FI95909B

FI95909B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis(3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet

Info

Publication number: FI95909B
Application number: FI913754A
Authority: FI
Inventors: Peter David Davis; Christopher Huw Hill; Geoffrey Lawton
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-08-07
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1995-12-29
Also published as: NO179143C; IL99064A; DK0470490T3; NO179143B; DE69131190D1; NO913051D0; NO913051L; CA2046801A1; JPH0780880B2; MC2279A1; JPH04230686A; MY106400A; KR920004380A; HU912589D0; ES2132076T3; CS243591A3; DZ1521A1; CA2046801C; RO112724B1; KR100233964B1

Description

95909

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis(3-in-dolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmis tamiseksi, joilla on kaava

H

n,N_,°

OqT\hO (i> 15 jossa A on syklinen ryhmä, jolla on kaava A1, A2, A3 tai A4:

Il H

iA2) <*» '-is 20 ^ ... -¾ A -

R

jolloin B on syklinen ryhmä, jolla on kaava .. 30 <B-> "b ^0 Λ l 35 I ν'" /O ®*>

(B3) Λγύ' W

2 95909 ja R, R' ja R" ovat kukin vety, alkyyli tai fenyylialkyy-li, jolloin alkyyli yksin tai yhdistelmänä merkitsee suo-raketjuista tai haarautunutta C1.4-alkyyliryhmää, tai suora-ketjuinen tai haarautunut C1.4-alkanoyyli, 5 samoin kuin happamien kaavan I mukaisten yhdisteiden emästen kanssa ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happojen kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Esillä oivan keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 10 yhdisteet eroavat rakenteeltaan FI-patenttihakemusjulkaisuista 890 652 ja 900 863 tunnetuista yhdisteistä. Lisäksi uudet yhdisteet ovat in vivo - aktiivisuudeltaan ylivoimaisesti parempia kuin FI-patenttihakemusjulkaisusta 890 652 tunnetut yhdisteet.

15 Tämä keksintö koskee myös menetelmässä käyttökel poisia uusia välituotteita. Yhdisteet ja suolat ovat käyttökelpoisia sairauksien hillitsemisessä tai estämisessä, erityisesti tulehdussairauksien, immunologisten, onkolo-gisten, keuhkoputkien ja keuhkojen, ihon ja sydän- ja ve-20 risuonitautien hillitsemisessä tai estämisessä, astman, AIDS:n tai diabeteskomplikaatioiden hoidossa tai hiusten kasvun stimuloimiseen.

Termi "alkyyli" tässä käytettynä, joko yksin tai yhdistelmänä, tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 25 alkyyliryhmää, joka sisältää enintään 4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-bu-tyyli, t-butyyli ja muut sellaiset. Termi "alkoksi" joko yksin tai yhdistelmänä tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, joka on kiinnittynyt happiatomin kautta, jol-30 loin esimerkkejä alkoksiryhmlstä ovat metoksi, etoksi, . propoksi, isopropoksi, butoksi, t-butoksi ja muut sellai set. Termi "alkanoyyli" joko yksin tai yhdistelmänä tarkoittaa enintään 4 hiiliatomia sisältävästä alkaanihaposta saatua ryhmää, esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, bu-35 tyryyli jne.

3 95909

Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraali-sen hiiliatomin, ne voivat olla raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Tämän keksinnön suoja-alaan kuuluvat, eivät ainoastaan raseemiset yhdisteet, vaan myös op-5 tisesti aktiiviset isomeerit.

Erityisen edullisia edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[l,2-a]indoli-8,3'-pyrrolidin]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-10 pyrroli-2,5-dioni, cis-3- [2,3,3a, 4,11,1la-heksahydro-2-metyyli-lH-pyr-rolo[3', 4' :4,5]pyrido[l, 2-a] indol- 10-yyli] -4-(1-metyyli- 3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni ja trans-3-[2,3,3a, 4,11, lla-heksahydro-2-metyyli-lH-15 pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyy-li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että furaani-2,5-dioni, jolla on kaava 20 Λ

CoTcO

V A ) I

25 CHa jossa A: 11a on edellä mainittu merkitys ja R, R' ja R" ovat edellä määriteltyjä tai ovat alkoksikarbonyyli- tai 30 bentsyylioksikarbonyyliryhmiä, saatetaan reagoimaan ammo- . niakin kanssa paineen alaisena tai heksametyylidisilat- saanin ja metanolin kanssa ja, silloin kun se on tarpeellista, lohkaistaan reaktiotuotteessa mahdollisesti oleva alkoksikarbonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä (-ryh-35 mät), ja 4 95909 haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen hapan yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi emäksen avulla tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi hapon avulla.

5 Alkoksikarbonyyliryhmä on edullisesti t-butyyliok- sikarbonyyliryhmä.

Menetelmän mukainen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa paineen alaisena suoritetaan käytännöllisesti käyttämällä ammoniakin vesiliuosta, edul-10 lisesti 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, ja veteen sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen, kuten DMF:n (dimetyyliformamidin) läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa, joka on välillä noin 100 °C - noin 150 °C.

15 Myös menetelmän mukainen kaavan II mukaisen yhdis teen reaktio heksametyylidlsllatsaanin ja metanolin kanssa suoritetaan edullisesti DMF:ssä noin huoneenlämpötilassa tai asetonitriilissä lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta noin 82 °C:seen. Kuitenkin se voidaan myös 20 suorittaa halogenoidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai klooribentseenissä, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, ja korotetussa lämpötilassa, esim. noin 40 - 110 eC.

25 Reaktiotuotteessa mahdollisesti olevan alkoksikar- bonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän (ryhmien) loh-kaisu voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Loh-kaisu voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä mineraa-lihappoa, kuten vetykloridihappoa inertissä orgaanisessa 30 liuottimessa, kuten eetterissä, esim. THF:ssä (tetrahydro-furaani) tai dioksaanissa, alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai halogenoidussa, erityisesti klooratussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa tai muussa sellaisessa tai käyttämällä trifluorietikkahappoa. Lohkaisu 35 on soveliasta suorittaa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä.

5 95909

Kaavan I mukaisen happaman yhdisteen konversio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla emäksellä sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia suoloja ovat ne, jotka on saatu, ei ainoas-5 taan epäorgaanisista emäksistä, esimerkiksi natriumsuolat, kaliumsuolat, kalsiumsuolat ja muut sellaiset, vaan myös orgaanisista emäksistä, esimerkiksi etyleenidiamiini-, monoetanoliamiini-, dietanoliamiinisuolat ja muut sellaiset suolat. Kaavan I mukaisen emäksisen yhdisteen konver- 10 sio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi voidaan myös suorittaa käsittelemällä sopivalla hapolla sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia suoloja ovat ne, joita saadaan, ei ainoastaan epäorgaanisista hapoista, esimerkiksi hydroklo-ridit, hydrobromidit, fosfaatit, sulfaatit ja muut sellai- 15 set, vaan myös orgaanisista hapoista, esimerkiksi asetaa-tit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, maleaatit, metaa-nisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit ja muut sellaiset.

Kaavan 11 mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina menetelmässä ovat uusia, ja myös ne ovat tämän ** 20 keksinnön kohteena. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi anta malla yhdisteen, jolla on yleinen kaava

Ctx 25 (HI) u 1 35 reagoida oksalyylikloridin kanssa ja saattamalla saatu yhdiste, jonka yleinen kaava on 6 95909 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on HOOC—CH, xo ch3 ja jos halutaan, lohkaisemalla reaktiotuotteessa mahdolli-10 sesti läsnä oleva alkoksikarbonyyli- tai aryylialkoksikar-bonyyliryhmä (ryhmät) ja myös, jos halutaan, alkyloimalla, aryylialkyloimalla tai alkanoyloimalla saatu tuote.

Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio oksalyyliklo-ridin kanssa suoritetaan käytännöllisesti inertissä orgaa-15 nisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa jne., lämpötilassa, joka on noin -78 eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, edullisesti noin -78 °C - 0 °C.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu-'* 20 kaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, tarkoituksenmukaisesti tertiaarisen amiinin, kuten trialkyyliamiinin, esim. trietyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin jne., läsnä ollessa ja inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa >,· 25 hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa jne., suunnilleen huoneenlämpötilassa. Edullisessa menettelyssä kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida in situ kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa.

Mahdollisen sellaisen alkoksikarbonyyli- tai bent-30 syylioksikarbonyyliryhmän (ryhmien) mahdollinen lohkaisu, * joka voi olla läsnä reaktiotuotteessa, voidaan suorittaa samalla tavalla, kuin aikaisemmin selitettiin näiden ryhmien lohkaisun yhteydessä keksinnön mukaisen menetelmän mukaan saadusta reaktiotuotteesta.

35 Mahdollinen alkylointi, fenyylialkylointi tai alka- noylointi mahdollisen alkoksikarbonyyli- tai bentsyyliok- 7 95909 sikarbonyyliryhmän (ryhmien) lohkaisun jälkeen voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Alky-lointi tai fenyylialkylointi on soveliasta suorittaa pelkistävän alkyloinnin tai pelkistävän aryylialkyloinnin 5 avulla.

Edellä esitettyjen kaavojen III ja V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai sellaisia tunnettujen yhdisteiden analogeja, jotka voidaan valmistaa samalla tavalla tunnettujen yhdisteiden kanssa. Lisäksi seuraavas-10 sa esitetyt esimerkit sisältävät yksityiskohtaista informaatiota, joka sisältää kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamisen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat proteiinikinaasin estäjiä; 15 ne estävät solun prosesseja, esimerkiksi solun uudiskasvua ja eritystä, ja niitä voidaan käyttää sairauksien hillin-nässä ja estämisessä, esimerkiksi tulehdustautien, kuten niveltulehduksen, immuunitautien, psoriasiksen, kosketus-ihottuman hillinnässä ja estämisessä, elinsiirtojen yhtey-20 dessä ja myöskin onkologiassa. Ne estävät solujen infektoitumista ihmisen immuunikatoviruksella tai Epstein-Barr-viruksella, ja ne ovat siten hyödyllisiä AIDS:n ja mononukleoosin hoidossa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja suolat estävät myös sileiden lihasten supistumista, ja siitä 25 syystä niitä voidaan käyttää sydän- ja verisuonitauteja ja keuhkoputki- ja keuhkosairauksia vastaan. Lisäksi ne ovat hyödyllisiä myös astman hoidossa. Kyseiset yhdisteet ja suolat estävät myös verihiutaleiden aggregaatiota, ja niitä voidaan käyttää tromboosin hillinnässä ja estämisessä.

