CZ280359B6 - Substituované pyrroly, způsob jejich výroby, léčiva na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents
Substituované pyrroly, způsob jejich výroby, léčiva na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280359B6 CZ280359B6 CS912435A CS243591A CZ280359B6 CZ 280359 B6 CZ280359 B6 CZ 280359B6 CS 912435 A CS912435 A CS 912435A CS 243591 A CS243591 A CS 243591A CZ 280359 B6 CZ280359 B6 CZ 280359B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- formula
- methyl
- pyrido
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 27
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- XMDAAIYUYAVODZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-pyrrolidine]-10-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1N1CC2)=C1CC12CCNC1 XMDAAIYUYAVODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 155
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 16
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(O)=O)C2=C1 NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical compound O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXOXZRPYIBMGTO-UHFFFAOYSA-N CN1CC2CC3=CC4=CC=CC=C4N3CC2C1 Chemical compound CN1CC2CC3=CC4=CC=CC=C4N3CC2C1 QXOXZRPYIBMGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(C(=O)OCC)=C3O)C3=CC2=C1 YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1N1C(=O)C=CC1=O SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDIUPZVOUGCFGA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hydrochloride Chemical compound CN1C=C(C2=CC=CC=C21)N3C(=O)C=CC3=O.Cl VDIUPZVOUGCFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOHIXUOTOMMONS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=C2N3CC=CC3=CC2=C1 GOHIXUOTOMMONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 8-(carboxymethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CC(=O)O)CC3=CC2=C1 MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- WLGKTBIELXWIMQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 WLGKTBIELXWIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1OC=CC1=O Chemical compound Cl.O=C1OC=CC1=O FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 Chemical compound OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTSKEBAZYYTYGJ-KBPBESRZSA-N [(7s,8r)-7-(methylsulfonyloxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H]([C@H](COS(=O)(=O)C)C3)COS(C)(=O)=O)C3=CC2=C1 YTSKEBAZYYTYGJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- XVMKYUCBGVLGRY-UHFFFAOYSA-N formic acid 1H-indole Chemical compound C(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 XVMKYUCBGVLGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKAJWLMPUNRFOP-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine] Chemical compound C1NCCC21CN1C3=CC=CC=C3C=C1C2 YKAJWLMPUNRFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVPXOYUHTYAQSC-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine]-2',5'-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2C1 LVPXOYUHTYAQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PZCUFMNEUPELQK-MOPGFXCFSA-N (11S,15S)-13-benzyl-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraene Chemical compound C([C@H]1CN2C3=CC=CC=C3C=C2C[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 PZCUFMNEUPELQK-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- WESRZQYEJJTKSE-UHFFFAOYSA-N 1'-methylspiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine] Chemical compound C1N(C)CCC21CN1C3=CC=CC=C3C=C1C2 WESRZQYEJJTKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- QHCVVDMPMZSLGR-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,6-dione Chemical compound O=C1C=CC2=CC(=O)NC2=C1 QHCVVDMPMZSLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBPMDRUFAPHIT-UHFFFAOYSA-N 2'-isocyanatospiro[8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7,1'-cyclopropane] Chemical compound O=C=NC1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 OWBPMDRUFAPHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSAWRXCIVESQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-7-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1NC=C2 KNSAWRXCIVESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)O)(C3)C(O)=O)C3=CC2=C1 WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMVKEMSZMAMYEJ-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrido[1,2-a]indol-1-one Chemical compound C1=C2C=CC=CN2C2=C1C(=O)CC=C2 JMVKEMSZMAMYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWRQANGELGDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)furan-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)OC1=O DBWRQANGELGDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDKTUNIYNRCLU-RCPFAERMSA-N 3-[(11S,15S)-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraen-8-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N3C[C@@H]4CNC[C@H]4CC3=2)C(=O)NC1=O AWDKTUNIYNRCLU-RCPFAERMSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNFNISFFFCZQR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)CCC=C3 MNNFNISFFFCZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHGPIHLRAAIDG-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indol-7-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)CC3)C3=CC2=C1 PQHGPIHLRAAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-carboxyethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CCC(=O)O)CC3=CC2=C1 VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZQFYYKDHMECJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound C(=O)O.C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)C=CC=C3 APZQFYYKDHMECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYHUNMQMVMOIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC12CCN3C(=CC4=CC=CC=C43)C2 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC12CCN3C(=CC4=CC=CC=C43)C2 BUYHUNMQMVMOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O Chemical compound CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTVVZBKGDLCIF-UHFFFAOYSA-N CCN1CC2CC3=CC4=CC=CC=C4N3CC2C1 Chemical compound CCN1CC2CC3=CC4=CC=CC=C4N3CC2C1 UYTVVZBKGDLCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYUJASGTMQGOR-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC2(C1)CCN3C(=CC4=CC=CC=C43)C2 Chemical compound CN1CCCC2(C1)CCN3C(=CC4=CC=CC=C43)C2 LBYUJASGTMQGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPISBIRLXPRIH-RYUDHWBXSA-N [(7s,8r)-7-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H]([C@H](CO)C3)CO)C3=CC2=C1 SLPISBIRLXPRIH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NGWVVENDFMHRFT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;furan-2,5-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1OC(=O)C=C1 NGWVVENDFMHRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- JEAJFSIFPFMBTF-MOGJOVFKSA-N cis-3-[2,3,3a,4,11, 11a-hexahydro-1h-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dione trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N3C[C@@H]4CNC[C@@H]4CC3=2)C(=O)OC1=O JEAJFSIFPFMBTF-MOGJOVFKSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDWAJFPRAKNPS-HUUCEWRRSA-N diethyl (7S,8R)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)C[C@H]([C@@H](C3)C(=O)OCC)C(=O)OCC ILDWAJFPRAKNPS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-acetyloxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(OC(C)=O)C3=CC2=C1 SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(O)C3=CC2=C1 JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UJXPSOWNZINCRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 UJXPSOWNZINCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDHCPCLLQDFDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)OCC)(C3)C(=O)OCC)C3=CC2=C1 ZKDHCPCLLQDFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEOZTJODHWSEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(O)C3=CC2=C1 XJEOZTJODHWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQZPOODXFQTIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(=O)C3=CC2=C1 SLQZPOODXFQTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)CC3)C3=CC2=C1 HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHZAKVHETZREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)OCC)(CC3)C(=O)OCC)C3=CC2=C1 MEHZAKVHETZREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPTXCGCEDKIDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)CC3=CC2=C1 QKPTXCGCEDKIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXANPMOVGGQDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-9-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(=O)C3=CC2=C1 HSXANPMOVGGQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFOEOZIKMSTJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(3-methoxy-3-oxopropyl)-9-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CCC(=O)OC)C(=O)C3=CC2=C1 MHFOEOZIKMSTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUAOLZHMYLYLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutyl]-7,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CC3=CC2=C1 HSUAOLZHMYLYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYAWIJDLVQLFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutyl]-9-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CCCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C3=CC2=C1 QGYAWIJDLVQLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STSCFCRFCJTISD-UHFFFAOYSA-N ethyl spiro[8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7,2'-cyclopropane]-1'-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 STSCFCRFCJTISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- HTUUYLXGJXDYON-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OC(=O)C=C1 HTUUYLXGJXDYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- KFPKPPZQAOURTI-UHFFFAOYSA-N n-spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,2'-cyclopentane]-1'-ylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCC11CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 KFPKPPZQAOURTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UGTNTXIYBIMDHZ-UHFFFAOYSA-N spiro[8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7,2'-cyclopropane]-1'-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 UGTNTXIYBIMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KCZIOZBBLWAYTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxofuran-3-yl]spiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(OC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1N1C2)=C1CC12CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 KCZIOZBBLWAYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBXIEGLCSSQFH-DBVUQKKJSA-N trans-2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-2-[alpha(s)-methylbenzyl]-1h-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1([C@@H](N2C[C@H]3CN4C5=CC=CC=C5C=C4C[C@@H]3C2)C)=CC=CC=C1 MQBXIEGLCSSQFH-DBVUQKKJSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Substituované pyrroly obecného vzorce I, kde R.sup.1 .sup..n.a R.sup.3 .n.dohromady tvoří vazbu a R.sup.2 .n.představuje atom vodíku nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.dohromady tvoří vazbu a R.sup.3 .sup..n.představuje atom vodíku; každý ze symbolů R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylskupinu; R.sup.8 .sup..n.představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo aralkylskupinu; X představuje skupinu obecného vzorce -N(R.sup.9.n.)- nebo -CHN(R,.sup.10.n.R.sup.11.n.)-, kde R.sup.9.n., R.sup.10 .sup..n.a R.sup.11 .n.představuje vždy atom vodíku alkylskupinu, aralkylskupinu nebo alkanoylskupinu; m představuje číslo s hodnotou od 0 do 2 a n představuje číslo s hodnotou od 1 do 3 přičemž součet m + n má hodnotu od 1 do 3; p představuje číslo s hodnotou od 0 do 4 a q představuje ŕ
Description
(57) Anotace:
Substituované pyrroly obecného vzorce I, kde R1 a R3 dohromady tvoří vazbu a R2 Je H nebo R1 a R2 dohromady tvoří vazbu a R3 Je H; každý ze symbolů R4, R5, R6 a R7 nezávisle Je H. halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxy, nitro, amlno, alkanoylamlno, benzoylamlno, alkylthlo- nebo alkylsulfonyl; R8 Je H. alkyl nebo fenalkvl; X 1e -N(R9)- nebo -CHN(R10,RU)-. kde R9, R10 a R*1 Je vždy H, alkyl, fenalkyl nebo alkanoyl; m Je číslo od 0 do 2 a n Je číslo od 1 do 3, přičemž m + η = 1 až 3; p Je číslo od 0 do 4 a q Je číslo od 0 do 4, přičemž p + q = 2 až 4, pokud XJe -N(R9)-; p + q = 1 až 5. pokud X Je -CHN(Rl°, R11)- a R1 a R2 dohromady tvoří vazbu: p + q = 0 až 4. pokud X Je -CHN(R . R11)- a R1 a R3 dohromady tvoří vazbu; a přičemž p Je číslo 1 až 4, pokud X Je -N(R9)-. Rl a R3 dohromady tvoří vazbu a m je 0; a pod pojmem alkyl'', ať Již se vyskytuje osamoceně nebo kombinaci, se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskuplna s 1 až 4 C; a farmaceuticky vhodných solí kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázlckých sloučenin obecného vzorce I s kyselinami; způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby.
H
R3
Substituované pyrroly, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrrolů, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Pyrrolům podle vynálezu se svou strukturou podobají sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 0 397060 A2. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a meziprodukty obecného vzorce II se od těchto známých sloučenin liší tím, že buď R1 a R2 nebo R1 a R3 dohromady představuje vazbu. Přitom vzniká další kruh (spirocyklický kruh nebo další kondenzovaný kruh připojený k nasycenému azacykloindolovému zbytku). Známé sloučeniny tyto přídavné kruhy neobsahují.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované pyrroly, zejména potom sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 a R3 dohromady tvoří vazbu a R2 představuje atom vodíku nebo
R1 a R2 dohromady tvoří vazbu a R3 představuje atom vodíku;
každý ze symbolů
R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylskupinu;
-1CZ 280359 B6
R představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo fenalkylskupinu;
X představuje skupinu obecného vzorce -N(R9)- nebo
-CHN(R1U,Ρ11)-, kde R , R10 a R11 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu, fenalkylskupinu nebo alkanoylskupinu;
m představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2 a n představuje číslo s hodnotou od 1 do3, přičemž součet m + n má hodnotu od 1 do 3;
p představuje číslo s hodnotou od 0 do4 a q představuje číslo s hodnotou od 0 do4, přičemž součet p + q má hodnotu 2 až 4, pokud X představuje skupinu vzorce -N(R9)-;
součet p + q má hodnotu 1 až 5, pokud X představuje skupinu vzorce -CHN(R10,R31)- a R1 a R2 dohromady tvoří vazbu;
součet p + q má hodnotu 0 až 4, pokud X představuje skupinu vzorce -CHN(R10,R13)- a R1 a R3 dohromady tvoří vazbu;
a přičemž p představuje číslo 1 až 4, pokud X představuje skupinu Q 1 vzorce -N(R )-, R a RJ dohromady tvoří vazbu a m znamená číslo 0; a pod pojmem alkyl, ať již se vyskytuje osamoceně nebo v kombinaci, se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina s 1 až 4 atomu uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou kromě samotných sloučenin obecného vzorce I a jejich shora uvedených solí také další aspekty, jako způsob výroby těchto sloučenin a solí, nové meziprodukty užitečné pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a soli, způsob výroby těchto farmaceutických prostředků a použití těchto sloučenin a solí při léčení a prevenci chorob, zejména při léčení a prevenci zánětlivýqh, imunologických, onkologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních chorob nebo poruch, pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo pro stimulaci růstu vlasů. Předmětem vynálezu je i použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním a kardiovaskulárním chorobám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím nebo pro stimulaci růstu vlasů.
Pod pojmem alkyl nebo alkylskupina, jak se jich používá v tomto textu, ať již samotných nebo v kombinacích, se rozumějí alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující nejvýše 7, přednostně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je methyl,
-2CZ 280359 B6 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a podobně. Pod pojmem alkoxy nebo ’’alkoxyskupina, ať již samotných nebo v kombinacích, se rozumějí shora definované alkylové skupiny, které jsou připojeny prostřednictvím atomu kyslíku; jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.butoxy a podobně. Halogenalkylskupina může nést 1 nebo více atomů halogenu a jako příklady takových skupin je možno uvést chlormethyl, trifluormethyl atd. Pojem alkanoyl nebo alkanoylskupina, samotný nebo v kombinacích, představuje alkanoylskupinu, odvozenou od alkanové kyseliny, obsahující nejvýše 7, přednostně nejvýše 4 atomy uhlíku. Například se může jednat o formyl, acetyl, propionyl, butyryl atd. Pod pojmem aralkyl se rozumí alkylskupina definovaná shora, v níž je jeden z atomů vodíku nahrazen fenylskupinou nebo fenylskupinou nesoucí jeden nebo více substituentů, zvolených ze souboru zahrnujícího například halogen, alkyl, halogenalkyl a hydroxy, jako je například benzylskupina, p-chlorbenzylskupina, p-tolylskupina, 2-fenylethylskupina atd. Aroylová část aroylaminoskupiny je odvozena od aromatické karboxylové kyseliny, která může být popřípadě substituována alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogenem a podobně; může se například jednat o benzoyl, p-toluoyl, p-methoxybenzoyl, o- nebo p-chlorbenzoyl, 1- nebo 2-naftoyl atd. Pod pojmem halogen” se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální atom uhlíku, mohou se vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají nejen racemické sloučeniny, ale i opticky aktivní isomery.
Jednu z přednostních tříd sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R1 a R3 dohromady tvoří vazbu a R2 představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce -N(R9)a m, n, p a q všechny představují číslo 1. Jinou přednostní třídu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R1 a R2 dohromady tvoří vazbu a R3 představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce -N(R9)-, každý ze symbolů m, n a q znamená číslo 1 a p znamená číslo 2. R4, R5, R6 a R7 představuje před* ft nostné vždy atom vodíku. R přednostně představuje alkylskupinu, zejména methylskupinu. R9 přednostně představuje vodík nebo alkylskupinu, zejména vodík nebo methylskupinu. Každý ze symbolů R10 a R11 přednostně představuje současné nebo současné alkylskupinu, zejména methylskupinu.
