FI93447C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(tetrahydropyrido-, dihydropyrrolo- ja tetrahydropyratsino/1,2-a/indol-10-yyli)pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93447

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(tet-rahydropyrido-, dihydropyrrolo- ja tetrahydropyratsino-[1,2-a]indol-10-yyli)pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi 5

Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(tetrahydropyrido-, dihydropyrrolo- ja tetrahydropyratsino[l,2-a]indol-10-yyli)-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 10 kaava I

R

N

0=^ N=*o

15 I

h' 20 jossa R on vety tai OH, R1 on vety, aminoasetyyli, amidino, aminometyyli, amino-etyyli, N-mono- tai N-di-CM-alkyyliaminometyyli, formami-dometyyli, piperidinometyyli tai amidinotiometyyli, R2 on vety tai metoksi, 25 R3 on 3-bentsotienyyli, 3-bentsofuranyyli, l-metyyli-3-in- dolyyli tai 5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli ja ryhmä - (CH2)m-Z (R1) - (CH2)n- merkitsee yhdessä indolyyliren-kaan kanssa, johon se on liittynyt, (a) tetrahydropyridoindolyylirengasta, jossa Z on ryhmä 30 CH, m on 2 ja n on 1, tai m on 1 ja n on 2, tai (b) dihydropyrroloindolyylirengasta, jossa Z on ryhmä CH ja m ja n ovat 1, tai (c) tetrahydropyratsinoindolyylirengasta, jossa Z on N-atomi ja m on 2 ja n on 1, 2 93447 sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käytettävien emäs- ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Päinvastoin kuin tämän keksinnön mukaisesti valmis-5 tetut 4-(indol-3-yyli)pyrroli-2,5-dionijohdannaiset, julkaisussa Progr. Chem. Org. Nat. Prod. 51, 1987, 216 ja FI-patenttijulkaisussa 890652 kuvatut 3,4-bis-(3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionijohdannaiset eivät sisällä rengasta kondensoituneena indoliosan 1,2-asemaan.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä CH, sisältävät asymmetrisen hiiliatomin ja voivat tämän johdosta esiintyä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Keksintö käsittää sekä raseemiset yhdisteet että myös optisesti aktiiviset isomeerit.

15 Erityisen edullisena pidettyjä yhdisteitä ovat: 3 - [ 8 - (aminometyy li) -6,7,8,9-tetrahydropyr ido [ 1,2-a ] indol- 10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, 3-[7-(amidinotiometyy1i)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-20 dioni ja 3 - [6,7,8,9-tetrahydro-8-[ (dimetyyliamino) metyyli]pyrido-[ 1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrro- 11- 2,5-dioni ja niiden farmaseuttisesti käytettävät happoadditiosuolat.

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että

A) yhdiste, jolla on kaava II

.0.

*Ύ*'Ίγ"τ=^η’ / 35 £ 3 93447 jossa R1, R2, R3, Z, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa paineen alla tai heksametyylidisilatsaanin ja metanolin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, tai hydroksyyli-5 amiinin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, tai B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminoetyyli tai mahdollisesti N-mono- tai N-di-CM-alkyloitu aminometyyli tai piperidinometyyli, sellaista 10 kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on hydroksietyyli tai hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin kanssa ja sitten ammoniakin tai mono- tai di-CM-alkyyliamiinin tai piperi-diinin kanssa, tai 15 C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on formamidometyyli tai amidinotiometyyli, sellaista kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on CM-alkyylisulfonyylimetyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai tiourean kanssa, tai 20 D) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminometyyli tai aminoetyyli, sellaista kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on atsido-metyyli tai atsidoetyyli, hydrataan katalyyttisesti, tai E) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, - 25 jossa R1 on aminoasetyyli, sellaista kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on trifluoriasetamido-asetyyli, käsitellään ammoniakilla, ja F) haluttaessa kaavan I mukainen hapan tai emäksinen yhdiste muutetaan emässuolaksi tai vastaavasti happo- . 30 additiosuolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa paineen alla menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti vesipitoisen ammoniakin, edullisesti 33-%:isen vesipitoisen ammoniakin avulla, ja 35 jonkin veteen sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen, 4 93447 kuten dimetyyliformamidin (DMF) läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 100 °C:n ja 150 °C:n välisessä lämpötilassa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio heksametyyli-5 disilatsaanin ja metanolin kanssa voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai klooribentseenissä, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa tai 10 ksyleenissä, kohotetussa lämpötilassa, esim. noin 40 °C:n ja 110 °C:n välisessä lämpötilassa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio hydroksyyli-amiinin kanssa voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten DMF:ssä ja huo-15 neenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, edullisesti noin 100 °C:n lämpötilassa. Hydroksyyliamiinia käytetään edullisesti suolana, kuten hydrokloridina, ja reaktio suoritetaan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.

20 Kaavan I mukaisen happamen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti käytettäväksi suolaksi vaihtoehdon F) mukaisesti voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla emäksellä sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia suoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu epäorgaanisesta emäksestä, 25 esim. natrium-, kalium- tai kalsiumsuolat, tai orgaanisesta emäksestä, kuten etyleenidiamiinista tai mono- tai di-etanoliamiinista. Kaavan I mukaisen emäksisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti käytettäväksi suolaksi voidaan saada aikaan käsittelemällä sopivalla hapolla sinänsä . 30 tunnetulla tavalla. Sopivia suoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu epäorgaanisesta haposta, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, fosfaatit tai sulfaatit, tai orgaanisesta haposta, esim. asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraa-tit, maleaatit, metaanisulfonaatit tai p-tolueenisulfonaa-35 tit.

5 93447

Vaihtoehdossa A) käytettävät, kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat uusia ja sellaisenaan keksinnön kohteena. Niitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava 5 2 \\

0 »I

I <“2>„ 10 / ^ z' jossa R1, R2, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, 15 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava

HOOC-CH2-R3 IV

jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, 20 ja haluttaessa muuttamalla reaktiokykyinen ryhmä funktio-naalisesti.

Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, esim. tertiaarisen amiinin, kuten trial-• 25 kyyliaroiinin, esim. trietyyliamiinin tai di-isopropyyli-etyyliamiinin läsnä ollessa, inertissä orgaanisessa liuot-timessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, huoneenlämpötilassa.

Kaavan II mukaisessa yhdisteessä olevan reaktioky-30 kyisen ryhmän vapaavalintainen funktionaalinen muuttaminen voidaan suorittaa samalla tavalla, kuin tällaisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä olevan ryhmän muuttaminen.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdisteen, jolla on kaava 6 93447 5 v 1 (CVn <C«2>m/

^ Z

10 jossa R1, R2, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida oksalyylikloridin kanssa tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halo-genoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, noin 0 °C:n ja liuottimen paluujäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilas-15 sa. Muodostuneen kaavan III mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida in situ kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tai se voidaan eristää ja puhdistaa esim. haihduttamalla ja sen jälkeen kiteyttämällä ennen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuvaa reaktiota.

20 Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai vastaavia kuin tunnetut yhdisteet ja valmistettavissa vastaavalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käytettävät suolat ovat proteiinikinaasin inhibiit-25 toreita; ne estävät soluihin liittyviä prosesseja, esim. solujen proliferaatiota eli uudiskasvua ja niitä voidaan käyttää sairauksien, esim. tulehduksellisten sairauksien, kuten artriitin eli niveltulehduksen ja immuunisairauksien hoidossa tai ennaltaehkäisyssä tai elinsiirroissa sekä . 30 kasvainsairauksissa. Ne estävät HI-virusten vaikutuksesta tapahtuvan solujen infektoitumisen ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää AIDSin hoidossa. Ne estävät myös sileän lihaksiston supistumista ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää sydän-verisuonitaudeissa ja keuhkojen ja keuhko-35 putkien sairauksissa. Edelleen niitä käytetään astman hoidossa.

7 93447

Esillä olevien yhdisteiden aktiviteetti proteiini-kinaasi C:n estämiseksi voidaan osoittaa esim. BBRC:ssä 19 (1979) 1218 kuvatun koesysteemin avulla. Seuraavassa taulukossa olevat IC^-arvot kuvaavat niitä testiaineen kon-5 sentraatioita, jotka vähentävät proteiinikinaasilla aikaansaatua 32P:n inkorporaatiota γ-32Ρ]ATP:stä histoniin 50 %:11a.

Taulukko 10 Yhdiste ICjo Esim.

3- [8-(aminometyyli)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]- 4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 15 2,5-dionihydrokloridi 8 nM 2 3- [7-(aminometyy1i)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[l,2-a]indol-10-yyli]- 4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 20 2,5-dioni 15 nM 10 3- [2-(aminoasetyyli)-1,2,3,4-tetra-hydropyratsino[1,2-a]indol-10-yyli]- 4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- . 25 2,5-dionihydrokloridi 50 nM 31 3-[7-(2-aminoetyy1i)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy1i-3-indolyy1i)-ΙΗ-pyrro1i-.30 2,5-dionihydrokloridi 20 nM 70 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(1-piperi-dino)-metyyli]pyrido(1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-35 pyrroli-2,5-dioni 30 nM 55 8 93447 3-[2,3-dihydro-2-(dimetyyliamino-metyyli)-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionitrifluorimetaani-5 sulfonaatti 20 nM 61 3-[8-amidino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]-indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-10 2,5-dionihydrokloridi 60 nM 63 3-[7-(amidinotiometyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-15 pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaatti 10 nM 11

Edellä mainitusta julkaisusta Progr. Chem. Org. Nat. Prod. 51, 1987, 216 tunnetun yhdisteen IC^-arvo edel-20 lä mainitussa proteiinikinaasi C:n estämiskokeessa on 500 nM ja se on siten aktiivisuudeltaan huomattavasti tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä heikompi. Tämä pätee myös FI-patenttijulkaisusta 890652 tunnettuihin yhdisteisiin. Niinpä tämän hakemuksen esimerkissä 55 valmistetulla yh-25 disteellä on anti-inflammatoorista vaikutusta teoksessa Agents Action 47, 1992, 85-89 kuvatussa "forboliesterillä indusoitu hiiren anturan tulehdus" -kokeessa jo annoksella 30 mg/kg suun kautta annettaessa. Sitä vastoin FI-julkaisun 890652 yksi tehokkaimmista yhdisteistä, nimittäin tau-30 lukon 4. yhdiste, on inaktiivinen samassa kokeessa annoksella 100 mg/kg suun kautta annettaessa.

Kaavan I mukaisia pyrroleja ja niiden suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, joita voidaan annostella suun kautta, esimerkiksi 35 tabletteina, lääkerakeina, kova- ja pehmeägelatiinikapse- 9 93447 leina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Niitä voidaan myös annostella rektaalisesti eli peräsuolen kautta, esim. peräpuikkoina, tai parenteraalisesti, esim. injektioliuoksina.

5 Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi näihin yhdisteisiin voidaan työstää terapeuttisesti inerttejä, epäorgaanisia ja orgaanisia kantaja-aineita. Esimerkkejä tällaisista tableteissa, lääkerakeissa ja kovagelatiini-kapseleissa käytetyistä kantaja-aineista ovat laktoosi, 10 maissitärkkelys tai sen johdannaiset, talkki, steariini-happo tai sen suolat. PehmeägeIätiinikapseleihin sopivia kantaja-aineita ovat kasvisöljyt, vahat, rasvat ja puoli-kiinteät tai nestemäiset polyolit. Kulloinkin aina vaikuttuvan aineen lajin mukaan ei pehmeägelatiinikapseleissa 15 kuitenkaan aina tarvita ylipäätänsä mitään kantaja-aineita. Liuosten ja siirappien valmistukseen käytettäviä sopivia kantaja-aineita ovat vesi, polyolit, sakkaroosi, in-verttisokeri ja glukoosi. Injektioliuoksiin sopivia kantaja-aineita ovat vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja 20 kasvisöljyt. Peräpuikoissa käytettäviä sopivia kantaja-aineita ovat kasvisöljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puoliksi nestemäiset polyolit.

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säilöntäaineita, liuottimia, stabiloimisaineita, kostutusai-25 neita, emulgointlaineita, makeutusaineita, väriaineita, makua parantavia aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskurlaineita, päällystysaineita tai an-tioksidantteja eli hapetuksenestoaineita, sekä mahdollisesti muita terapeuttisia vaikuttavia aineita.

30 Kuten jo edellä ilmoitettiin kaavan I mukaisia pyr- roleja ja niiden suoloja voidaan käyttää sairauksien, erityisesti tulehduksellisten, immunologisten, keuhkojen ja keuhkoputkien sairauksien ja sydän-verisuonitautien hoidossa tai ennaltaehkäisyssä tai astman tai AIDSin hoidos-35 sa. Annostus voi vaihdella suuresti ja se on yleensä suun 10 93447 kautta tapahtuvassa annostelussa aikuisilla noin 5 - 500 mg/päivä, vaikkakin jälkimmäinen arvo voidaan tarpeen vaatiessa ylittää. Päivittäinen annos voidaan annostella yhtenä tai useampana kerta-annoksena.

