JP2009504574A - Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）

（式中、ラジカルＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書中で定義されるようなものであり、及びＡｒは、アリール基又はヘテロアリール基、好ましくはフェニルを表し、ｎは１又は２であり、並びにラジカルＸは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）＝（Ｒ^ａ）−、−ＯＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、又は−ＳＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−から選択される基を表す。）による化合物。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、ＣＲＴＨ２介在疾患とりわけ呼吸器の、炎症性及びアレルギー性の症状などの治療に有用なプロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬として、医薬組成物において用いられる。

Description

プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である。それは、免疫学的攻撃に応答して肥満細胞及びＴＨ２細胞から放出され、睡眠及びアレルギー応答など種々の生理学的事象における役割を演ずることに関係している。

ＰＧＤ_２に対する受容体は、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞（「ＣＲＴＨ２」）上に発現する化学誘引物質受容体相同分子、及び「ＦＰ」受容体を含む。これらの受容体は、ＰＧＤ_２により活性化されたＧタンパク質共役型合受容体である。ＣＲＴＨ２受容体並びにそのヒトヘルパーＴ細胞、好塩基球、及び好酸球を含む種々の細胞上における発現が、ＣＲＴＨ２受容体について記載する、Ａｂｅら、「Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７，１９９９」、Ｎａｇａｔａら、「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９，１９９９」及びＮａｇａｔａら、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６，１９９９」に記載されている。Ｈｉｒａｉら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１」は、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ_２の受容体であることを指摘している。

Ｕｌｖｅｎ及びＫｏｓｔｅｎｉｓ「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８（４）：８９７−９００」は、選択的強力ＣＲＴＨ２拮抗薬であるラマトロバンの類似体の合成を報告している。ＣＲＴＨ２拮抗薬は、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２００３／０９７５９８においても報告されている。

（発明の要旨）
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療に有用であり、従って本発明は、本明細書中に記述される新規の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物を用いる、プロスタグランジン介在疾患の治療のための方法を提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：

（式中、ｎは、１又は２であり；
Ａｒは、Ｒ^ｃから独立して選択される１から４の基によりそれぞれ場合により置換されるアリール基又はヘテロアリール基であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）＝（Ｒ^ａ）−、−ＯＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−及び−ＳＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＳＣ_１−６６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキル、ＣＮ、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル若しくはハロＣ_１−６アルキルであり；又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが両方結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環を形成し；或いは
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する隣接する複数の炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環を形成し；並びに
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ及びハロＣ_１−６アルキルから選択される。）
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する。

式Ｉの１つの部分群において、化合物は式中、ｎが１のものであり、もう１つの部分群において、化合物は式中、ｎが２のものである。

式Ｉのもう１つの部分群において、化合物は式中、ＡｒがＲ^ｃから独立して選択される１から３の基で場合により置換されるフェニルである。その１つの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１から２の基により置換されるフェニルである。

式Ｉのもう１つの部分群において、化合物は式中、Ｘが−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−のものである。その１つの実施形態において、Ｘはメチレンである。

式Ｉのもう１つの部分群において、化合物は式中、Ｘが−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、又は−Ｃ（Ｒ^ａ）＝（Ｒ^ａ）−ものである。その１つの実施形態において、Ｘは。−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び式Ｉの化合物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療又は防止のための方法をその範囲に含む。

本発明を、別に指示のない限り以下の定義を用いて説明される。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。

用語「アルキル」は、示された炭素数を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を指す。アルキル基の限定されない例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。

「ハロアルキル」は、上述したように、全ての水素原子がハロ基による完全置換までを含めた１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−６ハロアルキルは−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３などを含む。

「アルコキシ」は、示された炭素数を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の立体配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。

「ハロアルコキシ」は、上述したように、全ての水素原子がハロ基による完全置換までを含めた１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−６ハロアルコキシは、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３などを含む。

「アリール」は、１から３のベンゼン環を含む、６から１４員の炭素環式芳香族環系を意味する。２つ以上の芳香族環が存在する場合、複数の環が一緒に融合して隣接する環が共通の結合を共用する。その例は、フェニル及びナフチルを含む。