Jako jiné zajímavé třídy sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
(i) R1 a R3 dohromady představují vazbu a R2 představuje vodík, X představuje skupinu vzorce -N(R9)-, m, n a q představuje vždy číslo lap představuje číslo 3;
(ii) R1 a R3 dohromady představují vazbu a R2 představuje vodík, X představuje skupinu vzorce -CHN(R^®,R33)-, man před
-3CZ 280359 B6 stavuje vždy číslo 1, a pa q představuje vždy číslo 0 nebo m a q představuje vždy číslo 0, n představuje číslo 2 a p představuje číslo 3;
(iii) R1 a R2 dohromady představují vazbu a R3 představuje vodík, X představuje skupinu vzorce -N(R9)- a m, n a q představuje vždy číslo lap představuje číslo 3; a (iv) R1 a R2 dohromady představují vazbu a R3 představuje vodík, X představuje skupinu vzorce -CHNÍR3·0,R1]-)-, m a q představuje vždy číslo 0, n představuje číslo 2 a p představuje číslo 1 nebo man představuje vždy číslo 1, p představuje číslo 3 a q představuje číslo 0 nebo m, n a p představuje vždy číslo 1 a q představuje číslo 0.
Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I se dává přednost zejména:
3-(6,7,8,9-tetrahydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8,3'-pyrrolidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu, cis-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo-(3',4':4,5)pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-onu a trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5onu.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky vhodných solí kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Tento způsob se vyznačuje tím, že se
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p a q mají význam uvedený shora a
X' představuje skupinu obecného vzorce -N(R9’)- nebo -CHN(R10 , R11')-, kde R9' , R10' a R11' představuje vždy vodík, alkylsku
-4CZ 280359 B6 pinu, aralkylskupinu, alkanoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu nebo aryloxykarbonylskupinu, nechá reagovat s amoniakem za tlaku nebo s hexamethyldisilazanem a methanolem, potom se popřípadě odštěpí všechny alkoxykarbonylskupiny nebo aralkoxykarbonylskupiny, přítomné v reakčním produktu, nebo se (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R8 představuje atom vodíku, debenzyluje sloučenina obecného vzorce I,
O kde R° představuje benzylskupinu a (c) je-li to žádoucí, kyselá sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky vhodnou sůl s bází nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Alkoxykarbonylskupinou nebo aryloxykarbonylskupinou ve významu R9 ’ , R10' nebo R11* ve výchozí sloučenině obecného vzorce II je přednostně terč.butoxykarbonylskupina nebo benzyloxykarbonylskupina.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s amoniakem za tlaku podle varianty (a) způsobu podle vynálezu se účelné provádí za použití vodného amoniaku, přednostně 33% vodného amoniaku a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, jako je dimethylformamid (DMF). Reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 150 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s hexamethyldisilazanem a methanolem, také podle varianty (a) způsobu podle vynálezu, se přednostně provádí v DMF přibližné při teplotě místnosti nebo v acetonitrilu při teplotě od asi teploty místnosti do asi 82 ’C. Tato reakce se však také může provádět v halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu nebo xylenu a při zvýšené teplotě, například od asi 40 do asi 110 “C.
Odštěpování alkoxykarbonylových nebo aralkoxykarbonylových skupin, které mohou být přítomny v reakčním produktu, se může provádět o sobě známými způsoby. Tak například se tyto skupiny mohou odštěpovat za použití minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, alkanol, například methanol nebo ethanol nebo halogenovaný, zejména chlorovaný uhlovodík, například methylenchlorid a podobně nebo za použití kyseliny trifluoroctové. Odštěpování se účelné provádí při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti.
* s
Debenzylace sloučeniny obecného vzorce I, v niž R představuje benzylskupinu, podle varianty (b) způsobu podle vynálezu, vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R8 představuje atom vodíku. Tato reakce se může provádět o sobě známými způsoby. Debenzylace se tedy muže provádět za použití vodíku, v přítom-5CZ 280359 B6 nosti vhodného katalyzátoru, například palladiového katalyzátoru, který může být nanesen na nosiči, jako je palladium na aktivním uhlí a v inertním organickém rozpouštědle, jako je například alkanol, jako methanol nebo ethanol, účelně při teplotě okolí a za atmosférického tlaku.
Převedení kyselé sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl podle varianty (c) způsobu podle vynálezu, se může provádět zpracováním s vhodnou bází o sobě známým způsobem. Jako vhodné soli je možno uvést soli odvozené od anorganických bází, například sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a podobně, ale také od organických bází, jako jsou například soli s ethylendiaminem, monoethanolaminem, diethanolaminem a podobně. Převedení bázické sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl, také podle varianty (c) způsobu podle vynálezu, se může provádět zpracováním s vhodnou kyselinou o sobě známým způsobem. Jako vhodné soli je možno uvést soli odvozené od anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty a podobné, ale také od organických kyselin, například acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá jako výchozích látek při variantě (a) způsobu podle vynálezu, jsou nové a také tvoří předmět tohoto vynálezu. Mohou se připravovat například tak, že se sloučenina obecného vzorce III
kde R1, R2, R3, m, n, p, q a X' mají shora uvedený význam, nechá reagovat s oxalylchloridem a výsledná sloučenina obecného vzorce IV
(ZV) (CK2)m C—(CH2)q---X* ---(CM2)p---R1
CH R2
-6CZ 280359 B6
3 kde R , R , R , m, n, p, q a X’ mají shora uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
kde R4, R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, potom se popřípadě z reakčního produktu odštěpí všechny přítomné alkoxykarbonylové nebo aralkoxykarbonylové skupiny a také se popřípadě získaný produkt alkyluje, aralkyluje nebo alkanoyluje.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s oxalylchloridem se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, například dichlormethan atd., při teplotě od asi -78 ’C do teploty zpětného £oku reakční směsi, přednostně od asi -78 ’C do asi 0 ’C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se přednostně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, účelně terciárního aminu, jako je trialkylamin, například triethylamin, diisopropylethylamin atd. a v inertním organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, například dichlormethan atd., přibližně při teplotě místnosti. Při přednostním postupu se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat in šitu se sloučeninou obecného vzorce V.
Případné odštěpování jakýchkoliv alkoxykarbonylových nebo aralkoxykarbonylových skupin, které mohou být přítomny v reakčním produktu se může provádět stejným způsobem, jak to bylo popsáno shora v souvislosti s odštěpováním těchto skupin z reakčního produktu získaného postupem podle varianty (a) způsobu podle vynálezu.
Případná alkylace, aralkylace nebo alkanoylace, po odštěpení všech alkoxykarbonylových nebo aralkoxykarbonylových skupin se může provádět o sobě známými způsoby. Alkylace nebo aralkylace se vhodně provádí postupem redukční alkylace nebo redukční aralkylace.
Sloučeniny obecného vzorce III a V, uvedené shora, jsou známými sloučeninami nebo analogy známých sloučenin, které je možno připravovat podobnými způsoby jako známé sloučeniny. V dále uvedených příkladech praktického provedení jsou kromě toho popsány podrobnější informace vztahující se k přípravě sloučenin obecného vzorce III.
-7CZ 280359 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou inhibitory proteinkinázy. Inhibují buněčné procesy, například proliferaci a sekreci buněk a může se jich používat pro léčení nebo prevenci chorob, například pro léčení a prevenci zánětlivých chorob, jako je arthritis, imunologické choroby, psoriasis, kontaktní dermatitis, ve spojení s transplantacemi orgánů a také v onkologii. Inhibují infekce buněk virem lidské imunologické nedostatečnosti nebo Epstein-Barrovým virem a jsou proto užitečné při léčení AIDS a infekční mononukleosy. Sloučeniny a soli podle vynálezu také inhibují kontrakci hladkých svalů a může se jich proto používat proti kardiovaskulárním a bronchopulmonárním chorobám. Jsou také užitečné při léčení asthma. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli také inhibují agregaci krevních destiček, a proto se jich může používat při léčení nebo prevenci thrombosy. Kromě toho inhibují také uvolňování mediátorů z aktivovaných neutrofilů a může se jich proto používat pro odstraňováni ischemického poškození, například srdce nebo mozku. Inhibují také neurotoxicitu vyvolanou zvýšenou úrovní glukózy a jsou proto užitečné při léčení diabetických komplikací. Konečné sloučeniny podle vynálezu a jejich soli stimulují růst vlasů a může se jich proto používat při prevenci nebo potlačování plešatosti .
Aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici proteinkinázy C je možno demonstrovat in vitro testem, který je popsán v Biochem. and Biophys. Research Comm. 19 (1979) 1218.
Hodnoty IC^0, uvedené v následující tabulce, představují koncentrace zkoušené sloučeniny, které redukují o 50 % zaváděni 32p z /gamma-32P/ATP do histonu indukované proteinkinázou.
Tabulka 1
| Produkt z příkladu č. | IC50 (nM) |
| 1 | 40 |
| 2 | 46 |
| 3 | 350 |
| 4 | 12 |
| 5 | 15 |
| 6 | 30 |
| 9 | 50 |
| 10 | 30 |
| 12 | 45 |
| 14 | 7 |
| 15 | 5 |
| 17 | 4 |
| 19 | 3 |
| 22 | 115 |
Aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici proteinkinázy C je dále možno prokázat in vivo testem potlačování edemu tlapky myši vyvolaného forbolem. Tato zkouška dokládá užitečnost
-8CZ 280359 B6 sloučenin podle vynálezu při léčbě zánětlivých stavů. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Zkratkou MED je označena minimální orální dávka sloučeniny způsobující signifikantní potlačení edemu.
Tabulka 2
| Příklad číslo | MED (mg/kg) |
| 6 | 30 |
| 8 | 30 |
| 9 | 30 |
| 12 | 10 |
| 13 | 30 |
| 14 | 15 |
| 16 | 10 |
| 17 | 10 |
| 21 | 10 |
Sloučenin obecného vzorce I a jejich shora uvedených solí je možno používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou se však podávat také rektálně (například ve formě čípků) nebo parenterálné (například ve formě injekčních roztoků).
Při výrobě farmaceutických přípravků se sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli zpracovávají s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Při výrobě tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se jako těchto nosičů může používat laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové, nebo jejích solí a podobné. Jako vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle je například možno uvést rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobně. V závislosti na povaze účinné sloučeniny se v případě měkkých želatinových kapsli však obvykle nemusí používat žádných nosičů. Jako vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů, je například možno uvést vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr, glukózu a podobně. Jako vhodné nosiče pro injekční roztoky je například možno uvést vodu, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobně. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté polyoly a podobně.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, činidla usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí látky, ochucovací činidla a aromata, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky. Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, definovanou shora a terapeuticky inertní nosič a způsob výroby takových léčiv tvoří také součást předmětu tohoto vynálezu. Tento způsob se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl uvedená shora převede na galenic
-9CZ 280359 B6 kou formu vhodnou pro aplikaci za použití terapeuticky inertního nosiče a popřípadě jedné nebo více dalších terapeuticky účinných látek.
Jak již bylo uvedeno, může se sloučenin obecného vzorce I a jejich shora popsaných solí používat při léčení nebo prevenci chorob, zejména při léčení nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních chorob, při léčení asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo při stimulaci růstu vlasů. Dávkování může kolísat v širokém rozmezí a samozřejmě se přizpůsobuje individuálním požadavkům každého konkrétního případu. Obecné lze konstatovat, že v případě orálního podávání dospělým, bude vhodná denní dávka od asi 5 do asi 500 mg, ačkoliv horní hranici tohoto rozmezí je možno překročit, pokud je to považováno za účelné. Denní dávku je možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (A) Směs 4,09 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,41 g methanolu se přidá k roztoku 1,40 g 3-(l'-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8/6H/,3-pyrrolidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 25 ml suchého DMF a směs se 16 hodin míchá. Potom se směs vlije do 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Získá se tak 820 mg 3-(l'-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro (pyrido/1,2-a/indol-8/6H/,3’-pyrrolidin)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu po chromatografii na silikagelu za použití systému dichlormethan : methanol (9 : 1) jako elučního činidla.
(B) Roztok 780 mg produktu z (A) ve 100 ml dichlormethanu se při 0 ’C nechá reagovat s 5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití elučního systému chloroform : methanol : kyselina octová : voda (60 : 18 : 2 : 3). Získá se 145 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydrospiro(pyrido/1 ,2-a/indol-8,3’-pyrrolidin-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-pyrrol-2,5-dionu ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 177 až 178 ’C.
Výchozí furandionová sloučenina se připraví takto:
(i) 1,3 g natriumhydridu se během 0,5 hodiny přidá k míchanému ledové chladnému roztoku 12,85 g ethyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/1,2-a/indol-8-karboxylátu ve 200 ml DMF a směs se míchá další 0,5 hodiny. K ochlazené směsi se přikape roztok 9,2 g ethyl bromacetátu v 50 ml DMF. Po dalších 3 hodinách při teplotě místnosti se směs nalije do 1,5 1 vody a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší a zkoncentrují. Získá se 16,3 g ethyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/1,2-a/indol-8-acetátu.
-10CZ 280359 B6 (ii) Roztok 4,2 g produktu ze stupně (i) ve 100 ml ethanolu se nechá reagovat se suspenzí Raneyova niklu ve vodě a směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená směs se přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 3,0 g ethyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-acetátu. ‘ (iii) 3,0 g produktu ze stupně (ii) se přidá k roztoku 1,4 g hydroxidu sodného ve 100 ml ethanolu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se přefiltruje a zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 1,7 g 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-octové kyseliny.
(iv) Směs 100 mg 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-octové kyseliny a 69 mg uhličitanu amonného se 1 hodinu zahřívá na 200 ’C. Směs se ochladí a chromátografuje na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol (9 : 1). Získá se 64 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8(6H),3’-pyrrolidin)-2',51-dionu.
(v) Roztok 100 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8(6H), 3’-pyrrolidin)-2’,5’-dionu v 10 ml THF se přikape k suspenzi 152 mg lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml THF. Po skončení přídavku se směs 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. K ochlazené směsi se přidá 20 ml vody a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší a zkoncentrují. Získá se 62 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8(6H),3'-pyrrolidinu).
(ví) Roztok 680 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8(6H),3'-pyrrolidinu) ve 20 ml dichlormethanu se přikape k ledově chladnému roztoku 660 mg diterc.butyldikarbonátu a 300 mg triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu. Po skončení přídavku se směs 16 hodin míchá a potom se postupné promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s vodou. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje na pryskyřici, z níž se triturací s n-hexanem získá 711 mg l’-(terc.butoxykarbony1)-7,9-dihydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8(6H),3'-pyrrolidinu) .
(vii) 300 mg oxalylchloridu se přikape k roztoku 700 mg produktu ze stupně (ví) v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po 4 hodinách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Roztok se přikape k roztoku 450 mg l-methylindol-3-octové kyseliny a 540 mg triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Po 48 hodinách se směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol (95 : 5). Získá se 370 mg 3-(l'~ -(terč.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8(6H), · 3'-pyrrolidin)-10-yl-4-(l-methyl-3-indolyl)-furan-2,5-dionu.
-11CZ 280359 B6
Příklad 2 (A) Směs 1,08 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,11 g methanolu se přidá k roztoku 380 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro(piperidin-3,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 10 ml DMF a směs se 16 hodin míchá a potom nalije do 50 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem a extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol (9 : 1). Získá se 220 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro(piperidin-3,8’(6 Ή)-pyrido/1 ,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu.
(B) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (B), se z 150 mg produktu z přikladu 2 (A) a 1 ml kyseliny trifluoroctové získá 25 mg trifluoracetátu 3-(7',9’-dihydrospiro(piperidin-3 ,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 172 °C.
Výchozí furandionová sloučenina se připraví takto:
(i) Směs 5 g ethyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/l,2-a/indol-8-karboxylátu, 1,85 g methylakrylátu a 250 mg 1,1,3,3-tetramethylguanidinu se rozpustí ve 250 ml acetonitrilu a roztok se míchá přes noc. Potom se roztok nalije do 500 ml vody obsahující 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší a zkoncentrují. Získá se 6,33 g methyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/1,2-a/indol-8-propionátu.
