PT98583B - Processo para a preparacao de compostos pirrolicos substituidos e de composico-es farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos pirrolicos substituidos e de composico-es farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRRÕLICOS
SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção diz respeito a compostos pirrólicos substituídos. Mais especialmente a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral
na qual
R^ e Rg, considerados conjuntamente, formam uma ligação, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou e Rg, considerados conjuntamente, formam uma ligação e Rg representa um ãtomo de hidrogénio;
R^, Rg, Κθ e R? representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo, alcóxi, nitro, amino, alcanoilamino, aroilamino, alquil-tio ou alquilsulfonilo;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo;
X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg) ou-CHN(R^q, R^^) em que Rg, R^q e R^^ representam, cada um, um., áto; mo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo ou al. canoílo;
m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e n representa um número inteiro de 1 a 3, com a condição da soma de m e n estar compreendida entre 1 e 3; p e q representam, cada um, zero ou um número inteiro de a 4, com a condição da soma de p e de q estar compre endida entre 2 e 4 quando X representa um grupo de fór mula geral -N(Rg); a soma de p e q estar compreendida entre 1 e 5 quando X representa um grupo de fórmula geral -CHN (R^q ,R-q) e e R2, considerados conjuntamente, formam uma ligação; a soma de p e q estar compreendida entre zero e 4 quando X representa um grupo de fórmula geral -CHN (R^q , R]_]_) “ e e ^3' considerados conjuntamente, formam uma ligação; e de p represen tar um número inteiro de 1 a 4 quando X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)-, R^ e Rg, considerados conjuntamente, representam uma ligação e m representa zero, bem como aos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos ácidos de fórmula geral I com bases ou dos compos^ tos básicos de fórmula geral I com ácidos.
São objecto da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais referidos antes per se ou como substân3cias activas sob o ponto de vista terapêutico; um processo para a preparação desses compostos e dos seus sais e os novos compostos intermédios utilizáveis no citado processo; medicamentos que contêm os referidos compostos ou sais, bem como a preparação des. ses medicamentos; e a utilização dos mesmos compostos e sais no controlo ou prevenção de doenças, especialmente no controlo ou prevenção de perturbações inflamatórias, imunolõgicas, oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas ou cardiovasculares, ou de asma, SIDA ou complicações diabéticas ou para estimular o cresc_i mento do cabelo; ou para a preparação de medicamentos utilizados nas situações anteriormente referidas.
Quando utilizado aqui, o termo alquilo, sozinho ou em associação, significa um grupo alquilo, de cadeia linear ou rami ficada, tendo no máximo 7, de preferência 4, átomos de carbono, tais como, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo ou outros similares. 0 termo alcóxi, sozinho ou em associação significa um grupo alquilo como os defi. nidos antes que se liga através de um átomo de oxigénio, sendo exemplos de grupos alcóxi os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi ou outros similares. Um grupo halogeno -alquilo pode conter um ou mais átomos de halogêneo, sendo exemplos desses grupos os grupos clorometilo, trifluorometilo, etc. 0 termo alcanoílo, sozinho ou em associação, significa um grupo alcanoílo derivado de um ãcido alcanõico tendo no máximo 7, de preferência 4, átomos de carbono como, por exemplo, os grupos for milo, acetilo, propionilo, butirilo, etc. 0 termo aralquilo si. gnifica um grupo alquilo como os definidos antes em que um dos átomos de hidrogénio foi substituído por um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) en tre átomos de halogêneo ou grupos alquilo, halogeno-alquilo e hi
4droxi como, por exemplo, grupos benzilo, £-clorobenzilo, £-tolilo, 2-feniletilo, etc. 0 radical aroílo de um grupo aroílamino de riva de um ácido carboxílico aromático que pode comportar, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi ou outro similar como, por exemplo, um grupo benzoílo, t-toluilo, £-metoxi-benzoílo, o- ou £-clorobenzoílo, 1ou 2-naftoílo, etc. 0 termo halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo.
Quando os compostos de fórmula geral I contêm um átcmo de carbono quiral, podem apresentar-se numa forma racémica ou numa forma opticamente activa. A presente invenção inclui no seu âmbi to não apenas os compostos racémicos mas também os isómeros opti.
camente activos.
Uma classe preferida de compostos de fórmula geral I inclui os compostos em que R^ e R^, considerados conjuntamente, for mam uma ligação e R2 representa um átomo de hidrogénio, X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)- e m, η, p e q representam, cada um, o número inteiro 1. Uma outra classe preferida de compo_s tos de fórmula geral I inclui os compostos em que R^ e R2, consi derados conjuntamente, formam uma ligação e R^ representa um ãto mo de hidrogénio, X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)e m, n e q representam, cada um, o número inteiro 1 e p represen ta o número inteiro 2. Os símbolos R^, R^, Rg e R^ representam, de preferência, cada um, um átomo de hidrogénio. 0 símbolo Rg re presenta, de preferência, um grupo alquilo, especialmente um gru po metilo. 0 símbolo Rg representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, especialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Preferivelmente, os símbolos R-^θ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou cada um destes
símbolos representa um grupo alquilo, especialmente um grupo metilo.
Outras classes importantes de compostos de fórmula geral
I incluem compostos em que:
(i) Os símbolos R^ e R^, considerados conjuntamente, formam uma ligação e R2 representa um átomo de hidrogénio, Y re presenta um grupo de fórmula geral -N(Rg)- em, n e q re presentam, cada um, o número inteiro lep representa o número inteiro 3;
(ii) Os símbolos e R^, considerados conjuntamente, formam uma ligação e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, Y re presenta um grupo de fórmula geral -CHN (R-^θ ,R^) - em e n representam, cada um, o número inteiro 1 e p e q repre sentam, cada um, zero ou m e q representam, cada um, zero, n representa o número inteiro 2 e p representa o número inteiro 3;
(iii) Os símbolos R^ e R2, considerados conjuntamente, formam uma ligação e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, X re presenta um grupo de fórmula geral -N(Rg)- em, n e q re presentam, cada um, o número inteiro lep representa o número inteiro 3; e (iv) Os símbolos R^ e R^ formam, considerados conjuntamente, uma ligação e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, X re presenta um grupo de fórmula geral -CHN(R^g e R^)- θ m e q representam, cada um, zero, n representa o número in teiro 2 e p representa o número inteiro 1 ou m e n repre sentam, cada um, o número inteiro 1, p representa o núme ro inteiro 3 e q representa zero ou m, n e p representam, cada um, o número inteiro 1 e q representa zero.
*
São especialmente preferidos os seguintes compostos de fórmula geral I:
3-[6,7,8,9-tetra-hidro-espiro[pirido[1,2-a]-indol-8,3'-pirrolidin] -10-il] -4- (l-metil-3-indolil) -lH-pirrol-Z 5-diona, cis-3- [2,3,3a,4,11, lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo [3 ’ , 4 ’:4,5] pi. rido[2,1-a]-indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dio na e trans-3-[2,3,3a,4,11, Ha-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo [3 ' f 4 4,5]pi rido[l,2-a]indol-10-il]-4-(1-meti1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.
De acordo com o processo da presente invenção, os compo_s tos de fórmula geral I bem como os seus sais aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico derivados de ácidos ou de bases, preparam-se do seguinte modo:
a) faz-se reagir um composto de fórmula geral
na qual
R.p R2, R3, R^, R^, Rg, R7, Rg, m, η, p e q têm os sign_i ficados definidos antes; e
X' representa um grupo de fórmula geral -N(R'g) ou
-CHN (R',R'ip - em que R'g, r\q e R'n representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arai quilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametil-dissila zano e metanol e, eventuairnente cinde-se qualquer grupo alcoxicar bonilo ou aralcoxi carboniio presente no produto da reacção;
ou
b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, desbenzila-se um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo benzilo; e
c) converte-se, eventuairnente, um composto ácido de fórmula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico med_i ante reacção com uma base ou converte-se um composto básico de fórmula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico mediante reacção com um ãcido.
Os grupos alcoxicarbonilo ou araloxicarbonilo que se podem encontrar presentes representados pelos símbolos R'g, r\q ou ^'ll nos comP°stoS iniciais de fórmula geral II são de preferência grupos t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, respectiva mente.
A reacção de um composto de fórmula geral II com uma solução de amoníaco sob pressão, de acordo com a técnica descrita na variante (a) do processo realiza-se facilmente utilizando uma solução aquosa de amoníaco, de preferência uma solução aquosa a 33%, na presença de um dissolvente orgânico inerte miscível com água tal como a dimetilformamida (DMF). Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura elevada, por exemplo a uma tem peratura compreendida entre, cerca de, 100°C e cerca de 150°C.
A reaeção de um composto de fórmula geral II com hexametil-dissilazano e metanol, também de acordo com a variante (a) do processo, realiza-se, de preferência, no seio de dimetilformamida a uma temperatura próxima da temperatura ambiente ou no seio de acetonitrilo a uma temperatura compreendida entre, um valor próximo da temperatura ambiente e cerca de 82°C. Contudo, pode também realizar-se no seio de um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono ou o cloro benzeno, ou no seio de um hidrocarboneto aromático como, por exem pio, o benzeno, o tolueno ou o xíleno, e a uma temperatura eleva da como, por exemplo, compreendida entre cerca de 40°C e 110°C.
A cisão de qualquer dos grupos alcóxicarbonilo ou aralco xicarbonilo, eventualmente presentes no produto da reaeção, pode realizar-se de um modo convencional. Por exemplo, a cisão pode rea lizar-se utilizando um ãcido mineral, tal como o ãcido clorídrico, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como um éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano (THF) ou o dioxano, um alcanol como, por exemplo, o metanol ou o etanol, ou um hidrocarboneto ha logenado, especialmente clorado como, por exemplo, o cloreto de metileno, ou outro similar ou utilizando ãcido trifluoroacético. Esta cisão realiza-se, de um modo apropriado, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente.
A desbenzilação de um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo benzilo, de acordo com a variante (b) do processo para se obter um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, pode realizar-se de um modo convencional. Assim, a desbenzilação pode realizar-se utilizando hidrogénio na presença de um catalisador apropriado como, por exemplo, paládio, o qual pode estar depositado num suporte apro-
priado, tal como o carvão (palãdio/carvão), e no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, um alcanol, tal como o metanol ou o etanol, convenientemente ã temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.