用語「ヘテロアリール（Ｈｅｔ）」は、本明細書において、１つの環又は２つの融合した環、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から４のヘテロ原子を含む、５から１０員の芳香族環系を表すとして使用される。Ｈｅｔは、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン及びチエノピリジンを含むが、これらに限定されない。

「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が探求している、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す薬物又は医薬品の量を意味する。

用語「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害に関連する徴候及び症状を軽減すること、改善すること、緩和すること又はそうでなければ低減することを含む。

用語「予防」は、疾患又は障害の、又はそのような疾患又は障害に関連する徴候及び症状の、発症又は進行を予防すること又は遅らせることを意味する。

医薬組成物におけるような、用語「組成物」は、担体を構成する活性成分（単数又は複数）及び不活性成分（単数又は複数）（薬学的に許容できる賦形剤）を含む生成物、ならびに成分のいずれか２つ以上のものの結合、錯体化又は凝集から、又は成分の１つ以上のものの解離から、或いは成分の１つ以上のもの反応又は相互作用の他の種類から、直接的又は間接的に生成するいずれかの生成物を、その範囲に含むことを意図している。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を混合することにより製造されるいずれかの組成物をその範囲に含む。

この明細書の目的のために、下記の略語は、その指示する意味を有する。Ａｃ＝アセチル、ＡｃＯ＝酢酸塩、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＥＣ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩水和物、ＦＡＢ＝高速原子衝撃、ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、ＩＣＢＦ＝イソブチル・クロロホルメート、ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物、Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）、ＭｓＯ＝メタンスルホン酸塩（メシレート）、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、ＰＣＣ＝ピリジニウム・クロロクロメート、ＰＤＣ＝ピリジニウム・ジクロメート、Ｐｈ＝フェニル、ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ｐｙＨ・Ｂｒ_３＝ピリジンヒドロブロミドペルブロミド、ｒ．ｔ．＝室温、ｒａｃ．＝ラセミの、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフレート）、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。アルキル基の略語は、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎ−Ｐｒ＝正プロピル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、ｎ−Ｂｕ＝正ブチル、ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル、ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル、を含む。

光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生成され得る。本発明は、式Ｉの化合物の、全てのそのような異性体の形態を包含する意味である。

本明細書中に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含み、別に規定がない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。

本明細書中に記載の化合物のいくつかは、水素が異なった位置に結合して存在し得、それらは互変異性体と称される。そのようなものの例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物の範囲内である。

式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）からの分別結晶化により、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離され得る。そのようにして得られる鏡像異性体の対は、従来の方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いることにより、個々の立体異性体に分離され得る。

代わりに、一般式Ｉ又はＩａの化合物のいずれかの鏡像異性体は、配置が公知の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる、立体特異的合成により得られる。

塩
用語「薬学的に許容できる塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容できる無毒の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容できる無毒の有機塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン，コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの，
一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容できる無毒の酸から調製され得る。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

別に規定がない限り、式Ｉの化合物という場合、薬学的に許容できる塩をも含む意味であることを理解されたい。

実用性
式Ｉの化合物の、プロスタグランジン受容体と相互作用するという能力により、それらは、哺乳類、特にヒト対象において、プロスタグランジンにより引き起こされる望ましくない症状を予防する又は改善するために有用となる。プロスタグランジンの作用のこの類似の作用又は拮抗作用は、化合物及びその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、呼吸器症状、アレルギー症状、疼痛、炎症、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖能力障害、血液凝固障害、視覚困難、ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患を治療する、予防する又は改善するために有用であることを示す。加えて、そのような化合物は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制することができ、それゆえ癌の治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、糖尿病網膜症及び腫瘍血管生成において起こり得るものなどの、プロスタグランジン介在の増殖障害の治療及び／又は予防においても有用であり得る。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することにより又は弛緩プロスタノイドと類似の作用をすることにより、プロスタノイド誘発の平滑筋収縮をも抑制することができ、それゆえ月経困難症、早産及び好酸球関連障害の治療において使用され得る。より特に、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２の拮抗薬である。