30 Lisäksi ne estävät välittäjien vapautumista aktivoiduista neutrofiileistä, ja siitä syystä niitä voidaan käyttää hillitsemään iskeemisiä vaurioita, esim. sydämessä tai aivoissa. Edelleen ne estävät kohonneiden glukoositasojen aiheuttamaa neurotoksisuutta, ja siitä syystä ne ovat hyö-35 dyllisiä diabeteksen komplikaatioiden hoidossa. Lopuksi nämä yhdisteet ja suolat stimuloivat hiusten kasvua, ja 8 95909 siitä syystä niitä voidaan käyttää estämään tai torjumaan kaijuutta.

Kyseisten yhdisteiden aktiivisuus proteiinikinaasi C:n estämisessä voidaan osoittaa in vitro -testausmenetel-5 män avulla, joka on selitetty julkaisussa Biochem. and Biophys. Research Comm. 19 (1979) 1 218.

IC50-arvot seuraavassa taulukossa ovat niitä testattavan yhdisteen pitoisuuksia, jotka vähentävät 50 % pro-teiinikinaasin aikaansaamaa 32P:n histoniin ottoa [ -10 32P]ATP:stä.

Taulukko 1

Tuote esimerkistä nro IC50 (nM) 15 - 1 40 6 30 14 7 20

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä verrattiin FI-patenttihakemusjulkaisusta 890 652 tunnettuihin yhdisteisiin in vivo -aktiivisuuden suhteen hiirillä kokeessa, jossa forbolilla aiheutetaan .* 25 tassun anturan turvotusta. Saadut tulokset ilmaistaan pie- nimpänä annoksena, joka vähentää merkittävästi turvotusta, (MED). Esillä olevia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä edustaville yhdisteille sekä FI-julkaisusta 890 652 tunnetuille yhdisteille saatiin seuraavanlaiset tulokset.

9 95909

Taulukko 2

Yhdiste esimerkistä MED (mg/kg) 6 30 5 8 30 9 30 12 10 13 30 14 15 10 16 10 17 10 21 10

Yhdiste FI-julkaisun 890 652 esimerkistä 15 26 >100 89 >100 95 >100 *’ 20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edellä mai nittuja suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä tabletteina, rakeina, kovina ja peh-25 meinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Kuitenkin ne voidaan antaa myös rektaalisesti (esim. peräpuikkoina) tai parenteraalisesti (esim. injektioliuosten muodossa).

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi kaavan 30 I mukaiset yhdisteet ja niiden edellä mainitut suolat voidaan formuloida terapeuttisesti tehottomien epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Laktoosia, maissitärkke-lystä tai niiden johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja muita sellaisia voidaan käyttää esimer-35 kiksi tällaisina kantajina tabletteja, päällystettyjä tabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapseleita varten. Peh- 10 95909 meitä gelatiinikapseleita varten sopivia kantajia ovat esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit ja muut sellaiset. Kuitenkin pehmeissä gelatiinikapseleissa ei yleensä vaadita lainkaan kanta-5 Jia vaikuttavan aineen luonteesta riippuen. Sopivia kantajia liuosten ja siirappien valmistamiseksi ovat esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja muut sellaiset. Injektioliuoksia varten sopivia kantajia ovat esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, 10 kasviöljyt ja muut sellaiset. Peräpuikkoja varten sopivia kantajia ovat esimerkiksi luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset polyolit ja muut sellaiset.

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säi-15 lytysaineita, liukoisuutta parantavia aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusai-neita, väriaineita, makuaineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskuriliuoksia, päällystysaineita tai hapettumisenestoaineita. Ne voivat myös sisältää vielä 20 muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kuten yllä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edellä mainittuja suoloja voidaan käyttää sairauksien hillitsemisessä tai estämisessä, erityisesti tulehdussairauksien, immunologisten sairauksien, keuhkoput-25 ki- ja keuhko-, iho- ja sydän- ja verisuonitautien hillitsemisessä tai estämisessä, astman, AIDS:n tai diabeteskom-plikaatioiden hoidossa tai hiusten kasvun stimuloimiseen. Annostus voi vaihdella laajojen rajojen puitteissa, ja se säädetään, tietenkin, kussakin tapauksessa yksilöllisten 30 vaatimusten mukaan. Yleensä annosteltaessa suun kautta aikuiselle päivittäisen annoksen noin 5 mg - noin 500 mg tulisi olla sopiva, vaikka yläraja voidaan ylittää silloin, kun sen havaitaan olevan tarkoituksenmukaista. Päivittäinen annos voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaet-35 tuina annoksina.

11 95909

Esimerkki 1 (A) Seos, jossa oli 4,09 g 1,1,1,3,3,3-heksame-tyylidisilatsaania ja 0,41 g metanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,40 g 3-[1'-(t-butoksikarbonyyli)-7,9- 5 dihydrospiro[pyrido[l,2-a]indoli-8(6H),3'-pyrrolidin]-10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia 25 mlrssa kuivaa DMF:ää, ja sekoitettiin 16 tuntia. Seos kaadettiin 100 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteita pestiin natriumkloridiliuoksella, 10 ne kuivattiin ja väkevöitiin. Tällöin saatiin 820 mg 3-[ 1' - (t-butoksikarbonyyli)-7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]-indoli-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia sen jälkeen, kun oli kromato-grafoitu silikageelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaa-15 ni/metanoliseosta (9:1).

(B) Liuosta, jossa oli 780 mg kohdan (A) tuotetta 100 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0 eC:ssa 5 ml:11a trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös kromatogra- ” 20 foitiin silikageelillä käyttäen eluointiin kloroformi/me- tanoli/etikkahappo/vesiseosta (60:18:2:3). Tällöin saatiin 145 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[l,2-a]indoli-8,3' -pyrrolidin-10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli )pyrro-li-2,5-dionitrifluoriasetaattia, jonka sulamispiste oli 25 177 - 180 °C.

Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

(i) 1,3 g natriumhydridiä lisättiin 0,5 tunnin kuluessa sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli 12,85 g etyyli-6,7-dihydro-9-hydroksipyrido[l,2-a]indoli-30 8-karboksylaattia 200 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 9,2 g etyylibromiasetaattia 50 ml:ssa DMF:ää. Kun seosta oli pidetty huoneenlämpötilassa vielä 3 tuntia, se kaadettiin 1,5 litraan vettä, ja 35 sitä uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuutteita pestiin 12 95909 vedellä, ne kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 16,3 g etyyli-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[1,2-a]indoli-8-asetaattia.

(ii) Liuosta, jossa oli 4,2 g kohdan (i) tuotetta 5 100 ml:ssa etanolia, käsiteltiin suspensiolla, jossa oli

Raney-nikkeliä vedessä, ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja jäännöstä pestiin etyyliasetaatilla. Suodosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin, ja 10 liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,0 g etyyli-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indoli-8-asetaattia.

(iii) 3,0 g kohdan (ii) tuotetta lisättiin liuokseen, jossa oli 1,4 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa eta- 15 nolia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä, ja liuos tehtiin happamaksi 2 M vetyklo-ridihapolla. Saatu saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tällöin saatiin 1,7 g 8-karboksi-6,7,8,9-20 tetrahydropyrido[1,2-a]indoli-8-etikkahappoa.

(iv) Seosta, jossa oli 100 mg 8-karboksi-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-8-etikkahappoa ja 69 mg ammoniumkarbonaattia, kuumennettiin 200 °C:ssa 1 tunti.

Kun seos oli jäähdytetty ja kromatografoitu silikagee- 25 Iillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/metanoliseosta (9:1), saatiin 64 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido[l,2-a]indo-li-8(6H),3'-pyrrolidiini]-2',5'dionia.

(v) Liuos, jossa oli 100 mg 7,9-dihydrospiro[py-rido[l,2-a]indoli-8(6H),3'-pyrrolidiini]-2',5 * dionia 30 10 ml:ssa THF:ää, lisättiin pisaroittain suspensioon, jos sa oli 152 mg litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa THF:ää. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin 20 ml vettä, ja saatua seosta uutettiin dietyylieetteril-35 lä. Eetteriuutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja vä- 13 95909 kevöitiin. Tällöin saatiin 62 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido-[1,2-a]indoli-8(6H), 3'-pyrrolidiini]:a.

(vi) Liuos, jossa oli 680 mg 7,9-dihydrospiro[pyri-do[l, 2-a] indoli-8( 6H),3' -pyrrolidiini] :a 20 ml:ssa dikloo-5 rimetaania, lisättiin pisaroittain jääkylmään liuokseen, jossa oli 660 mg di-t-butyylidikarbonaattia ja 300 mg tri-etyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 16 tuntia ja pestiin peräkkäin laimealla vetykloridihapolla, kyllästetyllä 10 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kumi-mainen aine, joka n-heksaanissa hierrettäessä antoi 711 mg 1 ' - (t-butoksikarbonyyli)-7,9-dihydrospiro[pyrido[l, 2-a] in-doli-8(6H),3'-pyrrolidiini]:a.

15 (vii) 300 mg oksalyylikloridia lisättiin pisaroit- tain liuokseen, jossa oli 700 mg kohdan (vi) tuotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, 0 °C:ssa. Neljän tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania. Liuos lisättiin pisaroit-20 tain liuokseen, jossa oli 450 mg l-metyyli-indoli-3-etik-kahappoa ja 540 mg trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. 48 tunnin kuluttua seos väkevöitiin, ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin di-kloorimetaani/metanoliseosta (95:5). Tällöin saatiin 25 370 mg 3-[1'-(t-butoksikarbonyyli)-7,9-dihydrospiro[pyri- do[1,2-a]indoli-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yyli]-4-(1-metyy-li-3-indolyyli)furan-2,5-dionia.

Esimerkki 2 (A) Seos, jossa oli 1,08 g 1,1,1,3,3,3-heksametyy-30 lidisilatsaania ja 0,11 g metanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 380 mg 3-[l-(t-butoksikarbonyyli)-7’,9'-dihyd-rospiro[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia 10 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia, ja sen jälkeen 35 se kaadettiin 50 ml:aan vettä. Saatua seosta uutettiin 14 95909 dikloorimetaanilla, ja uutteita pestiin natriumkloridi-liuoksella, ne kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen kro-matografointi sillkageellllä käyttäen eluolntiln dikloori-metaanl/metanoi1seosta (9:1) antoi 220 mg 3-[l-(t-butoksi-5 karbonyyli )-7' ,9' -dihydrospiro[piperidiini-3,8' ( 6'H)-pyri- do [ 1,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionia.