A conversão de um composto ácido de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a variante (c) do processo pode realizar-se mediante tratamento com uma base apropriada, de um modo convencional. São sais apropriados os derivados não apenas de bases inorgânicas como, por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio ou outros similares, mas também derivados de bases orgânicas como, por exem pio, a etilenodiamina, a monoetanolamina, a dietanolamina, ou ou tros sais similares. A conversão de um composto bãsico de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico, também de acordo com a variante (c) do processo, pode realizar-se mediante tratamento com um ácido apropriado utilizando um método convencional. São sais apropriados os derivados não ape nas de ácidos inorgânicos como, por exemplo, os cloridratos, os bromidratos, os fosfatos, os sulfatos ou outros similares, mas também os derivados de ácidos orgânicos como, por exemplo, os ace tatos, os citratos, os fumaratos, os tartaratos, os maleatos, os metanossulfonatos, os p-toluenossulfonatos, ou outros similares.
Os compostos de fórmula geral II que se utilizam como com postos iniciais na variante (a) do processo são novos e são também objecto da presente invenção. Podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral
R,
R, (III) na qual
Rp R2, R3, m, n, p, q e X' têm os significados definidos antes, com cloreto de oxalilo e fazendo reagir o composto resultante de fórmula geral
na qual
Rp Rg, Rg, m, n, p, q e X' tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
(V)
na qual
R^, Rg, Rg, Ry e Rg têm os significados definidos antes, e cindindo, eventualmente, um ou mais grupo(s) alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo presentes no produto da reacção e alquilando, aralquilando ou alcanoilando, também eventualmente, o produto obtido.
A reacção de um composto de fórmula geral III com cloreto de oxalilo realiza-se apropriadamente no seio de um dissolven te orgânico inerte, tal como um hidrocarboneto alifãtico halogenado como, por exemplo, o diclorometano, etc, a uma temperatura com preendida entre -78°C e a temperatura de refluxo da mistura reac cional, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 0°C.
A reacção de um composto de fórmula geral IV com um composto de fórmula geral V realiza-se, de preferência, na presença de um agente capaz de se ligar a grupos ácido, convenientemente uma amina terciária, tal como uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc, e no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como um hidrocarboneto alifãtico halo genado, por exemplo, diclorometano, etc., a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Numa técnica preferida faz-se reagir in situ um composto de fórmula geral IV com um composto de fórmula geral V.
A cisão eventual de qualquer dos grupos alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo eventualmente presentes no produto da reacção pode realizar-se do modo descrito antes para a cisão destes grupos em um produto da reacção obtido de acordo com a variante (a) do processo.
A alquilação, aralquilaçãoou alcanoilação eventual após a cisão de qualquer dos grupos alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbo-
nilo pode realizar-se de acordo com os métodos conhecidos per se. Apropriadamente, a alquilação ou aralquilação realiza-se mediante alquilação redutora ou aralquilação redutora.
Os compostos de fórmulas gerais III e V descritas antes são também compostos conhecidos ou análogos de compostos conhecidos que podem ser preparados de um modo similar ao dos compostos conhecidos. Além do mais, os Exemplos descritos seguidamente con têm informações pormenorizadas incluindo a preparação dos compos_ tos de fórmula geral III.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são inibidores da proteína qui nase; inibem processos celulares como, por exemplo, a proliferação e secreção de células e podem utilizar-se no controlo ou pre venção de doenças como, por exemplo, no controlo ou prevenção de perturbações inflamatórias, tais como artrite, doenças imunológjL cas, psoriase, dermatite de contacto, em associação comtransplan te de orgãos e também em oncologia. Inibem a infecção de células atacadas por vírus da imunodificiência humana ou vírus de Epstein -Barr e são também utilizáveis no tratamento da SIDA e da mononu cleose infecciosa. Os compostos e os sais de acordo com a presen te invenção inibem também a contracção da musculatura lisa poden do, consequentemente, utilizar-se em perturbações cardiovasculares e broncopulmunares. Além disso, estes compostos são também utilizáveis na terapêutica da asma. Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais inibem também a agregação das plaquetas podendo, consequentemente, utilizar-se no controlo ou prevenção da trombose. Além do mais, os mesmos compostos inibem a libertação de mediadores provenientes de neutrõfilos activados e podem, portanto, utilizar-se no controlo de alterações isquémi
13* cas como, por exemplo, cerebrais ou cardíacas. Inibem ainda aneu rotoxicidade induzida por níveis de glucose elevados, sendo consequen. temente, utilizáveis no tratamento de complicações diabéticas. Fi. nalmente, os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais estimularam o crescimento do cabelo podendo assim utilizar-se na prevenção ou repressão da calvície.
A capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para inibir a proteína quinase C pode ser demonstrada mediante os ensaios in vitro descritos em Biochem. and Biophys. Research Comm., 19 (1979) 1218.
No Quadro seguinte os valores corrrespondem ãs concentrações dos compostos em ensaio capazes de reduzirem em 50% a ~ * 32 incorporação induzida pela proteína quinase de p proveniente de [V- p]ATP na histona.
QUADRO
Produto do Exemplo NQ CI50 (nM)
1 40
6 30
14 7
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais anteriormente mencionados podem ser utilizados como medicamentos, por exem pio, sob a forma de composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cãpsu las de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, podem também ser administrados por via rectal (por exem pio, sob a forma de supositórios) ou por via parentérica (por exem pio, sob a forma de soluções injectáveis).
-14Para a preparação de composições farmacêuticas de compojs tos de fórmula geral I e dos seus sais anteriormente referidos, podem utilizar-se veículos orgânicos ou inorgânicos, inertes sob o ponto de vista terapêutico. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais cu outros produtos similares, podem utilizar-se, por exemplo, comovei, culos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cãpsu las de gelatina dura. São veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos ou outros similares. Contudo, dependendo da natureza da substância activa, .geralmente não é neces sãrio utilizar qualquer veículo na preparação de cápsulas de gelatina mole. São veículos apropriados para a preparação de soluções em xaropes, por exemplo, a ãgua, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose ou outros similares. São veículos apropriados para soluções injectáveis, por exemplo, a ãgua, os álcoois, os po lióis, a glicerina, os óleos vegetais ou outros similares. São veículos apropriados para a preparação de supositórios, por exem pio, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou outros similares.
Estas composições farmacêuticas podem conter também agen tes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de humedecimento, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais que permitem fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revesti mento ou anti-oxidantes. Podem conter ainda outras substâncias im portantes sob o ponto de vista terapêutico. São também objecto da presente invenção medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal, tal como definido antes e um veículo iner
* te sob o ponto de vista terapêutico, bem como um processo para a preparação destes medicamentos. Este processo consiste em adminis_ trar um composto de fórmula geral I ou um seu sal, tal como se de finiu antes, incorporado em uma forma de administração galénica simultaneamente com um veiculo inerte sob o ponto de vista terapêutico e eventualmente uma ou mais outras substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
Tal como se mencionou antes, os compostos de fórmula geral I e os seus sais anteriormente mencionados podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças, especialmente no controlo ou prevenção de perturbações inflamatórias, imunológicas, bronco pulmonares, dermatológicas ou cardiovasculares, no tratamento da asma, SIDA ou complicações diabéticas ou na estimulação do crescimento do cabelo. A posologia pode variar entre valores muito afastados devendo, evidentemente, ser ajustada de acordo com as exigências de cada um dos indivíduos e do caso particular a tratar. Na generalidade, no caso de administração oral a adultos, uma dose diária compreendida entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg deve ser apropriada, embora se possa exceder o limite superior quando for julgado conveniente. A dose diária pode administrar-se sob a forma de uma dose única ou sob a forma de doses múltiplas. Exemplo 1 (A) A uma solução de 1,40 g de 3-[11 -(t-butoxicarbonil)-7,9-dihidroespiro[pirido([1,2-a]indol-8(6H),3’-pirrolidin]-10-il]-4-(l-metil-3-indoil)-furan-2,5-diona em 25 ml de dimetilformamida anidra, adicionou-se uma mistura de 4,09 g de 1,1,1,3,3,3-hexame til-dissilazano e 0,41 g de metanol e agitou-se durante 16 horas. Verteu-se a mistura sobre 100 ml de ãgua e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos de acetato de etilo com uma
solução de cloreto de sódio, secaram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 820 mg de 3- [1' - (t-butoxicarbonil)-7,9-di-hidroespiro[pi. rido [1,2-a] indol-8 (6H) , 3 ’ -pirrolidin] -10-il] -4- (l-metil-3-indoil)-lH-pirrol-2,5-diona após cromatografia sobre gel de silica utilizando como eluente diclorometano/metanol (9:1).
(B) Ã temperatura de 0°C tratou-se uma solução de 780 mg do pro duto (A) em 100 ml de ciclorometano com 5 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eliminou-se o dis solvente sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre gel de silica utilizando como eluente clorofórmio/metanol/ãcido acético/água ( 60:18:2:3). Obtiveram-se 145 mg de trifluoroaceta to de 3-[6,7,8,9-tetra-hidroespiro-[pirido[1,2-a]indol-8,3’-pirrolidin-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-pirrol-2,5-diona. P.F.
177°-180°C.
O furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Durante mais de 30 minutos adicionaram-se 1,3 g de hidreto de sódio a uma solução arrefecida com gelo e agitada de 12,85 g de 6,7-di-hidro-9-hidroxipirido[1,2-a]indol-8-carboxilato de eti lo em 200 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante mais 30 minutos. Ã mistura arrefecida adicionou-se, gota a gota, uma solução de 9,2 g de bromoacetato de etilo em 50 ml de dimetiJL formamida. Decorridas mais 3 horas ã temperatura ambiente verteu -se a mistura sobre 1,5 litros de água e extraiu-se com éter eti lico. Lavaram-se os extractos etéreos com ãgua, secaram-se e con centraram-se obtendo-se 16,3 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra -hidro-9-oxopirido[1,2-a]indol-8-acetato de etilo.
(ii) Tratou-se uma solução de 4,2 g do produto preparado na alí nea (i) em 100 ml de etanol com uma suspensão de níquel de Raney em ãgua e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Fil« trou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo com acetato de etilo. Secou-se a solução de acetato de etilo e eliminou-se odi^ solvente sob pressão reduzida obtendo-se 3,0 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]índol-8-acetato de etilo.