5 Esimerkki 1

Liuosta, jossa on 2,90 g 3-[8-(asetoksimetyyli)- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy-li-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 30 ml:ssa DMF:ää ja 23 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 7 10 tunnin ajan 140 °C:ssa. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan 1,87 g 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroksimetyyli)-pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-15 pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 262 - 263 °C.

a) Liuos, jossa on 25 g etyyli-indoli-2-karboksy-laattia 400 ml:ssa DMF:ää, tiputetaan sekoittaen typpiat-mosfäärissä liuokseen, jossa on 5,5 g mineraaliöljyssä olevaa 60-%:ista natriumhydrididispersiota 40 ml:ssa DMF: -20 ää. Sitten seokseen tiputetaan 0 °C:ssa 30,9 g etyylibro-mibutyraattia ja tulokseksi saatavaa seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktio päätetään lisäämällä 100 ml vettä ja 30 ml 2 N suolahappoa ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 25 pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 49 g öljyä, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 39 g öljyä. Tämä tiputetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen suspensioon, jossa on 20,5 g kalium-t-butoksidia 750 ml:ssa THF:ää.

30 Yhden tunnin kuluttua lisätään 200 ml vettä ja sitten : 92 ml 2 N suolahappoa. Seos konsentroidaan ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 25,3 g etyyli-6,7-dihydro-9-hydroksipyrido[l, 2-a] indoli-8-karbok-sylaattia, jonka sp. on 101 - 103 °C metanolista kiteytyk-35 sen jälkeen.

11 93447 b) Suspensiota, jossa on 19,4 g kohdan a) karboksy-laattia ja 16 lusikan kärjellistä Raney-nikkeliä 480 ml:ssa etanolia ja 240 ml:ssa vettä, kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 3,5 tunnin ajan. Sitten lisätään edelleen 4 5 lusikan kärjellistä Raney-nikkeliä ja seosta kuumennetaan 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Päällimmäinen kerros dekantoidaan ja katalyytti pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan ja sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 16,3 g etyyli-6,7,8,9-10 tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-8-karboksylaattia, jonka sp.

on 70 - 72 °C metanolista kiteytyksen jälkeen.

c) 16,2 g kohdan b) karboksylaattia 200 ml:ssa THF:ää lisätään typpiatmosfäärissä 0 °C:ssa suspensioon, jossa on 2,00 g LiAlH4:ää 600 ml:ssa THF:ää. 0,5 tunnin 15 kuluttua reaktio päätetään lisäämällä etyyliasetaattia, vettä ja 2 N suolahappoa ja seos uutetaan dietyylieette-rillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös dietyylieetteri/n-heksaanis-ta saadaan tulokseksi 11,5 g 6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydrok-20 simetyyli)pyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 110 - 111 °C.

d) 11,4 g etikkahappoanhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 11,0 g kohdan c) tuotetta 100 ml:ssa pyridiiniä, ja tulokseksi saatavaa liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan typpiatmosfäärissä. Suurin osa pyridiiniä haihdutetaan ja 25 jäännös saatetaan happaroeksi 2 N suolahapolla. Seos uutetaan dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet pestään nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 11,25 g 8-asetoksimetyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 63 -30 64 °C.

e) 4,13 g oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmos-fäärissä liuokseen, jossa on 8,2 g kohdan d) tetrahydropy-ridoindolia 160 ml:ssa dietyylieetteriä. 10 minuutin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös 35 liuotetaan 330 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisätään 12 93447 6,34 g l-metyyli-3-indolietikkahappoa ja 9,20 ml trietyy-liamiinia ja seosta sekoitetaan yön ajan. Edelleen lisätään 4,60 ml trietyyliamiinia. 48 tunnin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan 5 kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaat-ti/petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 4,02 g 3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indo-lyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 174 - 178 °C.

10 Esimerkki 2 2,50 g trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 330 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä suspensiolla, jossa on 1,87 g esimerkin 1 pyrroli-dionia ja 0,94 g kollidiiniä 280 ml:ssa dikloorimetaania.

15 2,5 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä 10 °C:seen, sitten lisätään 37 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metano-20 li/etikkahappo/vettä (90:18:3:2). Yhdistettyjä, tuotetta sisältäviä fraktioita käsitellään 2 M suolahapolla ja haihdutetaan. Saadaan 930 mg 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyr ido [ 1,2-a ] indol-10-yy 1 i )-4-( 1-metyy li-3 -indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridia, jonka sp. on 25 310 - 313 °C.

Esimerkki 3 2,65 g trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 40 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosf äärissä suspensiolla, jossa on 200 mg esimerkin 1 tuotetta 30 ja 100 mg kollidiiniä 30 ml:ssa dikloorimetaania. 5 tunnin kuluttua lisätään 0,5 ml 33-%:ista trimetyyliamiiniliuosta etanolissa ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 237 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8- (trimetyyliammoniometyyli)pyrido-35 [l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrro- 13 93447 li-2,5-dionitrifluorimetaanisulfonaattia, jonka sp. on 320 - 324 °C.

Esimerkki 4 2,65 mg trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 40 5 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpi atmosfäärissä suspensiolla, jossa on 200 mg esimerkin 1 pyrroli-dionia ja 100 mg kollidiiniä 30 ml:ssa dikloorimetaania. 5 tunnin kuluttua seokseen lisätään 0,75 ml 33-%:ista metyy-liamiiniliuosta metanolissa ja seosta sekoitetaan 18 tun-10 nin ajan. Sitten lisätään edelleen 0,5 ml edellä olevaa metyyliamiiniliuosta. 4 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja sakka suodatetaan ja puhdistetaan kromatografoi-malla silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/ etikkahappo/vettä (90:18:3:2). Tuotetta sekoitetaan kloo-15 rivedyllä kyllästetyn etyyliasetaatin kanssa 2 tunnin ajan. Saatu kiinteä aine suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 55 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(metyyliamino-metyyli) pyr ido [ 1,2-a ] indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sp. on 337 20 - 340 °C.

Esimerkki 5 1,85 mg trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 30 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä suspensiolla, jossa on 140 mg esimerkin 1 pyrroli-25 dionituotetta ja 70 mg kollidiiniä 25 ml:ssa dikloorimetaania. 1,5 tunnin kuluttua seokseen lisätään 0,8 ml 33-%:ista dimetyyliamiiniliuosta etanolissa ja seosta sekoi-, tetaan 2,5 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen sekoitetaan metanolia. Saadaan 30 kiinteä aine, jota sekoitetaan kloorivedyllä kyllästetyn etyyliasetaatin kanssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 70 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(dime-tyyliaminometyyli) pyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli] -4- (1-metyy-li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka 35 sp. on 335 - 336 °C.

14 93447

Esimerkki 6

Liuosta, jossa on 170 mg esimerkin 1 pyrrolidioni-tuotetta 55 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 87 mg:11a metaanisulfonihappoanhydridiä 1 ml:ssa pyridiiniä. Muodos-5 tunutta liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan typpiatmosfää-rissä. Sitten lisätään edelleen 30 mg metaanisulfonihappoanhydridiä. 1 tunnin kuluttua seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaat-ti/n-heksaanista saadaan tulokseksi 150 mg 3-[6,7,8,9-tet-10 rahydro-8- (metyylisulfonyylioksimetyyli) pyrido [ 1,2-a] in- dol-10-yyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dio-nia, jonka sp. on 259 - 261 °C.

Esimerkki 7

Liuosta, jossa on 120 mg esimerkin 6 pyrrolidioni-15 tuotetta 6 mlrssa DMF:ää ja 6 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 6 tunnin ajan 140 °C:ssa. Jäähdytettyä seosta ravistellaan vedessä ja sakka suodatetaan erilleen. Tuote puhdistetaan kromatografoimalla si-likageelillä käyttäen dikloorimetaani/etikkahappo/metano-20 li/vettä (60:18:2:3). Sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa saadaan tulokseksi 50 mg 3-[8-formamidometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 332 - 334 °C.

Esimerkki 8 25 Liuosta, jossa on 100 mg esimerkin 6 pyrrolidioni- tuotetta ja 75 mg tioureaa 5 ml:ssa DMF:ää, kuumennetaan 18 tunnin ajan 80 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla sili-kageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo/ 30 vettä (90:18:3:2). Jäännöstä sekoitetaan etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 80 mg 3-[8-amidinotiometyyli-6,7,8,9-tet-rahydropyrido[l,2-a] indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyy-li)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaattia, jonka sp. on 200 - 205 °C.

15 93447

Esimerkki 9

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- [ 7-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a) indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionista 3-5 f 6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksiroetyylipyrido [1,2-a] indol- 10- yyli]-4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 239 - 242 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) 6,6 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta n-heksaanis-10 sa lisätään -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä sekoittaen liuokseen, jossa on 1,11 g di-isopropyyliamiinia 150 ml:ssa THF:ää. Seoksen annetaan lämmetä 5 minuutin kuluessa -20° C:seen ja sitten jäähdytetään jälleen -78 °C:seen. Sitten tiputetaan 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-6- 15 onia 10 ml:ssa THF:ää. Sen jälkeen kun on sekoitettu 0,5 tunnin ajan -78 °C:ssa, lisätään 1,19 g etyylikloorifor-miaattia ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös jaetaan dietyylieetterin ja 2 M suolahapon välillä. Eetteripitoiset uutteet pestään 20 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljy. Tämä puhdistetaan kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Kiteyttämällä tuote metanolista saadaan tulokseksi 1,35 g etyy- 11- 6,7,8,9-tetrahydro-6-oksopyrido[l,2-a]indoli-7-karbok-25 sylaattia, jonka sp. on 82 - 84 °C.

b) 3 0 ml 1 M boraaniliuosta THF:ssä lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 1,25 g kohdan a) karboksy-laattia, ja muodostunutta liuosta kuumennetaan 2 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Sitten jäähdy- 30 tettyyn liuokseen lisätään 6 lusikan kärjellistä silika-geeliä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/ n-heksaania (1:1). Saadaan öljy, joka liuotetaan 60 ml:aan dikloorimetaania, joka sisältää 1 ml pyridiiniä ja 2 ml 35 etikkahappoanhydridiä. 18 tunnin kuluttua liuos pestään 16 93447 16 ml:lla 2 M suolahappoa ja 20 ml:11a kyllästettyä nat-riumbikarbonaattiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan. Saadun öljyn liuosta 60 ml:ssa dietyylieetteriä käsitellään typpiatmosfäärissä 630 mg:11a oksalyylikloridia. Sitten 5 liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään 920 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 975 mg trietyyliamiinia. 72 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä 10 käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:1). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 390 mg 3-[7-asetoksi-metyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yyli ] -4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 190 - 193 °C.

15 Esimerkki 10 200 mg trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 50 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosf äärissä suspensiolla, jossa on 150 mg esimerkin 9 pyrroli-dionituotetta ja 75 mg kollidiiniä 50 ml:ssa dikloorime-20 taania. 2 tunnin kuluttua lisätään 4 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkiliuosta ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/asetoni/vettä 25 (90:18:3:2). Kiteyttämällä dikloorimetaani/heksaanista saadaan tulokseksi 85 mg 3-[7-aminometyyli-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[l,2-a] indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyy-li)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 160 - 165 °C. Esimerkki 11 30 Liuosta, jossa on 120 mg esimerkin 9 pyrrolidioni- tuotetta 80 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään typpiat-mosfäärissä 2 ml:11a pyridiiniä ja 100 mg:11a metaanisul-fonihappoanhydridiä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 18 tunnin ajan, seos pestään 2 M suolahapolla ja kyllästetyllä 35 natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.

17 93447

Saadun tuotteen liuosta, joka on 40 ml:ssa 200 mg tioureaa sisältävässä etanolissa, kuumennetaan 72 tunnin ajan paluu jäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dikloori-5 metaani/metanoli/asetoni/vettä (90:18:3:2). Kiteyttämällä metanoli/dikloorimetaanista saadaan tulokseksi 30 mg 3-[7-amidinotiometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli]-4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dionimetaa-nisulfonaattia, jonka sp. on 195 - 198 °C.

10 Esimerkki 12

Liuosta, jossa on 72 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyri-do[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani- 2,5-dionia 5 ml:ssa DMF:ää ja 5 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 4 tunnin ajan 140 °C:ssa.

15 Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan.

Saadaan 50 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 286 - 289 °c.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: 20 a) Liuosta, jossa on 1,03 g etyyli-6,7-dihydro-9- hydroksipyrido[l,2-a]indoli-8-karboksylaattia 20 ml:ssa etanolia, 10 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa konsentroitua suolahappoa, kuumennetaan 3 tunnin ajan 80 °C:ssa. Liuottimet haihdutetaan. Saadaan 740 mg 7,8-dihydropyrido[l,2-a]in-25 dol-9(6H)-onia, jonka sp. on 138 - 140 °C.

b) Liuosta, jossa on 740 mg kohdan a) tuotetta, 600 mg hydratsiinihydraattia ja 440 mg kaliumhydroksidia 2 ml:ssa etanolia ja 4 ml:ssa dietyleeniglykolia, kuumennetaan paluu jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan 100 °C:ssa ja sit- 30 ten 2 tuntia 180 °C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 50 ml di-kloorimetaania ja orgaaninen faasi pestään 2 M suolahapolla ja vedellä. Liuotin haihdutetaan. Saadaan 405 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indolia.

c) 350 mg oksalyylikloridia tiputetaan 0 °C:ssa 35 liuokseen, jossa on 450 mg kohdan b) tuotetta 13 ml:ssa 18 93447 dikloorimetaania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tunnin ajan, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloori-metaaniin. Tähän liuokseen lisätään 497 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 0,73 ml trietyyliamiinia ja seos-5 ta sekoitetaan 60 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Sekoittamalla tuote etyyliasetaatin kanssa saadaan tulokseksi 100 mg 3-(6,7,8,9-tetra-hydropyrido[l, 2-a] indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyy-10 li)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 276 - 278 °C.