(B) 150 mg:sta esimerkin 2(A) tuotetta ja 1 ml:sta trifluorietikkahappoa saatiin analogisella tavalla esimer-10 klssä 1(B) selitetyn kanssa 25 mg 3-[7',9'-dihydrospiro-[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-10’-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionitrifluoriase-taattia, jonka sulamispiste oli 172 °C.

Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

15 (1) Seos, jossa oli 5 g etyyli-6,7-dihydro-9-hyd- roksipyrido-[l,2-a]indoli-8-karboksylaattia, 1,85 g metyy-liakrylaattia ja 250 mg 1,1,3,3-tetrametyyliguanidiinia, liuotettiin 250 ml:aan asetonitriiliä, ja liuosta sekoitettiin yön yli, se kaadettiin 500 ml:aan vettä, joka si-20 sälsi 20 ml 2 M vetykloridihappoa, ja sitä uutettiin di-etyylieetterillä. Eetteriuutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja väkevöitiin. Tällöin saatiin 6,33 g metyyli-8-(etoksikarbonyyli )-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[1,2-a]-indoli-8-propionaattia.

25 (ii) 4,0 g kohdan (i) tuotetta liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja sitä käsiteltiin suspensiolla, jossa oli Raney-nikkeliä vedessä. Kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 4 tuntia, se jäähdytettiin ja suodatettiin, ja jäännöstä pestiin etyyliasetaatilla. Suodosta 30 uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet ja pesuliuokset kuivattiin ja väkevöitiin. Saatiin 3,3 g metyyli-8-(etok- « sikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-pyrido[l,2-a]indoli-8-propionaattia.

(iii) 3,2 g kohdan (ii) tuotetta lisättiin liuok-35 seen, jossa oli 1,55 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa eta- ii : m i nm i 11 m 15 95909 nolla, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä, ja liuos tehtiin happamaksi 2 M vetyklo-ridihapolla. Saatu saostuma suodatettiin, pestiin vedellä 5 ja kuivattiin. Tällöin saatiin 2,2 g 8-karboksi-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indoli-8-propionihappoa.

(iv) Seosta, jossa oli 2,2 g kohdan (lii) tuotetta ja 1,44 g ammoniumkarbonaattia, kuumennettiin 200 °C:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin ja sen jälkeen kromatografoi- 10 tiin silikageelillä käyttäen eluointiin dikloorimetään!/ metanoliseosta (9:1), jolloin saatiin 610 mg 7',9’-dihyd-rospiro[piperidiini-3,8 *(6'H)-pyrido[1,2-a]indoli]-2,6-dionia.

(v) Liuos, jossa oli 610 mg kohdan (iv) tuotetta 15 10 ml:ssa THF:ää, lisättiin pisaroittain suspensioon, jos sa oli 0,865 g litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa THF:ää.

Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin hitaasti 20 ml vettä, ja saatua seosta uutettiin 20 dietyylieetterillä. Eetteriuutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja väkevöitiin. Tällöin saatiin 456 mg 7',9'-dihydrospiro[piperidiini-3,8 * (6 * H) -pyrido [ 1,2-a] indoli ] : a.

(vi) Liuos, jossa oli 456 mg kohdan (v) tuotetta 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin pisaroittain jääkyl- 25 mään liuokseen, jossa oli 415 mg di-t-butyylidikarbonaat-tia ja 192 mg trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania.

Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 16 tuntia ja pestiin peräkkäin laimealla vetykloridihapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja ve- 30 dellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Tällöin saatiin 611 mg l-(t-butoksikarbonyyli)-7',9'-dihydrospiro-[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indoli]:a.

(vii) 251 mg oksalyylikloridia lisättiin pisa-roittain liuokseen, jossa oli 611 mg kohdan (vi) tuotetta 35 50 ml:ssa dikloorimetaania, 0 °C:ssa. Neljän tunnin kulut- 16 95909 tua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania. Saatu liuos lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 374 mg 1-metyyli-indoli- 3-etikkahappoa ja 454 mg trietyyliamiinia 50 ml:ssa di-5 kloorimetaania. 48 tunnin kuluttua seos väkevöitiin, ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluoin-tiin dikloorimetaani/metanoliseosta (95:5). Tällöin saatiin 394 mg 3-[l-(t-butoksikarbonyyli)-7',9'-dihydrospiro-[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-10'-yyli]-4-10 (l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia.

Esimerkki 3 (A) Liuosta, jossa oli 1,50 g cis-3-[2—(t-butok-siformamido)-8', 9 ' -dihydrpspiro[syklopropaani-l, 7 ' ( 6 Ή )-pyrido[l,2-a]indol]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)fu-15 ran-2,5-dionia 5 mlrssa DMF:ää ja 5 ml 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin suljetussa astiassa 100 eC:ssa 1 tunti. Jäähdytettyä reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaanisia uutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen kiteyttäminen 20 etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta antoi 120 mg cis-3- [2-(t-butoksiformamido)-8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-indo lyy li )-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 225 - 228 °C.

.· 25 (B) 110 mg kohdan (A) tuotetta liuotettiin 25 ml:aan kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuos-ta. Saatu liuos jätettiin seisomaan huoneenlämpötilaan 18 tunniksi, ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 80 mg cis-3-[2-amino-8',9'-dihydrospirotsyk-30 lopropaani-1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-10-yyli]-4-(1- metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 288 - 289 °C (hajoaa).

Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

(i) 720 mg natriumhydridin 60-prosenttista mine-35 raaliöljysuspensiota ja 3,96 g trimetyylisulfoksoniumjodi- 17 95909 dia liuotettiin 60 ml:aan DMS0:ta (dlmetyylisulfoksidi). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, typplkehässä 45 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 2,8 g 8,9-dihydro-pyrido[l,2-a]indol-7(6H)-onia 15 ml:ssa DMSO:ta, ja saa-5 tua liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Seos kaadettiin 300 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,6 g kiinteää ainetta. Koe-erää hierrettiin n-heksaanin kanssa, jolloin 10 saatiin8’,9'-dihydrospiro[oksiraani-2,7'(6'H)-pyrido[1,2- a]indoli]:a, jonka sulamispiste oli 104 - 107 “C.

(ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 6,27 g trietyy-lifosfonoasetaattia 120 ml:ssa dimetoksietaania, käsiteltiin huoneenlämpötilassa, typplkehässä 1,12 g:11a 60-pro- 15 senttistä natriumhydridin mineraaliöljysuspensiota. 15 minuutin kuluttua saatua liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 2,8 g kohdan (i) tuotetta 20 ml:ssa dimetoksietaania. Sen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin 300 ml:aan 20 kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, ja tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin natriumklo-ridiliuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelillä käyttäen eluointiln dietyylieetteri/n-heksaani-25 seosta (1:3). Saatiin 2,05 g etyyli-8',9 *-dihydrospiro- [syklopropaani-1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indoli]-2-karboksy-laattia.

(iii) Liuosta, jossa oli 2,0 g kohdan (ii) tuotetta 90 ml:ssa etanolia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 30 1,12 g kaliumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Saatua liuosta " sekoitettiin 6 tuntia, ja sen jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 2 M vetykloridihappoa, ja tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin natriumklo-ridiliuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin 35 saatiin 1,74 g 8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-1,7'(6Ή)-pyrido[1,2-a]indoli]-2-karboksyylihappoa.

18 95909 (iv) 1,16 g kohdan (lii) tuotetta, joka oli 25 ml:ssa asetonia ja 1 mlrssa vettä, jäähdytettiin jää-suolahauteessa. Lisättiin 586 mg trietyyliamiinia ja 678 mg etyyliklooriformiaattia, ja saatua liuosta sekoi-5 tettiin 0,5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 406 mg natrium-atsidia, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti. Asetoni poistettiin haihduttamalla, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä 10 käyttäen eluointiin dietyylieetteri/n-heksaaniseosta (1:2), jolloin saatiin 980 mg öljyä. Tämä öljy kuumennettiin 100 °C:seen kahdeksi tunniksi 25 ml:ssa tolueenia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 800 mg 8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-l,7 *(6’H)-pyrido[1,2-a]-15 indol]-2-yyli-isosyanaattia.

(v) Liuos, jossa oli 800 mg kohdan (iv) isosyanaattia 50 ml:ssa dioksaania, kuumennettiin 60 sC:seen kahdeksi tunniksi 5 ml:n kanssa 2 M vetykloridihappoa, ja sen jälkeen palautusjäähdytettiin 1 tunti. Liuotin poistettiin 20 alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliase taatin ja 2 M natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin metanoli/dikloorimetaaniseosta (1:19), 25 jolloin saatiin 345 mg cis-8',9*-dihydrospiro[syklopropaa- ni-1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indoli]-2-amiinia ja 90 mg trans-8', 9' -dihydrospiro[syklopropaani-l, 7' ( 6 'H)-pyrido-[1,2-a]indoli]-2-amiinia.

(vi) Liuosta, jossa oli 370 mg kohdan (v) tuotetta 30 30 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0 °C:ssa, typpike- hässä 225 mg:11a trietyyliamiinia ja 415 mg:11a di-t-bu-tyylidikarbonaattia. Saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistet-35 tiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin dietyylieetteri/n-heksaaniseosta (1:1). Tuotteen kiteyttä- 19 95909 mlnen dietyylieetteri/n-heksaaniseoksesta antoi 330 mg t-butyyli-cis-8', 9'-dihydrospiro[syklopropaani-l,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-2-yylikarbamaattia, jonka sulamispiste oli 114 - 116 °C.

5 (vii) 152 mg oksalyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 310 mg kohdan (vi) tuotetta 30 ml:ssa dietyyli-eetteriä, typpikehässä. 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisättiin 227 mg l-metyyli-3-10 indolyylietikkahappoa ja 240 mg trietyyliamiinia, ja saatua liuosta sekoitettiin 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/ n-heksaaniseosta (1:1). Kiteyttäminen etyyliasetaatista 15 antoi 160 mg cis-3-[2-(t-butoksiformamido)-8',9'-dihydro-spiroC syklopropaani-1,7'(6 Ή)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 210 - 213 °C.

Esimerkki 4 20 (A) Liuosta, jossa oli 90 mg trans-3-[2-(t-butoksi- formamido)-8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-1,7'(6 Ή)-py-rido[l, 2-a]indol] -10-yyli]-4-( l-metyyli-3-indolyyli )furan- 2,5-dionia 5 ml:ssa DMF:ää ja 5 ml 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin suljetussa astiassa 25 100 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytettyä seosta uutettiin etyyli asetaatilla, ja orgaanisia uutteita pestiin vedellä, ne kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 70 mg trans-3-[2-(t-butoksi-formamido)-8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-1,7'(6'H)-py-30 rido[l, 2-a]indol] -10-yyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli )-1H-pyrroli-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 250 - 252 eC.