(iii) A uma solução de 1,4 g de hidróxido de sódio em 100 ml de etanol adicionaram-se 3,0 g do produto preparado na alínea (ii) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água e acidificou-se com ãcido clorídrico 2M. Separou-se mediante filtra ção o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Obti. veram-se 1,7 g de ácido 8-carboxi-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-8-acético.
(iv) Durante 1 hora aqueceu-se à temperatura de 200°C uma mistu ra de 100 mg de ácido 8-carboxi-6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indol-8-acético e 69 mg de carbonato de amónio. Após arrefecimen to e cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol· (9:1) obtiveram-se 64 mg de 7,9-di-hidroespiro [pirido [1,2-a] indol-8 (6H) , 3 ’ -pirrolidina]-2',5'-diona.
(v) Gota a gota, adicionou-se uma solução de 100 mg de 7,9-di-hidroespiro[pirido[1,2-a]indol-8-(6H),3'-pirrolidina]-2',5'-dio na em 10 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 152 mg de hi. drato de alumínio e lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano. Após con clusão da adição, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 ho ras. Adicionaram-se 20 ml de água à mistura arrefecida e extraiu -se a mistura resultante com éter etílico. Lavaram-se os extractos etéreos com água, secaram-se e concentraram-se. Obtiveram -se 62 mg de 7,9-di-hidroespiro[pirido[1,2-a]indol-8-(6H),3'-pir rolidina].
·* (vi) Gota a gota, adicionou-se uma solução de 680 mg de 7,9-di-hidroespiro[pirido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pirrolidina]- em 20 ml de diclorometano a uma solução arrefecida com gelo de 660 mg de dicarbonato de di-t-butilo e de 300 mg de trietilamina em 25 ml de diclorometano. Concluída a adição, agítou-se a mistura durante 16 horas e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico diluí^ do, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com ãgua. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se, obtendo-se uma goma que após trituração com n-hexano, deu 711 mg de l'-(t-butoxicarbonil)-7,9-di-hidroespiro[pirido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pirro lidina].
(vii) Gota a gota, adicionaram-se 300 mg de cloreto de oxaiilo a uma solução de 700 mg do produto preparado na alínea (vi) em 50 ml de diclorometano, à temperatura de 0°C. Decorridas 4 horas, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de diclorometano. Adicionou-se a solução, gota a gota, a uma outra solução de 450 mg de ácido l-metilindol-3-acé tico e 540 mg de trietilamina em 50 mg de diclorometano. Decorri, das 48 horas, concentrou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (95:5). Obtiveram-se 370 mg de 3'-[l'-(t-bu toxicarbonil)-7,9-di-hidroespiro[pirido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pir rolidin] -10-il] -4- (l-metil-3-indclil) -furan-2,5-diona.
Exemplo 2 (A) Adicionou-se uma mistura de 1,08 g de 1,1,1,3,3,3-hexametil.
-dissilazano e 0,11 g de metanol a uma solução de 380 mg de 3-[l- (t-butoxicarbonil) -7',9' -di-hidroespiro [piperidina--3,8’ (6Ή) -pi.
rido[1,2-a]indol]-10'-il]-4-(l-metil-3-indol)-furan-2,5-diona em ml de dimetilformamida, agitou-se a mistura durante 16 horas e verteu-se depois sobre 50 ml de água. Extraiu-se a mistura resultante com diclorometano e lavaram-se os extractos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se e concentraram-se. A croma tografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (9:1) deu 220 mg de 3-[l-(t-butoxicarbonil)-7',91-di-hidroespiro-[piperidina-3,81(6' H)-piri do [1,2-a] indol] -10 ' -il] -4- (l-metil-3-indolil) --lH-pirrol-2,5-diona.
(B) Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1 (Β), obtiveram-se, a partir de 150 mg do produto preparado no Exemplo 2 (A) e de 1 ml de ãcido trifluoroacético, 25 mg de trifluoroace tato de 3-[7',91-di-hidroespiro[piperidina-3,8'(61H)-pirido[1,2-a]indol]-10'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 172°C.
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Em 250 ml de acetonitrilo dissolveu-se uma mistura de 5 g de 6,7-di-hidro-9-hidroxipirido[l,2-a]indol-8-carboxilato de etilo, 1,85 g de acrilato de metilo e 250 mg de 1,1,3,3-tetrametil-guanidina e agitou-se a solução durante toda a noite, verteu-se sobre 500 ml de ãgua contendo 20 ml de ãcido clorídrico 2M e extraiu -se com éter etílico. Lavaram-se os extractos de éter com ãgua, secaram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 6,33 g de 8-(etoxicar bonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-9-oxopirido[1,2-a]indol-8-propionato de metilo.
(ii) Dissolveram-se 4,0 g do produto preparado na alínea (i) em 100 ml de etanol e trataram-se com uma suspensão de níquel de Ra ney em ãgua. Após aquecimento sob refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se a mistura e filtrou-se, e lavou-se o resíduo com acetato de etilo. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo e os ex-
tractos e secaram-se as lavagens e concentraram-se. Obtiveram-se 3,3 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-9-pirido[1,2-a]in dol-8-propionato de metilo.
(iii) A uma solução de 1,55 g de hidróxido de sódio em 100 ml de etanol, adicionaram-se 3,2 g do produto preparado na alínea (ii) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de ãgua e acidificou-se com ãcido clorídrico 2N. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com ãgua e secou-se. Obtiveram-se 2,2 g de ãcido 8-carboxi-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a] indol-8-propióni.
co.
(iv) Ã temperatura de 200°C aqueceu-se durante 3 horas uma mistura de 2,2 g do produto preparado na alínea (iii) e 1,44 g de carbonato de amónio, arrefeceu-se e cromatografou-se depois sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometa no/metanol (9:1). Obtiveram-se 610 mg de 7',9'-di-hidroespiro-[pi peridina-3,8'(6 Ή)-pirido[1,2-a]indol]-2,6-diona.
(v) Gota a gota, adicionou-se uma solução de 610 mg do produto preparado na alínea (iv) em 10 ml de tetra-hidrofurano a uma sus pensão de 0,865 g de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano. Concluída a adição, aqueceu-se a mistura sob re fluxo durante 20 horas. Lentamente adicionaram-se 20 ml de ãgua à mistura arrefecida e extraiu-se a mistura resultante com éter etílico. Lavaram-se os extractos etéreos com ãgua, secaram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 456 mg de 7',9'-di-hidroespiro[piperidina- 3 ,8'(61H)-pirido[1,2-a]indol].
(vi) Gota a gota, adicionou-se uma solução de 456 mg do produto preparado na alínea (v) em 25 ml de diclorometano a uma solução
-21arrefecida com gelo de 415 mg de dicarbonato de di-t-butilo e de 192 mg de trietilamina em 25 ml de diclorometano. Concluída a adi ção agitou-se a mistura durante 16 horas e lavou-se sucessivamen te com ácido clorídrico diluído, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com ãgua. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Obtiveram-se 611 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-7',9’-di-hidroespiro]piperidina-3,8'(6'H)-pirido[1,2-a]indol].
(vii) Gota a gota, adicionaram-se 251 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 611 mg do produto preparado na alínea (vi) em 50 ml de diclorometano, ã temperatura de 0°C. Decorridas 4 horas, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de diclorometano. Gota a gota, adicionou-se a so lução resultante a uma outra solução de 374 mg de ãcido 1-metilindol-3-acético e de 454 mg de trietilamina em 50 ml de diclorometano. Decorridas 48 horas concentrou-se a mistura e cromatogra. fou-se o residuo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (95:5). Obtiveram-se 394 mg de 3-[1-(t-butoxicarbonil)-7’, 9'-di-hidroespiro[piperidina-3,8’ (6Ή)-pirido[1,2-a]indol]-101-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-dio na.
Exemplo 3 (A) Durante 1 hora aqueceu-se em recipiente fechado até à temp^e ratura de 100°C uma solução de 150 mg de cis-3-[2-(t-butoxiforma mido) -8 ’ , 9 ’ -di-hidroespiro- [ciclopropano-1,7 ' (6 '-H) -pirido[l,2-a]indol]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 5 ml de uma solução aquosa de amoniacoa 33%. Extraiu-se a mistura reaccio nal arrefecida com acetato de etilo e lavaram-se os extractos or gânicos com ãgua, secaram-se e evaporaram-se. A cristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/n-hexano deu 120 mg
-22de cis-3-[2-(t-butoxiformamido)-81,91-di-hidroespiro-[ciclopropa no-1, 7 ’ (6 Ή) -pirido[1,2-a] indol] -10-il] -4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.
P.F.: 225°-228°C.
(B) Dissolveram-se 110 mg do produto preparado na alínea (A) em 25 ml de uma solução saturada de ãcido clorídrico em acetato de etilo. Deixou-se a solução resultante repousar à temperatura ambiente durante 18 horas e separou-se, mediante filtração, o sóli do resultante, obtendo-se 80 mg de cloridrato de cis-3[2-amino-8 1 , 9 1 -di-hidroespiro [ciclopropano-1, 7 1 - (6 ' H) -pirido[l,2-a] indol]—10—il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.
P.F.; 288°-289°C (com decomposição).
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo;
(i) Em 60 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) dissolveram-se 720 mg de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida e 3,96 g de iodeto de trimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionou -se uma solução de 2,8 g de 8,9-di-hidropirido [1,2-aH.ndol-7 (6H) -ona em 15 ml de dimetilsulfóxido e agitou-se a solução resultan te durante 30 minutos. Verteu-se a mistura sobre 300 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se 2,6 g de um sólido. Triturou-se uma amostra con n-hexa no obtendo-se 8',9'-di-hidroespiro[oxirano-2,7'(6Ή)-pirido[1,2-a]indol. P.F.; 104°-107°C.
(ii) Ã temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto tratou-se uma solução agitada de 6,27 g de trietilfosfonoacetato em 120 ml de dimetoxietano com 1,12 g de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida. Decorridos 15 minutos tratou-se a so-
r23lução resultante com uma solução de 2,8 g do produto preparado na alínea (i) em 20 ml de dimetoxietano. Aqueceu-se depois a mistura sob refluxo durante 20 horas. Verteu-se a mistura arrefecida sobre uma solução de 300 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, secaram -se e evaporaram-se, obtendo-se um óleo que se purificou por cro matografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistu ra de éter etílico/n-hexano (1:3). Obtiveram-se 2,05 g de 8' ,9'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,7'(61H)-pirido[1,2-a]indol]-2-car boxilato de etilo.