Esimerkki 13

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3 - [ 8 - (2-asetoksietyyli) -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] in-dol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) furaani-2,5-dionista 15 3- [ 6,7,8,9-tetrahydro-8- (2-hydroksietyyli) pyridof 1,2-a] in- dol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dio-ni, jonka sp. on 261 - 263 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) Liuosta, jossa on 6,52 g 8-(2-asetoksietyyli)- 20 6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]indolia 48 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 2,5 ml:11a etaaniditiolia ja 3,13 ml:11a titaniumtetrakloridia. Muodostunutta liuosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä 18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten lisätään edelleen 4 ml etaaniditiolia ja 9 25 ml titaanitetrakloridia ja kuumennusta jatketaan edelleen 4,5 tunnin ajan. Seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:3). Saadaan 7,7 g 8'-(2-asetoksietyyli)-7',8'-dihydro-spiro-30 [l,3-ditiolan-2',9'(6Ή)-pyridofl, 2-a] indolia].

b) Liuosta, jossa on 5 g kohdan a) tuotetta 200 ml:ssa etanolia, ravistellaan 3,5 tunnin ajan yhdessä 8 lusikankärjeilisen kanssa Raney-nikkeliä. Seos suodatetaan ja suodaktinkakku pestään etanolilla. Yhdistetyt suodokset 35 haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla 19 93447 silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Saadaan 620 mg 8-(2-asetoksietyyli)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[1,2-a]indolia.

c) 1,19 g oksalyylikloridia tiputetaan 0 °C:ssa 5 liuokseen, jossa on 2,29 g kohdan b) tuotetta 50 ml:ssa dietyylieetteriä. 2,5 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tähän liuokseen lisätään 1,68 g l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 2,45 ml trietyyliamiinia ja seosta kuumennetaan 18 tunnin ajan 10 typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 625 mg 3-(8-(2-asetoksietyyli) -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-15 yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 159 - 161 °C.

Esimerkki 14

Liuosta, jossa on 115 mg esimerkin 13c) tuotetta 1 ml:ssa DMF:ää ja 2 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammo-20 niakkia, kuumennetaan 4 tuntia 140 °C:ssa. Jäähdytetty seos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (2:1). Kiteyttämällä etyyliasetaatti/petrolieetteristä saadaan tulokseksi 13 mg 3-[8-(2-asetoksietyyli)-6,7,8,9-25 tetrahydropyrido[l, 2-a] indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 272 -274 °C.

Esimerkki 15

Liuosta, jossa on 500 mg esimerkin 13 pyrrolidio-nituotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 218 30 mg:11a metaanisulfonihappoanhydridiä ja 1 ml:11a pyridii- • niä. Muodostunutta liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan typ piatmosf äärissä. Sitten lisätään edelleen 20 mg metaanisulfonihappoanhydridiä ja sekoittamista jatketaan 0,5 tunnin ajan. Seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.

35 Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/petrolieetteristä 20 93447 saadaan tulokseksi 540 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(2-me-tyylisulfonyylioksietyyli) pyrido [ 1,2-a]indol-10-yyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 244 - 245 °C.

5 Esimerkki 16

Liuosta, jossa on 500 mg esimerkin 15 pyrrolidio-nituotetta ja 250 mg natriumatsidia 10 ml:ssa DMFrää, kuumennetaan 3 tunnin ajan 70 °c:ssa. Liuotin haihdutetaan ja kiinteä aine jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä.

10 Liukenematon aine suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 425 mg 3-[8-(2-atsidoetyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyri-do[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr-roli-2,5-dionia, jonka sp. on 262 - 264 °C.

Esimerkki 17 15 200 mg esimerkin 16 pyrrolidionituotetta 70 ml:ssa metanolia sisältäen 40 mg 10-%:ista Pd/C:tä ravistellaan vetyatmosfäärissä 303,9 kPa:n (3 atmosfääriä) paineessa. Pintakerros dekantoidaan pois ja haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään 50 ml:11a kyllästettyä suolahappoliuosta etyy-20 liasetaatissa ja puhdistetaan kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo/ vettä (60:18:2:3). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 20 mg 3-[8-(2-aminoetyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-1H-25 pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 160 - 165 °C.

Esimerkki 18

Vastaavasti kuten esimerkissä 12 kohdassa 1 saadaan.

3-[2,3-dihydro-l-pyrrolo[l, 2-a] indol-9-yyli] -4- (1-metyyli- 3-indolyyli)furaani-2,5-dionista3-[2,3-dihydro-l-pyrrolo-30 [ 1,2-a] indol-9-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli- 2,5-dioni, jonka sp. on 260 - 270 °C.

Lähtöfuraanidionia voidaan valmistaa seuraavasti: 175 mg oksalyylikloridia tiputetaan 0 °C:ssa typpi-atmosfäärissä liuokseen, jossa on 200 mg 2,3-dihydro-lH-35 pyrrolo[l,2-a]indolia 7 ml:ssa dietyylieetteriä. 1 tunnin 21 93447 kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 14 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään 245 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 265 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan.

5 Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyy-liasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 70 mg 3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a] indol-9-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) fu-10 raani-2/5-dioniaf jonka sp. on 125 - 130 °C.

Esimerkki 19

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- [ 2-asetoksimetyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [1,2-a] indol-9-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionista 3-15 [ 2,3-dihydro-2-hydroksimetyyli-lH-pyrrolo [1,2-a] indol-9- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 238 - 240 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) 6 lusikan kärjellistä Raney-nikkeliä lisätään 20 liuokseen, jossa on 5,08 g etyyli-2,3-dihydro-l-okso-lH- pyrrolo[1,2-a]indoli-2-karboksylaattia 180 ml:ssa etanolia ja 90 ml:ssa vettä. Seosta kuumennetaan 10 tunnin ajan paluu jäähdyttäen ja sitten lisätään edelleen 3 lusikan kärjellistä Raney-nikkeliä. Kuumentamista jatketaan 5,5 tun-25 nin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodatinkakku pestään etyyliasetaatilla ja dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen di-etyylieetteri/petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä metano-30 lista saadaan tulokseksi 635 mg etyyli-2,3-dihydro-lH-pyr-rolo[1,2-a]indoli-2-karboksylaattia, jonka sp. on 55 - 57 °C.

b) 4 ml 1 M LiAlH4-liuosta THF:ssä lisätään liuokseen, jossa on 750 mg kohdan a) tuotetta 30 ml:ssa THF:ää.

35 1 tunnin kuluttua lisätään 30 ml kyllästettyä ammoniumklo- 22 93447 ridiliuosta ja seos haihdutetaan. Jäännös uutetaan dikloo-rimetaanilla ja orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös dietyylieetteri/petrolieette-ristä saadaan tulokseksi 355 mg 2,3-dihydro-2-hydroksime-5 tyyli-lH-pyrrolo[l,2-a]indolia, jonka sp. on 76 - 78 °C.

c) Liuosta, jossa on 355 mg kohdan b) tuotetta 20 ml:ssa dikloorimetaania sisältäen 2 ml etikkahappoanhydri-diä ja 2 ml pyridiiniä, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Liuottimet haihdutetaan ja jäännös jaetaan dikloorimetaanin ja 10 veden välillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 420 mg 2-asetoksimetyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2-a]indolia.

d) 290 mg oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmos-fäärissä liuokseen, jossa on 420 mg kohdan c) tuotetta 15 40 ml:ssa dietyylieetteriä. 1 tunnin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tähän liuokseen lisätään 420 mg 1-me-tyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 485 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan 20 ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:1). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 90 mg 3-[2-ase-toksimetyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l, 2-a] indol-9-yyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 25 208 - 211 °C.

Esimerkki 20

Liuosta, jossa on 150 mg 3-[2-t-butoksikarbonyyli- 1,2,3,4-tetrahydropyratsino[l,2-a]indol-l0-yyli]-4-(1-me-tyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 4 ml:ssa DMF:ää ja 30 8 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkiliuosta, kuumen netaan 4 tunnin ajan 140 °C:ssa. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Muodostunut tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metano-35 li/etikkahappo/vettä. Muodostunut imidi liuotetaan 30 23 93447 ml:aan etanolia ja 5 ml:aan 2 M suolahappoa ja muodostunutta liuosta kuumennetaan 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Haihduttamalla liuotin ja sekoittamalla jäännös etyyliasetaatin kanssa saadaan tulokseksi 35 mg 3-[l,2,3,4-tetra-5 hydr opyr ats ino [ 1,2 -a ] indo l-10-yyli]-4-(l -metyy li-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sp. on 268 - 270 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) Liuosta, jossa on 450 mg 1,2,3,4-tetrahydropy-10 ratsinofl,2-a]indolia 30 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä 303 mg:11a trietyyliamii-nia ja 615 mg:11a di(t-butyyli)dikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haih- 15 dutetaan. Kiteyttämällä saatu öljy metanolista saadaan tulokseksi 580 mg t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydropyratsino-[1,2-a]indoli-2-karboksylaattia, jonka sp. on 103 - 105 °C.

b) 230 mg oksalyylikloridia tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa on 450 mg kohdan a) tuotetta 20 30 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania. Sitten lisätään 360 mg l-metyyli-3-indolyylietik-kahappoa ja 350 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 90 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdiste-25 taan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliase- taatti/petrolieetteriä (2:3). Saadaan 180 mg 3-[2-t-butok-sikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydropyratsino [ 1,2-a ] indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 125 - 127 °C etyyliasetaatti/n-heksaanista kiteytyk-30 sen jälkeen.

Esimerkki 21

Vastaavasti kuten esimerkissä 12 kohdassa l saadaan 3— (5,6—dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1-i j ]kinolin-l-yyli) -4- (1-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionista 3-(5,6-dihydro-35 4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-yyli)-4-(l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 285 - 288 °C.

24 93447 Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: 1,22 g oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 1,5 g 5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinoliinia 60 ml:ssa dikloorimetaania. 1 tunnin 5 kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 120 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään 1,9 g l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 2,02 g trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös 10 puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Puhdistamalla edelleen kromatografoiden dikloorimetaanin avulla ja kiteyttäen etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 690 mg 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-yyli]-4-(1-metyyli-15 3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 217 - 219 °C. Esimerkki 22

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- [ 5-asetoksimetyyli-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 3,2,1-i j ]kino-lin-l-yyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionista 20 3- [ 5,6-dihydro-5-hydroksimetyyli-4H-pyrrolo (3,2,1-ij ] kino- lin-l-yyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dio-ni, jonka sp. on 223 - 225 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) 33,4 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa 25 lisätään typpiatmosfäärissä -78 °C:ssa liuokseen, jossa on 8,13 ml di-isopropyyliamiinia 420 ml:ssa THF:ää. 0,5 tunnin kuluttua lisätään 4,6 g 1,2,5,6-tetrahydro-4-okso-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliinia ja seosta sekoitetaan puolen tunnin ajan -78 °C:ssa. Sitten lisätään 2,77 ml etyylikloo-30 riformiaattia ja sekoittamista jatketaan 1 tunnin ajan.

* Reaktio keskeytetään lisäämällä vettä ja seos haihdute taan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä dietyylieetteristä saadaan tulokseksi 2,8 g 35 etyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4-okso-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kino-liini-5-karboksylaattia, jonka sp. on 88 - 90 °C.

25 93447 b) 15 ml 1 M boraaniliuosta THF:ssä lisätään liuokseen, jossa on 2,8 g kohdan a) tuotetta 100 ml:ssa THF:ää, ja muodostunutta liuosta kuumennetaan 2 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Sitten lisätään edelleen 55 ml boraania ja 5 kuumennusta jatketaan 12 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Sitten lisätään vettä ja 2 M suolahappoa ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin. Liuosta käsitellään 12 ml :11a 1 M LiAlH4-liuoksella dietyylieette-10 rissä ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan typpiatmosfää-rissä. Sitten lisätään vettä ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Poistamalla liuotin alennetussa paineessa saadaan tulokseksi 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliini-5-metanolia.

15 c) Liuosta, jossa on 1,4 g kohdan b) tuotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 4 ml:11a etikkahappo-anhydridiä ja 2 ml:11a pyridiiniä. 4 tunnin kuluttua lisätään edelleen 4 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan, liuotin poistetaan alennetussa pai-20 neessa ja jäännös jaetaan veden ja dikloorimetaanin välillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös liuotetaan tolueeniin ja kuumennetaan 18 tuntia paluujäähdyttäen to-lueenissa 250 mg:n 10-%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa. Sitten lisätään edelleen 250 mg 10-%:ista Pd/C:tä ja kuumennusta 25 jatketaan 20 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Saadaan 350 mg 5-asetoksimetyyli-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij Jkinoliinia.

