで摩砕することに
より、融点２３７−２３９℃の３−［８−アミジノ−６
，７，８。

９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−ｌ
Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｉ
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩７５ｍｇを得た。

実施例　６４ ＤＭＦ４ｍＱ及び３３％水性アンモニア４ｍα中の３−
［８−カルバモイル−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａｌインドール−１０−イル］−４−（
１−メチル−３−インドリル）７ランー２゜５−ジオン
５０５ｇの溶液を１４０℃に加熱した。

この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで
乾燥した。溶媒の大部分を蒸発させ、得られる沈でんを
炉別し、乾燥した。融点３１５−３１６℃の３−［８−
カルバモイル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［
１，２−ａｌインドール−１〇−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン２０ｍｇが得られＩこ　。

前記７ランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

塩化オキサリル１７８ｍｇを、ジクロロメタン４０ｍｆ
ｆ中の実施例６２ａ）の生成物３００ｍｇの溶液に窒素
雰囲気下に加えた。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留
物をジクロロメタンに溶解した。■−メチルー３−イン
ドリル酢酸２６５ｍｇ及びトリエチルアミン４２４ｍｇ
を加えそして混合物を約６０時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をジクロロメタ２９１０％メタノー
ルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製した。酢酸エチルからの結晶化により、融点３０７
−３０９℃の３−［８−カルバモイル−６，７，８゜９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−ＩＯ
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−フラ
ン−２，５−ジオン７０ｍｇが得られた。

実施例６５ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ａｌインドール−１ｏ−イル］−
４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）フ
ラン−２，５−ジオンから、融点３００−３０３℃の３
−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ
メチル）ピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イル
］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル
）−１Ｈ−ピロール−２゜５−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造しｊこ　。

塩化オキサリル０．４ｍＱを、窒素雰囲気下にジエチル
エーテル３５ｍ１２中の８−（アセトキシメチル）−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［ｌ、２−ａｌイン
ドール９０６ｍｇの溶液に加えた。次いで溶媒を減圧下
に除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。５−メ
トキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸９４０＋ａｇ
及びトリエチルアミン１゜１６ｍ１２を加え、残留物を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）を使用するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチ
ル／石油エーテルからの結晶化により、融点２５９−２
６１’０の３−［８−（アセトキシメチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ゼインール
−１Ｏ−イル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３
−インドリル）フラン−２，５−ジオン２５０ｍｇが得
られた。

実施例６６ 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例６５の生成
物から、融点２６８−２７０℃の３−［８−（アミノメ
チル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−ａｌインドール−１−０−イル］−４−（５−メトキ
シ−１−メチル−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−
２，５−ジオン塩酸塩を製造した。

実施例６７ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル’）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド［１，２−ａ］ゼインール−１０−イル］
−４−（５−ブロモ−１−メチル−３−インドリル）フ
ラン−２，５−ジオンから、融点３１６−３１８°Ｃの
３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキ
シメチル）ピリド［１，２−ａｌインドール−１０−イ
ル］−４−（５−ブロモ−１−メチル−３−インドリル
）−１８−ピロール−２，５−ジオンを製造しｔ；。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造しＩこ　。

ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液５００ｍ
ｇを、ＴＨＦ５０ｍ１２中の５〜ブロモ−インドール−
３−酢酸１ｇの溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下に１
時間撹拌した。次いでヨウ化メチル８２０ｍｊ（５，８
ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下に２４時間撹
拌した。水５ｍＱを加え、溶媒を減圧下に除去した。残
留物を２Ｍ塩酸で処理し、形成した沈でんを炉別し、ｎ
−ヘキサンで洗浄しそして乾燥した。得られる固体をジ
エチルエーテルから再結晶して、融点１９２−１９４℃
の５−プロモーｌ−メチル−３−インドリル酢酸を得た
。

ｂ）塩化オキサリル５００＋ａｇを、窒素雰囲気下にジ
エチルエーテル１００ｍα中のａ）の生成物９００ｍｇ
の溶液に加えた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタンに溶解した。５−ブロモー１−メチル−３−
インドリル酢酸８８０ｍｇ及びトリエチルアミン８１０
ｍｇを加え、混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：
ｌ）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り精製して、固体４００ｍｇを得た。試料を酢酸エチル
から再結晶して、融点２１５−２２０での３−［８−（
アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａｌインドール−ＩＯ−イル］−４−（
５−ブロモ−１−メチル−３−インドリル）７ランー２
．５−ジオンを得た。