* (B) 65 mg kohdan (A) tuotetta liuotettiin 25 ml:aan kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta. Saatu liuos jätettiin seisomaan huoneenlämpötilaan 18 tunniksi, 35 ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 45 mg trans-3-[2-amino-8',9'-dihydrospiro[syklopropaani- 20 95909 1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia oranssina kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 260 - 264 °C (hajoaa).

5 Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

(i) Liuosta, jossa oli 180 mg trans-8',9'-dihyd-rospiro[syklopropaani-1,7’(6'H)-pyrido[1,2-a]indoli]-2-amiinia [valmistettu niin, kuin esimerkissä 3(v) on selitetty] 25 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0 °C:ssa 10 typpikehässä 110 mg:11a trietyyliamiinia ja 230 mg:11a di-t-butyylidikarbonaattia. Saatua liuosta sekoitettiin 0 *C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 15 eluointiin dietyylieetteri/n-heksaaniseosta (1:1). Tuot teen kiteyttäminen dietyylieetteri/n-heksaaniseoksesta antoi 190 mg t-butyyli-trans-8',9’-dihydrospiro[syklopropaani-1 , 7'(6 Ή)-pyrido[l,2-a]indol]-2-yylikarbamaattia, .: jonka sulamispiste oli 154 - 156 °C.

20 (ii) 90 mg oksalyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 180 mg kohdan (i) tuotetta 20 ml:ssa dietyyli-eetteriä, typpikehässä. 15 minuutin sekoituksen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisättiin 132 mg 25 l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 142 mg trietyyliamii nia, ja saatua liuosta sekoitettiin 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-asetaatti/n-heksaaniseosta (1:1). Kiteyttäminen etyyliase-30 taatista antoi 100 mg trans-3-[2-(t-butoksiformamido)- 8',9'-dihydrospiro[syklopropaani-1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]-indol]-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli )furan-2, 5-dionia, jonka sulamispiste oli 187 - 193 °C.

Esimerkki 5 35 (A) Liuosta, jossa oli 700 mg cis-3-[2-(t-butoksi- karbonyyli)-2,3,3a,4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3’ ,4’ : 21 95909 4, 5]pyrido[l,2-a]indol] -10-yyli] -4-( l-metyyli-3-indolyy-li)furan-2,5-dionia 6 mltssa DMF:ää ja 6 ml 33-prosent-tlsta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin suljetussa astiassa 100 °C:ssa 2,5 tuntia. Seos jätettiin jäähtymään, 5 ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 400 mg cis-3-[2-(t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3’,4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr-roli-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 173 - 175 "C.

10 (B) Sekoitettua liuosta, jossa oli 400 mg kohdan (A) tuotetta 15 mltssa dikloorimetaania, käsiteltiin 3 mltlla trifluorietikkahappoa. 0,5 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä hierrettiin 10 ml:ssa metanolia, jolloin saatiin 270 mg cis-3-15 [2,3,3a, 4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4' : 4, 5]pyrido- [1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrro-li-2,5-dionitrifluoriasetaattia, jonka sulamispiste oli 268 - 269 °C.

. Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

20 (i) 200 ml litiumboorihydridin 2 M THF-liuosta li sättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 100 g metyyli-l-bentsyyli-5-okso-3-pyrrolidiinikarboksylaattia 600 ml:ssa THFtää, typpikehässä. Kolmen tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 10 °C:seen, ja sitä käsiteltiin 25 200 ml:11a etikkahapon 50-prosenttista vesiliuosta. Liuot timet poistettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja kyllästetyn natriumvetykarbo-naattiliuoksen kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 92 g 1-bentsyyli-30 4-(hydroksimetyyli)-2-pyrrolidinonia. Tämä liuotettiin 200 ml:aan pyridiiniä, ja liuosta käsiteltiin 95 g:lla p-tolueenisulfonyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 18 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin. Jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja 2 M vetykloridihapon kesken.

35 Orgaanista faasia pestiin vedellä, se kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen dietyylieette- 22 95909 ri/n-heksaaniseoksesta antoi 115 g l-bentsyyli-4-(p-to-lueenisulfonyylioksi)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste Oli 83 - 84 eC.

(ii) Liuos, jossa oli 66,2 g etyyli-indoli-2-kar-5 boksylaattia 350 ml:ssa DMF:ää, lisättiin suspensioon, jossa oli 12 g natriumhydridiä (80-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) 80 ml:ssa DMF:ää. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia typpikehässä, saatua liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 115 g l-bentsyyli-4-(p-tolueenisul-10 fonyylioksi)-2-pyrrolidinonia 500 ml:ssa DMF:ää. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 0,75 tuntia ja sen jälkeen 70 °C:ssa 1 tunti. Saatu liuos jäähdytettiin jäähauteessa, ja sitä käsiteltiin vedellä ja 2 M vetykloridihapolla. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 15 muodostunut saostuma suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 96,2 g etyyli-1-[(l-bentsyyli-5-okso-3-pyrrolidi-nyyli)metyyli]-2-indolikarboksylaattia, jonka sulamispiste oli 93 - 94 eC.

(iii) Liuos, jossa oli 95 g kohdan (ii) tuotetta ** 20 400 ml:ssa THF:ää, lisättiin sekoitettuun liuokseen, jos sa oli 3,03 g kalium-t-butoksidia 1 500 ml:ssa THF:ää, typpikehässä. Saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin 10 °C:seen ja sitä käsiteltiin 300 ml:11a 1 M vetykloridihappoa. Muodostunut saostu- 25 ma suodatettiin ja kuivattiin, ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin lisää saostumaa. Tämä saostuma suodatettiin, kuivattiin ja yhdistettiin alussa saatuun saostumaan, jolloin saatiin yhteensä 54,6 g 2-bentsyyli-3,3a,4,lla-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indoli]-1,12(2H)-30 dionia, jonka sulamispiste oli 228 - 229 eC.

(iv) Raney-nikkeliä lisättiin suspensioon, jossa oli 12 g kohdan (iii) tuotetta 600 ml:ssa etanolia ja 300 ml:ssa vettä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 3,25 tuntia, se jäähdytettiin ja dekantoitiin. Etano- 35 li poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Katalyyttiä pestiin 300 ml:11a etyyliase- 23 95909 taattia, ja orgaanista faasia pestiin vedellä, se kuivattiin ja väkevöitiin. Muodostunut saostuma suodatettiin, jolloin saatiin 5,4 g 2-bentsyyli-2,3,3a,4,ll,lla-heksa-hydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-l-onia,jon-5 ka sulamispiste oli 121 - 123 °C.

(v) Liuos, jossa oli 10 g kohdan (iv) tuotetta 150 ml:ssa THF, lisättiin 60 ml:aan sekoitettua 1 M boraa-nin THF-liuosta 0 °C:ssa typpikehässä. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, se jäähdytet-10 tiin, sitä käsiteltiin 30 ml:11a metanolia ja 15 ml:11a 5 M natriumhydroksidiliuosta, ja sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaa-nin ja veden kesken. Orgaanista faasia pestiin kylläste-15 tyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, se kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8 g cis-2-bentsyyli-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indolia, jonka sulamispiste oli 91 - 93 °C.

20 (vi) Liuos, jossa oli 23,5 g kohdan (v) tuotetta 500 ml:ssa metanolia, lisättiin 12 grammaan 10-prosenttis-ta palladioitua hiiltä ja 24 grammaan ammoniumformiaattia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 2,5 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja suodatusjäännös-> 25 tä pestiin metanolilla. Suodos ja pesuliuokset haihdutet tiin, ja jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja veden kesken. Vesifaasia uutettiin dikloorimetaanilla, ja orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,9 g cis-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-30 [3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indolia.

(vii) Sekoitettua liuosta, jossa oli kohdan (vi) tuote 500 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0 °C:ssa, typpikehässä 18,6 g:11a di-t-butyylidikarbonaattia ja 8,7 g:11a trietyyliamiinia. Saatua liuosta sekoitettiin 18 35 tuntia, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteri/dikloorimetaa- 24 95909 niseoksesta, jolloin saatiin 15,2 g cis-2-(t-butoksikarbo-nyyli)-2,3,3a,4,11,1 la-heksahydro-lH-pyrrolo[ 3', 4': 4,5 ]py-rido[l,2-a]indolia, jonka sulamispiste oli 143 - 144 eC.

(viii) 1,95 g oksalyylikloridia lisättiin liuok-5 seen, jossa oli 4,9 g kohdan (vii) tuotetta 150 ml:ssa dikloorimetaania, 0 eC:ssa typpikehässä. 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisättiin 2,97 g l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa ja 6,5 ml 10 trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin sen jälkeen 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaaniseosta (1:1), jolloin saatiin 2,1 g cis-3-[2-(t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,-15 1la-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol- 10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia, jonka sulamispiste sen jälkeen, kun se oli uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta, oli 209 °C.

Esimerkki 6 20 Liuosta, jossa oli 120 mg cis-[3-2,3,3a,4,11,11a- heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3’ ,4’ :4,5]pyrido[l, 2-a]in-dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dioniase-taattia 6 ml:ssa DMF:ää ja 5 ml 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin suljetussa astiassa 120 °C:ssa 25 3 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin, ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä vetykloridin etyyliasetaat-tiliuoksella. Saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin, 30 jolloin saatiin 80 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3' ,4' :4, 5]pyrido[l,2-a]indol-10-yy-li] -4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionihydro-kloridia, jonka sulamispiste oli 308 - 310 eC.

Lähtöaineena käytetty furaanidioniasetaatti valmis-35 tettiin seuraavasti.

25 95909 (i) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5 g cis-3-[2-( t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyy-li-3-indolyyli)furan-2,5-dionia [valmistettu niin, kuin on 5 selitetty esimerkissä 5(viii)] 200 ml:ssa dikloorimetaa-nia, käsiteltiin 30 ml:lla trifluorietikkahappoa. 0,5 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo/vesiseos-10 ta (90:18:3:2). Liuottimen poisto antoi 4,5 g cis-3- [2,3,3a,4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3f ,4' :4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionitrifluoriasetaattia, jonka sulamispiste oli 199 - 201 °C.