30 d) 315 mg oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmos- fäärissä liuokseen, jossa on 570 mg kohdan c) tuotetta 15 ml:ssa dikloorimetaania. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Sitten lisätään 472 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 505 35 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan.

26 93447

Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen di-kloorimetaania. Kiteyttämällä etyyliasetaatti/n-heksaanis-ta saadaan tulokseksi 140 mg 3-[5-asetoksimetyyli-5,6-di-5 hydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-yyli]-4-(l-metyyli-3- indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 198 - 200 °C.

Esimerkki 23

Vastaavasti kuten esimerkissä 11 saadaan esimerkin 22 pyrrolidionituotteesta 3-[5-amidinotiometyyli-5,6-di-10 hydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-yyli]-4-(l-metyyli-3- indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaatti, jonka sp. on 190 - 195 °c.

Esimerkki 24

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 15 22 pyrrolidionituotteesta 3-[5-aminometyyli-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo [3,2,1-i j ]kinolin-l-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridi, jonka sp. on 248 - 250 °C.

Esimerkki 25 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli]-4-fenyylifuraani-2,5-dionista (saatu vastaavasti kuten esimerkin 1 viimeisessä kohdassa kuvattiin, kuitenkin käyttäen fenyylietikkahappoa l-metyyli-3-indolyyli-25 etikkahapon sijasta) 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroksime- tyylipyrido [ 1,2-a] indol-10-yy li ] -4-f enyyli-lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 276 - 278 °C.

Esimerkki 26

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 30 4- [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol- 10-yyli]-3-(3-bentso[b]tienyyli)furaani-2,5-dionista(saatu vastaavasti kuten esimerkin 1 viimeisessä kohdassa kuvattiin, kuitenkin käyttäen 3-bentso[b]tienyylietikkahap-poa l-metyyli-3-indolyylietikkahapon sijasta) 3-(3-bentso-35 [b]tienyyli)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyylipyri- 27 93447 do[1,2-a]indol-l0-yyli]-lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 226 - 227 °C.

Esimerkki 27

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 5 3- [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyr ido [ 1,2-a] indol- 10-yyli]-4-(l-naftyyli)furaani-2,5-dionista (saatu vastaavasti kuten esimerkin 1 viimeisessä kohdassa kuvattiin, kuitenkin käyttäen l-naftyylietikkahappoa l-metyyli-3-in-dolyylietikkahapon sijasta) 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hyd-10 roksimetyylipyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli] -4- (1-naf tyyli) -1H- pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 221 - 222 °C.

Esimerkki 28

Vastaavasti kuten esimerkissä 10 saadaan esimerkin 19 tuotteesta 3-[2-aminoraetyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-15 [1,2-a] indol-9-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli- 2,5-dioni, jonka sp. on 208 - 211 °C.

Esimerkki 29

Vastaavasti kuten esimerkissä 10 saadaan esimerkin 25 pyrrolidionituotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetra-20 hydropyrido [ l, 2-a] indol-10-yyli] -4-f enyyli-lH-pyrroli-2,5- dioni, jonka sp. on 249 - 250 °C.

Esimerkki 30

Suspensiota, jossa on 100 mg esimerkin 20 pyrroli-dionituotetta 10 mlrssa dikloorimetaania, käsitellään typ-25 piatmosfäärissä 0,08 ml:11a trietyyliaroiinia ja 86 mg:11a fenyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja sitten liuotin haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:1) saadaan tulokseksi kumimainen tuote, joka liuotetaan seok-30 seen, joka koostuu 5 mlrsta isopropanolia ja 10 ml:sta 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaa-niuutteet kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/n-heksaanista saadaan tulokseksi 45 mg 3-35 [1,2,3,4-tetrahydro-2-fenoksikarbonyylipyratsino[ 1,2-a] in- 28 93447 dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 160 - 165 °C.

Esimerkki 31 a) Liuosta, jossa on 80 mg esimerkin 20 pyrrolidio-5 nituotetta 20 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 10 ml:11a 5-%:ista vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta. Seosta käsitellään paluujäähdyttäen liuoksella, jossa on 125 mg trifluoriasetamidoasetyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania. 10 tunnin kuluttua faasit erotetaan ja orgaa-10 ninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaa-nia (2:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti/n-heksaanista saadaan tulokseksi 70 mg 3-[2-trifluoriasetamidoasetyyli- 1,2,3,4-tetrahydropyratsino[1,2-a]indol-10-yyli)-4-(1-me-15 tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 170 - 172 °C.

b) Liuosta, jossa on 65 mg kohdan a) tuotetta 10 ml:ssa metanolia, käsitellään 5 ml:11a 33-%:ista vesipitoista ammoniakkiliuosta. 4 tunnin kuluttua liuotin haihdu- 20 tetaan ja jäännös jaetaan dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen kloroformi/metanoli/etikkahappo/vettä (60:18:2:3) saadaan tulokseksi kumimainen tuote, joka liuotetaan jääetikkaan 25 ja käsitellään 20 ml:11a 1 M suolahappoa. Haihduttamalla liuotin ja sekoittamalla jäännös dietyylieetterin kanssa saadaan tulokseksi 35 mg 3-[2-aminoasetyyli-l,2,3,4-tetra-hydropyratsino[l, 2-a] indol-10-yyli]-4- (l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 235 °C (hajo-30 ten).

Esimerkki 32 a) Liuosta, jossa on 100 mg esimerkin 20 pyrroli-dionituotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään typ-piatmosfäärissä 125 mg:11a 1,1-karbonyylidi-imidatsolia ja 35 seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan. Liuos pestään vedellä, 29 93447 kuivataan ja haihdutetaan. Sekoittamalla jäännös etyyliasetaatin kanssa saadaan tulokseksi 84 mg 3-[l,2,3,4-tet-rahydro-2-1- (imidatsolyylikarbonyyli) pyratsino[ 1,2-a] in-dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dio-5 nia, jonka sp. on 295 °C (hajoten).

b) 80 mg kohdan a) tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml DMF:ää ja 20 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia. Seosta sekoitetaan 17 tunnin ajan ja liuotin haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä 10 käyttäen metanoli/etyyliasetaattia (1:9) saadaan tuloksek si 45 mg 3-(2-karbamoyyli-l,2,3,4-tetrahydropyratsino[l,2- a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 295 °C (hajoten) metanolista kiteytyksen jälkeen.

15 Esimerkki 33

Liuosta, jossa on 505 mg esimerkin 2 pyrrolidioni-tuotetta 20 ml:ssa DMF:ää, käsitellään 222 mg:11a 1,1-tio-karbonyylidi-imidatsolia 5 ml:ssa THF:ää. 17 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromato-20 grafoimalla silikageelillä käyttäen metanoli/dikloorime- taania (1:99). Sekoittamalla n-heksaanin kanssa saadaan tulokseksi 297 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-isotiosyanaatto-pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 285 - 287 °C.

25 Esimerkki 34 250 mg esimerkin 2 pyrrolidionituotetta lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 25 ml dikloorimetaania ja 15 ml 5-%:ista vesipitoista natriumbikarbonaattia. Seosta käsitellään 1 ml:11a bentsoyylikloridia ja sekoitetaan 10 30 tuntia. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen metanoli/dikloorimetaania (7:93) sekä sekoittamalla n-heksaanin kanssa saadaan tulokseksi 220 mg 3-[8-bentsamidometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-35 yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 297 - 303 °C.

30 93447

Esimerkki 35

Liuosta, jossa on 150 mg 3-[7-asetoksi-6,7,8,9-tet-rahydr opyr ido [ 1,2 -a ] indol -10 -yy 1 i ] - 4 - (1 -metyy 1 i - 3 - indolyy-li)furaani-2,5-dionia 6 ml:ssa DMF:ää ja 6 mlrssa 33-5 %:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 6 tunnin ajan 150 °C:ssa. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 120 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksi-pyrido[1,2-a]in-10 dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dio- nia, jonka sp. on 252 - 255 °C.

Lähtöfuraania valmistetaan seuraavasti: a) Liuosta, jossa on 14,0 g indoli-2-metanolia 500 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 76,4 g:n kanssa akti-15 voitua mangaani-IV-oksidia. Tunnin kuluttua kiinteä aine suodatetaan erilleen ja pestään dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset konsentroidaan ja lisätään 33 g karbetok-simetyleeni-trifenyylifosforaania. Muodostunutta liuosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Liuotin 20 haihdutetaan. Saatu öljy puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:3). Tuote on E/Z-isomeerien 20:l-seos. Kiteyttämällä metano-lista saadaan tulokseksi 11,3 g etyyli-(E)-2-indolyyli-2-propenoaattia, jonka sp. on 120 - 122 °C.

25 b) Liuosta, jossa on 7,2 g kohdan a) tuotetta 120 ml:ssa DMF:ää, käsitellään 1,47 g:11a 60-%:ista natrium-hydrididispersiota mineraaliöljyssä. Muodostunut liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 7,17 g t-butyylibromi-asetaattia typpiatmosfäärissä. 2 tunnin kuluttua seosta 30 ravistellaan 100 ml:ssa 2 M suolahappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu öljy puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dietyylieette-ri/petrolieetteriä (1:3). Kiteyttämällä dietyylieetteri/n-35 heksaanista saadaan tulokseksi 8,1 g etyyli-(E)-3-[l-t- 31 93447 butoksikarbonyylimetyyli-2-indolyyli] -2-propenoaattia, jonka sp. on 66 - 68 °C.

c) Liuosta, jossa on 8,0 g kohdan b) tuotetta 300 mlrssa etanolia, ravistellaan vetyatmosfäärissä 800 mg:n 5 kanssa 10-%:ista Pd/C:tä. Katalyytti suodatetaan erilleen ja pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan. Saadaan öljy, joka liuotetaan THF:ään. Liuos lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 2,8 g kalium-t-butoksidia THF:ssä. Sitten seosta sekoitetaan 1 tunnin 10 ajan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja 2 M suolahapon välillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dietyylieette-ri/n-heksaania (1:4). Saadaan 4,55 g t-butyyli-6,7,8,9-15 tetrahydro-7-oksopyrido[1,2-a]indoli-6-karboksylaattia.

d) Liuosta, jossa on 4,5 g kohdan c) tuotetta 200 ml:ssa tolueenia, käsitellään neljällä lusikankärjeilisellä silikageeliä ja seosta kuumennetaan 3 tunnin ajan typ-piatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Kiinteä aine suodatetaan 20 erilleen ja pestään tolueenilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan. Saadaan 2,5 g 8,9-dihydropyrido[l,2-a]indol-7(6H)-onia, jonka sp. on 126-128 °C dietyylieetteri/n-hek-saanista kiteytyksen jälkeen.

e) 190 mg natriumboorihydridiä lisätään sekoittaen 25 typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 650 mg kohdan d) tuotetta 50 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan ja sitten ravistellaan 100 ml:ssa kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun tuote on kitey-30 tetty dietyylieetteri/n-heksaanista, saadaan 500 mg 6,7,8,9-[tetrahydro-7-hydroksipyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 99 - 100 °C.

f) Liuosta, jossa on 500 mg kohdan e) tuotetta 5 ml:ssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, se-

35 koitetaan 8 tunnin ajan. Seosta ravistellaan 50 ml:ssa 2 M

32 93447 suolahappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 5-%:isella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 25 mg 7-asetoksi-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolia, 5 jonka sp. on 90 - 95 °C dietyylieetteri/n-heksaanista kiteytyksen jälkeen.

g) 320 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 500 mg kohdan f) tuotetta 50 ml:ssa dietyylieetteriä. Sitten liuotin poistetaan alenne-10 tussa paineessa ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan dikloori-metaania. Tähän liuokseen lisätään 378 mg l-metyyli-3-in-dolyylietikkahappoa ja 505 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla sili-15 kageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:1). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 160 mg 3-[7-asetok-si-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-me-tyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 272 -275 °C.

20 Esimerkki 36

Liuosta, jossa on 85 mg 3-[7-t-butoksiformamido- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy-li-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 5 ml:ssa DMF:ää ja 5 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkiliuosta, kuumenne-25 taan 1 tunnin ajan 100 °C:ssa. Jäähdytetty seos jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etyyliasetaatti/n-heksaanista, saadaan 70 mg 3-[7-t-butoksiformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-30 yyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 159 - 163 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) Suspensiota, jossa on 555 mg 8,9-dihydropyrido-[1,2-a)indol-7(6H)-onia ja 4,62 g ammoniumasetaattia 15 35 ml:ssa metanolia, käsitellään 250 mg:11a natriumsyanoboo- 33 93447 rihydridiä. Seosta sekoitetaan ja sitten jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy kromatografoidaan silikageelillä käyttäen 10-%:ista 5 metanolia dikloorimetaanissa. Saatu indoliini liuotetaan tolueeniin ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 50 mg:n kanssa 10-%:ista Pd/C:tä. Katalyytti suodatetaan erilleen ja pestään tolueenilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan. Saadaan 170 mg 7-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indo-10 lia.

b) 225 mg di-t-butyylidikarbonaattia lisätään sekoittaen 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 175 mg kohdan a) tuotetta ja 112 mg trietyyliamiinia 20 mlrssa dikloorimetaania. 18 tunnin kuluttua liuos pestään 15 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty dietyylieette-ristä, saadaan 240 mg 7-t-butoksiformamido-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 137 - 139 °C.

c) 127 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfää- 20 rissä liuokseen, jossa on 240 mg kohdan b) tuotetta 30 ml:ssa dietyylieetteriä. 10 minuutin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 170 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 200 mg 25 trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan.

Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:2). Kiteyttämällä etyyliasetaatti /n-heksaanista saadaan tulokseksi 100 mg 3-[7-t-. 30 butoksiformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 141 - 145 °C.

Esimerkki 37

Kyllästetty, 30 ml:ssa etyyliasetaattia oleva kloo-35 rivetyliuos lisätään sekoittaen suspensioon, jossa on 60 34 93447 mg esimerkin 36. pyrrolidionituotetta 50 ml:ssa etyyliasetaattia, ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös sekoitetaan etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 35 mg 3-[7-amino-6,7,8,9-5 tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridia, jonka sp. on 260 - 265 °C.

Esimerkki 38

Liuosta, jossa on 3-[8-t-butoksiformamido-6,7,8,9-10 tetrahydropyrido [1,2-a] indol-10-yyli]-4- (l-metyyli-3-in-dolyyli)furaani-2,5-dionia 2 ml:ssa DMF:ää ja 2 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 1 tunnin ajan 100 °C:ssa. Liuos jäähdytetään ja saadaan 60 mg 3-[8-t-butoksiformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-15 10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 153 - 155 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) Liuos, jossa on 300 mg natriumhydroksidia 5 ml:ssa vettä, lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 1,35 20 g esimerkin Ib) karboksylaattia 25 mlrssa etanolia, ja seosta kuumennetaan 15 min. ajan paluujäähdyttäen. Sitten lisätään 2 ml 2 M suolahappoa ja 10 ml vettä ja sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 1,14 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-8-karboksyylihappoa, jonka 25 sp. on 244 - 246 °C.

b) Suspensio, jossa on 900 mg kohdan a) tuotetta 1 mlrssa vettä ja 20 mlrssa asetonia, jäähdytetään 0 °C:seen. ja käsitellään 490 mg:11a trietyyliamiinia ja sen jälkeen 576 mg:11a etyyliklooriformiaattia. 0,5 tunnin kuluttua 30 lisätään 345 mg natriumatsidia l mlrssa vettä ja seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan dikloorimetaa-nilla. Uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kroma- tografoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaania.

35 Saatu kiinteä aine liuotetaan 10 ml:aan tolueenia ja kuu- 35 93447 xnennetaan 4 tunnin ajan typpiatmosf äärissä 100 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan. Saadaan 700 mg 6,7,8,9-tetrahydropy-rido[l,2-a]indoli-8-isosyanaattia, jonka sp. on 87 - 89 °C.

c) 4 ml 2 M natriumhydroksidiliuosta lisätään 5 liuokseen, jossa on 700 ml kohdan b) tuotetta 50 ml:ssa THF:ää, ja liuosta sekoitetaan yön ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan dikloorime-taanilla. Dikloorimetaaniuute haihdutetaan ja saadaan amiini, joka liuotetaan dikloorimetaaniin. Sitten lisätään 10 0 °C:ssa 645 mg di-t-butyylikarbonaattia ja 300 ml trietyy- liamiinia ja seoksen annetaan lämmetä sekoittaen 22 tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Seos pestään natriumbikarbo-naattiliuoksella ja orgaaninen faasi kuivataan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan di-15 etyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet haihdutetaan ja kiinteään aineeseen sekoitetaan petrolieetteriä. Saadaan 550 mg 8-t-butoksiformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2- a]indolia, jonka sp. on 155 - 157 °C.

d) 256 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfää-20 rissä 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 550 mg kohdan c) tuotetta 10 ml:ssa dietyylieetteriä. 1 tunnin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Sitten lisätään 363 mg 1-metyyli-3-indo-lyylietikkahappoa ja 390 mg trietyyliamiinia ja seosta se- 25 koitetaan 40 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla si-likageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Sen jälkeen kun on kiteytetty dietyylieetteri/pet-rolieetteristä, saadaan 220 mg 3-[8-t-butoksiformamido-30 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4- (1-metyy- li-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 155 - 160 °C.

Esimerkki 39

Vastaavasti kuten esimerkissä 37 saadaan esimerkin 35 38 pyrrolidionituotteesta 3-(8-amino-6,7,8,9-tetrahydropy- 36 93447 rido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 310 -315 °C.

Esimerkki 40

Liuosta, jossa on 320 mg 3-[4-(2-asetoksietyyli)-5 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 3,2,1-ij ]kinolin-l-yyli) -4- (1-me- tyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 2 ml:ssa DMF:ää ja 2 mlrssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 12 tunnin ajan 140 °C:ssa. Sitten jäähdytettyyn seokseen lisätään vettä. Suodattamisen jälkeen saadaan 210 mg 3-[4-10 (2-hydroksietyyli) -5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 3,2,1-ij]kino-lin-l-yyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dio-ni, jonka sp. on 214 - 215 °C etyyliasetaatista kiteytyksen jälkeen.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: 15 a) 25 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa lisätään typpiatmosfäärissä 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 4,04 g di-isopropyyliamiinia 20 ml:ssa THFrää. 10 minuutin kuluttua liuos jäähdytetään sekoittaen -78 °C:seen ja lisätään liuos, jossa on 9,28 g t-butyyliasetaattia 20 ml:ssa 20 THF:ää. 10 minuutin kuluttua lisätään 3,46 g 1,2,5,6-tet-rahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-onia 20 ml:ssa THF:ää ja sen jälkeen 8 ml booritrifluoridi-dietyyliete-raattia. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa ja sitten lisätään 20 ml pyrrolidiinia. Seos jaetaan etyyliasetaatin ja veden 25 välillä ja orgaaniset uutteet pestään vedellä ja natrium-kloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyy-liasetaatti/petrolieetteriä (1:3). Saadaan 4,1 g t-butyy-li-(E)-(1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-30 ylideeni)asetaattia, jonka sp. on 105 - 107 °C.

b) Liuosta, jossa on 4 g kohdan a) tuotetta 400 ml:ssa metanolia, ravistellaan 18 tunnin ajan typpiatmos-fäärissä 280 mg:n kanssa 10-%:ista Pd/C:tä. Katalyytti suodatetaan erilleen ja suodokset haihdutetaan. 1,99 g 35 muodostunutta öljyä 100 ml:ssa dietyylieetteriä käsitel- 37 93447 lään 5 ml:11a 1 M LiAlH4-liuosta dietyylieetterissä ja seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan. Sitten lisätään vettä ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5 1,44 g l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij)kinoliini-4- etanolia.

c) 1,44 g kohdan b) tuotetta 40 ml:ssa dikloori-metaania käsitellään 10 ml:11a etikkahappoanhydridiä ja 5 ml:11a pyridiiniä. Liuosta sekoitetaan ja sitten haihdu-10 tetaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, liuos pes tään vedellä ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,65 g 4-(2-asetoksietyyli)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliinia.

d) Liuosta, jossa on 1,6 g kohdan c) tuotetta 50 15 ml:ssa ksyleeniä ja 100 mg l0-%:ista Pd/C:tä, kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Katalyytti suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,7 g 4-(2-ase-toksietyyli)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliinia.

e) 935 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfää-20 rissä sekoittaen liuokseen, jossa on 1,7 g kohdan d) tuotetta 45 ml:ssa dikloorimetaania. 1 tunnin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 90 ml:aan dikloorimetaania. Sitten liuokseen lisätään 1,38 g l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 1,48 g trietyylia- 25 miinia ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/ petrolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä metanoli/vedestä saadaan tulokseksi 280 mg 3-[4-(2-asetoksietyyli)-5,6-dihyd-30 ro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-yyli]-4-(l-metyyli-3-in- ♦ dolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 143 - 146 °C.

Esimerkki 41

Liuosta, jossa on 400 mg 3-[8-(t-butoksiformamido-metyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-35 (l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 50 ml:ssa DMF:ää 38 93447 ja 50 ml:ssa vettä, käsitellään 2,5 g:11a hydroksyyliamii-nihydrokloridia ja 2,5 g:11a kaliumkarbonaattia ja liuos kuumennetaan 100 °C:seen. Liuottimet haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä ja kui-5 vataan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/petrolieetteristä. Saadaan 190 mg 3-[8-(t-butoksiformamidometyyli)-6,7,8,9-tetrahyd-ropyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] -l-hydroksi-4- (l-metyyli-3-indolyyli)pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 238 - 240 °C.

10 Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) 2,4 g metaanisulfonihappoanhydridiä ja 2 ml tri-etyyliamiinia lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 2,01 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2- a]indoli-8-metanolia 40 mlrssa dikloorimetaania. 18 tunnin 15 kuluttua seos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. 1,8 g saatua öljyä liuotetaan 10 ml:aan isopropanolia ja 5 ml:aan 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia ja seosta kuumennetaan 10 tunnin ajan 80 °C:ssa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja 20 jäännös jaetaan dikloorimetaanin ja kyllästetyn natriumbi-karbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,3 g 8-aminometyyli-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 85 - 90 °C.

b) 1,09 g di-t-butyylidikarbonaattia lisätään se- 25 koittaen 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 890 mg 8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indo-lia ja 920 mg trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania.

72 tunnin kuluttua orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.

30 Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Saadaan 1,03 g 8-(t-butoksiformamidometyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indolia, jonka sp. on 80 - 85 °C.

c) 445 mg oksalyylikloridia tiputetaan 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 1 g kohdan b) tuotetta 35 20 ml:ssa dietyylieetteriä. 1 tunnin kuluttua liuotin 39 93447 poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tähän liuokseen lisätään 630 mg 1-me-tyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 920 μΐ trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 72 tunnin ajan. Liuotin poistetaan 5 alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petroli-eetteriä (1:2). Muodostunut kiinteä aine kiteytetään di-etyylieetteristä. Saadaan 315 mg 3-[8-(t-butoksiformamido-metyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-10 (l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 124 - 126 °C.

Esimerkki 42

Vastaavasti kuten esimerkissä 37 saadaan esimerkin 41 tuotteesta 3-[8-aminometyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-15 [1,2-a] indol-10-yyli]-l-hydroksi-4- (l-metyyli-3-indolyy- li)-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 280 - 282 °C.

EsimexH.ki._4l

Vastaavasti kuten esimerkissä 11 saadaan esimerkin 20 40 tuotteesta 3-[4-(2-amidinotioetyyli)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 3,2,1-i j ]kinolin-l-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyy-li)-lH-pyrroli-2,5-dioni-metaanisulfonaatti, jonka sp. on 185 - 190 °C.

Esimerkki 44 25 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 40 tuotteesta 3-[4-(2-aminoetyyli)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 3,2,1-i j ]kinolin-l-yyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli) -1H-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 193 -195 °C.

Esimerkki 45 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 26 tuotteesta 3-[8-aminometyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indol-l0 -yy 1 i ] -4 - (3 -bentso [ b ] t ienyy li)- ΙΗ-pyrr o 1 i- 2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 285 - 287 °C.

40 93447

Esimerkki 46

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-l°~yyli]”4-(2-naftyyli)furaani-2,5-dionista (saatu vastaa-5 vasti kuten esimerkin 1 viimeisessä kohdassa kuvattiin, kuitenkin käyttäen 2-naftyylietikkahappoa l-metyyli-3-in-dolyylietikkahapon sijasta) 3-(6,7,8,9-tetrahydro-8-hyd-roksimetyylipyrido[l,2-a] indol-10-yyli]-4-(2-naftyyli) -1H-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 260 - 263 °C.

10 Esimerkki 47

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 46 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(2-naftyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on >300 °C.

15 Esimerkki 48

Vastaavasti kuten esimerkissä 10 saadaan esimerkin 27 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 1,2-a]indol-l-yyli]-4-(1-naftyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 167 - 169 °C.