実施例６８ 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例６７の生成
物から、融点〉３１Ｏ℃の３−［８−（アミノメチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（５−ブロモ−１−メ
チル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン塩酸塩を製造した。

衷１」Ｌ［旦 ＤＭＦ２ｍ１２及び３３％水性アンモニア１ｍＱ中の３
−［７−（２−アセトキシエチル）−６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−フラン
−２，５−ジオン２００ｍｇの溶液を１４０°Ｃに加熱
した。次いで水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液１ｍ＋２を冷
却した溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を
２Ｍ塩酸で酸性化しそして蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルと水に分配し、有機相を乾燥した。溶媒を蒸発させ
、得られる固体を酢酸エチルで摩砕して、融点２３６−
２３８℃の３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−７−
（２−ヒドロキシエチル）ピリド［１，２−ａｌインド
ール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１１５ｍｇを得
た。

７ランジオン出発物質は下記の如くして製造しｔこ　。

ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液４００ｍ
ｇを、窒素雰囲気下にジメトキシエタン４０ｍΩ中のト
リエチルホスホノアセテート２．２４ｇの溶液に加えた
。次いでこの溶液を０℃に冷却し、ジメトキシエタンｌ
０ｍ１Ｘ中の実施例３５ｄ）の生成物１．８５ｇを加え
た。混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を
ジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。残留物ヲ、ジエチルエーテル／石油エーテル
（１：’３　）を使用するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより精製して、エチル（Ｅ）及び（Ｚ）−（６
，７，８。

９−テトラヒドロピリド（１，２−ａｌインドール−７
−イリデン）アセテートの混合物１５５ｇが得られた。

１．４ｇをエタノールに溶解し、この溶液を水素雰囲気
下に１０％Ｐｄ、／Ｃ２８０ｍｇと共に振とうさせた。

次いで触媒を炉別し、炉液を蒸発させて、ジエチルエー
テル／石油エーテルからの再結晶の後融点６６−６８℃
のエチル６．７．８　。

９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール−７
−アセテ−）１．２ｇを得た。

ｂ）ジエチルエーテル１００ｍ＋２中のａ）の生成物１
−２ｇ（７）溶液を、ジエチルエーテル中の水素化アル
ミニウムリチウムの１Ｍ溶液３．５ｍＱで処理した。１
時間撹拌の後、混合物を水性塩化アンモニウム５０ｍ１
でクエンチングした。混合物をジエチルエーテルで抽出
し、有機相を乾燥し、蒸発させて、ジエチルエーテル／
石油エーテルからの結晶化の後融点７０−７２°０の６
．７．８．９−テトラヒドロ−７−（２−ヒドロキシエ
チル）ピリド［１，２−ａｌイントル１．０１ｇを得た
。

Ｃ）ジクロロメタン３０ｍＱ中のｂ）の生成物１゜０４
ｇの溶液を、無水酢酸６ｍα及びピリジン３ｍａで処理
し、溶液を窒素雰囲気下に撹拌した。次いで混合物を蒸
発乾固し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相
を２Ｍ塩酸及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留
物を、ジエチルエーテル／石油エーテル（１：４）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
て、７−（２−アセトキシエチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａコインドール６７０ａ
＋ｇを得た。

ｄ）塩化オキサリル２５０ｍｇを窒素雰囲気下にジクロ
ロメタン１２ｒｒｌ中のＣ）の生成物６７０ｍｇの溶液
に加えた。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をジク
ロロメタンに溶解した。１−メチル−３−インドリル酢
酸４９３　ｒｎｇ及びトリエチルアミン５２７ｍｇをこ
の溶液に加え、混合物を撹拌した。次いで溶媒を減圧下
に除去し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：
２）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り精製して、酢酸エチルからの再結晶の後１８２−１８
４℃の融点の３−［７−（２−アセトキシエチル）−６
，７゜８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌイン
ドール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）フラン−２，５−ジオン３５０ｍｇを得た。

実施例７０ 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例６９の生成
物から、融点２４０−２４２℃の３−［７−（２−アミ
ノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−ａｌインドール−ＩＯ−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン塩酸塩を製造した。