従って、本発明のもう１つの態様は、プロスタグランジン介在疾患を治療する又は予防する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする哺乳類の患者に、前記プロスタグランジン介在疾患を治療する又は予防するために有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む。プロスタグランジン介在疾患は、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性ぜん息を含むぜん息、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態；睡眠障害及び睡眠覚醒サイクル障害；月経困難症及び早産に関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視覚障害；閉塞性血管疾患；うっ血性心不全；創傷後又は手術治療後などの抗凝血治療を要する疾患又は状態；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；例えば骨粗しょう症などの、骨の形成及び再吸収の制御を要する疾患；ショック；発熱などの熱調節；及び免疫調節が望ましい免疫障害又は状態を含むが、これらに限定されない。より特に、治療すべき疾患は、鼻閉、肺うっ血及びアレルギー性ぜん息を含むぜん息などの、プロスタグランジンＤ２介在のものである。

本発明の１つの実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジン介在疾患を治療する又は予防するために有効な量で投与することを含む、プロスタグランジン介在疾患を治療する又は予防する方法であり、ここでプロスタグランジン介在疾患は、鼻閉塞、アレルギー性及び通年性鼻炎を含む鼻炎、並びにアレルギー性ぜん息を含むぜん息などである。

本発明のもう１つの実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する又は予防するために有効な量で投与することを含む、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する又は予防する方法であり、ここで前記プロスタグランジンＤ２介在疾患は、鼻閉又はぜん息である。

本発明のもう１つの実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における、鼻閉の治療のための方法であり、前記患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む。

本発明の更にもう１つの実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における、アレルギー性ぜん息を含むぜん息の治療のための方法であり、前記患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む。

投与量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の大きさは、当然のことながら、治療すべき症状の性質及び重篤度により、並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路により変わる。それは、個々の患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ及び応答を含む因子の多様性によっても変わる。一般に、１日用量は、哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。一方、いくつかの場合においては、これらの範囲外の用量を用いることが必要であり得る。

担体物質と組み合わせて単回用量を製造し得る活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式により変わる。例えば、ヒトの経口投与のために意図される製剤は、組生物全体の約５から９５％の間で変わり得る担体物質の適切で好都合な量と混合した活性薬剤化合物の、０．０５ｍｇから５ｇを含み得る。投与単位形態は一般に、活性成分の約０．１ｍｇから約０．４ｍｇの間、通常、有効成分の０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇを含む。

医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、薬学的に許容できる担体と一緒に式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド介在疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物は、従来の無毒の薬学的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤で、経口的に、吸入噴霧により、局所的に、非経口的に、又は経直腸的に投与され得る。用語本明細書において使用される「非経口的」は、皮下注射、静脈内の、筋肉内の、胸骨内の注射法又は注入法を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。

活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、口中錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの、経口用途に適した剤形であり得る。経口用途のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知のいずれかの方法により調製され得、並びにそのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有させ、医薬的に見た目がよく美味な製剤を提供し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容できる賦形剤と混合物された状態の活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤などであり得る。錠剤は、被覆されていなくてよいか、または公知の方法従って被覆して消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたる持続的作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を採用し得る。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の方法により被覆されて、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成し得る。

経口投与のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された、硬質ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水混和性溶媒、又は例えばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟質ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物された状態の活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり、分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然に存在するリン脂質、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は酸化エチレンと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、又は酸化エチレンと、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、であり得る。水性懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び、例えばショ糖、サッカリン又はアスパルテームなどの１つ以上の甘味剤を含み得る。

油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることにより製剤され得る。油性懸濁剤は、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上述のものなどの甘味剤及び香味剤を添加して、美味な経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の防腐剤と混合された状態の有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記したものにより例示されている。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤も、含まれ得る。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態にすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は例えば液体パラフィンなどの鉱物油、或いはそれらの混合物とし得る。適した乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆油、レシチン）、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステル及び酸化エチレンの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳化剤はまた、甘味剤及び香味剤を含み得る。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖）を含めて製剤され得る。そのような製剤は又、粘滑剤、防腐剤及び香味剤及び着色剤を含み得る。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる公知の方法に従って製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とされ得る。許容できるビヒクル及び溶媒のうちで使用可能なものは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も又、使用し得る。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から利用されている。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、無菌性の不揮発性油が採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において用いられる。