20 Esimerkki 49

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 1,3 g:sta 3-[9-asetoksimetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-at-sepino-[1,2-a]indol-ll-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)fu-raani-2,5-dionia 520 mg 3-[7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroksi-25 metyyli-6H-atsepino[ 1,2-a] indol-ll-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 268 - 270 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) Liuos, jossa on 18,9 g etyyli-indoli-2-karboksy-, 30 laattia 100 ml:ssa DMFrää, lisätään suspensioon, jossa on ' 2,64 g natriumhydridiä 50 mltssa DMFrää. 1 tunnin kuluttua tiputetaan liuos, jossa on 20,9 g etyyli-5-bromivaleraat-tia 100 mlrssa DMFrää. 48 tunnin kuluttua seosta ravistellaan vedessä, uutetaan dikloorimetaanilla ja yhdistetyt 35 dikloorimetaaniuutteet pestään vedellä, kuivataan ja haih- 41 93447 dutetaan. Saadaan 26,2 g etyyli-1-(4-etoksikarbonyylibu-tyyli)indoli-2-karboksylaattia.

b) Liuos, jossa on kohdan a) tuotetta 50 xnlrssa THF:ää, lisätään sekoittaen suspensioon, jossa on 11,2 g 5 kalium-t-butoksidia 150 ml:ssa THF:ää. 36 tunnin kuluttua seos haihdutetaan ja jäännöstä ravistellaan veden ja di-etyylieetterin seoksessa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (9:1) saadaan tuloksek-10 si kiinteä aine, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaat-ti/n-heksaanista. Saadaan 6,1 g etyyli-7,8-dihydro-10-hyd-roksi-6H-atsepino[1,2-a]indoli-9-karboksylaattia, j onka sp. on 74 - 81 °C.

c) Liuosta, jossa on 5,5 g kohdan b) tuotetta 200 15 ml:ssa etanolia, käsitellään 11 lusikankärjellisellä Ra- ney-nikkeliä ja 400 ml:11a vettä. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetty seos suodatetaan ja jäännös pestään etyyliasetaatilla. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja 20 haihdutetaan. Saadaan Öljy, joka puhdistetaan kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Saadaan 2,5 g etyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[1,2-a]indoli- 9-karboksylaattia, jonka sp. on 69 - 70 °C.

d) Liuos, jossa on kohdan c) tuotetta 50 ml:ssa 25 THF:ää, tiputetaan seokseen, jossa on 0,45 g LiAlH4:ää 20 ml:ssa THF:ää. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja sen jälkeen kun on lisätty vettä, uutetaan dietyylieetterillä.. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kromatografoitu silikageelillä käyttäen dikloori-30 metaania, saadaan tulokseksi 1,90 g 7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroksimetyyli-6H-atsepino[l,2-a]indolia, jonka sp. on 109 - m °c.

e) Liuosta, jossa on 1,8 g kohdan d) tuotetta 100 ml:ssa dietyylieetteriä, käsitellään 0 °C:ssa 1,70 g: 11a 35 etikkahappoanhydridiä ja 0,66 g:11a pyridiiniä. 8 tunnin 42 93447 kuluttua lisätään edelleen 5 g pyridiiniä ja seosta sekoitetaan 76 tunnin ajan. Liuottimet poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Saadaan 1,98 g 9-asetoksimetyy-5 li-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indolia, jonka sp. on 65 °C.

f) Liuos, jossa on 1,90 g kohdan e) tuotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään 0 °C:seen ja sitten käsitellään 1,03 g:11a oksalyylikloridia. 2 tunnin kulut-10 tua liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan dikloorime- taaniin ja tiputetaan liuokseen, jossa on 1,5 g 1-metyyli-indoli-3-etikkahappoa ja 1,86 g trietyyliamiinia dikloori-metaanissa. Seosta haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaania, joka sisäl-15 tää 5 % metanolia/tilavuus. Saatu kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista. Saadaan 1,55 g 3-[9-asetok-simetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[1,2-a]indol-11-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 164 - 166 °C.

20 Esimerkki 50

Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan 0,50 g:sta 3- [7,8,9, lo-tetrahydro-6H-atsepino[ 1,2-a]indol-ll-yyli]-3-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 0,43 g 3-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino [ 1,2-a ] indol-ll-yyli ] -3-25 (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on > 300 °C.

Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: 1,5 g oksalyylikloridia tiputetaan jääkylmään liuokseen, jossa on 2,0 g 7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepi-30 no[l,2-a]indolia (J. Org. Chem. 33, 1968, 4286) 50 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan dikloori-metaaniin. Liuos lisätään liuokseen, jossa on 2,2 g 1-me-tyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 2,73 g trietyyliamiinia 35 50 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan ja sitten 43 93447 haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja saadaan 1,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indol-ll-yyli]-3-(1-metyyli- 3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 257 - 259 °C.

5 Esimerkki 51

Liuos, jossa on 150 mg esimerkin 49 tuotetta ja 146 mg 2,6-lutidiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, tiputetaan 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 290 mg trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridiä. 3 tunnin kuluttua lisätään 25 ml 10 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan, sitten uutetaan dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimal-la jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metano-li/etikkahappo/vettä (90:18:3:2) saadaan tulokseksi 50 mg 15 3- [ 9-aminometyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino [l,2-a]- indol-ll-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni-asetaattia, jonka sp. on 215 °C (hajoten).

Esimerkki 52

Seosta, jossa on 40 mg esimerkin 51 tuotetta, 20 ml 20 natriumbikarbonaattia ja 25 mg 3,5-dimetyyli-N2-nitro-l- pyratsoli-l-karboksiamidia 10 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 16 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/metanolilla (9:1).Saadaan 15 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[7,8,9,10-25 tetrahydro-9-(2-nitroguanidinometyyli)-6H-atsepino[1,2- a]indol-ll-yyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 177 -178 °C.

Esimerkki 53

Vastaavasti kuten esimerkissä l kohdassa 1 saadaan 30 0,20 g:sta 3-[8-asetoksimetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H- atsepino[ 1,2-a] indol-ll-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) fu-raani-2,5-dionia 60 mg 3-[7,8,9,l0-tetrahydro-8-hydroksi-metyyli-6H-atsepino[ 1,2-a] indol-ll-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 109 -111 °C.

44 93447 Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: a) Liuosta, jossa on 5 g etyyli-6,7-dihydro-9-hyd-roksipyridof1,2-a]indoli-8-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 1 kuvattiin) 200 mlissa DMF:ää, käsitel- 5 lään 550 mg:11a natriumhydridiä. Seosta sekoitetaan typpi-atmosfäärissä ja sitten lisätään liuos, jossa on 3,6 g etyylibromiasetaattia 50 ml:ssa DMF:ää. 16 tunnin kuluttua seosta ravistellaan vedessä ja uutetaan dietyylieetteril-lä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haih-10 dutetaan. Saadaan 4,4 g etyyli-8-etoksikarbonyyli-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[1,2-a]indoli-8-asetaattia.

b) Liuos, jossa on 5,0 g kohdan a) tuotetta 200 ml:ssa THFrää, tiputetaan sekoittaen liuokseen, jossa on 2,0 g kalium-t-butoksidia 50 ml:ssa THF:ää. Seosta sekoi- 15 tetaan ja sitten lisätään 1 ml jääetikkaa. Seosta ravistetaan vedessä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5). Saadaan 3,0 g dietyyli-7,8-dihydro-10-hydroksi-6H-20 atsepino[1,2-a]indoli-8,9-dikarboksylaattia.

c) Seos, jossa on 2,8 g kohdan b) tuotetta ja 0,5 g boorihappoa, kuumennetaan 150 °C:seen ja sitten 170 ° C:seen. Jäähdytettyyn seokseen lisätään jäävettä ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaani- 25 uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5). Saadaan 2,1 g etyyli-7,8,9,10-tetrahydro-10-okso-6H-atsepino(1,2-a]indoli-8-karboksylaattia.

d) 2,1 g kohdan c) tuotetta liuotetaan 80 ml:aan 30 etanolia ja käsitellään neljällä lusikan kärjellisellä

Raney-nikkeliä ja 50 ml:11a vettä. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja suodatetaan. Jäännös pestään etyyliasetaatilla, suodokset uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet kuivataan 35 ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä 45 93447 käyttäen dikloorimetäänia saadaan tulokseksi 0,89 g etyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indoli-8-karbok-sylaattia.

e) 0,85 g kohdan d) tuotetta liuotetaan 50 ml:aan 5 THF:ää ja sekoittaen tiputetaan suspensioon, jossa on 140 mg LiAlH4:ää 50 ml:ssa THF:ää. Sen jälkeen kun on lisätty vettä, seos uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5) 10 saadaan tulokseksi 0,70 g 7,8,9,10-tetrahydro-8-hydroksi-metyyli-6H-atsepin°[l,2-a]indolia, jonka sp. on 90 - 91 °C.

f) 0,70 g kohdan e) tuotetta käsitellään 0,66 g: 11a etikkahappoanhydridiä ja 0,39 g:11a pyridiiniä 50 ml:ssa dietyylieetteriä. Lisätään 1 g pyridiiniä ja 1 g etikka- 15 happoa ja seosta sekoitetaan 16 tuntia, sitten haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Tulokseksi saadaan 0,60 g 8-asetoksime-tyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indolia,jonka sp. on 77 - 79 °C.

20 g) Liuokseen, jossa on 0,60 g kohdan f) tuotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, tiputetaan 0,33 g oksalyyliklori-dia. 2 tunnin kuluttua liuos haihdutetaan 10 °C:ssa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja tämä liuos lisätään liuokseen, jossa on 0,49 g l-metyyli-indoli-3-etik-25 kahappoa ja 0,59 g trietyyliamiinia dikloorimetaanissa.

Seos haihdutetaan 16 tunnin kuluttua ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5.) Tulokseksi saadaan 0,51 g 3-[8-asetoksime-tyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino(1,2-a]indol-11-30 yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 70 °C.

Esimerkki 54

Liuosta, jossa on 60 mg esimerkin 53 tuotetta ja 60 mg 2,6-lutidiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania, tiputetaan 0 35 °C:ssa liuokseen, jossa on 116 mg trifluorimetaanisulfoni- 46 93447 happoanhydridiä 25 ml:ssa dikloorimetaania. 3 tunnin kuluttua liuokseen lisätään 25 ml vesipitoista ammoniakkia. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoi-malla jäännös silikageelillä saadaan tulokseksi 30 mg 3-5 [8-aminometyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[1,2-a]in- dol-ll-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dio-ni-asetaattia, jonka sp. on 162 - 163 °C.

Esimerkki 55

Liuokseen, jossa on 0,64 g esimerkin 1 tuotetta ja 10 0,4 ml 2,4,6-kollidiinia 20 mlrssa dikloorimetaania, tipu tetaan 0 °C:ssa liuos, jossa on 0,75 g trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridiä 10 mlrssa dikloorimetaania. 2,5 tunnin kuluttua seosta käsitellään 3 ml:11a piperidiiniä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan. Haihduttamalla ja kromatografoi-15 maila jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/me-tanolia (98:2 - 50:50) saadaan tulokseksi 340 mg 3- [6,7,8,9-tetrahydro-8-(1-piperidinometyyli)pyrido[1,2-a]-indol-10-yyli]-4- (l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dionia. Käsittelemällä tätä tuotetta kyllästetyllä kloori-20 vetyliuoksella etyyliasetaatissa saadaan tulokseksi hydro-kloridi, jonka sp. on 294 °C (hajoten).

Esimerkki 56

Liuokseen, jossa on 0,8 g esimerkin 1 tuotetta ja 0,44 g 2,4,6-kollidiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, tipu-25 tetaan 0 °C:ssa liuos, jossa on 0,9 g trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridiä 10 ml:ssa dikloorimetaania. 1,5 tunnin kuluttua seosta käsitellään 3,64 g:11a di-isopropyyliamii-nia, sekoitetaan 16 tunnin ajan, ja sitten pestään vedellä ja kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaatti-30 liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin ja käsitellään kyllästetyllä kloorivetyliuoksella etyyliasetaatissa. Poistamalla liuotin vakuumissa saadaan tulokseksi 260 mg 3-[6,7,8,9-tetra-hydro-8- (di-isopropyyliaminoroetyyli) pyrido [1,2-a] indol-10-35 yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-hyd- rokloridia, jonka sp. on 187 °C (hajoten).

47 93447

Esimerkki 57

Liuosta, jossa on 1,0 g 3-[8-asetoksimetyyli- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yyli ] -4-(3-bentso-furanyyli)furaani-2,5-dionia 100 ml:ssa kloroformia, käsi-5 tellään 13,8 ml:11a heksametyylidisilatsaania ja 2,73 ml:11a metanolia ja kuumennetaan 6 tunnin ajan sekoittaen typpiatmosfäärissä 50 °C:ssa. Sitten lisätään edelleen 13,8 ml heksametyylidisilatsaania ja 2,73 ml metanolia ja kuumennusta jatketaan 16 tunnin ajan. Sitten lisätään vielä 10 kaksi kertaa samat määrät heksametyylidisilatsaania ja metanolia ja seos pidetään 24 tunnin ajan 50 °C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 20 ml metanolia ja seosta kuumennetaan 15 min ajan paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja haihdutetaan, sakka suodatetaan erilleen ja sekoitetaan peräk-15 käin etyyliasetaatin ja metanolin kanssa. Saadaan 630 mg 3 - [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol- 10-yyli]-4-(3-bentsofuranyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia,jonka sp. on 234 - 237 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: 20 1,7 g oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmosfää rissä liuokseen, jossa on 3,3 g 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolia 200 ml:ssa dietyylieette-riä. 15 minuutin kuluttua liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tähän 25 liuokseen lisätään 2,4 g 3-bentsofuranyylietikkahappoa ja 5,6 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan yön ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/pet-rolieetteriä (1:2). Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaat-30 ti/petrolieetteristä saadaan tulokseksi 1,62 g 3-[8-aset-oksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] - 4-(3-bentsofuranyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp on 214 -215 °C.

48 93447

Esimerkki 58

Liuosta, jossa on 300 mg esimerkin 57 tuotetta 40 ml:ssa metanolia, käsitellään 5 ml:11a 2 M natriumhyd-roksidia. 10 minuutin kuluttua seos saatetaan happameksi 5 5 ml:11a 2 M suolahappoa ja metanoli poistetaan alennetus sa paineessa ja jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatti-liuoksella ja sitten kuivataan, liuos haihdutetaan ja sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 190 mg 3-(3-bentsofura-10 nyyli)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyylipyrido[1,2- a]indol-lO-yyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp on 246 -248 °C.