実施例７１ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メトキシ−ピリドＮ　、２−ａ］インドール
−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオンから、融点１９５−１９７℃の
３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキ
シメチル）−２−メトキシピリドＥｌ、２−ａコー２−
メトキシ−ピリド［１，２−ａ］インドール−ＩＯ−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンを製造した。

７ランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散液２ｇをデカ
ンテーションによりｎ−ヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気
下にＤＭＦｌｏｏｍｇに懸濁させた。

ＤＭＦ１００ｍｆｆ中のエチル５−メトキシインドール
−２−カルボキシレートｌｏｇの溶液を加え、混合物を
撹拌した。次いでエチル４−ブロモブチレート９．８ｇ
を加え、混合物を２時間撹拌ルた。

混合物を冷却し、ＩＭ塩酸５０ｍ＋２及び水４００ｍＱ
で処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、−緒
にした抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相
を乾燥し、蒸発させた。得られる油をＴＨＦに溶解し、
そして窒素雰囲気下にＴＨＦ２００ｍ（＋中のカリウム
ｔ−ブトキシド５．２ｇの混合物に加えた。次いで混合
物を冷却し、１Ｍ塩酸で中和した。水を力ｉえ、混合物
をジエチルエーテルで抽出した。−緒にした抽出物を水
及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥した。

溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エチルから結晶化さ
せると、融点１５７−１６０°Ｃのエチル６゜７−シヒ
ドロー９−ヒドロキシ−２−メトキシピリドＥｌ、２−
ａｌインドール−８−カルボキシレート６．７ｇを得た
。

ｂ）エタノール２００ｍ１２中のａ）の生成物５ｇを、
窒素雰囲気下にスプーンスパチュラ１０杯分のラネーニ
ッケル及び水１００ｒｒｌで処理した。この懸濁液を加
熱還流し、次いで冷却し、濾過した。

固体を酢酸エチルで洗浄し、−緒にした炉液及び洗液か
ら揮発性成分を真空中で除去した。水性懸濁液を酢酸エ
チルで抽出し、−緒にした抽出物を塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留物をメ
タノールから結晶化させると、融点１０４−１０５℃の
エチル６．７．８　。

９−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［１，２−ａ１
インドール−８−カルボキシレート２．４１ｇが得られ
た。

ｃ）ＴＨＦ２５ｍ１２中のｂ）の生成物２．３ｇの溶液
を、窒素雰囲気下にＴＨＦ１０ｒｒｌ中の水素化アルミ
ニウムリチウム２６０ｍｇの懸濁液に加えた。

次いで混合物を酢酸エチル１０ｒｒｌ、続いて水２０ｒ
ｒｌで処理した。混合物を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３
とし、ジエチルエーテルで抽出した。

緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥した。蒸発により溶
媒を除去すると、６，７．８．９−テトラヒドロ−２−
メトキシピリド［１，２−ａｌインドール−８−メタノ
ール１．８５ｇが得られた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から結晶化させた試料は、９５−９６℃で融解した。

ｄ）ピリジン１０ｍ１２中のＣ）の生成物１ｇを無水酢
酸１．５ｇで処理した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物
をジエチルエーテルと５％水性塩化アンモニウムとに分
配した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ンから結晶化させると、融点９８−１００℃の８−アセ
トキシメチル−６゜７．８．９−テトラヒドロ−２−メ
トキシピリド［１，２−ａｌインドール０．８４ｇが得
られた。

ｅ）　ジエチルエーテル２５ｍ１２中のｄ）の生成物８
００ｍｇの懸濁液を、窒素雰囲気下に塩化オキサリル０
．２７ｇで処理した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を
ジクロロメタン２０ｍ（２に溶解し、Ｎ−メチルインド
ール−３−酢酸５５５ｍｇ及びトリエチルアミン０．８
ｍ１２でも理した。混合物を６５時間撹拌し、次いで溶
媒を減圧下に除去した。

酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を使用するシリカ
ゲルでの残留物のクロマトグラフィーにより、３−［８
−（アセトキシメチル”）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メトキシピリド［１，２−ａｌインドール−
ＩＯ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）７
ランー２．５−ジオン３８０ｍｇが得られた。トルエン
／ｎ−ヘキサンから結晶化させた試料は１３１−１３３
℃（分解）で融解した。