式Ｉの化合物は又、薬物の直腸投与のための坐薬の形態において投与され得る。これらの組成物は、薬物を、周囲温度で固体であるが直腸内温度で液体である、従って直腸内で融解して薬物を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。

局所的用途のために、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤又は懸濁剤が利用される（この投与のために、局所投与は洗口剤及びうがい薬を含む。）局所用製剤は一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系及び皮膚緩和剤から構成され得る。

他の薬物との組み合わせ
プロスタグランジン介在疾患の治療及び予防のために、式Ｉの化合物を、他の治療用薬剤と共に併用投与することができる。従って、もう１つの態様において本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量及び１つ以上のその他の治療薬を含む、プロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法のための適した治療薬は、（１）ＤＰ受容体拮抗薬、例えばＳ−５７５１など；（２）コルチコステロイド、例えばトリアムシノロナセトニドなど；（３）β−作動薬、例えばサルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエン調節薬、例えばロイコトリエン受容体拮抗薬又はリポキシナーゼ阻害薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジロートンなど）を含む；（５）抗ヒスタミン薬、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）うっ血除去薬、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデスオキシエフェドリンなど；（７）鎮咳薬、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンを含む；（８）プロスタグランジンＦ作動薬を含むもう１つのプロスタグランジンリガンド、例えばラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル又はロサプロストルなど；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）など；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブなど；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害薬、例えばアルフロ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）コレステロール低下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）及びプロブコールなど；（１５）抗糖尿病薬、例えばインスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシターゼ阻害薬（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）など；（１６）インターフェロン−β（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン作用薬、例えばムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム）並びに選択的ムスカリンＭ３拮抗薬など；（１８）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなど；（１９）偏頭痛の治療に通常使用されるトリプタン、例えばスミトリプタン及びリザトリプタンなど；（２０）アレンドロン酸及び他の骨粗鬆症治療薬；（２１）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗薬、細胞障害性癌化学療法薬、ＦＫ−３６５７などのブラディキニン（ＢＫ２）拮抗薬、セラトロダストなどのＴＰ受容体拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗薬（ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載のものなど）、を含む。加えて、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の無毒な治療的有効量を、場合により直前に例示したような成分の１つ以上を併用投与しながら投与することを含む、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法を包含する。

合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１から８中に概説する合成経路に従い、及び本明細書中に記述する方法により調製され得る。

方法１
エチルインドール−２−カルボン酸１の還元及びそれに続く酸化により、アルデヒド２を得る。２のホスホランとのウィッティヒ反応により、α，β−不飽和エステル３が生成し、これをブロモ酢酸ｔ−ブチル及び塩基によりアルキル化してジエステル４を得る。４の水素化及びそれに続く塩基促進の環化により、環状β−ケトエステル５を得る。シリカゲルによる還流トルエン中での５の脱カルボキシル反応により、ケトン６を得る。６をＮａＢＨ_４で還元してアルコール７を得て、これをメシル化、それに続くアジ化ナトリウムとの置換により、アジド８に変換することができる。水素化条件下、８の還元により対応するアミンが生成し、該アミン中間体を種々の塩化アリールスルホニルと反応させ、場合により引き続きアルキル化することにより、アリールスルホンアミド９が得られる。９を塩化オキサリルと反応させ、引き続きＭｅＯＨによりエステル化することにより、α−ケトエステル１０を得る。１０の脱酸素を、ＮａＢＨ_４による及びそれに続くＴＦＡ中でのＥｔ_３ＳｉＨによる反応により達成することができ、それによりエステル１１が生成する。水性塩基中における１１の加水分解により、最終生成物１２を得る。

方法２
アルデヒド１３を得るためにスルホンアミド９をＤＭＦ中でＰＯＣｌ_３と反応させることができ、これを最終生成物１５に酸化し得る。アルデヒド１３のウィティッヒ反応によりα，β−不飽和エステル１４が生成し、これを水性塩基中で加水分解して最終生成物１６が得られる。α，β−不飽和エステル１４の水素化、それに続く塩基水溶液中におおける加水分解により、生成物１７を得る。