Esimerkki 59

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 15 58 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [ 1,2-a]indol-10-yyli]-4-(3-bentsofuranyyli)-lH-pyrroli- 2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 210 - 212 °C.

Esimerkki 60 118 mg trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 20 20 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä suspensiolla, jossa on 90 mg esimerkin 26 tuotetta ja 45 mg kollidiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. 45 minuutin kuluttua lisätään 0,41 ml 40-%:ista dimetyyliamiini-liuosta vedessä, seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan, liuos 25 pestään vedellä ja natriunbikarbonaattiliuoksella ja sit ten kuivataan ja haihdutetaan ja muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 60 mg 3-(3-bent-so[b] tienyyli) -4 - [ 6,7,8,9-tetrahydro-8-dimetyyliaminome-tyylipyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, 30 jonka sp. on 285 - 286 °C.

: Esimerkki 61 546 mg trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 80 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 0 °C:ssa typpiatmos-fäärissä suspensiolla, jossa on 400 mg esimerkin 19 tuo-35 tetta ja 208 mg kollidiinia 120 ml:ssa dikloorimetaania. 1 49 93447 tunnin kuluttua lisätään 1,9 ml 50-%:ista vesipitoista di-metyyliamiinia, seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan, liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanoli/asetonia (88:10:2). Se-5 koittamalla etyyliasetaatin kanssa ja sen jälkeen uudel-leenkiteyttämällä metanolista saadaan 295 mg 3-[2,3-dihyd-ro-2-dimetyyliaminometyyli-lH-pyrrolo [l,2-a] indol-9-yyli ] - 4-(l-roetyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-trifluori-metaanisulfonaattia, jonka sp. on 323 - 325 °C.

10 Esimerkki 62

Liuosta, jossa on 400 mg 3-[8-syano-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indolyy-li)furaani-2,5-dionia 12 ml:ssa DMF:ää ja 12 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 3 tunnin ajan 140 15 °C:ssa. Seos jäähdytetään ja muodostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 275 mg 3-[8-syano- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy- li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 312 -313 °c.

20 Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: a) Suspensio, jossa on 4,0 g esimerkin 38a) tuotetta 4,4 ml:ssa vettä ja 84 ml:ssa asetonia, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 2,18 g trietyyliamiinia ja sitten 2,56 g etyyliklooriformiaattia. Muodostunutta liuosta se- 25 koitetaan typpiatmosfäärissä. Sitten lisätään 0,9 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Sitten lisätään edelleen 0,5 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia ja sekoittamista jatketaan. Liuotin haihdutetaan, jäännös uutetaan dikloorime- 30 taanilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan jahaihdutetaan. Saadaan 2,8 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 1,2-a]indoli-8-karboksiamidia, jonka sp. on 179 - 181 °C.

b) 991 mg trifluorietikkahappoanhydridiä tiputetaan 10 °C:ssa suspensioon, jossa on 1,0 g kohdan a) tuotetta 15 35 ml:ssa dioksaania. Seos jaetaan dikloorimetaanin ja veden 50 93447 välillä, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy kromatografoidaan sili-kageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:1). Saadaan 740 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indoli-8-5 karbonitriiliä, jonka sp. on 116 - 118 °C.

c) 518 mg oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmos-fäärissä liuokseen, jossa on 800 mg kohdan b) tuotetta 100 ml:ssa dietyylieetteriä. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tähän liuokseen lisätään 10 771 mg l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 1,24 g tri- etyyliamiinia ja seosta sekoitetaan yön ajan, sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 10-%:ista metanolia dikloorimetaanissa. Haluttua tuotetta sisältävät 15 fraktiot haihdutetaan ja kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 560 mg 3-[8-syano-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) f u-raani-2,5-dionia, jonka sp. on 309 - 311 °C.

Esimerkki 63 20 Kaasumaista kloorivetyä puhalletaan 0 °C:ssa liuok seen, jossa on 200 mg esimerkin 62 tuotetta 250 ml:ssa metanolia. Liuotin haihdutetaan sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania ja 250 ml:aan etanolia. Ammoniakkia puhalletaan liuokseen ja 25 liuotin haihdutetaan sitten. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/meta-noli/etikkahappo/vettä (90:18:3:2). Sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa saadaan tulokseksi 75 mg 3-[8-amidino- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy-30 li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridia, jonka : sp. on 237 - 239 °C.

Esimerkki 64

Liuos, jossa on 50 mg 3-[8-karbamoyyli-6,7,8,9-tetrahydropyridof 1,2-a] indol-10-yyli]-4- (l-metyyli-3-in-35 dolyyli)furaani-2,5-dionia 4 ml:ssa DMF:ää ja 4 ml:ssa 51 93447 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 140° C:seen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten kuivataan. Suurin osa liuot-timesta haihdutetaan ja muodostunut sakka suodatetaan 5 erilleen ja kuivataan. Saadaan 20 mg 3-[8-[karbamoyyli- 6.7.8.9- tetrahydropyrido-[ 1,2-a ] indol-10-yyli ] -4- (1-metyy-li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 315 -316 °C.

Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: 10 178 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfääris- sä liuokseen, jossa on 300 mg esimerkin 62a) tuotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämän jälkeen lisätään 265 mg l-metyyli-3-indolyylietikka-15 happoa ja 424 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 60 tunnin ajan, sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen 10-%:ista metanolia dikloorimetaanissa. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan tulokseksi 70 mg 20 3-[8-karbamoyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 307 - 309 °C.

Esimerkki 65

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 25 3- [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol- 10-yyli]-4-(5-metoksi-l-roetyyli-3-indolyyli) furaani-2,5-dionista 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyylipyrido- [l,2-a]indol-10-yyli]-4-(5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 300 - 303 °C.

30 Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: 0,4 ml oksalyylikloridia tiputetaan typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 906 mg 8-asetoksimetyyli- 6.7.8.9- tetrahydropyrido[l,2-a]indolia 35 ml:ssa dietyyli-eetteriä. Sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa 35 ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämän jälkeen li- 52 93447 sätään 940 mg 5-metoksi-l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 1,16 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 40 tunnin ajan, sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä 5 käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:2). Kiteyttämällä etyyliasetaatti/petrolieetteristä saadaan tulokseksi 250 mg3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]in-dol-10-yyli] -4 - (5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli) furaani- 2,5-dionia, jonka sp. on 259 - 261 °C.

10 Esimerkki 66

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 65 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 1,2-a] indol-10-yyli]-4- (5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 268 - 270 15 °C.

Esimerkki 67

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3 - [ 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a) indol-10-yyli ] -4- (5-bromi-l-metyyli-3-indolyyli) furaani-2,5-dio-20 nista 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyylipyrido[l,2- a] indol-10-yyli]-4-(5-bromi-l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyr-roli-2,5-dioni, jonka sp. on 316 - 318 °C.

Lähtöfuraanidionia valmistetaan seuraavasti: a) 500 mg natriumhydrididispersiota mineraaliöljys-25 sä lisätään liuokseen, jossa on 1 g 5-bromi-indoli-3-etik- kahappoa 50 ml:ssa THF:ää, ja seosta sekoitetaan typpiat-mosfäärissä l tunnin ajan. Sitten lisätään 820 mg metyyli-jodidia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia typpiatmosfääris-sä. Tämän jälkeen lisätään 5 ml vettä ja liuotin poiste-30 taan alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään 2 M suolahapolla ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään n-heksaanilla ja kuivataan. Muodostunut kiinteä aine kiteytetään uudelleen dietyylieetteristä. Saadaan 5-bromi- l-metyyli-3-indolyylietikkahappo, jonka sp. on 192 -194 °C.

53 93447 b) 500 mg oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfää-rissä liuokseen, jossa on 900 mg kohdan a) tuotetta 100 ml:ssa dietyylieetteriä. Sitten liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämän jälkeen lisä-5 tään 800 mg kohdan a) tuotetta ja 810 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan, sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (1:1). Kiteyttämällä saatu kiinteä aine etyyli-10 asetaatista saadaan tulokseksi 400 mg 3-[8-asetoksimetyy- li-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a] indol-10-yyli] -4 - (5-bro-mi-l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 215 - 220 °C.

Esimerkki 68 15 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 67 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 1,2-a] indol-10-yyli]-4-(5-bromi-l-metyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on > 310 °C.

Esimerkki 69 20 Liuos, jossa on 200 mg 3-[7-(2-asetoksietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy-li-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 2 ml:ssa DMF:ää ja 1 ml:ssa 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 140 °C:seen, sitten jäähdytettyyn liuokseen lisätään 1 ml 25 2 M natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitetaan 2 tun tia. Tämän jälkeen saatetaan 2 M suolahapolla happameksi ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä ja orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan ja muodostunut kiinteä aine sekoitetaan etyyliasetaa-30 tin kanssa. Saadaan 115 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-(2-hyd-roksietyyli)pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 236 - 238 °c.

54 93447 Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: a) 400 mg 60-%lista natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 2,24 g trietyylifosfonoasetaattia 40 ml:ssa dimetoksi- 5 etaania. Sitten liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 1,85 g esimerkin 35d) tuotetta 10 ml:ssa dimetoksietaania. Seosta sekoitetaan yön ajan ja sitten haihdutetaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja sitten pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kroma-10 tografoimalla silikageelillä käyttäen dietyylieetteri/pet-rolieetteriä (1:3). Saadaan 1,55 g etyyli-(E)- ja (Z)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-7-ylideeni) asetaatin seosta. Liuosta, jossa on 1,4 g tätä tuotetta etanolissa ravistellaan 280 mg:n kanssa 10-%:ista Pd/C:tä vetyatmos-15 fäärissä, sitten katalyytti suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,2 g etyyli-6,7,8,9-tetrahydropyri-do[1,2-a]indoli-7-asetaattia, jonka sp. on 66 - 68 °C di-etyylieetteri/petrolieetteristä kiteyttämisen jälkeen.

b) Liuosta, jossa on 1,2 g kohdan a) tuotetta 100 20 ml:ssa dietyylieetteriä, käsitellään 3,5 ml:11a 1 M LiAlH4- liuosta dietyylieetterissä ja sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunnin ajan, lisätään 50 ml vesipitoista ammoniumklo-ridia. Seos uutetaan dietyylieetterillä ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,01 g 6,7,8,9-tet-25 rahydro-7-(2-hydroksietyyli)pyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 70 - 72 °C dietyylieetteri/petrolieetteristä kiteyttämisen jälkeen.

c) Liuosta, jossa on 1,04 g kohdan b) tuotetta 30 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 6 ml:11a etikkahappo- 30 anhydridiä 3 ml:ssa pyridiiniä ja liuosta sekoitetaan typ- ' piatmosfäärissä, seos haihdutetaan sitten kuiviin ja jään nös liuotetaan dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi pestään 2 M suolahapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä 35 käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteriä (1:4). Saadaan 55 93447 550 mg 7-(2-asetoksietyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2- a]indolia.

d) 250 μΐ oksalyylikloridia lisätään typpiatmosfää-rissä liuokseen, jossa on 670 mg kohdan c) tuotetta 12 5 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten liuotin poistetaan alenne tussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämän jälkeen lisätään 493 mg l-metyyli-3-indolyylietikka-happoa ja 527 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan, sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös 10 puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/petrolieetteriä (1:2). Saadaan 350 mg 3-[7- (2-asetoksietyyli) -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] in-dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 182-184 °C etyyliasetaatista kiteytyksen jäl- 15 keen.

Esimerkki 70

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 69 tuotteesta 3-[7-(2-aminoetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyri-do[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr-20 roli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 240 - 242 °C.

Esimerkki 71

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 3- (8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksipyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-25 2,5-dionista 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyyli-2- metoksipyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4-(l-metyyli-3-indolyy-li)-lH-pyrroli-2,5-dioni, jonka sp. on 195 - 197 °C.

Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: a) 2 g 60-%:ista natriumhydrididispersiota mineraa-30 liöljyssä pestään dekantoimalla n-heksaanilla ja suspen-doidaan 100 ml:aan DMF:ää typpiatmosfäärissä. Sitten lisätään liuos, jossa on 10 g etyyli-5-metoksi-indoli-2-kar-boksylaattia 100 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan. Sitten lisätään 9,8 g etyyli-4-bromibutyraattia ja seosta 35 sekoitetaan 2 tuntia, sitten haihdutetaan ja käsitellään 56 93447 50 ml:11a 1 M suolahappoa ja 400 ml:11a vettä. Seos uutetaan dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet pestään natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. THF:ssä oleva saadun öljyn liuos lisätään typ-5 piatmosfäärissä seokseen, jossa on 5,2 g kalium-t-butoksi-dia 200 ml:ssa THF:ää. Sitten seos jäähdytetään ja neutraloidaan 1 M suolahapolla. Tämän jälkeen lisätään vettä ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja sitten kuiva-10 taan. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista, saadaan tulokseksi 6,7 g etyyli-6,7-dihydro-9-hydroksi-2-metoksipyrido[1,2-a]indoli-8-karbok-sylaatti, jonka sp. on 157 - 160 °C.

b) 5 g:aa kohdan a) tuotetta 200 ml:ssa etanolia 15 käsitellään typpiatmosfäärissä 10:llä lusikankärjellisellä

Raney-nikkeliä ja 100 ml:11a vettä. Suspensiota kuumennetaan paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään etyyliasetaatilla ja haihtuvat aineosat poistetaan vakuumissa yhdistetyistä suodoksista. Ve-20 sipitoinen suspensio uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt suodokset pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös me-tanolista saadaan tulokseksi 2,41 g etyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-2-metoksipyrido[l,2-a]indoli-8-karboksylaattia,jon-25 ka sp. on 104 - 105 °C.

c) Liuos, jossa on 2,3 g kohdan b) tuotetta 25 ml:ssa THF:ää, lisätään typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 260 mg LiAlH4:ää 20 ml:ssa THF:ää. Sitten seosta käsitellään 10 ml:11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen 20 30 ml:11a vettä, pH saatetaan 1 M suolahapolla arvoon 3 ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin saadaan tulokseksi 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksipyrido[l,2- a]indoli-8-metanolia, jonka sp. on 95 - 96 °C etyyliase-35 taatti/n-heksaanista kiteyttämisen jälkeen.