15 (ii) 28,5 mg natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 250 mg kohdan (i) tuotetta ja 67,5 mg formaldehydin 40-prosenttista vesiliuosta 33 ml:ssa asetonitriiliä. 0,5 tunnin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kro-20 matografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin dikloo-rimetaani/metanoli/etikkahappo/vesiseosta (90:18:3:2). Liuottimen haihduttaminen antoi 140 mg cis-3-[2,3,3a,4, 11, lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3' ,4' :4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-:* 25 dioniasetaattia. Koe-erää tästä kiinteästä aineesta sekoi tettiin vetykloridin kyllästetyn etyyliasetaattiliuoksen kanssa, ja saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3’,4’:4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-me-30 tyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionihydrokloridia, jonka su- lamispiste oli 183 - 186 eC.

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 200 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-35 yyli]-4-( l-metyyli-3-indolyyli )furan-2, 5-dionitrifluori- 26 95909 asetaattia [valmistettu niin, kuin on selitetty esimerkissä 6(i)] ja 760 mg bentsaldehydiä 30 ml:ssa metanolia, ravisteltiin vetykehässä 20 mg:n kanssa 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Katalyytti suodatettiin pois, ja suo-5 dos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin metanoli/ dikloorimetaaniseosta (1:19), jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin 4 ml:aan DMF:ää. Saatua liuosta käsiteltiin 2,5 g:11a 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania ja sen 10 jälkeen 250 mg:11a metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin 15 kyllästetyllä vetykloridin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin saostuma, joka suodatettiin ja kuivattiin. Näin saatiin 60 mg cis-3-[2-bentsyyli-2,3,3a,4,11,lla-hek-sahydro-lH-pyrrolo[3’,4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]- 4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydroklori-20 dia, jonka sulamispiste oli 228 - 232 °C.

Esimerkki 8

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 200 mg cis-3-[2,3,3a, 4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3 ', 4 ' :4, 5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli)-4-(1-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-;· 25 dionitrifluoriasetaattia [valmistettu niin, kuin on seli tetty esimerkissä 6(i)] 15 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 100 mg:11a asetonia. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 38 mg natriumboorihydridiä. Sen jälkeen seos kuumennettiin 50 °C:seen 10 minuutiksi. Seokseen lisättiin vielä 30 200 mg asetonia ja 50 mg natriumboorihydridiä, ja sitä *: kuumennettiin 50 eC:ssa 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin metanoli/dikloorimetaa-niseosta (1:9). Saatu öljy liuotettiin 5 ml:aan DMF:ää, ja 35 saatua liuosta käsiteltiin 2,5 g:11a 1,1,1,3,3,3-heksame- 27 95909 tyylidisilatsaania ja sen jälkeen 250 mg:11a metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesi-5 liuoksen kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja väke-vöitiin. Sen jälkeen lisättiin 0,5 ml kyllästettyä vety-kloridin etyyliasetaattiliuosta, jolloin saatiin saostuma, joka suodatettiin ja kuivattiin. Näin saatiin 80 mg cis- 3-[2-isopropyyli-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-10 [3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-in- dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 318 - 320 °C.

Esimerkki 9

Sekoitettu liuos, jossa oli 200 mg cis-3-[2,3,3a, 15 4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4*:4,5]pyrido[l,2-a]in- dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionitri-fluoriasetaattia [valmistettu niin, kuin on selitetty esimerkissä 6(i)] 40 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin 55 °C:seen. Sen jälkeen lisättiin 67 mg natriumboorihydri-20 diä, ja saatua liuosta kuumennettiin 55 °C:ssa 1 tunti.

Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin me-tanoli/dikloorimetaaniseosta (1:9). Saatu öljy liuotettiin 2 ml:aan DMF:ää, ja saatua liuosta käsiteltiin 1 g:lla 25 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania ja sen jälkeen 100 mg:11a metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia, liuottimet poistettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja 30 väkevöitiin, ja niitä käsiteltiin kyllästetyllä vetyklori-din etyyliasetaattiliuoksella. Saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 mg cis-3-[2-etyyli-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3’,4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrro-35 li-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 327 - 329 eC.

28 95909

Esimerkki 10

Liuosta, jossa oli 4,5 g cis-3-[2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-( l-metyyli-3-indolyyli )furan-2,5-dionitrifluori-5 asetaattia [valmistettu niin, kuin on selitetty esimerkissä 6(i)] ja 6 g 40-prosenttista formaldehydin vesiliuosta 200 ml:ssa metanolia, kuumennettiin 2,5 tuntia palautus-jäähdyttäen Raney-nikkelin kanssa. Jäähdytetty liuos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Saatu kiinteä aine 10 liuotettiin 20 ml:aan DMF:ää ja 20 ml:aan 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, ja saatua liuosta kuumennettiin suljetussa astiassa 140 °C:ssa. Jäähdytetyn liuoksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaat-tiliuoksen kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haih-15 dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/metanoli/ etikkahappo/vesiseosta (90:18:3:2). Metanolista kiteyttäminen antoi 70 mg cis-3-[2-formyyli-2,3,3a,4,11,lla-hek-sahydro-lH-pyrrolo[3',4’:4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-20 4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka su lamispiste oli 334 - 336 °C.

Esimerkki 11 (A) Seos, jossa oli 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-heksame-tyylidisilatsaania ja 45 mg metanolia, lisättiin liuok-. 25 seen, jossa oli 150 mg 3-[l-(t-butoksikarbonyyli)-l',3'- dihydrospiro[pyrrolidiini-3,2'-pyrrolo[l,2-a]indol]-9'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia 10 ml:ssa DMF:ää, ja sekoitettiin 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännöstä käsiteltiin 10 ml:11a metano-30 lia. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoi-tiin silikageelillä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/ etyyliasetaattiseosta (4:1). Tällöin saatiin 120 mg 3-[l-(t-butoksikarbonyyli)-l',3'-dihydrospirotpyrrolidiini- 3,2 ' -pyrrolo[l,2-a]indol]-9'-yyli]-4-(1-metyyli-3-indo-35 lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 232 -235 °C.

29 95909 (B) Suspensiota, jossa oli 110 mg kohdan (A) tuotetta 1 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 5 ml:11a kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta, ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Suspensio suodatettiin, ja kiinteä 5 aine kuivattiin, jolloin saatiin 85 mg 3-[l',3’-dihydro-spiro[pyrrolidiini-3,2' -pyrrolo[l, 2-a]indol] -9 ' -yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 342 *C (hajoaa).

Furaanldionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

10 (i) Liuosta, jossa oli 17,7 g etyyli-2-(etoksikar- bonyyli) -2,3-dihydro-l-okso-lH-pyrrolo[ 1,2-a] indoli-2-ase-taattia 200 ml:ssa metanolia, käsiteltiin typpikehässä 1,5 grammalla 10-prosenttista palladioitua hiiltä ja 10 grammalla ammoniumformiaattia. Seosta kuumennettiin palautus-15 jäähdyttäen 1,5 tuntia, sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanista kerrosta pestiin natriumkloridiliuoksella, ja se kuivattiin. Liuottimen haihduttaminen antoi 16,5 g etyyli-2-(etoksi-20 karbonyyli)-2,3-dihydro-l-hydroksi-lH-pyrrolo[l,2-a]indo-li-2-asetaattia.

(ii) Liuosta, jossa oli 16,5 g kohdan (i) tuotetta 200 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin typpikehässä 14 ml:11a trietyyliamiinia ja 7,6 g:11a etikkahappoanhyd-... 25 ridiä. Sen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla.

Jäännöstä haihdutettiin tolueenin kanssa, ja sen jälkeen se liuotettiin metanoliin typpikehässä. Seokseen lisättiin 1,5 g 10-prosenttista palladioitua hiiltä ja 10 g ammoniumformiaattia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-30 täen 4 tuntia. Suspensio jäähdytettiin ja suodatettiin, ja ·: suodos väkevöitiin. Jäännöksen annettiin jakautua etyyli asetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen kromatografointi silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaaniseosta (1:3) 35 antoi 9,65 g etyyli-2-(etoksikarbonyyli)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indoli-2-asetaattia.

30 95909 (iii) Liuosta, jossa oli 1,2 g kohdan (ii) tuotetta 25 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 7,6 ml:11a 2 M natrium-hydroksidin vesiliuosta, ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 17 tuntia. Liuos väkevöitiin, ja jäännöstä 5 laimennettiin vedellä. Liuosta pestiin etyyliasetaatilla, ja se tehtiin happamaksi 2 M vetykloridihapon vesiliuoksella. Seosta uutettiin dikloorimetaanilla, ja uutteita pestiin natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen hiertäminen dietyyli-10 eetterissä antoi 714 mg 2-karboksi-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2-a]indoli-2-etikkahappoa, jonka sulamispiste oli 211 -215 °C (hajoaa).

(iv) Seosta, jossa oli 650 mg kohdan (iii) tuotetta ja 480 mg ammoniumkarbonaattia, kuumennettiin 200 °C:ssa, 15 typpikehässä. Jäähdyttämisen jälkeen jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 594 mg 1',3' -dihydrospiro[pyrrolidiini-3,21 -pyrrolo[ 1,2-a] indoli] -2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 215 - 220 °C.

20 (v) Liuos, jossa oli 580 mg kohdan (iv) tuotetta 5 ml:ssa THF:ää, lisättiin typpikehässä sekoitettuun suspensioon, jossa oli 920 mg litiumalumiinihydridiä 10 ml:ssa THF:ää. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, se jäähdytettiin, ja sitä käsiteltiin 10 ml:11a 25 vettä ja 2 ml:11a 2 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Suspensio suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin etyyliasetaatilla. Suodoksen kerrokset erotettiin, ja vesiker-rosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia liuoksia pestiin natriumkloridiliuoksella, ja ne väkevöitiin, jol-30 loin saatiin 510 mg 1',3'-dihydrospiro[pyrrolidiini-3,2'-pyrrolo[l,2-a]indoli]:a, jonka sulamispiste oli 90 -92 eC.

(vi) Liuosta, jossa oli 500 mg kohdan (v) tuotetta 15 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0,4 ml:11a tri-35 etyyliamiinia ja 580 mg:11a di-t-butyylidikarbonaattia, ja sitä sekoitettiin 17 tuntia. Liuotin poistettiin haihdut- 31 95909 tamalla. Jäännöksen kromatografointi silikageelillä käyttäen eluolntlln etyyliasetaattl/n-heksaaniseosta (1:2) antoi 440 mg 1-(t-butoksikarbonyyll)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidiini-3,2'-pyrrolo[l,2-a]indoli]:a, jonka sulamis-5 piste oli 104 - 106 °C.