実施例７２ 実施例７１の生成物から実施例２に記載の方法と同様に
して、融点２３５−２３８℃（分解）の３−［８−（ア
ミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
トキシピリド［１，２−ａ］インドール−１Ｏ−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１８−ピロー
ル−２，５−ジオン塩酸塩を製造した。

実施例７３ ａ）窒素雰囲気下にジクロロメタン中の実施例２０の生
成物１５０ｍｇの溶液を、１．１’　−チオカルボニル
ジイミダゾール１３５ｍｇで処理した。

１７時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルから結晶化させて、融点２４
４−２４７℃の３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−（ｌ−イミダゾリルチオカルボニル）−ピラジノ［
１，２−ａｌインドール−１〇−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−ＩＨ−ピロール−２，５−ジ
オン１５０ｍｇが得られ　に　。

ｂ）ＤＭＦ１０ｍ１２中のａ］の生成物１４０ｍｇの溶
液を３３％水性アンモニア２０ｍＱで処理した。

１７時間後、この懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した
。固体を乾燥して、融点２７８℃（分解）の３−［１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−チオカルバモイルピラ
ジノ［１，２−ａｌインドール−１０−イル］−４−（
１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン９５ｍｇが得られた。

東凰皇Ｌ１ ジクロロメタン５０ｍＱ中の実施例２０の生成物１５０
ｍｇの溶液を、無水酢酸３ｍｆｆ及びトリエチルアミン
３ｍＱで処理した。１７時間後、溶液を水で洗浄した。

有機相を乾燥し、蒸発させた。

残留物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミンＯ−
０８ｍＱで処理した。１７時間後、溶液を蒸発させた。

残留物をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結晶化させ
ると、融点３０８−３１０°Ｃの３−［２−アセチル−
１，２，３，４−テトラヒドローピラジノ［１，２−ａ
］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン８０ｍ
ｇが得られた。

実施例７５ 実施例２の生成物から実施例７４に記載の方法と同様に
して、融点２７０−２７３℃の３−［８−（アセトアミ
ドメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）　−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オンを製造した。

東遣匹Ｌ１ ジクロロメタン４０ｍＱ中の実施例２０の生成物１５０
ｍｇの溶液をトリエチルアミン４０ｍｇ及び塩化メタン
スルホニル４４ｍｇで処理した。１７時間後、溶液を水
で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物を酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：ｌ）及び酢酸エチルを使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、融
点２９８−３０１℃（分解）の３−［１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−メタンスルホニルピラジノ［１，２
−ａ］インドール−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン９
５ｍｇが得られた。

実施例７７ 実施例１の生成物３．０ｇをＴＨＦ１００ｍｆ２に溶解
し、この溶液を０℃のＴＨＦ５０ｍ１２中の水素化アル
ミニウムリチウム１．８ｇの懸濁液に加えた。次いでこ
の混合物を１６時間加熱還流した。

次いで混合物を冷却し、水１０ｍ１２で処理し、ジクロ
ロメタンで抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物
を水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮
して、固体を得た。ジクロロメタン／メタノール（９５
：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より、固体を得、このものをクロマトグラフィーにより
更に精製して、ａ）融点２０５−２０７°Ｃの１．５−
ジヒドロ−３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−
（ヒドロキシメチル）ピリド［１，２−ａｌインドール
−１Ｏ−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−２Ｈ−ピロール−２−オン４００ｍｇが得られた。

ｂ）融点２０１−２０３℃の１．５−ジヒドロ−４−［
６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチ
ル）ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−
３−（１−メチル−３−インドリル）−２Ｈ−ピロール
−２−オン１６０ｍｇも又得られた。

実施例７８ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−
４−（３−）リフルオロメチルフェニル）７ランー２，
５−ジオン０．５ｇから、融点７７−７９℃の３−［６
，７，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル
）ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４
−（３−１リフルオロメチルフエニル）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオンの固体１１０＋ａｇを得た。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

塩化オキサリル１．７ｇを、ジクロロメタン５Ｏｍ（２
中の８−（アセトキシメチル）−６，７，８、’ｌ１ｌ
−テトラヒドロピリド［１，２−ａｌインドール３゜０
ｇの冷（０−４°Ｃ）溶液に加えｔ；。２時間後、溶媒
を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。この
溶液を、ジクロロメタフッ０ｍＱ中の（ａ。