57 93447 d) 1 g:aa kohdan c) tuotetta 10 ml:ssa pyridiiniä käsitellään 1,5 g:11a etikkahappoanhydridiä. Sitten liuotin haihdutetaan, jäännös jaetaan dietyylieetterin ja 5-% risen vesipitoisen ammoniumkloridin välillä, orgaaninen 5 faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös dietyylieetteri/n-heksaa-nista saadaan 0,84 g 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro- 2-metoksipyrido[l,2-a]indolia, jonka sp. on 98 - 100 °C.

e) Suspensiota, jossa on 800 mg kohdan d) tuotetta 10 25 ml:ssa dietyylieetteriä, käsitellään typpiatmosfäärissä 0,27 ml:11a oksalyylikloridia. Sitten liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania ja käsitellään 555 mg:11a N-metyyli-indoli-3-etikkahappoa ja 0,8 ml:11a trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 65 tuntia, ja 15 sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Kroma-tografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/ n-heksaania (1:1) saadaan 380 mg 3-[8-asetoksime-tyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksipyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, jonka 20 sp. on 131 - 133 °C (hajoten) tolueeni/n-heksaanista kiteytyksen jälkeen.

Esimerkki 72

Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan esimerkin 71 tuotteesta 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-me-25 toksipyrido( 1,2-a] indol-l0-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyy- li)-lH-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 235 -238 °C.

Esimerkki 73 a) Liuosta, jossa on 150 mg esimerkin 20 tuotetta 30 dikloorimetaanissa, käsitellään typpiatmosfäärissä 135 mg:11a 1,l'-tiokarbonyylidi-imidatsolia ja 17 tunnin kuluttua pestään ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 150 mg 3-[1,2,3,4-tetrahydro-2- (1-imidatsolyylitiokarbonyyli) pyrat-35 sino[l,2-a]-indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH- pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 244 - 247 °C.

58 93447 b) Liuosta, jossa on 140 mg kohdan a) tuotetta 10 ml:ssa DMF:ää, käsitellään 20 ml:11a 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia. 17 tunnin kuluttua suspensio suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja sitten kuivataan. Saa-5 daan 95 mg 3-[l,2,3,4-tetrahydro-2-tiokarbamoyylipyratsi- no[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr-roli-2,5-dionia, jonka sp. 278 °C (hajoten).

Esimerkki 74

Liuosta, jossa on 150 mg esimerkin 20 tuotetta 50 10 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 3 ml:11a etikkahappo-anhydridiä ja 3 ml:11a trietyyliamiinia ja 17 tunnin kuluttua pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja käsitellään 0,08 ml:11a dietyyliamiinia. 17 tunnin kuluttua 15 liuos haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös dikloorimetaa- ni/n-heksaanista saadaan tulokseksi 80 mg 3-[2-asetyyli- 1,2,3,4-tetrahydropyratsino[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-me-tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 308 - 310 °C.

20 Esimerkki 75

Vastaavasti kuten esimerkissä 74 saadaan esimerkin 2 tuotteesta 3-[8-asetamidometyyli-6,7,8,9-tetrahydropy-rido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dioni-hydrokloridi, jonka sp. on 270 - 273 °C.

25 Esimerkki 76

Liuosta, jossa on 150 mg esimerkin 20 tuotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään 40 mg:11a trietyyliamiinia ja 44 mg:11a metaanisulfonyylikloridia. 17 tunnin kuluttua seos pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan 30 ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (2:1) ja etyyliasetaattia saadaan tulokseksi 95 mg 3-[l,2,3,4-tetrahydro-2-metaanisulfonyylipyratsino[1,2-a]-indol-10-yyli]-4-(1-me-tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. 298 -35 301 °C (hajoten) .

59 93447

Esimerkki 77

Liuos, jossa on 3,0 g esimerkin 1 tuotetta 100 ml:ssa THF:ää, lisätään 0 °C:ssa suspensioon, jossa on 1,8 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa THF:ää. Seosta kuumen-5 netaan 16 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään, käsitellään 10 ml:11a vettä ja uutetaan dikloorime-taanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla saatu kiinteä aine silikageelillä 10 käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5) saadaan tulokseksi a) 400 mg l,5-dihydro-3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hyd-roksimetyylipyrido[ 1,2-a] -indol-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli)-2H-pyrrol-2-onia, jonka sp. 205 - 207 °C ja 15 b) 160 mg 1,5-dihydro-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hyd- r oks imetyy 1 ipy r ido[l,2-a]-indol-10-yyli]-3-(l -me tyy 1 i - 3 -indolyyli)-2H-pyrrol-2-onia, jonka sp. 201 - 203 °C.

Esimerkki 78

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 20 0,5 g:sta 3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [1,2-a]indol-10-yyli]-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)furaa-ni-2,5-dionia 110 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksime-tyylipyrido[l, 2-a] indol-10-yyli]-4- (3-trif luorimetyylifenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 77 - 79 °c.

25 Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: 1,7 g oksalyylikloridia tiputetaan 0-4 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 3,0 g 8-asetoksimetyyli- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolia 50 ml:ssa dikloori-metaania. 2 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jään-30 nös liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos lisätään liuokseen, jossa on 2,7 g (α,α,α-trifluori-m-tolyyli)etikkahap-poa ja 3,2 g trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen dikloo-35 rimetaani/metanolia (95:5). Saadaan 700 mg 3-[8-asetoksi- 60 93447 metyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yyli ] -4-(3-trifluorimetyylifenyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 176 - 177 °C.

Esimerkki 79 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 1,0 g:sta 3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 1,2-a] indol-10-yyli] -4- (4-metoksifenyyli) furaani-2,5-dionia 150 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksimetyylipyrido-[1,2-a] indol-10-yyli]-4-(4-metoksifenyyli) -lH-pyrroli-2,5-10 dionia, jonka sp. on 228 °C (hajoten).

Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: 1,7 g oksalyylikloridia tiputetaan 0-4 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 3,0 g 8-asetoksimetyyli- 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolia 50 ml:ssa dikloori-15 metaania. 2 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos lisätään liuokseen, jossa on 2,24 g p-metoksifenyylietikkahappoa ja 3,2 g trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan. Kromato-20 grafoimalla jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaa-ni/metanolia (95:5) saadaan tulokseksi 2 g 3-[8-asetoksi-metyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a] indol-10-yyli ] -4-(4-metoksifenyyli)furaani-2,5-dionia, jonka sp. on 79 - 82 °C.

25 Esimerkki 80

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa 1 saadaan 0,8 g:sta 3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(2-kloorifenyyli)furaani-2,5-dionia 120 mg 3-(2-kloorifenyyli)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-30 hydroksimetyylipyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-lH-pyrroli-2,5- dionia, jonka sp. on 232 - 233 °C.

Lähtöfuraanidionia saadaan seuraavasti: 2,2 g oksalyylikloridia tiputetaan jääkylmään liuokseen, jossa on 4 g 8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetra-35 hydropyrido[l,2-a]indolia 50 ml:ssa dikloorimetaania. 2 61 93447 tunnin kuluttua liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämä liuos lisätään liuokseen, jossa on 3,0 g 2-kloorifenyylietikkahappoa ja 4,0 g trietyyliamii-nia dikloorimetaanissa. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan 5 ja sitten haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silika-geelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5) saadaan tulokseksi 0,9 g 3-[8-asetoksimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(2-kloorifenyyli)furaani- 2,5-dionia, jonka sp. on 168 - 171 °C.

10 Esimerkki 81

Vastaavasti kuten esimerkissä 51 saadaan 80 mg:sta esimerkin 78 tuotetta 30 mg 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tet-rahydropyr ido[l,2-a]indo1-10-yy1i]-4-(3-tr i fluorimetyy1 i -fenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 202 - 204 °C.

15 Esimerkki 82

Vastaavasti kuten esimerkissä 51 saadaan 100 mg:sta esimerkin 79 tuotetta 88 mg 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tet-r ahydr opyr ido [ 1,2 -a ] indo 1 -1 o -yy 1 i ] - 4 - (4 -metoks i f enyy 1 i) -lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 195 - 196 °C.

20 Esimerkki 83

Vastaavasti kuten esimerkissä 53 saadaan 80 mg:sta esimerkin 80 tuotetta 57 mg 3-[8-aminometyyli-6,7,8,9-tet-rahydropyrido [l,2-a] indol-10-yyli )-4-( 2-kloorif enyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionia, jonka sp. on 206 - 208 °C (hajoten).

62 93447

Seuraavia galeenisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla:

Esimerkki A

Aineosat ma/tabletti 5 Kaavan I mukaista yhdistettä 5,0 mg laktoosia 125,0 mg maissitärkkelystä 75,0 mg talkkia 4,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg 10 tabletin paino 210,0 mg

Esimerkki B

Aineosat ma/kapseli

Kaavan I mukaista yhdistettä 10,0 mg laktoosia 165,0 mg 15 maissitärkkelystä 20,0 mg talkkia 5.0 ma kapselin täyttöpaino 200,0 mg 1

Claims (5)

1. 63 93447 l. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(tetrahydropyrido-, dihydropyrrolo- ja tetrahydropy-5 ratsino[l,2-a]indol-10-yyli)pyrroli-2,5-dioni johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R .N °==ζ^Ν=° I'^^iCKaJn 1 (CH^n / l 15 " jossa R on vety tai OH, R1 on vety, aminoasetyyli, amidino, aminometyyli, amino-etyyli, N-mono- tai N-di-CM-alkyyliaminometyyli, formami-dometyyli, piperidinometyyli tai amidinotiometyyli,

   20 R2 on vety tai metoksi, R3 on 3-bentsotienyyli, 3-bentsofuranyyli, l-metyyli-3-in-dolyyli tai 5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli ja ryhmä - (CH2) ro-Z (R1) - (CH2) n- merkitsee yhdessä indolyyliren-kaan kanssa, johon se on liittynyt, 25 (a) tetrahydropyridoindolyylirengasta, jossa Z on ryhmä CH, m on 2 ja n on 1, tai m on 1 ja n on 2, tai (b) dihydropyrroloindolyylirengasta, jossa Z on ryhmä CH ja m ja n ovat 1, tai (c) tetrahydropyratsinoindolyylirengasta, jossa Z on N-30 atomi ja m on 2 ja n on 1, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käytettävien emäs- ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 64 93447 A) yhdiste, jolla on kaava II o \ / ° ii (CHJm / R1 10 jossa R1, R2, R3, Z, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa paineen alla tai heksametyylidisilatsaanin ja metanolin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, tai hydroksyyli-amiinin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on 15 hydroksi, tai B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminoetyyli tai mahdollisesti N-mono- tai N-di-CM-alkyloitu aminometyyli tai piperidinometyyli, sellaista kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on 20 hydroksietyyli tai hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin kanssa ja sitten ammoniakin tai mono- tai di-CM-alkyyliamiinin tai piperi-diinin kanssa, tai C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R1 on formamidometyyli tai amidinotiometyyli, sellaista kaavan I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on CM-alkyylisulfonyylimetyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai tiourean kanssa, tai D) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa R* on aminometyyli tai aminoetyyli, sellaista kaavan * I mukaista yhdistettä vastaava yhdiste, jossa R1 on atsido- metyyli tai atsidoetyyli, hydrataan katalyyttisesti, tai E) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminoasetyyli, sellaista kaavan I mukaista yh- 35 distettä vastaava yhdiste, jossa R1 on trifluoriasetamido-asetyyli, käsitellään ammoniakilla, ja 65 93447 F) haluttaessa kaavan I mukainen hapan tai emäksinen yhdiste muutetaan emässuolaksi tai vastaavasti happo-additiosuolaksi.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[8-(aminome- tyyli) -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yyli ] -4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni tai sen farmaseuttisesti käytettävä suola.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[7-(amidino-tiometyyli) -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli ] - 4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni tai sen farmaseuttisesti käytettävä suola.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[6,7,8,9-tet-rahydro-8- [ (dimetyyliamino)metyyli]pyrido[ 1,2-a] indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni tai sen farmaseuttisesti käytettävä suola.
5. 5. Patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen kaavan (I) 20 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena käytettävät yhdisteet, joilla on kaava II * o=Cr° XXjT^1* (¾j^n/ 11 R1 30 jossa R1, R2, R3, Z, n ja m merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on ilmoitettu. 66 93447