(ii) 4,0 g produktu ze stupně (i) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a na roztok se působí suspenzí Raneyova niklu ve vodě. Směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se a přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a extrakty a promývací louhy se vysuší a zkoncentrují. Získá se 3,3 g methyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-pyrido/1,2-a/indol-8-propionátu.
(iii) 3,2 g produktu ze stupně (ii) se přidá k roztoku 1,55 g hydroxidu sodného ve 100 ml ethanolu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se přefiltruje a zbytek se rozpustí ve 100 ml vody. Sraženina vzniklá po okyselení tohoto roztoku 2N kyselinou chlorovodíkovou se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 2,2 g 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/1,2-a/indol-8-propionové kyseliny.
(iv) Směs 2,2 g produktu ze stupně (iii) a 1,44 g uhličitanu amonného se 3 hodiny zahřívá na 200 °C, ochladí a potom chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (9 : 1), jako elučního činidla. Získá se 610 mg 7’,9'-dihydrospiro (piperidin-3,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol-2,6-dionu.
(v) Roztok 6,10 produktu ze stupně (iv) v 10 ml THF se přikape k suspenzi 0,865 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml THF. Po skončení přídavku se směs 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. K ochlazené směsi se pomalu přidá 20 ml vody a výsledná směs se
-12CZ 280359 B6 extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší a zkoncentrují. Získá se 456 mg 7',9'-dihydrospiro(piperidin-3,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indolu).
(vi) Roztok 456 mg produktu ze stupně (v) ve 25 ml dichlormethanu se přikape k ledově chladnému roztoku 415 mg diterc.butyldikarbonátu a 192 mg triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu. Po skončení přídavku se směs 16 hodin míchá a potom se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 611 mg l-(terc.butoxykarbonyl)-7',9’-dihydrospiro(piperidin-3,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indolu).
(vii) 251 mg oxalylchloridu se přikape k roztoku 611 mg produktu ze stupně (vi) v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po 4 hodinách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Zbývající roztok se přikape k roztoku 374 mg l-methylindol-3-octové kyseliny a 454 mg triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Po 48 hodinách se směs zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (95 : 5), jako elučního činidla. Získá se 394 mg 3-(l-(terč.butoxykarbony1)-7',9'-dihydrospiro- (piperidin-3,8’(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu.
Příklad 3 (A) Roztok 150 mg cis-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7’(6 Ή)pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 5 ml DMF a 5 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá na 100 eC po dobu 1 hodiny v uzavřené nádobě. Ochlazená reakční směs se extrahuje ethylácetátem a organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se vykrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se 120 mg cis-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8’,9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 225 až 228 ’C.
(B) 110 mg produktu ze stupně (A) se rozpustí ve 25 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Výsledný roztok se 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se 80 mg cis-3-(2-amino-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7 *(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě táni 288 až 289 “C (za rozkladu).
Furandionová výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
(i) 720 mg 60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji a 3,96 g trimethylsulfoxoniumjodidu se rozpustí v 60 ml dimethylsulfoxidu (DMSO). Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Potom se k ní přidá roztok 2,8 g 8,9-dihydropyrido/l,2-a/indol-7(6H)-onu v 15 ml DMSO a získaný roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny. Směs se vlije do 300 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g pevné látky. Vzorek této látky se trituruje s n-hexanem, přičemž se získá
-13CZ 280359 B6
8',9’-dihydrospiro(oxiran-2,7'(6’H)-pyrido/l,2-a/indolu) o teplotě tání 104 až 107 ’C.
(ii) Na míchaný roztok 6,27 g triethylfosfonoacetátu ve 120 ml dimethoxymethanu se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou působí 1,12 g 60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji. Po 15 minutách se na získaný roztok působí roztokem 2,8 g produktu ze stupně (i) ve 20 ml dimethoxyethanu. Směs se 20 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená směs se nalije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního systému diethylether : n-hexan (1 : 3). Získá se 2,05 g ethyl 8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7’(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2-karboxylátu.
(iii) Na roztok 2,0 g produktu ze stupně (ii) v 90 ml ethanolu se působí roztokem 1,12 g hydroxidu draselného v 10 ml vody. Získaný roztok se 6 hodin míchá a potom se nalije do 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 1,74 g 8’,9'-dihydrospiro-(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2-karboxylové kyseliny.
(iv) 1,16 g produktu ze stupně (iii) ve 25 ml acetonu a 1 ml vody se ochladí v lázni z ledu a soli. Potom se ke směsi přidá 586 mg triethylaminu a 678 mg ethyl chlorformiátu a výsledný roztok se 0,5 hodiny míchá. Ke směsi se přidá 406 mg azidu sodného a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Aceton se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ether : n-hexan (1 : 2). Získá se 980 mg olejovitého produktu. Olejovitý produkt se zahřívá na 100 ’C ve 25 ml toluenu po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, a tím se získá 800 mg 8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2-yl-isokyanátu.
(v) Roztok 800 mg isokyanátu ze stupně (iv) v 50 ml dioxanu se 2 hodiny zahřívá na 60 “C s 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a potom se smés 1 hodinu zahřívá pod zpětným tokem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Získaný olejovitý produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol : dichlormethan (1 : 19) jako elučního činidla. Získá se 345 mg cis-8’,9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-aminu a 90 mg trans-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-aminu.
(vi) Roztok 370 mg produktu ze stupně (v) v 30 ml dichlormethanu se nechá reagovat při teplotě 0 ’C pod dusíkovou atmosférou s 225 mg triethylaminu a 415 mg diterc.butyldikarbonátu. Získaný roztok se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ether : n-hexan (1 : 1), jako elučního činidla. Překrystalováním produktu ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá 330 mg terc.butyl
-14CZ 280359 B6 cis-8' , 9 ’-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6·H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-yl-karbamátu o teplotě tání 114 až 116 ’C.
(vii) 152 mg oxalylchloridu se přidá k roztoku 310 mg produktu ze stupně (vi) ve 30 ml diethyletheru pod atmosférou dusíku. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 227 mg l-methyl-3-indolyloctové kyseliny a 240 mg triethylaminu a získaný roztok se 72 hodin míchá. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan (1 : 1), jako elučního činidla. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 160 mg cis-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indoly1)furan-2,5-dionu o teplotě tání 210 až 213 °C.
Příklad 4 (A) Roztok 90 mg trans-3-(2-(terč.butoxyformamido)-8’,9'-dihydrospiro (cyklopropan-1,7·(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 5 ml DMF a 5 ml 33% vodného amoniaku se 1 hodinu zahřívá na 100 ’C v uzavřené nádobě. Ochlazená směs se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří dosucha. Překrystalováním zbytku z ethylacetátu se získá 70 mg trans-3-(2-(terč.butoxyformamido)-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7’- (6·H)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 250 až 252 ’C.
(B) 65 mg produktu ze stupně (A) se rozpustí ve 25 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Výsledný roztok se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se 45 mg trans-3-(2-amino-8',9'-dihydrospiro (cyklopropan-1,7'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě oranžové zbarvené pevné látky o teplotě tání 260 až 264 ’C (za rozkladu).
Furandionová výchozí látka se připraví takto:
(i) Roztok 180 mg trans-8',9'-dihydrospiro(cyklopropan-1,7 '(6 *H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-aminu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 3 (v)/ ve 25 ml dichlormethanu se při 0 ’C nechá pod dusíkovou atmosférou reagovat se 110 mg triethylaminu a 230 mg diterc.butyldikarbonátu. Získaný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether : n-hexan (1 : 1), jako elučního činidla. Překrystalováním produktu ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá 190 mg terc.butyl trans-8',9'-dihydrospiro (cyklopropan-1,7'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/-indol)-2-ylkarbamátu o teplotě táni 154 až 156 “C.