σ、α−トリフルオローｍ−トリル）酢酸２．７ｇ及び
トリエチルアミン３．２ｇの溶液に加えた。混合物を１
６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタ
ン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけＩ；。

融点１７６−１７７°Ｃの３−［８−（アセトキシメチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
ａｌインドール−１０−イル］−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラン−２，５−ジオン７００ｍｇ
が得られた。

実施例７９ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ａｌインドール−１〇−イル］−
４−（４−メトキシフェニル）７ランー２゜５−ジオン
１．Ｏｇから、融点２２８°Ｃ（分解）の３−［６，７
，８，９−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピ
リド［１，２−ミツインドール−１Ｏ−イル］−４−（
４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン１５０ｍｇを得た。

７ランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ジクロロメタン５０ｍ１２中の８−（アセトキシメチル
）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［ｌ、２−ミ
ツインドール３．０ｇの冷（０−４°０）溶液に塩化オ
キサリル１．７ｇを加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ
、残留物をジクロロメタンに溶解した。

この溶液を、ジクロロメタン７０ｍｒｌ中のｐ−メトキ
シフェニル酢酸２．２４ｇ及びトリエチルアミン３．２
ｇの溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで濃
縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５：
５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにか
けて、融点７９−８２°Ｃの３−［８−（アセトキシメ
チル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−ミツインドール−１０−イル］−４−（４−メトキシ
フェニル）フラン−２，５−ジオン２ｇを得た。

実施例８０ 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−［
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ミツインドール−１０−イル］−
４−（２−クロロフェニル）フラン−２，５−ジオン０
．８ｇから、融点２３２−２３３℃の３−（２−クロロ
フェニル）−４−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８
−（ヒドロキシメチル）ピリド［１，２−ミツインドー
ル−１Ｏ−イル］−１Ｈ−ビロールー２．５−ジオン１
２０ｍｇが得られた。

７ランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ジクロロメタン５Ｑｍ１２中の８−（アセトキシメチル
）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ミ
ツインドール４ｇの水冷溶液に、塩化オキサリル２．２
ｇを加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタンに溶解した。この溶液を、ジクロロメタン中
の２−クロロフェニル酢９３゜０ｇ及びトリエチルアミ
ン４．０ｇの溶液に加えた。

この混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。

残留物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、融
点１６８−１７１℃の３−４８−（アセトキシメチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａツ
インドール−１０−イル］−４−（２−クσｏフエニル
）フラン−２，５−ジオン０．９ｇを得た。

実施例８１ 実施例５１に記載の方法と同様にして、実施例７８の生
成物８０ｍｇから、融点２０２−２０４℃の３−［８−
（アミノメチル’）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ミツインドール−１Ｏ−イル］−４−（
３−）リフルオロメチルフェニル）−ＩＨ−ピロール−
２，５−ジオン３０ｍｇが得られｔこ　。

実施例８２ 実施例５１に記載の方法と同様にして、実施例７９の生
成物１００ｍｇから、融点１９５−１９６℃の３−［８
−（アミノメチル’）−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−ミツインドール−１０−イル］−４−
（４−メトキシフェニル）　−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン８８ｍｇが得られた。

実施例８３ 実施例５３に記載の方法と同様にして、実施例８０の生
成物８０ｍｇから、融点２０６−２０８℃（分解）の３
−４８−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ミツインドール−１Ｏ−イル］−
４−（２−クロロフェニル）−１８−ピロール−１２，
５−ジオン５７ｍｇが得られた。

下記実施例は本発明により提供される化合物を含有する
典型的な薬剤を説明する。

下記の成分を含有する錠剤を慣用の方法で製造すること
ができる。

式Ｉの化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １２５．０ｍｇ トウモロコシデンプン ７５．０ｍｇ タルク　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　１．ｏｍｇ錠剤重量　　　　　
　　　　２１０．０ｍｇ実施例Ｂ 下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造す
ることができる。