(iii) Tratou-se uma solução do produto preparado na alínea (ii) em 90 ml de etanol com uma solução de 1,12 g de hidróxido de potássio em 10 ml de água. Agitou-se a solução resultante durante 6 horas e verteu-se depois sobre 100 ml de ãcido clorídrico 2Meex traiu-se o produto com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se, obtendo-se 1,74 g de ãcido 8 ' , 9 '-di-hidroespiro[cicl£ propano-1,7'(61H)-pirido[1,2-a]indol]-2-carboxílico.
(iv) Utilizando um banho de gelo/cloreto de sódio, arrefeceram-se 1,16 g do produto preparado na alínea (iii) em 25 ml de acetona e 1 ml de água. Adicionaram-se depois 586 mg de trietilamina e 678 mg de cloroformato de etilo e agitou-se a solução resul. tante durante 30 minutos. Adicionaram-se depois 406 mg de azeto de sódio e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C. Eliminou-se a acetona por evaporação e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica utj. lizando como eluente uma mistura de éter etílico/n-hexano (1:2).
4Obtiveram-se 980 mg de um óleo que se aqueceu até à temperatura de 100°C durante 2 horas em 25 ml de tolueno. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo-se 800 mg de isocianato de 8',9'-di-hidroespiro [ciclopropano-1,7 1 (6Ή) -pirido [ 1,2-a] indol] -2-ilo .
(v) Durante 2 horas aqueceu-se até à temperatura de 60°C uma so luçao de 800 mg de isocianeto preparado na alínea (iv) em 50 ml de dioxano com 5 ml de ãcido clorídrico 2M e depois durante 1 ho ra sob refluxo. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução 2M de hidróxido de sódio. Lavaram-se os extractos orgânicos com ãgua, secaram-se e evaporaram-se. Purificou-se o óleo obtido por croma tografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/diclorometano (1:19). Obtiveram-se 345 mg de cis-8',91-di-hidroespiro[ciclopropano-1,7 ' (6 1H) -pirido [ 1,2-a] indol] -2-ami_ na e 90 mg de trans-81,91-di-hidroespiro[ciclopropano-1,7'(61H)-pirido[1,2-a]indol]-2-amina.
(vi) Ã temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto tratou-se uma solução de 370 mg do produto preparado na alínea (v) em 30 ml de diclorometano com 225 mg de trietilamina e 415 mg de dicarbonato de di-t-butilo. Agitou-se a solução durante 3 horas à temperatura de 0°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição éter etílico/n-hexano (1:1). A cristalização do produto numa mistura de éter etílico/n-hexano deu 330 mg de cis-81,9'-di -hidroespiro[ciclopropano-1,71(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-2-il-car bamato de t-butilo. P.F.: 114°-116°C.
(vil) Sob atmosfera de azoto adicionaram-se 152 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 310 mg do produto preparado na alínea
25(vi) em 30 ml de éter etílico. Decorridos 15 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de diclorometano. À solução adicionaram-se 227 mg de ácido 1-metil-3-indolilacético e 240 mg de trietilamina e agitou-se a so lução resultante durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:1). Mediante cristalização em acetato de etilo obti. veram-se 160 mg de cis-3[2-(t-butoxiformamido)-8',9'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,71(6 Ή)-pirido[1,2-a]indol]-10-il]-4-(l-metil -3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 210°-213°C.
Exemplo 4 (A) Durante 1 hora aqueceu-se até à temperatura de 100°C num re cipiente fechado, uma solução de 90 mg de trans-3-[2-(t-butoxifor mamido) -8 ' , 9 1 -di-hidroespiro [ciclopropano-1,7 ' (6 ' H)-pirido-[1,2-a]indol]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 5 ml de di. metilformamida e 5 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Extraiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo e lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se até â secura. A cristalização do resíduo em acetato de etilo deu 70 mg de trans-3-[2-(t-butoxiformamido)-81,9'-di-hidroespiro[ciclopropano-1 , 7 ' (6 ’ H) -pirido [1,2-a] indol] -10-il] -4- (l-metil-3-indolil)_ -lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 250°-252°C.
(B) Em 25 ml de uma solução saturada de ãcido clorídrico em ace tato de etilo dissolveram-se 65 mg do produto preparado na alínea (A). Deixou-se a solução resultante repousar ã temperatura ambiente durante 18 horas e separou-se o sólido formado mediante fil tração, obtendo-se 45 mg de cloridrato de trans-3-[2-amino-8'-9l-di-hidroespiro [ciclopropano-1,7 ’ (6 ' H) -pirido [1,2-a] indol]-10-il]6 *
-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, sob a forma de um só lido cor de laranja. P.F.: 260°-264°C (com decomposição).
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Ã temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto, tratou-se uma solução de 180 mg de trans-8 ' , 9 ' -di-hidroespiro [ciclopropano-1, 7 (61H)-pirido[1,2-a]indol]-2-amina[preparada de acordo com a técni. ca descrita no Exemplo 3(v)] em 25 ml de diclorometano, com 110 mg de trietilamina e 230 mg de dicarbonato de di-t-butilo. Agitou -se a solução resultante durante 3 horas à temperatura de 0°C e depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dijj solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter etílico/n-hexano (1:1). A cristalização do produto numa mis tura de éter etílico/n-hexano deu 190 mg de trans-8',9'-di-hidro espiro[ciclopropano-1,7'(61H)-pirido[1,2-a]indol]-2-il-carbamato de t-butilo. P.F.: 154°-156°C.
(ii) Sob atmosfera de azoto adicionaram-se 90 mg de cloreto de oxalilo, a uma solução de 180 mg do produto preparado na alínea (i) em 20 ml de éter etílico. Após agitação durante 15 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano. Adicionaram-se 132 mg de ãcido l-metil-3-indolilacético e 142 mg de trietilamina e agitou-se a solução resultante durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:1). A cristalização em acetato de etilo deu 100 mg de trans-3-[2-(t-butoxiformamido)-8',91-di-hidroespiro-[ciclo propano-1,7 ’ (6 1H) -pirido [1,2-a] indol] -10-il] -4- (l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 187°-193°C.
1Exemplo 5 (Α) Aqueceu-se uma solução de 700 mg de cis-3-[2-(t-butoxicarbo nil)-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4’:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 6 ml de dimetilformamida e 6 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco, até à temperatura de 100°C durante 2,5 horas num recipiente fechado. Arrefeceu-se a mistura e separou-se o sólido formado, por filtração. Secou-se esse sólido, obtendo-se 400 mg de cis-3-[2- (t-butoxicarbonil) -2,3,3a, 4,11, lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dio na. P.F.: 173°-175°C.
(B) Tratou-se uma solução agitada de 400 mg do produto preparado na alínea (A) em 15 ml de diclorometano, com 3 ml de ãcido tri fluoroacético. Decorridos 30 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com 10 ml de metanol, obtendo-se 270 mg de trif luoroacetato de cis-3- [2,3,3a,4,11,11a -hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 268°-269°C.
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Gota a gota, adicionaram-se 200 ml de uma solução 2M de boro-hidreto de lítio em tetrahidrofurano a uma solução agitada de 100 g de l-benzil-5-oxo-3-pirrolidino-carboxilato de metilo em
600 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto. Decorridas 3 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 10°C e tratou -se com 200 ml de uma solução aquosa a 50% de ãcido acético. Eli^ minaram-se os dissolventes sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocar bonato de sódio·. Secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram -se até à secura, obtendo-se 92 g de l-benzil-4-(hidroximetil)-2-28f \
-pirrolidinona. Dissolveu-se o produto resultante em 200 ml de^pj* ridina e tratou-se a solução com 95 g de cloreto de p-toluenossul fonilo. Agitou-se a solução resultante durante 18 horas e concen trou-se depois. Partilhou-se o residuo entre diclorometano e áci do clorídrico 2M. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se até à secura. A cristalização do resíduo numa mistura de éter etilico/n-hexano deu 115 g de l-benzil-4-(£-toluenossulfoniloxi)-2-pirrolidinona. P.F.; 83°-84°C.
(ii) A uma suspensão de 12 g de hidreto de sódio (dispersão a 80% em parafina líquida) em 80 ml de dimetilformamida adicionou-se uma solução de 66,2 g de indol-2-carboxilato de etilo em 350 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 30 minutos sob atmosfera de azoto, tratou-se a solução resultante com uma outra solução de 115 g de l-benzilo-4-(p-toluenossulfoniloxi)-2-pirrolidinona em 500 ml de dimetilf ormamida. Concluída a adição, aqueceu-se a mis tura até à temperatura de 60°C durante 45 minutos e depois duran te 1 hora ã temperatura de 70°C. Arrefeceu-se a solução resultan te em um banho de gelo e tratou-se com água e com ãcido clorídri co 2M. Após agitação durante 15 minutos separou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se, obtendo-se 96,2 g de 1—[(1— -benzil-5-oxo-3-pirrolidinil)-metil]-2-indolcarboxilato de etilo. P.F.: 93°-94°C.
(iii) Sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 95 g do produto preparado na alínea (ii) em 400 ml de tetra-hidrofura na a uma solução agitada de 30,3 g de t-butóxido de potássio em 150 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 90 minu tos e arrefeceu-se depois até à temperatura de 10°C e tratou-se com 300 ml de ãcido clorídrico IM. Separou-se o precipitado resul tante por filtração e secou-se. Concentrou-se o filtrado, obten-
do-se mais algum precipitado. Separou-se este precipitado por fil. tração, secou-se e reuniu-se ao precipitado inicialmente obtido. Na totalidade obtiveram-se 54,6 g de 2-banzil-3,3a, 4, lla-tetra-hi. dro-lH-pirrolo[31, 4': 4,5]pirido[1,2-a]indol-1,12(2H)-diona.
P.F.: 228°-229°C.
(iv) A uma suspensão de 12 g do produto preparado na alínea (iii) em 600 ml de etanol e 300 ml de ãgua, adicionou-se níquel de Raney. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3,25 horas, arrefe ceu-se e decantou-se. Eliminou-se o etanol sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o catalisador com 300 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Mediante filtração obtiveram-se 5,4 g de 2-benzil-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4’:4,5]-pirido [1 , 2-a] indol-l-ona. P.F.: 121°-123°C.