(vii) Analogisella tavalla esimerkissä l(vii) selitetyn kanssa 430 mg:sta kohdan (vi) tuotetta saatiin 160 mg S-tl-it-butoksikarbonyyliJ-l'^'-dihydrospirotpyr-rolidiini-3,2*-pyrrolo[l,2-a]indol] -9 ’ -yyli]-4-(1-metyyli-10 3-indolyyli)furan-2,5-dionia.

Esimerkki 12

Liuosta, jossa oli 360 mg 3-[1',3’-dihydro-1-metyyli spiro[pyrrolidiini-3, 2'-pyrrolof1,2-a]indol-9'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia 10 ml:ssa DMF:ää, 15 käsiteltiin 1,7 ml:lla 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilat-saania ja 128 mg:11a metanolia. Liuosta kuumennettiin 60 °C:ssa 17 tuntia, ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä haihdutettiin 10 ml:ssa metanolia, ja se puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 20 eluointiin dikloorimetaani/metanoliseosta (9:1). Saatu kiinteä aine suspendoitiin etyyliasetaattiin, ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä vetykloridin etyyliasetaattiliuok-sella. Sekoittamisen jälkeen suspensio suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin dietyylieetterillä, jolloin saa-*: 25 tiin 250 mg 3-[l*,3'-dihydro-l-metyylispiro[pyrrolidiini- 3,2*-pyrrolo[l,2-a]indol]-9'-yyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 250 - 252 °C.

Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

30 (i) Liuos, jossa oli 1,96 g 1',3'-dihydrospiro- ’ [pyrrolidiini-3,2'-pyrrolo[l,2-a]indoli]-2,5-dionia [valmistettu niin, kuin esimerkissä ll(iv) on selitetty] 10 ml:ssa DMF:ää, lisättiin pisaroittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 330 mg 60-prosenttista natriumhydridin 35 mineraaliöljydispersiota 10 ml:ssa DMF:ää. Seosta käsiteltiin 1 ml:11a jodimetaania ja sekoitettiin 17 tuntia.

32 95909

Seosta laimennettiin vedellä, se neutraloitiin 1 M vety-kloridinhapon vesiliuoksella, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteita pestiin natriumkloridiliuoksella, ne kuivattiin, ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jään-5 nöksen kiteyttäminen etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta antoi 1,81 g 1’,3'-dihydro-l-metyylispiro[pyrrolidiini-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indoli]-2,5-dionia, jonka sulamispiste Oli 154 - 156 °C.

(ii) Esimerkin ll(v) kanssa analogisella tavalla 10 1,8 grammasta kohdan (i) tuotetta saatiin 1,07 g 1 ’, 3' - dihydro-l-metyylispiro[pyrrolidiini-3,2' -pyrrolo[l, 2-a]indoli] :a, jonka sulamispiste oli 81 - 83 °C.

(iii) Liuosta, jossa oli 1,03 g kohdan (ii) tuotetta 10 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 2 ml:11a 15 kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta. Yhden tunnin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania typpikehäs-sä. Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, ja sitä käsiteltiin 0,4 ml:11a oksalyylikloridia. 15 minuutin kuluttua lisät-20 tiin seos, jossa oli 860 mg l-metyyli-indoli-3-etikkahap- poa ja 2,5 ml trietyyliamiinia liuotettuna 20 ml:aan dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, ja sen jälkeen sen annettiin lämmitä huoneenlämpötilaan.

Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kromato-25 grafoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin dikloorime- taani/metanoli/etikkahappo/vesiseosta (120:14:3:2). Tuote liuotettiin dikloorimetääniin, ja liuosta pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 380 mg 30 3-[l',3'-dihydro-l-metyylispiro[pyrrolidiini-3,2' -pyrrolo- ·; [1,2-a]indol-9'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5- ? dionia.

Esimerkki 13

Esimerkissä 11 selitetyn kanssa analogisella taval-35 la 285 milligrammasta 3-[8,9-dihydro-l'-metyylispiro[py- rido[l, 2-a] indoli-7(6H), 3 ’ -pyrrolidin] -10-yyli] - 4-( 1-me- 33 95909 tyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionista saatiin 232 mg 3-[8,9-dihydro-1' -metyylispiro[pyrido[ 1,2-a] indoli-7( 6H ), 3 ’ -pyrrol idin ] - 10-yyli ]-4-(1 -metyyl i -3 - indolyy 1 i) -1 H-pyrrol i - 2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 220 °C (ha-5 joaa).

Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

(i) Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,52 ml di-iso-propyyliamiinia 20 ml:ssa THF:ää, jäähdytettiin hauteessa lämpötilassa -78 °C, argonkehässä, ja sitä käsiteltiin 10 11,25 ml:11a 1,6 M n-butyylilitiumin n-heksaaniliuosta.

Seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 2,85 g etyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-7-karboksylaattia 80 ml:ssa THF:ää. 10 minuutin kuluttua lisättiin 1,46 ml etyylibromiasetaattia, ja jäähdytyshaude poistettiin.

15 Seosta sekoitettiin, ja sen jälkeen sitä laimennettiin di- etyylieetterillä. Liuosta pestiin peräkkäin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, vedellä ja natriumklori-diliuoksella, ja sen jälkeen se kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kromatografoitiin sili- 20 kageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaani-seosta (1:9), jolloin saatiin 2,55 g etyyli-7-(etoksikar-bonyyli)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-7-asetaat-tia.

(ii) Esimerkissä ll(iii) selitetyn kanssa analogi- :· 25 sella tavalla 2,5 grammasta kohdan (i) tuotetta saatiin 1,95 g 7-karboksi-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli- 7-etikkahappoa, jonka sulamispiste oli 185 - 188 eC.

(iii) Esimerkissä 11(iv) selitetyn kanssa analogisella tavalla 2,02 grammasta kohdan (ii) tuotetta saa- 30 tiin 1,8 g 8,9-dihydrospiro[pyrido[l,2-a]indoli-7(6H),3’-'' pyrrolidiini]-2',5'-dionia, jonka sulamispiste oli 208 - 210 eC.

(iv) Esimerkissä 12(i) selitetyn kanssa analogisella tavalla 1,04 grammasta kohdan (iii) tuotetta saatiin 35 780 mg 8,9-dihydro-l'-metyylispiro[pyrido[l,2-a]indoli- 34 95909 7(6H),3'-pyrrolidiini]-2' ,5'-dionia, jonka sulamispiste oli 158 - 164 eC.

(v) Esimerkissä 11(v) selitetyn kanssa analogisella tavalla 930 milligrammasta kohdan (iv) tuotetta saa- 5 tiin 470 mg 8,9-dihydro-l'-metyylispiro[pyrido[l,2-a]in-doli-7(6H),3'-pyrrolidiini]:ä, jonka sulamispiste oli 55 -58 °C.

(vi) Esimerkissä 12(iii) selitetyn kanssa analogisella tavalla 460 milligrammasta kohdan (v) tuotetta saa- 10 tiin 280 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metyylispiro[pyrido[l,2-a]-indoli-7(6H),3’-pyrrolidin]-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-indo lyy li )furan-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 238 - 240 °C.

Esimerkki 14 15 Seos, jossa oli 1,21 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylidi- silatsaania ja 132 mg metanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 400 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyy-li-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli)-4-(1-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionihydrokloridia 30 ml:ssa 20 DMF:ää, ja sekoitettiin 48 tuntia. Lisättiin vielä 100 mg metanolia ja 0,95 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania, seos kuumennettiin 45 °C:seen kahdeksi tunniksi, ja sen jälkeen se jätettiin seisomaan huoneenlämpötilaan. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin etyyli-·* 25 asetaattiin, dikloorimetaaniin ja metanoliin. Saatua liuosta pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella, ja orgaaninen kerros väkevöitiin. Lisättiin kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta, ja saatu saostuma suodatettiin. Kiinteä aine suspendoitiin etyyliase-30 taattiin, ja sitä sekoitettiin, sen jälkeen se suodatet-“ tiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 235 mg trans-3-(2,3,- 3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3',4':4,5]py-rido[ 1,2-a]indol-10-yyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 35 > 330 °C.

« · u.; j.it; uiM ...

35 95909 Lähtöaineena käytetty furaanidionihydrokloridi valmistettiin seuraavasti.

(i) Seoksesta, jossa oli 29,3 g dietyyli-6,7-di-hydro-9-hydroksipyrido[1,2-a]indoli-7,8-karboksylaattia 5 100 ml:ssa pyridiiniä ja 30 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, poistettiin liuottimet alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja 2 M vetykloridihapon kesken. Orgaanista uutetta pestiin kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, se kuivattiin ja haihdu-10 tettiin, jolloin saatiin 33 g dietyyli-9-asetoksi-6,7-di-hydropyrido[1,2-a]indoli-7,8-dikarboksylaattia.

(ii) Liuosta, jossa oli 33 g kohdan (i) tuotetta 250 ml:ssa etanolia ja 25 g trietyyliamiinia, hydrattiin 10-prosenttisen palladioidun hiilen avulla. Katalyytti 15 suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua eetterin ja veden kesken, ja orgaanista kerrosta pestiin peräkkäin 2 M vetykloridinhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy 20 liuotettiin etanoliin, ja liuosta käsiteltiin natriumetok-sidilla ja sekoitettiin 1 tunti. Liuos jäähdytettiin 0 eC:seen, ja kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 15,9 g trans-dietyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-7, 8-dikarboksylaattia, jonka sulamispiste oli 74 -25 76 °C.

(iii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 10,0 g kohdan (ii) tuotetta 150 ml:ssa THF:ää, käsiteltiin 0 °C:ssa, typpikehässä 40 ml:11a 1 M litiumalumiinihydridin dietyy-lieetteriliuosta. Sekoittamisen jälkeen lisättiin 1,4 ml 30 vettä ja sen jälkeen 2,3 ml 2 M natriumhydroksidiliuosta ja 3,5 ml vettä. Saostuma suodatettiin, ja sitä pestiin THF/dietyylieetteriseoksella (1:1). Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,8 g trans-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2- a]indoli-7,8-dimetanolia, jonka sulamispiste oli 162 - 35 163 °C.

36 95909 (iv) Sekoitettua liuosta, jossa oli 6,8 g kohdan (iii) tuotetta 150 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 35 ml:11a trietyyliamiinia, ja sen jälkeen lisättiin 11,3 g metaanisulfonihappoanhydridiä. Liuosta sekoitet-5 tiin typpikehässä, ja sen jälkeen sitä laimennettiin di-kloorimetaanilla. Liuosta pestiin vedellä, 2 M vetyklori-dihapolla ja vedellä, se kuivattiin ja haihdutettiin. Lisättiin etanolia, ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 10,3 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis-10 [(metaanisulfonyylioksi)metyyli]pyrido[1,2-a]indolia.Koe- erä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/petrolieetteriseosta (2:1), jolloin saatiin kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 139 - 141 °C.