方法３
スルフィド１８を得るためにスルホンアミド９をジクロロエタン中で（ＳＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）_２及び塩化スルフリルと反応させることができ、これを塩基水溶液中で最終生成物１９に加水分解することができる。

方法４
安息香酸塩２０を得るためにスルホンアミド９を過酸化ベンゾイルと反応させることができる。２０の加水分解、それに続くブロモ酢酸塩とのアルキル化反応により、エステル２１を生成し得、これを塩基水溶液中で最終生成物２２に加水分解し得る。

方法５
２−インドール酢酸２３を、対応するｔ−ブチルエステル２４に変換し得る。２４のブロモ酢酸メチル及び塩基によるアルキル化反応により、ジエステル２５が生成する。２５の塩基促進環化により、環状β−ケトエステル２６を得る。シリカゲルによる還流トルエン中における２６の脱炭酸反応により、ケトン２７を得る。望ましい生成物２８を、方法１に記載の段階に従い調製することができる。

下記実施例は本発明を例示するために提供されるものであるが、本発明はそれらに決して限定されない。

（＋／−）｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸

段階１：１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ２００ｍＬ中の−７８℃に冷却したエチルインドール−２−カルボン酸（２０ｇ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４ＴＨＦ溶液の１１０ｍＬを添加した。反応混合物を−７８℃と０℃の間で１時間攪拌した後、４Ｎ ＨＣｌの１２５ｍＬ、続いて水１５０ｍＬをゆっくり添加し、反応を停止した。反応混合物を１：１ ＥｔＯＨ／ヘキサンの１Ｌにより抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過及び濃縮により粗アルコールを得て、これをＣＨ_２Ｃｌ_２１．２Ｌ中に溶解し、ＭｎＯ_２１００ｇにより処理した。２時間攪拌した後、混合物をセライトを通してろ過し、更なる精製無しにろ液を次の段階のために用いた。

段階２：エチル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリレート
段階１の生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ３６ｇを添加した。１２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、その残渣を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の２０ｇを黄色固体として得た。

段階３：エチル（２Ｅ）−３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリレート
ＤＭＦ３００ｍＬ中の段階２の生成物（２０ｇ）の溶液に、ＢｒＣＨ_２ＣＯ_２−ｔ−Ｂｕ３０ｇ及びＣｓ_２ＣＯ_３６５ｇを添加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌し、そしてアセトン３００ｍＬにより希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、その残渣を、１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３０ｇをシロップとして得た。

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボン酸

ＥｔＯＡｃ３００ｍＬ中の段階３からの生成物（３０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２ｇ）の溶液を、水素のバルーン圧下、１２時間攪拌した。反応混合物を次に、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮してジエステル中間体を得た。粗ジエステル（２６ｇ）をＴＨＦ２００ｍＬ中に溶解し、これを、滴下漏斗を通してｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中、８２ｍＬ、１Ｍ）の冷却した（−１０℃）ＴＨＦ１Ｌ溶液中に添加した。反応混合物を１０分間かけて室温まで加温し、１Ｎ ＨＣｌの１００ｍＬにより処理した。得られた混合物を、ヘキサン０．５Ｌにより抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過及び濃縮により、粗製の表題化合物が得られ、それを更なる精製無しに次の段階のために用いた。

段階５：８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オン
段階４の粗生成物のトルエン（１．２Ｌ）溶液を、シリカゲル１００ｇにより処理し、混合物を６時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物を暗色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ）。

段階６：（＋／−）６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オール
ＭｅＯＨ１５０ｍＬ中の段階５の生成物（１２ｇ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＢＨ_４２ｇを添加した。０℃で３０分間攪拌後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液１００ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して粗製の表題化合物を得、それを更なる精製無しに次の段階のために用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）。