(ν) A temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 10 g do produto preparado na alínea (iv) em 150 ml de tetra-hidrofurano a uma solução ÍM agitada de borano em 60 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante 90 minutos, arrefeceu-se, tratou-se com 30 ml de meta nol e 15 ml de uma solução 5M de hidróxido de sódio e aqueceu-se depois durante 90 minutos sob refluxo. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidrogenocarbonaco de sódio e com água, secou-se e evaporou-se atê à secura, obtendo-se 8 g de cis-2-benzi1-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hi dro-lH-pirrolo[3’,41:4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 91>-93°C.
(vi) Adicionou-se uma solução de 23,5 g do produto preparado na alínea (v) em 500 ml de metanol a 12 g de paládio a 10% sobre car vão e 24 g de formato de amónio. Aqueceu-se a mistura sob reflu-3 xo, sob atmosfera de azoto, durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo do filtro com metanol. Evaporaram-se o filtrado e as lavagens e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ãgua. Extraiu-se a fase aquosa com diclorome tano e secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se, obtendo-se 16,9 g de cis-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4’ : 4,5] -pirido[1,2-a]indol.
(vii) À temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto tratou-se uma solução agitada do composto preparado na alínea (vi) em 500 ml de diclorometano, com 18,6 g de dicarbonato de di-t-butilo e 8,7 g de trietilamina. Agitou-se a solução resultante durante 18 horas, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo numa mistura de éter etílico/diclorometano, obtendo-se 15,2 g de cis-2-(t-butoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,lla-he xa-hidro-lH-pirrolo[31,41:4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 143°-144°C. (viii) Ã temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto adicionaram -se 1,95 g de cloreto de oxalilo a uma solução de 4,9 g do produ to preparado na alínea (vii) em 150 ml de diclorometano. Decorridos 15 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de diclorometano. À solução resultante, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 2,97 g de ãcido l-metil-3-indolilacético e 6,5 ml de trietilamina. Agitou-se depois a mistura durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:1). Obtiveram-se 2,1 g de cis-3-[2-t-butoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,1la-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,41:4,5]pirido(1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 209°C após recristalização numa mistura de acetato de etilo/n-hexano.
1Exemplo 6
Durante 3 horas aqueceu-se até ã temperatura de 120°C, em recipiente fechado, uma solução de 120 mg de acetato de cis- [3-2,3,3a, 4,11, lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo [3 ' ,4' :4,5]piri. do[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 6 ml de dimetilformamida e 5 ml de uma solução aquosa a 33% de amo niaco. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou -se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e tratou-se com uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo. Separou-se o precipitado obtido por filtração e secou-se, obtendo-se 80 mg de cloridratodecis-3-[2,3,3a,4,ll,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[3’,4':4,5]pirido-[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 308°-310°C.
acetato de furandiona utilizado como composto inicial foi preparado do seguinte modo:
(i) Tratou-se uma solução agitada de 5 g de cis-3-[2-(t-butoxicarbonil) -2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido [1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [prepa rado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5 (viii) em 200 ml de diclorometano com 30 ml de ãcido trifluoroacético. Decorri^ dos 30 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica uti lizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/ãgua (90:18:3:2). A eliminação do dissolvente deu 4,5 g de trifluoroacetato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,41:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil] - fu ran-2,5-diona. P.F.: 199°-201°C.
(ii) A uma solução agitada de 250 mg do produto preparado na alí nea (i) e 67,5 mg de uma solução aquosa a 40% de formaldeído em ml de acetonitrilo adicionaram-se 28,5 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Decorridos 30 minutos eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/me tanol/ãcido acético/água (90:18:3:2). A evaporação deu 140 mg de acetato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[31,4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan -2,5-diona. Agitou-se uma amostra deste sólido com uma solução sa turada de ácido clorídrico em acetato de etilo e separou-se o pre cipitado resultante por filtração e secou-se obtendo-se o cloridrato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[31,41:4,5]-pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan -2,5-diona. P.F.: 183°-186°C.
Exemplo 7
Sob atmosfera de hidrogénio, agitaram-se com 20 mg de pa lãdio a 10% sobre carvão uma solução de 200 mg de trifluoroaceta to de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrol[3',4':4,5]piri do[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [pre parado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 6 (1)] e 760 mg de benzaldeído em 30 ml de metanol. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até ã secura. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/diclorometano (1:19). Obteve-se um óleo que se dissolveu em 4 ml de dimetilformamida. Tratou-se a so lução resultante com 2,5 g de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano e depois com 250 mg de metanol e agitou-se a mistura durante 4 dias à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica, concentrou
3-se e tratou-se depois com uma solução saturada de ácido clorídri. co em acetato de etilo. Obteve-se um precipitado que se separou por filtração e secou. Obtiveram-se assim, 60 mg de cloridrato de cis-3-[2-benzil-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',41:4,5] — pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dio na. P.F.: 228°-232°C.
Exemplo 8
Tratou-se uma suspensão agitada de 200 mg de trifluoroace tato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,4':4,5]pirido[1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [preparado de acordo coma técnica descrita no Exemplo 6 (i)], em 15 ml de ácido, acético, com 100 mg de acetona. Decorridos 5 minutos, adicionaram-se 38 mg de boro-hidreto de sódio. Aqueceu-se depois a mistura até à temperatura de 50°C durante 10 minutos. Adicionaram-se mais 200 mg de acetona e 50 mg de boro-hidreto de sódio e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C durante 90 mi nutos. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou -se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica utilizando co mo eluente uma mistura de metanol/diclorometano (1:9). Dissolveu -se o óleo obtido em 5 ml de dimetilformamida e tratou-se a solu ção resultante com 2,5 g de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano e depois com 250 mg de metanol e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Eliminaram-se os dissolventes por evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquo sa de hidrogenocarbonato dè sódio. Secaram-se os extractos orgânicos econcentraram-se. Adicionou-se depois 0,5 ml de uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo, obtendo-se um precipita do que se separou por filtração e secou. Obtiveram-se 80 mg de cloridrato de cis-3-[2-isopropil-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-
-pirrolo[3' ,4' :4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-[l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 318°-320°C.
Exemplo 9
Aqueceu-se até à temperatura de 55 C uma solução agitada de 200 mg de trifluoroacetato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [preparada de acordo com a técnica des^ crita no Exemplo 6 (i)] em 40 ml de ãcido acético. Adicionaram-se depois 67 mg de boro-hidreto de sódio e aqueceu-se a solução resultante durante 1 hora à temperatura de 55°C. Eliminou-se o dis solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por croma tografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/diclorometano (1:9). Dissolveu-se o õleo obtido em 2 ml de dimetilformamida e tratou-se a solução resultante com 1 g de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano e depois com 100 mg de meta nol. Agitou-se a mistura durante 18 horas, eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo resultan te entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbo nato de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos, concentraram-se e trataram-se com uma solução saturada de ãcido clorídrico em ace tato de etilo. Separou-se o precipitado resultante por filtração, e secou-se, obtendo-se 35 mg de cloridrato de cis-3-[2-etil-2,3,3a,4,11,11a-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4’:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 327°-329°C.
Exemplo 10
Durante 2,5 horas aqueceu-se sob refluxo, com níquel de Raney, uma solução de 4,5 g de trifluoroacetato de cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [preparada de
acordo com a técnica descrita no Exemplo 6 (i) e de 6 g de uma solução aquosa a 40% de formaldeído em 200 ml de metanol. Filtrou -se a solução arrefecida e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o sólido resultante em 20 ml de dimetilformamida e 20 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco e aqueceu-se a solução resultan te até à temperatura de 140°C num recipiente fechado. Partilhou-se a solução arrefecida entre acetato de etilo e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/me tanol/ácido acético/água (90:18:3:2). A cristalização em metanol deu 70 mg de cis-3-[2-formil-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirro lo[3',4’:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F.: 334°-336°C.
Exemplo 11 (A) A uma solução de 150 mg de 3-[1-(t-butoxi-carbonil)-1’,31 -di-hidroespiro-[pirrolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol]-91-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 10 ml de dimetilformamida adicionou-se uma mistura de 0,59 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano e de 45 mg de metanol e agitou-se durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 10 ml de metanol. Após evaporação submeteu-se o resíduo acro matografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistu ra de diclorometano/acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 120 mg de 3-[1-(t-butoxicarbonil)-1',3'-di-hidroespiro[pirrolidina-3,2’-pirrolo[1,2-a]indol]-9'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 232°-235°C.
(B) Tratou-se uma suspensão de 110 mg do produto preparado na alínea (A) em 1 ml de acetato de etilo com 5 ml de uma solução
X* saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo e agitou-se durante 24 horas. Filtrou-se a suspensão e secou-se o sólido, obten do-se 85 mg de cloridrato de 3-[1’,3'-di-hidroespiro[pirrolidina -3,2' -pirrolo[1,2-a] indol] -9 ' -il] -4- (l-metil-3-indoliD-lH-pirrol^
-2,5-diona. P.F.: 342°C (com decomposição).
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Sob atmosfera de azoto tratou-se uma solução de 17,7 g de 2-(etoxi-carbonil)-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-pirrolo[1,2-a]indol-2-acetato de etilo em 200 ml de metanol com 1,5 g de paládio a 10% sobre carvão e com 10 g de formato de amónio. Aqueceu-se a mistu ra sob refluxo durante 90 minutos, depois do que se arrefeceu e filtrou. Concentrou-se o filtrado e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a camada orgânica com uma solu ção de cloreto de sódio e secou-se. A evaporação do dissolvente deu 16,5 g de 2-(etoxi-carbonil)-2,3-di-hidro-l-hidroxi-lH-pirro lo[1,2-a]indol-2-acetato de etilo.
(ii) Sob atmosfera de azoto tratou-se uma solução de 16,5 g do produto preparado na alínea (i) em 200 ml de diclorometano com 14 ml de trietilamina e com 7,6 g de anidrido acético. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação. Evaporou-se o resíduo com to lueno e dissolveu-se depois em metanol sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 1,5 g de paládio a 10% sobre carvão e 10 g de for mato de amónio e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a suspensão e filtrou-se e concentrou-se o fil. trado. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:3), deu 9,65 g de 2-(etoxicarbonil)-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-2-acetato de etilo.