(ii) 90 mg oxalylchloridu se přidá k roztoku 180 mg produktu ze stupně (i) ve 20 ml diethyletheru pod atmosférou dusíku. Směs se 15 minut míchá, potom se z ní odstraní za sníženého tlaku rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. Ke
-15CZ 280359 B6 vzniklému roztoku se přidá 132 mg l-methyl-3-indolyloctové kyseliny a 142 mg triethylaminu a roztok se 72 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan (1 : 1) jako elučního činidla. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 100 mg trans-3-(2-(terč.butoxyformamido)-8',91-dihydrospiro(cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 187 až 193 eC.
Příklad 5 (A) Roztok 700 mg cis-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 6 ml DMF a 6 ml 33% vodného amoniaku se v uzavřené nádobě 2,5 hodiny zahřívá na 100 C. Směs se nechá zchladnout a vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 400 mg cis-3-(2-(terč.butoxykarbonyl )-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu o teplotě tání 173 až 175 °C.
(B) Na roztok 400 mg produktu ze stupně (A) v 15 ml dichlormethanu se za míchání působí 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s 10 ml methanolu. Získá se 270 mg trifluoracetátu trans-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 268 až 269 °C.
Výchozí furandionová látka se připraví takto:
(i) 200 ml 2M roztoku lithiumborhydridu v tetrahydrofuranu se přikape k míchanému roztoku 100 g methyl l-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinkarbonylátu v 600 ml THF pod atmosférou dusíku. Po 3 hodinách se směs ochladí na 10 ‘C a přidá se k ní 200 ml 50% vodné kyseliny octové. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší a odpaří dosucha. Získá se 92 g l-benzyl-4-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml pyridinu a na vzniklý roztok se působí 95 g p-toluensulfonylchloridu. Získaný roztok se 18 hodin míchá a potom se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří dosucha. Překrystalováním zbytku ze směsi diethyletheru a n-hexanu se získá 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-2-pyrrolidinonu o teplotě tání 83 až 84 ’C.
(ii) Roztok 66,2 g ethyl indol-2-karboxylátu ve 350 ml DMF se přidá k suspenzi 12 g natriumhydridu (80% disperze v minerálním oleji) v 80 ml DMF. Směs se míchá 0,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou a potom se k vzniklému roztoku přidá roztok 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-2-pyrrolidinonu v 500 ml MDF. Po skončení přídavku se směs zahřívá na 60 ’C po dobu 0,75 hodiny a potom na 70 °C po dobu 1 hodiny. Získaný roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu voda a 2M kyselina chlorovodíková. Směs se 15 minut míchá a vzniklá sraženina se odfiltruje
-16CZ 280359 B6 a vysuší. Získá se 96,2 g ethyl l-((l-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinyl)methyl)-2-indolkarboxylátu o teplotě tání 93 až 94 ’C.
(iii) Roztok 95 g produktu ze stupně (ii) ve 400 ml THF se přidá k míchanému roztoku 30,3 g terč.butoxidu draselného v 1 500 ml THF pod atmosférou dusíku. Směs se 1,5 hodiny míchá a potom ochladí na 10 °C. Potom se ke směsi přidá 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší a vzniklý filtrát se zkoncentruje, přičemž se získá další sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, vysuší a spojí s první sraženinou. Celkem se získá 54,6 g 2-benzyl-3,3a,4,lla-tetrahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-l,12(2H)-dionu o teplotě tání 228 až 229 °C.
(iv) K suspenzi 12 g produktu ze stupně (iii) v 600 ml ethanolu a 300 ml vody se přidá Raneyův nikl. Směs se 3,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a dekantuje. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Katalyzátor se promyje 300 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje. Vzniklá sraženina se odfiltruje, přičemž se získá 5,4 g 2-benzyl-2,3,3a,4,11,11ahexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-l-onu o teplotě tání 121 až 123 C.
(v) Roztok 10 g produktu ze stupně (iv) ve 150 ml THF se přidá k míchanému 1M roztoku boranu v 60 ml THF při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, potom se ochladí a přidá se k němu 30 ml methanolu a 15 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a odpaří dosucha. Získá se 8 g cis-2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3’,44,5/pyrido/l,2-a/indolu o teplotě tání 91 až 93 °C.
(vi) Roztok 23,5 g produktu ze stupně (v) v 500 ml methanolu se přidá ke 12 g 10% palladia na uhlí a 24 g mravenčanu amonného. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2,5 hodiny. Ochlazená směs se přefiltruje a zbytek na filtru se promyje methanolem. Filtrát a promývací louhy se odpaří a získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a organické extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 16,9 g cis-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu.
(vii) K míchanému roztoku produktu ze stupně (vi) v 500 ml dichlormethanu se při 0 ’C pod dusíkovou atmosférou přidá 18,6 g diterc.butyldikarbonátu a 8,7 g triethylaminu. Získaný roztok se 18 hodin míchá, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru a dichlormethanu, přičemž se získá 15,2 g cis-2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu o teplotě tání 143 až 144 ’C.
(viii) K roztoku 4,9 g produktu ze stupně (vii) ve 150 ml dichlormethanu se při 0 ’C a pod atmosférou dusíku přidá 1,95 g oxalylchloridu. Po 15 minutách se za sníženého tlaku odstraní
-17CZ 280359 B6 rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormetahnu. Ke vzniklému roztoku se při 0 “C přidá 2,97 g l-methyl-3-indolyloctové kyseliny a 6,5 ml triethylaminu. Výsledná směs se 72 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan (1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 2,1 g cis-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo- /3' ,4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-furan-2,5-dionu o teplotě tání 209 eC po překrystalování ze směsi ethylacetát : n-hexan.
Příklad 6
Roztok 120 mg cis-(3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetátu v 6 ml DMF a 5 ml 33% vodného amoniaku se 3 hodiny zahřívá v uzavřené nádobě na 120 ’C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší, zkoncentruje a přidá se k ní nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 80 mg cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3 ' ,4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 308 až 310 ’C.
Furandionacetát použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
(i) Míchaný roztok 5 g cis-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,-
3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 5 (viii)/ ve 200 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 30 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (90 : 18 : 3 : 2), jako elučního činidla. Po odstranění rozpouštědla se získá 4,5 g trifluoracetátu cis-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3’,4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 199 až 201 °C.
(ii) 28,5 mg natriumkyanborhydridu se přidá k míchanému roztoku 250 mg produktu ze stupně (i) a 67,5 mg 40% vodného formaldehydu ve 33 ml acetonitrilu. Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (90 : 18: 3 : 2), jako elučního činidla. Odpařením se získá 140 mg cis-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetátu. Vzorek získané pevné látky se míchá s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu a výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se hydrochlorid cis-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 183 až 186 ’C.
-18CZ 280359 B6
Příklad 7
Roztok 200 mg trifluoracetátu cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3' , 4 ' : 4 ,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 6 (i)/ a 760 mg benzaldehydu ve 30 ml methanolu se třepe s 20 mg 10% palladiovaného aktivního uhlí pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se přečistí chromátografií za silikagelu za použití směsi methanol : dichlormethan (1 : 19), jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí ve 4 ml DMF. K tomuto roztoku se přidá 2,5 g 1,1,1,3,3,3,-hexamethyldisilazanu a potom 250 mg methanolu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší, zkoncentruje a přidá se k ní nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Sraženina, která při tom vznikne se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 60 mg cis-3-(2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3’,41:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 228 až 232 *C.
Příklad 8
K míchané suspenzi 200 mg cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3’,41:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-diontrifluoracetátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 6 (i)/ v 15 ml kyseliny octové se přidá 100 mg acetonu. Po 5 minutách se přidá 38 mg natriumborhydridu. Směs se 10 minut zahřívá na 50 ’C, potom se přidá dalších 200 mg acetonu a 50 mg natriumborhydridu a směs se 1,5 hodiny zahřívá na 50 °c. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol : dichlormethan (1 : 9), jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí v 5 ml DMF a ke vzniklému roztoku se přidá 2,5 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a potom 250 mg methanolu, potom se směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší a zkoncentruji. Ke koncentrátu se přidá 0,5 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 80 mg cis-3-(2-isopropyl-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo-/3·,4·:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 318 až 320 ’C.