段階７：（＋／−）７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
−４０℃で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）ＴＨＦ中の段階６の粗生成物（約１２ｇ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ１４ｍＬ及びＭｅＳＯ_２Ｃｌ５ｍＬを添加した。反応混合物を−４０℃で攪拌し、次にＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液２００ｍＬを添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬにより抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して粗メシレートを得、それをＤＭＦ１５０ｍＬ中に溶解し、ＮａＮ_３１０ｇにより処理した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌し、次に真空下、濃縮した。残渣を２００ｍＬ塩水中及び１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの５００ｍＬ中に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して粗製の表題化合物をシロップとして得、それを更なる精製無しに次の段階のために用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５（１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）。

段階８：（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
３００ｍＬＭｅＯＨ中の段階７の生成物（約１２ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２ｇ）の溶液を、水素のバルーン圧下、２４時間攪拌した。反応混合物を次に、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮してアミン中間体を得た。粗アミン（約８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２２００ｍＬ中に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ１０ｍＬ及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド５ｇにより処理した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液２００ｍＬを添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２４００ｍＬにより抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過、濃縮及び２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃからの抽出により、表題化合物（６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。

段階９：（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ１００ｍＬ中の段階８の生成物（３ｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、鉱油中）０．４ｇ及びＭｅＩ１．２ｍＬを添加した。室温で１時間攪拌後、ＡｃＯＨ１ｍＬを添加し、混合物を真空下、濃縮し、その残渣を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中に溶解し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、その残渣を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから抽出し、表題化合物２．５ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。

段階１０：（＋／−）メチル｛７［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝（オキソ）アセテート
ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬ中の段階９の生成物０．９ｇの溶液に、塩化オキサリル０．４２ｍＬを０℃で添加した。０℃で１時間攪拌後、ＭｅＯＨ４ｍＬを添加し、混合物をもう１時間攪拌し、ＮａＣＯ_３の飽和水溶液３０ｍＬにより反応を停止した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬにより抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過後、ろ過物を濃縮し、表題化合物１．２を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）ｄ８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）。

段階１１：（＋／−）メチル｛７［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセテート
ＭｅＯＨ１００ｍＬ及びＴＨＦ２０ｍＬ中の、段階１０の生成物０．８ｇの溶液に、ＮａＢＨ_４０．３ｇを添加した。室温で１時間攪拌後、ＡｃＯＨ２ｍＬを添加し、反応混合物を濃縮し、その残渣を塩水５０ｍＬ及びＥｔＯＡｃ１５０ｍＬに分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮してその残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に溶解し、Ｅｔ_３ＳｉＨ５ｍＬ及びＴＦＡ３ｍＬで処理した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの７０％までの傾斜で溶離するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、表題化合物０．３ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。

段階１２：（＋／−）｛７［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
ＴＨＦ１０ｍＬ中の段階１１の生成物（０．３８ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ５ｍＬ及び１Ｎ ＬｉＯＨ５ｍＬを添加した。２時間攪拌後、ＡｃＯＨ２ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬ及び塩水２０ｍＬに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、その残渣を３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから抽出し、表題化合物０．１８ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，ＡＢのＡ），３．６０（ｄ，１Ｈ，ＡＢのＢ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（３Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。

（＋／−）（２Ｅ）−３−｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アクリル酸

段階１：（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（１０−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ２ｍＬ中の、実施例１の段階９の生成物（１５ｍｇ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３１５μＬを添加した。１０分間攪拌後、水２ｍＬを添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。固体をろ過により回収し、表題化合物（約１６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。

段階２：（＋／−）エチル（２Ｅ）−３−｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アクリレート
ＤＭＦ２０ｍＬ中のトリエチルホスホノアセテート（１．１２ｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、鉱油中）０．２ｇを添加した。０．５時間攪拌後、段階１の生成物０．２ｇを添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を真空下、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中に懸濁し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、その残渣を２：１ＥｔＯＡｃから抽出し、表題化合物０．２２ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４８（１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。