7(iii) Tratou-se uma solução de 1,2 g do produto preparado na alí nea (ii) em 25 ml de etanol com 7,6 ml de uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 17 horas. Concentrou-se a solução e diluiu-se o resíduo com água. Lavou-se a solução com acetato de etilo e acidificou-se com uma solução aquosa 2M de ãcido clorídrico. Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavaram-se os extractos com uma solução de clore to de sódio. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se . A trituração do resíduo com éter etílico deu 714 mg de ácido 2-carboxi-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-2-acêtico. P.F.: 211°-215°C (com decomposição).
(iv) Sob atmosfera de azoto aqueceu-se à temperatura de 200°C uma mistura de 650 mg do produto preparado na alínea (iii) e 480 mg de carbonato de amónio. Após arrefecimento, partilhou-se o re síduo entre diclorometano e água. Secou-se a fase orgânica e con centrou-se, obtendo-se 594 mg de 11,3-di-hidroespiro[pirrolidina -3,2’-pirrolo[l,2-aindol]-2,5-diona. P.F.: 215°-220°C.
(v) Sob atmosfera de azoto, a uma suspensão agitada de 920 mg de hidreto de alumínio e de lítio em 10 ml de tetra-hidrofurano, adi. cionou-se uma solução de 580 mg do produto preparado na alínea (iv) em 5 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura sob re fluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e tratou-se com 10 ml de água e 2 ml de uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio. Filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com acetato de etilo. Separou-se o filtrado e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. La varam-se as soluções orgânicas comuma solução de cloreto de sódio e concentraram-se, obtendo-se 510 mg de 1',3'-di-hidroespiro[pir rolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol. P.F.: 90°-92°C.
-38.
(vi) Tratou-se uma solução de 500 mg do produto preparado na alí. nea (v) em 15 ml de diclorometano com 0,4 ml de trietilamina e 580 mg de carbonato de di-t-butilo e agitou-se durante 17 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação. Uma cromatografia do re síduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:2) deu 440 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-11,31-di-hidroespiro[pirrolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol]. P.F.: 104°-106°C.
(vii) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 1 (vii) obtiveram-se, a partir de 430 mg do produto preparado na alínea (vi), 160 mg de 3-[1-(t-butoxicarbonil)-1',3'-di-hidroespiro [pirrolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol]-9'-il]-4-(l-metil-3indolil)-furan-2,5-diona.
Exemplo 12
Tratou-se uma solução de 360 mg de 3-[1',31-di-hidro-1-metilespiro-[pirrolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol-9'-il]-4-(1-metii-3-indolii)-furan-2,5-diona em 10 ml de dimetilformamida com 1,7 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano e 128 mg de meta nol. Aqueceu-se a solução a temperatura de 60 C durante 17 horas e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Evaporou-se o resíduo com 10 ml de metanol e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/me tanol (9:1). Suspendeu-se o sólido resultante em acetato de etilo e tratou-se com uma solução saturada de ácido clorídrico em ace tato de etilo. Após agitação filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com éter etílico obtendo-se 250 mg de cloridrato de 3-[11,3'-di-hidro-l-metilespiro[pirrolidina-3,21-pirrolo[1,2-ajindol]-91-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.
P.F.: 2502252°C.
A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Gota a gota, adicionou-se uma solução de 1,96 g de Ι',β'-άϊ. -hidroespiro[pirrolidina-3,2'-pirrolo[1,2-a]indol]-2,5-diona [pre parada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 11 (iv)] em 10 ml de dimetilformamida a uma suspensão agitada de 330 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida em 10 ml de dimetilformamida. Tratou-se a mistura com 1 ml de iodometano e agitou-se durante 17 horas. Diluiu-se a mistura com água, neutra lizou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M e extraiu -se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se e eliminou-se o dissolvente por evaporação. A cristalização do resíduo numa mistura de acetato de etilo/n-hexano deu 1,81 g de 1',3'-di-hidro-l-metilespiro[pirrolidina-3 ,2'-pirrolo[1,2-a]indol]-2,5-diona. P.F.: 154°-156°C.
(ii) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11 (v), obtiveram-se, a partir de 1,8 g do produto preparado na alínea (i), 1,07 g de 1',3'-di-hidro-l-metilespiro-[pirrolidina-3,2'-pir rolo[1,2-a]indol]. P.F.: 81°-83°C.
(iii) Tratou-se uma solução de 1,03 g do produto preparado na alínea (ii) em 10 ml de acetato de etilo com 2 ml de uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo. Decorridos 60 minutos eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano sob atmosfera de azoto. Arre feceu-se a solução atê à temperatura de -78°C e tratou-se con 0,4 ml de cloreto de oxalilo. Decorridos 15 minutos adicionou-se uma mistura de 860 mg de ácido l-metil-indol-3-acético e 2,5 ml de trietilamina dissolvidos em 20 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C e deixou-se depois retomar a temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por eva ζ» poração e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/meta nol/ácido acêtico/água (120:14:3:2). Dissolveu-se o produto em di clorometano e lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica e evapo rou-se, obtendo-se 380 mg de 3-[11,31-di-hidro-l-metilespiro[pir rolidina-3,21-pirrolo[1,2-a]indol-9'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-fu ran-2,5-diona.
Exemplo 13
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11, a partir de 285 mg de 3-[8,9-di-hidro-l’-metilespiro-[pirido[l,2 -a]indol-7(6H), 3'-pirrolidin-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona, obtiveram-se 232 mg de cloridrato de 3-[8,9-di-hidro -1'-metilespiro[pirido[1,2-a]indol-7(6H),31-pirrolidin]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 220°C (com decom posição).
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Sob atmosfera de ãrgon, arrefeceu-se em um banho â temperatura de -78°C uma solução agitada de 2,52 ml de diisopropilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com 11,25 ml de uma so lução de 1,6M de n-butil-lítio em n-hexano. Tratou-se a mistura com uma solução de 2,85 g de 6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-7-carboxilato de etilo em 80 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 10 minutos adicionaram-se 1,46 ml de bromoacetato de etilo e retirou-se o banho de arrefecimento. Agitou-se a mistura e diluiu-se depois com éter etílico. Lavou-se a solução, sucessiva mente, com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, ãgua e com uma solução de cloreto de sódio, depois do que se secou. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (1:9). Obtiveram-se 2,55 g de 7-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-7-acetato de etilo.
(ii) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11 (iii), a partir de 2,5 g do produto preparado na alínea (i), obtiveram-se 1,95 g de ácido 7-(carboxi)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-7-acético. P.F.: 185°-188°C.
(iii) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11 (iv) , a partir de 2,02 g do produto preparado na alínea (ii), obtiveram-se 1,8 g de 8,9-di-hidroespiro[pirido[l,2-a]indol-7(6H),3'-pirrolidina]-2’,5’-diona. P.F.: 208°-210°C.
(iv) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 12 (i), a partir de 1,04 g do produto preparado na alínea (iii), obtiveram-se 780 mg de 8,9-di-hidro-l1-metilespiro[pirido[1,2-a]indol-7-(6H),3'-pirrolidina]-2',5'-diona. P.F.: 158°-164°C.
(v) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 11 (v), a partir de 930 mg do produto preparado na alínea (iv), obtiveram-se 470 mg de 8,9-di-hidro-l'-metilespiro[pirido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pirrolidina].P.F.: 55°-58°C.
(vi) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 12 (iii), a partir de 460 mg do produto preparado na alínea (v), obtiveram -se 280 mg de 3-[8,9-di-hidro-l1-metilespiro[pirido[1,2-a]indol-7-(6H),31-pirrolidin]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-dio na. P.F.: 238°-240°C.
Exemplo 14
Adicionou-se uma mistura de 1,21 g de 1,1,1,3,3,3-hexame til-dissilazano e de 132 mg de metanol a uma solução de 400 mg de cloridrato de trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pir
2rolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il)-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 30 ml de dimetilformamida e agitou-se durante 48 horas. Adicionaram-se mais 100 mg de metanol e 0,95 g de 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano, aqueceu-se a mistura até ãtem peratura de 45°C durante 2 horas e deixou-se depois em repouso à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão redu zida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, diclorometano e metanol. Lavou-se a solução resultante com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrou-se a fase orgânica. Adicionou-se uma solução saturada de ãcido clorídrico em ace tato de etilo e separou-se o precipitado resultante por filtração. Suspendeu-se o sólido com ãgua e agitou-se, depois do que se fil trou e secou. Suspendeu-se o sólido obtido em acetato de etilo e agitou-se, depois do que se separou por filtração e secou, obten do-se 235 mg de cloridrato de trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il)-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 330°C.
O cloridrato de furandiona utilizado como composto inicial foi preparado do seguinte modo:
(i) Sob pressão reduzida eliminaram-se os dissolventes de uma mistura de 29,3 g de 6,7-di-hidro-9-hidroxipirido[1,2-a]indol-7,8-dicarboxilato de dietilo, 100 ml de piridina e 30 ml de ani. drido acético e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2M. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 33 g de 9-acetoxi-6,7-di-hidropirido[l,2-a]indol-7,8-dicarboxilato de dietilo.
(ii) Hidrogenou-se uma solução de 33 g do produto preparado na alínea (i) em 250 ml de etanol e 25 g de trietilamina sobre palã dio a 10% sobre carvão. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre éter e água e lavou-se a fase orgânica, sucessivamente, com ácido clorídrico 2M, água e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se. Dissolveu-se o óleo resultante em etanol e tratou-se a solução com etóxido de sódio e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução até à tempera tura de 0°C e separou-se o sólido por filtração e secou-se, obten do-se 15,9 g de 6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-7,8-dicarboxilato de trans-dietilo. P.F.: 74°-76°C.
(iii) Sob atmosfera de azoto, tratou-se, à temperatura de 0°C, uma solução agitada de 10,0 g do produto preparado na alínea (ii) em 150 ml de tetra-hidrofurano com 40 ml de uma solução ÍM de hi dreto de alumínio e de lítio em écer etílico. Após agitação adicionaram-se 1,4 ml de água e depois 2,3 ml de uma solução 2M de hidróxido de sódio e 3,5 ml de ãgua. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano/éter etílico (1:1). Evaporou-se o filtrado, obtendo-se 6,8 g de trans-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-7,8-dimetanol. P.F.: 162°-163°C.