15 (v) Liuosta, jossa oli 8,0 g kohdan (iv) tuotetta ja 20,0 g bentsyyliamiinia 700 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin metanoli/dikloo-20 rimetaaniseosta (1:50 - 1:20), jolloin saatiin 6,55 g trans-2-bentsyyli-2,3,3a, 4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indolia, jonka sulamispiste oli 114 - 116 °C.

(vi) Liuosta, jossa oli 3,0 g kohdan (v) tuotetta 25 150 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 3,0 grammalla ammonium- formiaattia ja 1,2 grammalla 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja sen jälkeen se suodatettiin. Katalyyttiä pestiin metanolilla, ja suodokset haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua 30 etyyliasetaatin ja veden kesken, ja kiinteä aine suodatet-·· tiin. Tämä kiinteä aine suspendoitiin kyllästettyyn vety- kloridin etyyliasetaattiliuokseen, ja sekoitettiin, sen jälkeen se suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g trans-2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-35 [3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indolihydrokloridia, jonka sula mispiste oli 308 - 311 °C.

37 95909 (vii) Liuosta, jossa oli 1,97 g kohdan (vi) tuotetta 300 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1,72 g:11a trietyyliamiinia. Saatu seos jäähdytettiin 0 °C:seen typ-pikehässä, ja sitä käsiteltiin 1,87 g:11a di-t-butyylidi- 5 karbonaattia. Sekoittamisen jälkeen seosta pestiin vedellä, 2 M vetykloridihapolla, vedellä ja kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, ja sen jälkeen se kuivattiin. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,4 g kiinteää ainetta. Koe-erää hierrettiin petrolieet-10 terissä, jolloin saatiin trans-2-(t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indolia, jonka sulamispiste oli 217 - 218 eC.

(viii) 1,08 g oksalyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 2,7 g kohdan (vii) tuotetta 100 ml:ssa di- 15 kloorimetaania, 0 eC:ssa. 0,25 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin. Liuos lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,5 ml trietyyliamiinia ja 1,64 g l-metyyli-indoli-3-etikkahappoa 50 ml:ssa dikloorimetaania. 24 tunnin kulut-20 tua liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumvety- karbonaattiliuoksella, se kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/petrolieetteriseosta (1:1), jolloin saatiin 1,2 g trans-3-[2-(t-butoksikarbo-25 nyyli)-2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3’,4':4,5]py- rido[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan- 2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 265 - 266 °C.

(ix) Suspensiota, jossa oli 900 mg kohdan (viii) tuotetta 5 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 10 ml:11a 30 kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta. Kahden •j tunnin kuluttua kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 720 mg trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli)furan-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste 35 oli > 340 °C.

38 95909 (x) Suspensiota, jossa oli 640 mg kohdan (ix) tuotetta 190 ml:ssa metanolia, käsiteltiin Raney-nikkelillä ja 325 mg:11a 40-prosenttista formaldehydin vesiliuosta, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tun-5 tia. 0,5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 250 mg formaldehydin vesiliuosta. Jäähdytetty supernatantti dekantoitiin pois, ja jäännöstä pestiin metanolilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin, ja jäännös suspendoitiin etyyliasetaattiin, ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä vetykloridin etyyliase-10 taattiliuoksella. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 445 mg trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahyd-ro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3',41:4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionihydroklori-dia, jonka sulamispiste oli 244 - 247 °C.

15 Esimerkki 15

Analogisella tavalla esimerkissä 11 selitetyn kans-satrans-3-[2-(t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,lla-heksa-hydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionista (valmistettu 20 niin, kuin esimerkissä 14 on selitetty) saatiin trans-3-[2,3,3a,4,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4' : 4, 5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrro-li-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 269 -273 eC.

.. 25 Esimerkki 16

Analogisella tavalla esimerkissä 14 selitetyn kanssa (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4’:4,5]pyrido[l,2-a]indoliformiaatista saatiin (+)-trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo-30 [3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-in- dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 325 - 328 eC; [a]" - +65,1“ (MeOH, c - 0,06).

Lähtöaineena käytetty pyridoindoliformiaatti valmistettiin seuraavasti.

35 (i) Suspensiota, jossa oli 11,0 g trans-6,7,8,9- tetrahydro-7,8-bis[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]pyrido- 39 95909 [1,2-a]indolia [valmistettu niin, kuin esimerkissä 14(iv) on selitetty] ja 60 ml etanolia, käsiteltiin 26 ml:11a (S)-o-metyylibentsyyliamiinia, ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdytetty liuos väkevöitiin, ja 5 muodostunut saostuma suodatettiin ja puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-asetaatti/petrolieetteriseosta (2:1). Näin saatiin 2,1 g trans-2,3,3a, 4,11, lla-heksahydro-2- [alf a( S) -metyylibent-syyli]-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indolin diaste- 10 reomeeri A:ta, jonka sulamispiste oli 153 °C; [α]£° e +17,7° (CHClj, c * 0,51), ja 1,6 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2- [alfa(S)-metyylibentsyyli]-lH-pyrrolo[3',4': 4.5] pyrido[l,2-a]indolin diastereomeeri B:tä, jonka sulamispiste oli 154 - 156 °C; [a]f = -54,2° (CHC13, c = 0,49).

15 (ii) Suspensiota, jossa oli 1,4 g saatua diaste reomeeri A:ta 80 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 10-pro-senttisella palladioidulla hiilellä ja 1,4 grammalla ammo-niumformiaattia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Katalyyttiä 20 pestiin metanolilla, ja suodokset haihdutettiin. Kiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 0,87 g (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indoliformiaattia, jonka sulamispiste oli 188 -190 °C; [a]*° = +49° (MeOH, c = 0,04).

25 Esimerkki 17

Analogisella tavalla esimerkissä 14 selitetyn kanssa (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4': 4.5] pyrido[l,2-a]indoliformiaatista saatiin (-)-trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo[3',4’: 30 4, 5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyy- li)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 339 - 340 eC; [a]f = -108° (MeOH, c « 0,02).

Lähtöaineena käytetty pyridoindoliformiaatti valmistettiin seuraavasti.

35 Esimerkissä 16(ii) selitetyn kanssa analogisella tavallatrans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-[alfa(S)-metyy- 40 95909 libentsyyli]-lH-pyrrolo[3',4* :4,5]pyrido[1,2-a]indolin diastereomeeri B:stä [valmistettu niin, kuin esimerkissä 16(i) on selitetty] saatiin (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hek-sahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indoli formiaat-5 tia, jonka sulamispiste oli 208 - 212 ®C; [a]*0 = -49,9° (MeOH, c - 0,05).

Esimerkki 18

Analogisella tavalla esimerkissä 15 selitetyn kanssa (+ )-trans-3-[2—(t-butoksikarbonyyli)-2,3,3a,4,11,11a-10 heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionista, joka oli valmistettu esimerkissä 14(vii) ja (viii) selitetyn kanssa analogisesti (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indoliformiaatista(val-15 mistettu niin, kuin esimerkissä 16 on selitetty), saatiin (+)-trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4’:4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yyli)-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 276 - 280 °C; [a]" - +50,1* (MeOH, c « 0,05).

20 Esimerkki 19

Analogisella tavalla esimerkissä 15 selitetyn kanssa (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4': 4,5]pyrido[l,2-a]indoliformiaatista (valmistettu niin kuin esimerkissä 17 on selitetty) saatiin (-)-trans-3-[2,3,3a, .. 25 4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]in- dol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli > 330 “C (hajoaa); [a]*0 = -59,6° (MeOH, c = 0,06).

Esimerkki 20 30 Liuosta, jossa on 100 mg (+)-trans-3-[2,3,3a,4,ll, :* lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3*,4':4,5]pyrido[l,2-a]indol- 10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionihydrokloridia 4 ml:ssa DMF:ää ja 4 ml 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin suljetussa astiassa 35 140 *C:ssa. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin 12 mg 41 95909 (+)-trans-3-[2-formyyli-2,3,33,4,11, lla-heksahydro-lH-pyr-rolo[3',4' :4,5]pyrido[l, 2-a]indol-10-yyli]-4-( 1-metyyli-3-indolyyll)-lH-pyrroli-2,5-dion±a, jonka sulamispiste oil 316 - 318 °C; [a]“ = +59° (MeOH, c - 0,05).

5 Lähtöaineena käytetty furaanidionihydrokloridi, jonka sulamispiste oli > 340 eC, valmistettiin niin kuin esimerkissä 14 on selitetty (+)-trans-2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[ 3', 4 ’: 4,5 ]pyrido[1,2-a]indoli for-miaatista (saatu niin, kuin esimerkissä 16 on selitetty).

10 Esimerkki 21

Analogisella tavalla esimerkissä 1(A) selitetyn kanssa 3-[7,9-dihydro-l'-metyylispiro[6H-pyrido[l,2-a]in-doli-8,3' -piperidin]-10-yyli] -4-(1-metyyli-3-indolyyli)-furan-2,5-dioniasetaatista saatiin 3-[7,9-dihydro-l'-me-15 tyylispiro[6H-pyrido[1,2-a]indoli-8,3'-piperidin]-10- yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sulamispiste oli 144 - 146 °C.

Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti.

20 (i) Liuosta, jossa oli 400 mg 3-[l-(t-butoksikar- bonyyli)-7',9'-dihydrospiro[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido [ 1 ,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2, 5-dionia 10 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 10 ml:11a vetykloridin kyllästettyä etyyliasetaattiliuos-25 ta, ja seosta sekoitettiin. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä, jolloin saatiin 240 mg 3-[7’,9'-dihydrospiro[piperidiini-3,8'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol-10’-yyli]-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli)furan-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste 30 oli 162 - 165 eC.

(ii) Liuosta, jossa oli 238 g kohdan (i) tuotetta 20 ml:ssa DMF:ää, käsiteltiin 100 mg:11a kaliumkarbonaattia ja 100 mg:11a dimetyylisulfaattia. Saatua seosta sekoitettiin, sen jälkeen sitä laimennettiin vedellä ja uu-35 tettiin dikloorimetaanilla. Orgaanisia uutteita pestiin natriumkloridiliuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin.