成分　　　　　　　　　カプセル当たり式Ｉの化合物　
　　　　　　　１０．０ｍｇラクトース　　　　　　　
　　１６５　、０ｍｇトウモロコシデンプン　　　　２
０．抛ｇタルク　　　　　　　　　　　　　５．Ｏｍｇ
カプセル充填重量　　　　　２００．０ｍｇ本発明の主
なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、一般式 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ１及びＲ
２は一緒になって式−（ＣＨｚ）ｎ−の基を表わし、そ
してＲ７は水素を表わすか、或いはＲ１及びＲ′は一緒
になって式＝（ＣＨ，）ｎ−の基を表わし、そしてＲ１
は水素を表わし：Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール
基を表わし；Ｒ４、Ｒ８及びＲ＠は各々独立に、水素、
ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロア
ルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ
、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表
わし；Ｒ’は式％式％） Ｒうは水素、アルキルカルボニル、アミノアルキルカル
ボニル コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキ
ルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカル
ボニルを表わし；Ｒ”はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
ゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アル
キルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアシル
アミノ、、アミノカルボニルアミノ、インチオシアナト
、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シまたはアリールスルホニルオキシ、窒素原子を介して
結合した５−または６−員の飽和した含窒素複素環また
は式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わし；ＵはＳまたはＮ
Ｈを表わし；ＶはＮＨ，ＮＮＯ２、ＮＣＮ，ＣＨＮＯ，
を表わし；Ｗはアミン、モノアルキルアミノまたはジア
ルキルアミノを表わし；Ｘ及びＹの一方は０を表わし、
そして他方は０または（Ｈ。

Ｈ）を表わし；ＺはＣＨまたはＮを表わし一ｍはＯ〜５
を表わし、ｎは１〜５を表わし；ｐはＯ〜５を表わし；
そしてｑは０〜５を表わす、ただし、ＺがＮを表わす場
合、ｑ及びｍは２〜５を表わすものとする、 の化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩基との製薬学的に
許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的
に許容し得る塩。

２、Ｒが水素を表わし、Ｒｓが水素、アルキルカルボニ
ル、シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、アルキ
ルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカル
ボニルを表わし、ＲＩｏがヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ア
ルキルチオ、アミノカルボニルアミノ、インチオシアナ
ト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオ
キシまたは一ｕ−ｃ（ｖ）−ｗの基を表わし、そしてＲ
１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ６，Ｒ７、ＲーＵ、Ｖ
、Ｗ、Ｘｓ　Ｙ、Ｚ、ｍｓ　ｎｓ　ｐ及びｑが上記１に
示した意味を有する上記ｌに記載の化合物。

３、Ｒ′及びＲ２が一緒になって−ＣＩ、−を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、ｍが１または２を表わし、そして
ＺがＣＨを表わす上記ｌまたは２に記載の化合物。

４、Ｒ１及びＲ１が一緒になって−（ＣＨり！−を表わ
し、Ｒ７が水素を表わし、ｍが１を表わし、そして２が
ＣＨを表わす上記１または２に記載の化合物。

６、Ｒ１及びＲ１が一緒になって一〇Ｈ，−を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、ｍが２を表わし、そしてＺがＮを
表わす上記ｌまたは２に記載の化合物。

６、Ｒ’及びＲ７が一緒になって−Ｃｌ、−を表わし、
Ｒ２が水素を表わし、ｍが１を表わし、そして２がＣＨ
を表わす上記ｌまたは２に記載の化合物。

７、Ｒ’及びＲ７が一緒になって−（ＣＨｚ　）　！−
表わし、Ｒ１が水素を表わし、ｍが０を表わし、そして
ＺがＣＨを表わす上記ｌまたは２に記載の化合物。

８、Ｒ’がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホ
ニルから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で随時置
換されていてもよいフェニル、ナフチル、３−ベンゾチ
エニル、３−ベンゾフラニルまたは３−インドリルを表
わす上記１〜６のいずれかに記載の化合物。

９、Ｒ３が１−メチル−３−インドリルを表わす上記８
に記載の化合物。

１０、Ｒ’、Ｒ６及びＲ６が各々水素を表わす上記１〜
９のいずれかに記載の化合物。

１１−　Ｒ”カ式−（ＣＨｚ）ｑ−Ｒ’°ノ基ヲ表ワス
上記ｌ〜ＩＯのいずれかに記載の化合物。

１２、ｑが１または２を表わす上記１１に記載の化合物
。

１３、Ｒ’°がヒドロキシ、アミン、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、
アシルアミノ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキ
ルスルホニルオキシ或いは式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を
表わす上記１１または１２に記載の化合物。