(iv) Tratou-se uma solução agitada de 6,8 g do produto preparado na alínea (iii) em 150 ml de diclorometano com 35 ml de trietilamina e adicionaram-se depois 11,3 g de anidrido metanossulfónico. Agitou-se a solução sob atmosfera de azoto e diluiu-se depois com diclorometano. Lavou-se a solução com ãgua, ácido clorídrico 2M e com água, secou-se e evaporou-se. Adicionou-se etanol e elj. minou-se o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se 10,3g de trans-6,7,8,9-tetra-hidro-7,8-bis[(metanossulfonil-oxi)-metil]-pi rido[1,2-a]indol. Purificou-se uma amostra por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato
de etilo/éter de petróleo (2:1), obtendo-se um sólido.
P.F.: 139°-141°C.
(v) Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se sob refluxo uma solução de 8,0 g do produto preparado na alínea (iv) e 20,0 g de benzilamina em 700 ml de tolueno. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/diclorometano (1:50 a 1:20). Obtiveram-se 6,55 g de trans-2-benzil-2,3,3a4,ll,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 114°-116°C.
(vi) Tratou-se uma solução de 3,0 g do produto preparado na alí nea (v) em 150 ml de metanol com 3,0 g de formato de amónioe 1,2 g de paládio a 10% sobre carvão. Aqueceu-se a mistura sob refluxo e filtrou-se. Lavou-se o catalisador com metanol e evaporaram -se os filtrados. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água e separou-se o sólido por filtração. Suspendeu-se o sólido resultante em uma solução saturada de ácido clorídrico em ace tato de etilo e agitou-se, depois do que se filtrouesecou, obten do-se 2,0 g de cloridrato de trans-2,3-3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 308°-311°C.
(vii) Tratou-se uma solução de 1,97 g do produto preparado na alínea (vi) em 300 ml de diclorometano com 1,72 g de trietilamina. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto e tratou-se depois com 1,87 g de dicarbonato de di-t-butilo. Após agitação, lavou-se a mistura com água, ácido clorídrico 2M, água e uma solução saturada de hidrogenocar bonato de sódio, depois do que se secou. Eliminou-se o dissolven te sob pressão reduzida, obtendo-se 2,4 g de um sólido. Triturou -se a amostra com éter de petróleo, obtendo-se trans-2-(t-butoxi
carbonil)-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido [1,2-a]indol. P.F.: 217°-218°C.
(viii) Adicionaram-se 1,08 g de cloreto de oxalilo a uma solução de 2,7 g do produto preparado na alínea (vii) em 100 ml de diclo rometano, à temperatura de 0°C. Decorridos 15 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionou-se a solução a uma outra solução agitada de 2,5 ml de trietilamina e 1,64 g de ãcido l-metilindol-3-acé tico em 50 ml de diclorometano. Decorridas 24 horas lavou-se a so lução com ãgua e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Obtiveram-se 1,2 g de trans-3-[2-(t-butoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 265°-266°C.
(ix) Tratou-se uma suspensão de 900 mg do produto preparado na alínea (viii) em 5 ml de acetato de etilo com 10 ml de uma solução saturada de ãcido clorídrico em acetato de etilo. Decorridas 2 horas, separou-se o sólido resultante por filtração e secou-se, obtendo-se 720 mg de cloridrato de trans-3-[2,3,3a,4,ll,lla-hexa -hidro-lH-pirrolo [3 ' , 4 ' : 4,5] pirido [1,2-a] indol-10-il] -4- (l-meti_l -3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.> 340°C.
(x) Tratou-se uma suspensão de 640 mg do produto preparado na alínea (ix) em 190 ml de metanol com níquel de Raney e 325 mg de uma solução aquosa a 40% de formaldeído e aqueceu-se a mistura re sultante sob refluxo durante 3 horas. Decorridos 30 minutos adicionaram-se mais 250 mg de uma solução aquosa de formaldeído. De cantou-se o sobrenadante arrefecido e lavou-se o resíduo com me7 tanol. Evaporou-se a solução orgânica e suspendeu-se o residuo em acetato de etilo e tratou-se com uma solução saturada de ãcido clorídrico em acetato de etilo. Separou-se o sólido por filtração e secou-se, obtendo-se 445 mg de cloridrato de trans-3-[2,3,3a, 4,11,1la-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]in dol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 244°-247°C. Exemplo 15
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11, a partir da trans-3-[2-(t-butoxicarbonil)-2,3,3a,4,11, lla-hexa-hi dro-lH-pirrolo[3',41:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [preparado de acordo com a técnica de_s crita no Exemplo 14], obteve-se o cloridrato de trans-3-[2,3,3a,4,11, lla-hexa-hidro-lH-pirrolo [3 ' , 4' : 4,5] pirido [1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.; 269°-273°C. Exemplo 16
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 14, a partir do formato de (^)-trans-2,3-3a-4-ll-lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3’,41;4,5]pirido[1,2-a]indol, obteve-se cloridrato de (+)-trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo [3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-1H-pÍrrol-2,5-diona. P.F.: 325°-328°C; [tf]^0 = +65,1° (metanol, C=0,06).
formato de piridoindol utilizado como composto inicial foi preparado do seguinte modo;
(i) Tratou-se uma suspensão de 11,0 g de trans-6,7,8,9-tetra-hi dro-7,8-bis(metanossulfoniloxi)-metil]-pirido[1,2-a]indol [prepa rado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14 (iv)] em 60 ml de etanol, com 26 ml de (S)-o(-metil-benzilamina e aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a solução arrefecida e separou-se o precipitado por filtração e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistu ra de acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Obtiveram-se 2,1 g de trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-[alfa(S)-metil-benzil]-lH-pirrolo[3',41:4,5]pirido[1,2-a]indol, o diastereómero A.
P.F.: 153°C, = +17,7° (clorofórmio, C=0,51) e 1,6 g de trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-[alfa(S)-metil-benzil]-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol, o diastereómero B. P.F.: 154°-156° C; W]ρθ = -54,2° (clorofórmio, C=0,49).
(ii) Tratou-se uma suspensão de 1,4 g do diastereómero A obtido em 80 ml de metanol com paládio a 10% sobre carvão e 1,4 g de for mato de amónio. Aqueceu-se a mistura sob refluxo, depois do que se arrefeceu e filtrou. Lavou-se o catalisador com metanol e eva poraram-se os filtrados. Mediante cristalização em acetato de eti. lo, obteve-se 0,87 g de formato de (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 188°-190°C; [pf]2° = +49° (metanol, C=0,04).
Exemplo 17
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 14, a partir do formato de (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[31,41:4,5]pirido[1,2-a]indol, obteve-se o cloridrato de (-) -trans-3- [2,3,3a,4,11,1 la-hexa-hidro-2-metil-ΙΗ-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a] indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dio na. P.F.: 339°-340°C; [oí]^0 = 108° (metanol, C=0,02).
O formato de piridoindol utilizado como composto inicial foi preparado do seguinte modo:
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 16 (ii), a partir do trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-[alfa(S)-metil-benzil]-lH-pirrolo[31,41:4,5]pirido[1,2-a]indol, o diaste
8reoisómero B, [preparado de acordo com o descrito no Exemplo 16 (i)], obteve-se o formato de (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro -lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol. P.F.: 208°-212°C;
[ο(]2θ = -49,9° (metanol, C=0,05).
Exemplo 18
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 15, a partir da (+)-trans-3-[2-(t-butoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,lla-he xa-hidro-lH-pirrolo[31,4’:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona [preparada utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 14 (vii) e (viii) a partir de formato de ( + )-trans-2,3,3a, 4,11, lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16), obteve-se o cloridrato de ( + ) -trans-3-(2,3,3a,4,11,11a-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4’:4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il)-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 276°-280°C; [of] = = +50,1° (metanol, C=0,05).
Exemplo 19
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 15, a partir do formato de (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol [preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 17], obteve-se o cloridrato de (-)-trans-3[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrol[31,4':4,5]pirido [1 , 2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.:^ 330°C (com decomposição) [0(]^θ = -59,6° (metanol, C=0,06) . Exemplo 20
Num recipiente fechado aqueceu-se até à temperatura de 140°C uma solução de 100 mg de cloridrato (+)-trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 4 ml de dimetilformami
-.,0 *
da e 4 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo em acetato de etilo, obtendo-se 12 mg de (+)-trans-3-[2-formil-2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 316°-318°C;
[¢(] = +59° (metanol, C=0,05).
cloridrato de furandiona, P.F.^ 340°, utilizado como composto inicial foi preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14, a partir de formato de (+)-trans-2,3,3a,4,11,11a-hexa-hidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol (obtido de acordo com o Exemplo 16).
Exemplo 21
Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1 (A), a partir do acetato de 3- [7,9-di-hidro-l1 -metilespiro [6H-pi. rido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]—10—il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona, obteve-se a 3-[7,9-di-hidro-l’-metilespiro[6H-pirido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-il]-4-(1-metil-3-indolil) -lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 144°-146°C.
A furandiona utilizada como composto inicial foi prepara da do modo seguinte:
(i) Tratou-se uma solução de 400 mg de 3-[1-(t-butoxicarbonil)-71,9'-di-hidroespiro[piperidina-3,8'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 10 ml de acetato de etilo com 10 ml de uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo e agitou-se. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com éter etilico, obten do-se 240 mg de cloridrato de 3-[71,9'-di-hidroespiro[piperidina -3,8'(61H)-pirido[1,2-a]indol-101-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan -2,5-diona. P.F.: 162°-165°C.
(ii) Tratou-se uma solução de 238 mg do produto preparado na alí nea (i) em 20 ml de dimetilformamida com 100 mg de carbonato de potássio e 100 mg de sulfato de dimetilo. Agitou-se a mistura re sultante e diluiu-se depois com água e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução de clore to de sódio, secaram-se e evaporaram-se. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometa no/metanol/ácido acético/água (90:21:2:3), deu 75 mg de acetato de 3-[7,9-di-hidro-l'-metilespiro[6H-pirido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona.
P.F.: 174°-178°C.