42 95909

Puhdistaminen kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiindikloorimetaani/metanoli/etikkahappo/vesiseosta (90:21:2:3) antoi 75 mg 3-[7,9-dihydro-l'-metyylispiro[6H-pyrido[l, 2-a]indoli-8,3 ' -piperidin] -10-yyli] -4-( 1-metyy-5 li-3-indolyyli)furan-2,5-dioniasetaattia, jonka sulamis piste oli 174 - 178 °C.

Esimerkki 22 (A) Seos, jossa oli 285 mg 1,1,1,3,3,3-heksametyy-lidisilatsaania ja 31 mg metanolia, lisättiin liuokseen, 10 jossa oli 100 mg 3-[2-(t-butoksiformamido)-7’,9'-dihydro-spiro[syklopentaani-l,8’(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-10'-yy-li]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia 2 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa typpikehässä.

Seos kaadettiin 10 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin etyyli-15 asetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin natriumkloridi- liuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 85 mg 3-[2-(t-butoksiformamido)-7',9'-dihydrospiro-[syklopentaani-1,8'(6 Ή)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, jonka sula-20 mispiste oli 113 - 114 °C.

(B) Liuosta, jossa oli 85 mg kohdan (A) tuotetta 5 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 10 ml:11a kyllästettyä vetykloridin etyyliasetaattiliuosta, ja seosta sekoitettiin. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös .. 25 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiindikloorimetaani/metanoli/etikkahappo/vesiseosta (90: 21:2:3), jolloin saatiin 22 mg 3-[2-amino-7',9'-di-hydrospiro[syklopentaani-1,8’(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni-30 hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 190 °C (hajoaa).

·· Furaanidionilähtöaine valmistettiin seuraavasti.

(i) Suspensiota, jossa oli 1,5 g natriumhydridiä 50 ml:ssa DMF:ää, käsiteltiin typpikehässä liuoksella, jossa oli 14,35 g etyyli-6,7-dihydro-9-hydroksipyrido-35 [1,2-a]indoli-8-karboksylaattia 50 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin liuoksella, 43 95909 jossa oil 13,7 g t-butyyll-4-bromibutyraattla 50 ml:ssa DMF:ää. Sen jälkeen seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 48 tuntia, se jäähdytettiin, kaadettiin 500 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaanisia uutteita 5 pestiin natriumkloridiliuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,5 g t-butyyli-8-(etoksikarbo-nyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[1,2-a]indoli-8-bu-tyraattia, jonka sulamispiste oli 104 °C.

(ii) Liuosta, jossa oli 9,5 g kohdan (i) tuotetta 10 200 ml:ssa etanolia, käsiteltiin suspensiolla, jossa oli

Raney-nikkeliä vedessä, ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja jäännöstä pestiin etyyliasetaatilla. Suodosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutet- 15 tiin, jolloin saatiin 7,80 g t-butyyli-8-(etoksikarbonyy-li)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-8-butyraattia.

(iii) Liuos, jossa oli 7,78 g kohdan (ii) tuotetta 50 ml:ssa THF:ää, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,83 g kalium-t-butoksidia THF:ssä. Seosta sekoitettiin typpike- 20 hässä, sen jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin, ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 1,25 g t-butyyli-7',9'-dihydro-2-oksospiro[syklopen-taani-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indoli]-3-karboksylaattia, .. 25 jonka sulamispiste oli 129 - 131 °C.

(iv) Liuosta, jossa oli 1,20 g kohdan (iii) tuotetta 100 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 5 ml:11a trifluorietikkahappoa lämpötilassa -10 °C typpikehässä. Liuosta sekoitettiin, ja lisättiin tolueenia. Liuottimet 30 poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kroma-;· tografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin dikloori- metaani/metanoliseosta (95:5), jolloin saatiin 0,70 g 7’,9'-dihydrospiro[syklopentaani-l,8'(6’H)-pyrido[l,2-a]-indol]-2-onia, jonka sulamispiste oli 128 - 130 °C.

35 (v) Liuos, jossa oli 0,73 g hydroksyyliamiinihyd- rokloridia ja 1,41 g kaliumhydroksidia vedessä, lisättiin 44 95909 liuokseen, jossa oli 0,50 g kohdan (iv) tuotetta metano-lissa, ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioseos neutraloitiin kyllästetyllä anunoniumkloridiliuoksella, ja sitä uutettiin dietyylieet-5 terillä. Eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,43 g 7',9'-dihydrospiro[syklopentaani-l,8'-(6'H)-pyrido[l,2-a]indol]-2-onioksiimia, jonka sulamispiste oli 211 °C (hajoaa).

(vi) Liuos, jossa oli 1,0 g kohdan (v) tuotetta 10 THF:ssä, lisättiin suspensioon, jossa oli 300 mg litium-alumiinihydridiä THF:ssä. Sen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, sitten se kaadettiin 100 ml:aan vettä, ja sitä uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuutteita pestiin 1 M vetykloridihapolla, ja happamat pesuliuokset 15 tehtiin emäksisiksi 2 M natriumhydroksidiliuoksella, ja niitä uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 550 mg 7',9*-dihydrospiro[syklopentaani-l,8'(6'H)-pyridof1,2-a]indol]-2-amiinia.

20 (vii) Liuos, jossa oli 850 mg kohdan (vi) tuotetta 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin jääkylmään liuokseen, jossa oli 765 mg di-t-butyylidikarbonaattia ja 354 mg trietyyliamiinia dikloorimetaanissa. Seosta sekoitettiin, sen jälkeen sitä pestiin vedellä ja kyllästetyllä 25 natriumvetykarbonaattiliuoksella, se kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,20 g 2-(t-butoksiformamido)-7', 9 '-dihydrospiro[syklopentaani-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indolia.

(viii) 493 mg oksalyylikloridia lisättiin liuok-30 seen, jossa oli 1,20 g kohdan (vii) tuotetta 50 ml:ssa di-kloorimetaania, -78 °C:ssa. Lisättiin -78 °C:ssa typpike-hässä liuos, jossa oli 735 mg l-metyyli-indoli-3-etikka-happoa ja 1,78 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 35 18 tuntia, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen il ; iSi» aiie il! 1-9« > · 45 95909 eluointiin dikloorimetaani/metanoliseosta (95:5), jolloin saatiin 643 mg 3-[2-(t-butoksiformamido)-7,,9,-dihydro-spiro[syklopentaani-l,8'(6’H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionia, jonka su-5 lamispiste oli 123 - 125 °C.

Esimerkki 23

Analogisella tavalla esimerkissä 14 selitetyn kanssa trans-3- [2-(t-butoksiformamido)-8',9’-dihydrospiro[syk-lopropaani-1,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-me-10 tyyli-3-indolyyli)furan-2,5-dionista (valmistettu niin kuin esimerkissä 4 on selitetty) saatiin trans-3-[8',9'-dihydro-2-dimetyyliaminospiro[syklopropaani-l,7'(6'H)-py-rido[ 1,2-a] indol] -10-yyli] -4- (l-metyyli-3-indolyyli) -1H-pyrroli-2,5-dionihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 15 258 - 261 eC (hajoaa).

Seuraavat esimerkit kuvaavat tyypillisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tämän keksinnön esittämiä yhdisteitä.

Esimerkki A

20 Seuraavia aineosia sisältävät tabletit voidaan val mistaa tavanomaisella tavalla:

Aineosa per tabletti kaavan 1 mukainen yhdiste 5,0 mg laktoosi 125,0 mg 25 maissitärkkelys 75,0 mg « talkki 4,0 mg magnesiumstearaatti 1,0 mg tabletin paino 210,0 mg

Esimerkki B

30 Seuraavia aineosia sisältävät kapselit voidaan val mistaa tavanomaisella tavalla:

Aineosa per kapseli kaavan 1 mukainen yhdiste 10,0 mg laktoosi 165,0 mg 35 maissitärkkelys 20,0 mg talkki 5,0 mg kapselin täytteen paino 200,0 mg

Claims

46 95909
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis( 3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionijohdannaistenvalmis-5 tamiseksi, joilla on kaava H °v/Nv*° ° OgCyO ch3 jossa A on syklinen ryhmä, jolla on kaava A1, A2, A3 tai A4: 15 ''N-S '"N'S (Λ5 Og) ^ 25 ^'r jolloin B on syklinen ryhmä, jolla on kaava , «> -b 'r k , I_X* >0 ®4) 35 <B») R- H 47 95909 ja R, R' ja R" ovat kukin vety, alkyyli tai fenyylialkyy-li, jolloin alkyyli yksin tai yhdistelmänä merkitsee suo-raketjuista tai haarautunutta C1.4-alkyyliryhmää, tai suora-ketjuinen tai haarautunut C1.4-alkanoyyli, 5 samoin kuin happamien kaavan 1 mukaisten yhdisteiden emästen kanssa ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happojen kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että furaani-2,5-dioni, jolla on kaava 10 «yY CcCcO ^ CHg jossa A: 11a on edellä mainittu merkitys ja R, R* ja R" 20 ovat edellä määriteltyjä tai ovat alkoksikarbonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmiä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa paineen alaisena tai heksametyylidisilat-saanin ja metanolin kanssa ja, silloin kun se on tarpeellista, lohkaistaan reaktiotuotteessa mahdollisesti oleva 25 alkoksikarbonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä (-ryhmät), ja haluttaessa muutetaan kaavan 1 mukainen hapan yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi emäksen avulla tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen yhdiste 30 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi hapon avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[ 1,2-a] indoli-8,3' -pyrrolidin] -10-yyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 48 95909 cis-3-[2,3/3a,4,ll,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyyli-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yyli]-4-(1-metyyli-3-in-dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni. 5. 3,4-bis(3-indolyyli)-furaani-2,5-dionij ohdan-10 naiset, tunnetut siitä, että ne ovat vaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähtöaineena käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on kaava 15 °^°y?0 20 jossa A on syklinen ryhmä, jolla on kaava A1, A2, A3 tai A4: 25 !! 11 "'N'S ^ <a2> 30 11 II ''N'S " δ V) ,A"
35 R 49 95909 jolloin B on syklinen ryhmä, jolla on kaava 5 (B1) "'Γ') '"tTD (b2) 'n k
10. I X" 'C\2) <B‘J <B > SSr/' R· H V N rR. r-h 15 ja R, R* ja R" ovat kukin vety, alkyyli tai fenyylialkyy-li, jolloin alkyyli yksin tai yhdistelmänä merkitsee suo-raketjuista tai haarautunutta C^-alkyyliryhmää, tai suora-20 ketjuinen tai haarautunut C1.4-alkanoyyli, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli. 50 95909