Příklad 9
Roztok 200 mg cis-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-diontrifluoracetátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 6 (i)/ ve 40 ml kyseliny octové se zahřívá na 55 C. Potom se přidá 67 mg natriumborhydridu a získaný roztok se 1 hodinu zahřívá na 55 ’C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečisti chromatografií za silikagelu za použití směsi methanol : dichlormethan (1 : 9), jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí ve 2 ml DMF a ke vzniklému roztoku se
-19CZ 280359 B6 přidá 1 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a potom 100 mg methanolu. Směs se 18 hodin míchá, rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší, zkoncentrují a přidá se k nim nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 35 mg cis-3-(2-ethyl-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 327 až 329 eC.
Příklad 10
Roztok 4,5 g cis-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-furan-2,5-diontrifluoracetátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 6 (i)/ a 6 g 40% vodného formaldehydu ve 200 ml methanolu se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem s Raneyovým niklem. Ochlazený roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaná pevná látka se rozpustí ve 20 ml DMF a 20 ml 33% vodného roztoku amoniaku a vzniklý roztok se zahřívá na 140 C v uzavřené nádobě. Ochlazený roztok se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagleu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (90 : 18 : 3 : 2), jako elučního činidla. Po vykrystalování z methanolu se získá 70 mg cis-3-(2-formyl-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4': 4 z 5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol2,5-dionu o teplotě tání 334 až 336 ’C.
Příklad 11 (A) Směs 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 45 mg methanolu se přidá k roztoku 150 mg 3-(l-(terč.butoxykarbonyl)-1',3’-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)—9'— -yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 10 ml DMF a směs se 72 hodin míchá. Roztok se odpaří a ke zbytku se přidá 10 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethylacetát (4 : 1), jako elučního činidla. Získá se tak 120 mg 3-(l-(terč.butoxykarbonyl)-l’,3'-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 232 až 235 °C.
(B) Suspenze 110 mg produktu získaného ve stupni (A) v 1 ml ethylacetátu se nechá reagovat s 5 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu v průběhu 24hodinového míchání. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se vysuší. Získá se tak 85 mg hydrochloridu 3-(l-(terč.butoxykarbonyl)-l',3'-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-9'-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 342 ’C (za rozkladu).
Výchozí furandionová látka se připraví takto:
-20CZ 280359 B6 (i) Roztok 17,7 g ethyl 2-(ethoxykarbonyl)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo/l,2-a/indol-2-acetátu ve 200 ml methanolu se zpracovává pod dusíkovou atmosférou s 1,5 g 10% palladiovaného aktivního uhlí a 10 g mravenčanu amonného. Směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, potom se ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 16,5 g ethyl 2-(ethoxykarbonyl) -2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-pyrrolo/l,2-a/indol-2-acetátu.
(ii) Roztok 16,5 g produktu ze stupně (i) ve 200 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou zpracovává se 14 ml triethylaminu a 7,6 g acetanhydridu. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se odpaří s toluenem a potom rozpustí v methanolu pod atmosférou dusíku. K roztoku se přidá 1,5 g 10% palladiovaného aktivního uhlí a 10 g mravenčanu amonného a směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Suspenze se ochladí a přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan (1 : 3), jako elučního činidla. Získá se 9,65 g ethyl 2-(ethoxykarbonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo/l,2-a/-indol-2-acetátu.
(iii) Roztok 1,2 g produktu ze stupně (ii) ve 25 ml ethanolu se zpracovává se 7,6 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 17 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Roztok se zkoncentruje a zbytek se zředí vodou. Roztok se promyje ethylacetátem a okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje dichlormethanem a extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Triturací zbytku s diethyletherem se získá 714 mg 2-karboxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo/1,2-a/-indol-2-octové kyseliny o teplotě tání 211 až 215 ’C (za rozkladu).
(iv) Směs 650 mg produktu ze stupně (iii) a 480 mg uhličitanu amonného se pod dusíkovou atmosférou zahřívá na 200 °C. Po ochlazení se zbytek rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 594 mg 1',3'-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-2,5-dionu o teplotě tání 215 až 220 °C.
(v) Roztok 580 mg produktu ze stupně (iv) v 5 ml THF se pod dusíkovou atmosférou přidá k míchané suspenzi 920 mg lithiumaluminiumhydridu v 10 ml THF. Směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se a přidá se k ní 10 ml vody a 2 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje ethylacetátem. Filtrát se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze roztoku se promyjí roztokem chloridu sodného a zkoncentrují. Získá se tak 510 mg 1',3'-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indolu) o teplotě tání 90 až 92 °C.
(vi) Roztok 500 mg produktu ze stupně (v) v 15 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 0,4 ml triethylaminu a 580 mg diterc.butyldikarbonátu. Reakční směs se 17 hodin míchá a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (1 : 2), jako elučního činidla. Získá se 440 mg l-(terc.butoxykarbonyl)-l',3'-dihydro
-21CZ 280359 B6 spiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indolu) o teplotě tání 104 až 106 °C.
(vii) Podobným způsobem jako podle příkladu 1 (vii) se z 430 mg produktu ze stupně (ví) získá 160 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-1',3 *-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu.
Příklad 12
Roztok 360 mg 3-(l’,3'-dihydro-l-methylspiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan2,5-dionu v 10 ml DMF se nechá reagovat s 1,7 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 128 mg methanolu. Roztok se 17 hodin zahřívá na 60 ’C a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se odpaří s 10 ml methanolu a přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : methanol (9 : 1). Získaná pevná látka se suspenduje v ethylacetátu a na suspenzi se působí nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Suspenze se promíchá a pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se 250 mg 3-(1',3'-dihydro-l-methylspiro(pyrrolidin-3,2’-pyrrolo/1 ,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 250 až 252 ’C.
Výchozí furandionová sloučenina se připraví takto:
(i) Roztok 1,96 g 1',3'-dihydrospiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1 , 2-a/indol ) -2 , 5-dionu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 11 (iv)/ v 10 ml DMF se přikape k míchané suspenzi 330 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji v 10 ml DMF. Ke směsi se přidá 1 ml jodmethanu a směs se 17 hodin míchá. Směs se zředí vodou, neutralizuje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu, a tím se získá 1,81 g l',3'-dihydro-l-methylspiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-2,5-dionu o teplotě tání 154 až 156 eC.
(ii) Podobným způsobem jako v přikladu 11 (v) se z 1,8 g produktu ze stupně (i) získá 1,07 g l',3'-dihydro-l-methyl-spiro(pyrrolidin-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indolu) o teplotě tání 81 až 83 C.
(iii) Roztok 1,03 g produktu ze stupně (ii) v 10 ml ethylacetátu se nechá reagovat se 2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se k němu 0,4 ml oxalylchloridu. Po 15 minutách se přidá směs 860 mg l-methylindol-3-octové kyseliny a 2,5 ml triethylaminu rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (120 : 14 : 3 : 2), jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získá se 380 mg 3-(1',3'-dihydro-l-methylspiro(pyrroli
-22CZ 280359 B6 din-3,2'-pyrrolo/1,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu.
Příklad 13
Podobným způsobem jako v příkladu 11 se z 285 mg 3-(8,9-dihydro-1’-methylspiro(pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu získá 232 mg 3-(8,9-dihydro-1'-methylspiro(pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě táni 220 ’C (za rozkladu).
Furandionová výchozí látka se připraví takto:
(i) K míchanému roztoku 2,52 ml diisopropylaminu ve 20 ml THF ochlazenému v lázni na -78 *0 pod argonovou atmosférou se přidá 11,25 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Ke směsi se přidá roztok 2,85 g ethyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7-karboxylátu v 80 ml THF. Po 10 minutách se přidá 1,46 ml ethylbromacetátu a chladicí lázeň se odstaví. Směs se míchá a potom zředí diethyletherem. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, dále vodou a nakonec roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát : n-hexan (1 : 9), jako elučního činidla. Získá se 2,55 g ethyl 7-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/-indol-7-acetátu.