Exemplo 22 (A) A uma solução de 100 mg de 3-[2-(t-butoxiformamido)-71,9’-di-hidroespiro[ciclopentano-1,81(61H)-pirido[1,2-a]indol]-10' -il]-4-(1-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 2 ml de dimetilfor mamida, adicionou-se uma mistura de 285 mg de 1,1,1,3,3,3-hexame til-dissilazano e 31 mg de metanol e agitou-se â temperatura de 60°C, sob atmosfera de azoto. Verteu-se a mistura sobre 10 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se, obtendo-se 85 mg de 3-[2-[t-butoxiformamido)-7',9'-di-hidroespiro-[ciclopentano-1,81(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-10'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 113°-114°C (B) Tratou-se uma solução de 85 mg do produto preparado na alínea (A) em 5 ml de acetato de etilo com 10 ml de uma solução saturada de ãcido clorídrico em acetato de etilo e agitou-se a mis tura. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou -se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/ãcido acético/
/ãgua (90:21:2:3). Obtiveram-se 22 mg de cloridrato de 3-[2-amino-7', 9' -di-hidroespiro [ciclopentano-1, 8' (6 Ή) -pirido[l,2-a] indol-10'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 190°C (com decomposição).
A furandiona inicial foi preparada do seguinte modo:
(i) Tratou-se uma suspensão de 1,5 g de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida com uma solução de 14,35 g de 6,7-di-hidro-9-hidroxipirido[l,2-a]indol-8-carboxilato de etilo em 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura e tratou-se depois com uma solução de 13,7 g de 4-bromobutirato de t-butilo em 50 ml de dimetilformamida. Aqueceu-se depois a mistu ra até ã temperatura de 60°C durante 48 horas, arrefeceu-se, ver teu-se sobre 500 ml de ãgua e extraiu-se com diclorometano. Lava ram-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se obtendo-se 9,5 g de 8-(etoxicarbonil) -6,7,8,9-tetra-hidro-9-oxopirido[1,2-a]indol-8-butirato de t-butilo. P.F.: 104°C.
(ii) Tratou-se uma solução de 9,5 g do produto preparado na alí, nea (i) em 200 ml de etanol com uma suspensão de níquel de Raney em água e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo com acetato de etilo. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo, secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se, obtendo-se 7,80 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-8-butirato de t-butilo.
(iii) A uma solução de 2,83 g de t-butóxido de potássio em tetra
-hidrofurano adicionou-se uma solução de 7,78 g do produto prepa rado na alínea (ii) em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto, depois do que se verteu sobre 100 ml de ãgua e se extraiu com acetato de etilo. Secaram-se os ex2tractos orgânicos e evaporaram-se, obtendo-se 1,25 g de ϊ',δ'-άΐ^ -hidro-2-oxoespiro-[ciclopentano-1,8'-(6 Ή)-pirido[1,2-a]indol]-3-carboxilato de t-butilo. P.F.: 129°-131°C.
(iv) Tratou-se uma solução de 1,20 g do produto preparado na alí. nea (iii) em 100 ml de diclorometano com 5 ml de ácido trifluoro -acético à temperatura de -10°C e sob atmosfera de azoto. Agitou -se a solução e adicionou-se depois tolueno. Eliminaram-se os di£ solventes sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclo rometano/metanol (95:5). Obteve-se 0,70 g de 7’,9’-di-hidroespiro[ciclopentano-1,81(6’H)-pirido[1,2-a]indol]-2-ona.
P.F.: 128°-130°C.
(v) Adicionou-se uma solução de 0,73 g do cloridrato de hidroxilamina e de 1,41 g de hidróxido de potássio em ãgua a uma solu ção de 0,50 g do produto preparado na alínea (iv) em metanol e aqueceu-se a solução resultante sob refluxo. Neutralizou-se a mi£3 tura reaccional, arrefecida, com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter etílico. Secaram-se os extractos etéreos e evaporaram-se, obtendo-se 0,43 g de 7' ,9'-di-hidroespi. ro-[ciclopentano-1,8'(6 Ή)-pirido[1,2-a]indol]-2-ona-oxima.
P.F.: 211°C (com decomposição).
(vi) A uma suspensão de 300 mg de hidreto de alumínio e de lítio em tetra-hidrofurano, adicionou-se uma solução de 1,0 g do produ to preparado na alínea (v) em tetra-hidrofurano. Aqueceu-se de pois a mistura sob refluxo, e em seguida arrefeceu-se, verteu-se sobre 100 ml de água e extraiu-se com éter etílico. Lavaram-se os extractos etéreos com ácido clorídrico 1M e alcalinizaram-se as lavagens ãcidas com hidróxido de sódio 2M e extraiu-se com diclo rometano. Secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se, obten ζ
*>
do-se 550 mg de 71,9'-di-hidroespiro-[ciclopentano-1,8'(6'H)-pirido [1 , 2-a]indol]-2-amina.
(vii) A uma solução arrefecida com gelo de 765 mg de dicarbonato de di-t-butilo e de 354 mg de trietilamina em diclorometano, adicionou-se uma solução de 850mg do produto preparado na alínea (vi) em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura e depois lavou-se com água e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 1,20 g de 2-(t-buto xiformamido)-7’,9'-di-hidroespiro-[ciclopentano-1,8’(6’H)-pirido [1,2-a]indol.
(viii) A uma solução de 1,20 g do produto preparado na alínea (vii) em 50 ml de diclorometano, adicionaram-se, à temperatura de -78°C, 493mg de cloreto de oxalilo. Sob atmosfera de azoto e à temperatura de -78°C adicionou-se uma solução de 735 mg de ãcido l-metilindol-3-acético e 1,78 g de trietilamina em 50 ml de diclc) rometano. Agitou-se depois a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica uti_ lizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (95:5). Obtiveram-se 643 mg de 3-[2-(t-butoxiformamido) -7 ’ , 9 ‘-di-hidro-ejs piro[ciclopentano-1,8'(6 Ή)-pirido[1,2-a]indol]-10'-il]-4-(1-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. P.F.: 123°-125°C.
Exemplo 23
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 14, a partir de trans-3-[2-(t-butoxiformamido-8’,9'-di-hidroespiro-[ciclopropano-1,7’(61H)-pirido[1,2-a]indol]-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 4) obteve-se o cloridrato de trans-3-[81,91 -di-hidro-2-dimetilamino-espiro[ciclopropano-1,7'(6’H)-pirido-
[1,2-a]indol]-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F.: 258°-261°C (com decomposição).
Os Exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas características contendo compostos de acordo com a presente inven ção.
Exemplo A
Podem preparar-se comprimidos contendo os seguintes componentes, de um modo convencional:
Componentes Por comprimido
Composto de fórmula geral I 5,0 mg
Lactose 125,0 mg
Amido de milho 75,0 mg
Talco 4,0 mg
Estearato de magnésio 1,0 mg
Peso por comprimido 210,0 mg
Exemplo B
Podem preparar-se cápsulas contendo os componentes seguin tes, de um modo convencional:
Componentes Por cápsulas
Composto de fórmula geral I 10,0 mg
Lactose 165,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Peso por cápsula
200,0 mg
-5.

Claims (10)

1.Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
-56.
R^ e Rg formam, considerados conjuntamente, uma ligação, e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg formam, considerados conjuntamente uma ligação e Rg representa um átomo de hidrogénio;
R^, Rg, Rg e Ry representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo, alcóxi, nitro, amino, alcanoilamíno, aroilamino, alquil-tio ou alquil-sulfonilo;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo;
X representa um grupo de fórmula geral -(Rg) ou
-CHNíR^q,R^) em que Rg, R^q e R^^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo ou alcanoílo;
m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e n representa um número inteiro de 1 a 3, com a condição da soma de m e n estar compreendida entre 1 e 3; p e q representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 4, com a condição da soma de p e q estar compreendida entre 2 e 4 quando X represneta um grupo de fórmula geral -N(Rg);
da soma de p e q estar compreendida entre 1 e 5 quando
X representa um grupo de fórmula geral -CHNCR^q, e R^ e R2 formam, considerados conjuntamente, uma ligação; da soma de p e q estar compreendida entre 0 e 4 quando X representa um grupo de fórmula geral -CHN(R^q, R.^)- e e ^3 formam» considerados conjuntamente, uma ligação; e de p representar um número inteiro de 1 a 4 quando X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)-, R^ e Rg representam, considerados conjuntamente uma ligação e m representa zero, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos mediante reacção com bases ou com ácidos, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
Rp R2,R3,R^, R5,R5,R7,Rg, m,n,p e q têm os significados definidos antes, e
X' representa um grupo de fórmula geral -N(Rg') ou -CHN(R-^g ') em 9ue -^9’’ ^10’ e ^11’ rePre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametildisilazano e metanol e, de se cindir, eventualmente, qualquer grupo alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo presente no produto reaccional, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
Rg representa um átomo de hidrogénio, de se desbenzilar um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo benzilo, (c) de se converter, eventualmente, um composto ácido de fórmula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção com uma base ou um composto básico de fórmula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção com um ãcido.
2.- Processo de acordo com a reivindicação l.para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg formam, considerados conjuntamente, uma ligação e Rg representa um átomo de hidrogénio, X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)e m, η, p e q representam, cada um, o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
·<-*
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg formam, considerados conjuntamente, uma ligação e Rg representa um átomo de hidrogénio, X representa um grupo de fórmula geral -N(Rg)-, m, n e q representam o número inteiro 1 e p representa o número inteiro 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R4, R^,Rg β Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a prepração de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilo, de preferência um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com um a qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rç representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de prefe rência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou uma qualquer das reivindicações 4 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R^l’ rePresentam> cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de preferência um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de
3-[6,7,8,9-tetra-hidrospiro[pirido[1,2-a]indol-8,3'-pirrolidina]10-il]-4-(l-metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-diona, cis-3-[2,3,3a,4,ll,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[3',41,5] pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-hexa-hidro-2-metil-lH-pirrolo[3',41:4,
5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-IH-pirrole2,5-diona.
caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para controlar ou prevenir perturbações inflamatórias, imunológicas, oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas ou cardiovasculares ou tratar asma, SIDA ou complicações diabéticas ou
-61-.
para estimular o crescimento do cabelo,caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, em associação com um veículo inerte sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, com uma ou mais substâncias diferentes activas sob o ponto de vista terapêutico.
10.- Método para o tratamento de perturbações inflamatórias, imunolõgicas, oncológicas, broncopulmunares, dermatológicas ou cardiovasculares ou de asma, SIDA ou complicações diabéticas ou para estimular o crescimento do cabelo,caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um doente, uma quantidade compreendida entre 5 e 500 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 8,
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