１４、ＵがＳを表わし、ＶがＮＨを表わし、そしてＷが
アミノを表わす上記１３に記載の化合物。

１６、Ｘが及びＹの双方が０を表わす上記ｌ〜１４のい
ずれかに記載の化合物。

１６．３−［８−（アミノメチル）−６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａｌ　インドルーｌＯ−
イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン、 ３−［７−（アミノチオメチル）−６，７，８゜９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル
］　−４−（１−メチル−３−インドリル）　−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン、 ３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−［（ジ・メ
チルアミノ）メチル１　ピリド［１，２−ａ］インドル
ーｌＯ−イル］　−４−（１−メチル−３−インドリル
）−１Ｈ−ピロール−２゜５−ジオン である上記Ｉまたは２に記載の化合物及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩。

１７、一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ７Ｒ’
　　Ｚ及びｍは上記ｌに示した意味を有する、 の化合物。

１８、治療的活性物質として、殊に、抗炎症的、免疫学
的、ｌ！１ｆｌＩＩ学的、気管支肺的及び心臓血管の活
性物質として、或いは喘息またはエイズの処置における
活性物質として使用するための上記ｌ〜１６のいずれか
に記載の化合物。

１９、（ａ）Ｘ及びＹの双方が０を表わす式（Ｉ）の化
合物を製造するために、一般式 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ
”、Ｚ及びｍは上記１に示した意味を有する の化合物を加圧下でアンモニアと反応させ、もしくはヘ
キサメチルジシラザン及びメタノールと反応させて、Ｒ
が水素を表わす式Ｉの化合物を精製させるか、またはヒ
ドロキシルアミンと反応させて、Ｒがヒドロキシを表わ
す式■の化合物を生成させ、或いは （ｂ）　　Ｘ及びＹの一方が０を表わし、そして他方が
（Ｈ、Ｈ）を表わす式１の化合物を製造するために、Ｘ
及びＹが双方が０を表わす式Ｉの化合物を水素化リチウ
ムアルミニウムで還元し、或いは（ｅ）　　必要に応じ
て、式Ｉの化合物に存在する反応性中心を官能的に変性
し、そして （ｄ）　　また必要に応じて、式Ｉの酸性化合物を塩基
との製薬学的に許容し得る塩に変えるか、または式Ｉの
塩基性化合物を酸との製薬学的に許容し得る塩に変える ことからなる上記１−１６のいずれかに記載の化合物の
製造方法。

２０、上記１−１６のいずれかに記載の化合物及び治療
的に不活性な担体物質を含有する薬剤、殊に、抗炎症的
、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺的または心臓血管用の
薬剤或いは喘息またはエイズの処置のための薬剤。

２１、炎症、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺的または心
臓血管障害に対する薬剤或いは喘息またはエイズに対す
る薬剤の製造のための上記ｌ〜１６のいずれかに記載の
化合物の使用。