段階３：（＋／−）（２Ｅ）−３−｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アクリル酸
ＴＨＦ２ｍＬ及びＭｅＯＨ３ｍＬ中の、段階２の生成物８５ｍｇの溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ０．５ｍＬを添加した。混合物を５０℃で８時間加熱し、次にＡｃＯＨ１ｍＬを添加し、濃縮した。その残渣を水５ｍＬに懸濁し、固体をろ過により回収した後、ＡｃＯＨ５％を含むＥｔＯＡｃ／ヘキサンの７０％までの傾斜で溶離するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、表題化合物（最初に溶離）９ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。

（＋／−）（２Ｅ）−３−｛７−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アクリル酸

実施例２の段階３において、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈからより遅く溶離した分画として、表題化合物２０ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）ｄ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。

生物検定
ラジオリガンド結合アッセイ。ラジオリガンド結合アッセイを、室温で、ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４１０ｍＭ）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含むＥＤＴＡ１ｍＭ、及び［^３Ｈ］ＰＧＤ_２（ＮＥＮ、１７２Ｃｉ ｍｍｏｌ^−１）０．４ｎＭ中、最終容量０．２ｍｌにおいて実施した。競合リガンドを、最終温置容量の１容量％で一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ_２ＳＯ）に希釈した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞株から調製した膜タンパク質２３μｇの添加により、反応を開始した。全体の及び非特異的結合を、１０μＭ ＰＧＤ２の存在下及び非存在下において、それぞれ測定した。これらの条件下において、ラジオリガンドの受容体への特異的結合（全体の結合から非特異的結合を引く）は、５０分以内に平衡に達し、１８０分まで安定であった。反応を、室温で６０分間恒常的に行い、Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動ハーべスター（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を用い、予湿したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ製）を通して急速ろ過することにより停止した。次に、フィルターを同じ緩衝液の４ｍＬにより洗浄し、フィルターに結合した残留ラジオリガンドを、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）（ＧＦ／Ｃ）５ｍＬ又はＵｌｔｉｍａ ＧｏｌｄＦ（商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ製）５０μＬ中、平衡後、液体シンチレーション計数により定量した。

ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を、アッセイ当日に飽和密度に達するように増殖させた。細胞をＰＢＳにより洗浄し、細胞解離バッファーにおいて３分間温置し、室温で６分間の３００ｇにおける遠心分離により収集し、ＨＥＰＥＳｐＨ７．４（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ）２５ｍＭを含むハンクス平衡塩液中に１０^６細胞数／ｍＬで再懸濁した。アッセイを、１０００００細胞数、５μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ製）、１００μＭ ＲＯ２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ製）、及び種々の濃度の試験化合物を含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ０．２ｍＬ中で行った。細胞と試験化合物との、３７℃における１０分間の前温置に続き、ＰＧＤ_２を３μＭの濃度で添加して反応を開始した。３７℃における１０分間の温置に続き、沸騰水浴中における３分間の温置により反応を停止した。試料を５００ｇで１０分間遠心分離し、上澄み中のｃＡＭＰ含有量を、［^１２５Ｉ］−ｃＡＭＰシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）を用い、定量した。ＣＲＴＨ２の活性化によるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ生成の最大阻害を、１μＭ ＰＧＤ_２存在下において定量した。全ての化合物を、最終温置容量の１容量％で一定に維持されたＭｅ_２ＳＯ中で調製した。

Claims (10)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、ｎは、１又は２であり；
   Ａｒは、Ｒ^ｃから独立して選択される１から４の基によりそれぞれ場合により置換されるアリール基又はヘテロアリール基であり；
   Ｘは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）＝（Ｒ^ａ）−、−ＯＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−及び−ＳＣ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−から選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＳＣ_１−６６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキル、ＣＮ、アリール及びヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル若しくはハロＣ_１−６アルキルであり；又は
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが両方結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環を形成し；或いは
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する隣接する複数の炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環を形成し；並びに
   Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ及びハロＣ_１−６アルキルから選択される。）
   の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩。
2. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
3. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
4. Ａｒが、Ｒ^ｃから独立して選択される１から３の基により場合により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ａｒが、ハロゲン及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１から２の基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｘが、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘが、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−又は−Ｃ（Ｒ^ａ）＝（Ｒ^ａ）−である、請求項１に記載の化合物。
9. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量及び薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
10. ＣＲＴＨ２介在疾患の治療及び予防のための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。