２２、上記１９に記載の方法或いは明らかにその化学的
に同等の方法で製造した上記１−１６に記載の化合物。

特許出願人　エフ・ホ７マンーラ アーゲー ロシュ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ＾１及び
   Ｒ＾２は一緒になつて式−（ＣＨ＿２）ｎ−の基を表わ
   し、そしてＲ＾７は水素を表わすか、或いはＲ＾１及び
   Ｒ＾７は一緒になつて式−（ＣＨ＿２）ｎ−の基を表わ
   し、そしてＲ＾２は水素を表わし；Ｒ＾３はアリールま
   たはヘテロアリール基を表わし；Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ
   ＾６は各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロ
   キシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、ア
   シルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまた
   はアルキルスルホニルを表わし；Ｒ＾８は式−（ＣＨ＿
   ２）ｐ−Ｒ＾９または−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｒ＾１＾０の
   基を表わし；Ｒ＾９は水素、アルキルカルボニル、アミ
   ノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、アルコキシ
   カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
   ホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボニル
   を表わし； Ｒ＾１＾０はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミ
   ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアル
   キルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニ
   ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルチオ、
   アルコキシカルボニルアミノ、アミノアシルアミノ、ア
   ミノカルボニルアミノ、イソチオシアナト、アルキルカ
   ルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリ
   ールスルホニルオキシ、窒素原子を介して結合した５−
   または６−員の飽和した含窒素複素環または式−Ｕ−Ｃ
   （Ｖ）−Ｗの基を表わし；ＵはＳまたはＮＨを表わし；
   ＶはＮＨ、ＮＮＯ＿２、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ＿２を表わし
   ；Ｗはアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルア
   ミノを表わし；Ｘ及びＹの一方はＯを表わし、そして他
   方はＯまたは（Ｈ、Ｈ）を表わし；ＺはＣＨまたはＮを
   表わし；ｍは０〜５を表わし、ｎは１〜５を表わし；ｐ
   は０〜５を表わし；そしてｑは０〜５を表わす、ただし
   、ＺがＮを表わす場合、ｑ及びｍは２〜５を表わすもの
   とする、 の化合物並びに式 I の酸性化合物と塩基との製薬学的
   に許容しうる塩及び式 I の塩基性化合物と酸との製薬
   学的に許容し得る塩。 ２、Ｒが水素を表わし、Ｒ＾９が水素、アルキルカルボ
   ニル、シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、アル
   キルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカ
   ルボニルを表わし、Ｒ＾１＾０がヒドロキシ、アルコキ
   シ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ
   、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ
   ノ、アルキルチオ、アミノカルボニルアミノ、イソチオ
   シアナト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホ
   ニルオキシまたは−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わし、そ
   してＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、
   ｐ及びｑが請求項１に示した意味を有する請求項１に記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になつて−ＣＨ＿２−を表
   わし、Ｒ＾７が水素を表わし、ｍが１または２を表わし
   、そしてＺがＣＨを表わす請求項１または２に記載の化
   合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿
   ２−を表わし、Ｒ＾７が水素を表わし、ｍが１を表わし
   、そしてＺがＣＨを表わす請求項１または２に記載の化
   合物。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になつて−ＣＨ＿２−を表
   わし、Ｒ＾７が水素を表わし、ｍが２を表わし、そして
   ＺがＮを表わす請求項１または２に記載の化合物。 ６、Ｒ＾１及びＲ＾７が一緒になつて−ＣＨ＿２−を表
   わし、Ｒ＾２が水素を表わし、ｍが＾１を表わし、そし
   てＺがＣＨを表わす請求項１または２に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾７が一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿
   ２−表わし、Ｒ＾２が水素を表わし、ｍが０を表わし、
   そしてＺがＣＨを表わす請求項１または２に記載の化合
   物。 ８、Ｒ＾３がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
   キシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、
   アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスル
   ホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で随時
   置換されていてもよいフェニル、ナフチル、３−ベンゾ
   チエニル、３−ベンゾフラニルまたは３−インドリルを
   表わす請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｒ＾３が１−メチル−３−インドリルを表わす請求
   項８に記載の化合物。 １０、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６が各々水素を表わす請
   求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１、Ｒ＾８が式−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｒ＾１＾０の基を
   表わす請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 １２、ｑが１または２を表わす請求項１１に記載の化合
   物。 １３、Ｒ＾１＾０がヒドロキシ、アミノ、モノアルキル
   アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジ
   ド、アシルアミノ、アルキルカルボニルオキシまたはア
   ルキルスルホニルオキシ或いは式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの
   基を表わす請求項１１または１２に記載の化合物。 １４、ＵがＳを表わし、ＶがＮＨを表わし、そしてＷが
   アミノを表わす請求項１３に記載の化合物。 １５、Ｘが及びＹの双方がＯを表わす請求項１〜１４の
   いずれかに記載の化合物。 １６、３−［８−（アミノメチル）−６，７，８，９−
   テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イ
   ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
   ロール−２，５−ジオン、 ３−［７−（アミノチオメチル）−６，７，８，９−テ
   トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル
   ］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、 ３−［６，７，８，９−テトラヒドロ−８−［（ジメチ
   ルアミノ）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドル−１
   ０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン である請求項１または２に記載の化合物及びその製薬学
   的に許容し得る酸付加塩。 １７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｚ及びｍは請求項１に示した意味
   を有する、 の化合物。 １８、炎症的、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺性または
   心臓血管障害に対する薬剤或いは喘息またはエイズに対
   する薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記
   載の化合物の使用。