(ii) Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 11 (iii) se z 2,5 g produktu ze stupně (i) získá 1,95 g 7-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7-octové kyseliny o teplotě tání 185 až 188 C.
(iii) Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 11 (iv), se z 2,02 g produktu (ii) získá 1,8 g 8,9-dihydrospiro- (pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidin)-2’,5'-dionu o teplotě tání 208 až 210 C.
(iv) Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 12 (i), se z 1,04 g produktu ze stupně (iii) získá 780 mg 8,9-dihydro-1'-methylspiro(pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidin)-2',-
5’-dionu o teplotě tání 158 až 164 °C.
(v) Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 11 (v), se z 930 mg produktu ze stupně (iv) získá 470 mg 8,9-dihydro-1'-methylspiro(pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidinu) o teplotě táni 55 až 58 ’C.
(ví) Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 12 (iii) se z 460 mg produktu ze stupně (v) získá 280 mg 3-(8,9-dihydro-1'-methylspiro(pyrido/1,2-a/indol)-7(6H),3'-pyrrolidin) -10-yl)—4—(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 238 až 240 °C.
-23CZ 280359 B6
Příklad 14
Směs 1,21 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 132 mg methanolu se přidá k roztoku 400 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3’,4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionhydrochloridu ve 30 ml DMF a míchá 48 hodin. Dále se přidá 100 mg methanolu a 0,95 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu, směs se 2 hodiny zahřívá na 45 °C a potom se nechá stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, dichlormethanu a methanolu. Získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se zkoncentruje. Přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se suspenduje ve vodě, suspenze se promíchá a potom se pevná látka znovu odfiltruje a vysuší. Získaná pevná látka se suspenduje v ethylacetátu, suspenze se promíchá a potom se pevná látka znovu odfiltruje a vysuší. Získá se 235 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání nad 330 eC.
Furandionhydrochlorid, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:
(i) Ze směsi 29,3 g diethyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido-/l,2-a/indol-7,8-dikarboxylátu, 100 ml pyridinu a 38 ml acetanhydridu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 33 g diethyl 9-acetoxy-6,7-dihydropyrido/1,2-a/indol-7,8-dikarboxylátu.
(ii) Roztok 33 g produktu ze stupně (i) ve 250 ml ethanolu a 25 g triethylaminu se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladiovaného aktivního uhlí. Katalyzátor se dofiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu a organická vrstva se postupně promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší a odpaří. Získaný olejovitý produkt se rozpustí v ethanolu, k roztoku se přidá ethoxid sodný a směs se 1 hodinu míchá. Potom se roztok ochladí na 0 ’C a pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 15,9 g trans-diethyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7,8-dikarboxylátu o teplotě tání 74 až 76 ’C.
(iii) K míchanému roztoku 10,0 g produktu ze stupně (ii) ve 150 ml THF se pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidá 40 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Směs se pomíchá a potom se k ní přidá 1,4 ml vody a 2,3 ml 2M hydroxidu sodného a potom ještě 3,5 ml vody. Sraženina se odfiltruje a promyje směsi tetrahydrofuran : diethylether (1 : 1). Filtrát se odpaří, přičemž se získá 6,8 g trans-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7,8-dimethanolu o teplotě tání 162 až 163 °C.
(iv) K míchanému roztoku 6,8 g produktu ze stupně (iii) ve 150 ml dichlormethanu se přidá 35 ml triethylaminu a 11,3 g anhydridu methansulfonové kyseliny. Roztok se míchá pod dusíkovou atmosférou a potom zředí dichlormethanem. Potom se roztok promyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší a odpa
-24CZ 280359 B6 ří. Ke zbytku se přidá ethanol, který se potom znovu odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,3 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis-((methansulfonyloxy)methyl)pyrido/l,2-a/indolu. Vzorek této látky se přečistí chromátografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2 : 1), jako elučního činidla. Tak se získá pevná látka o teplotě tání 139 až 141 °C.
(v) Roztok 8,0 g produktu ze stupně (iv) a 20,0 g benzylaminu v 700 ml toluenu se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol : dichlormethan (1 : 50 až 1 : 20), jako elučního činidla. Získá se 6,55 g trans-2-benzyl-2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu o teplotě tání 114 až 116 ’C.
(vi) Roztok 3,0 g produktu ze stupně (v) ve 150 ml methanolu se nechá reagovat s 3,0 g mravenčanu amonného a 1,2 g 10% palladiovaného aktivního uhlí. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku a potom přefiltruje. Katalyzátor se promyje methanolem a filtráty se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se suspenduje v nasyceném roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, suspenze se pomíchá a potom přefiltruje. Pevná látka se vysuší, čímž se získá 2,0 g trans-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indolhydrochloridu o teplotě tání 308 až 311 ’C.
(vii) Roztok 1,97 g prodůktu ze stupně (vi) ve 300 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 1,72 g triethylaminu. Získaná směs se pod dusíkovou atmosférou ochladí na 0 °C a potom se na ni působí 1,87 g diterc.butyldikarbonátu. Po promíchání se směs promyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,4 g pevné látky. Vzorek této látky se trituruje s petroletherem, přičemž se získá trans-2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu o teplotě tání 217 až 218 ’C.
(viii) 1,08 g oxalylchloridu se přidá k roztoku 2,7 g produktu ze stupně (vii) ve 100 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po 0,25 hodiny se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se přidá k míchanému roztoku 2,5 ml triethylaminu a 1,64 g 1-methylindol-3-octové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Po 24 hodinách se roztok promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií za silikagelu za použití směsi ethylacetát : petrolether (1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 1,2 g trans-3-(2-(terč.butoxykarbonyl )-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 265 až 266 ’C.
(ix) Suspenze 900 mg produktu ze stupně (viii) v 5 ml ethylacetátu se zpracovává 10 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Po 2 hodinách se pevná látka odfiltruje a vysuší. Získá se 720 mg trans-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-25CZ 280359 B6
-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání nad 340 ’C.
(x) Suspenze 640 mg produktu ze stupně (ix) ve 190 ml methanolu se nechá reagovat s 325 mg 40% vodného formaldehydu v přítomnosti Raneyova niklu a získaná směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Vždy po 0,5 hodiny se přidá dalších 250 mg vodného formaldehydu. Ochlazený supernatant se dekantuje a zbytek se promyje methanolem. Organický roztok se odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a působí se na něj nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 445 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3’,4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 244 až 247 -C.
Příklad 15
Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 11, se z trans-3-(2-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 14/ získá trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4 , 5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid o teplotě tání 296 až 273 °C.
Příklad 16
Podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 14, se z (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l , 2-a/indolformiátu získá (a)-trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4 *:4,5/-pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid o teplotě tání 325 až 328 ’C; /alfa/D 20 = + 65,1° (MeOH,c = 0,06.
Pyridoindolformiát použitý jako výchozí látka se připraví takto:
(i) K suspenzi 11,0 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis-((methansulfonyloxy)methyl)pyrido/l,2-a/indolu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 14 (iv)/ v 60 ml ethanolu se přidá 26 ml (S)-alfa-methylbenzylaminu a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu zpětného toku. Ochlazený roztok se zkoncentruje a sraženina se odfiltruje a přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : petrolether (2 : 1), jako elučního činidla. Získá se 2,1 g trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-(alfa(S)-methylbenzyl)-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu, diastereomeru A, o teplotě tání 153 “C, /alfa/D 20 = + 17,7° (CHC13, c = 0,51) a 1,6 g trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-(alfa(S)-methylbenzyl)-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu, diastereomeru B, o teplotě tání 154 až 156 °C; /alfa/D2(^ = - 54,2 °C (CHC13, c = 0,49).
-26CZ 280359 B6 (ií) Na suspenzi 1,4 g získaného diastereomeru v 80 ml methanolu se působí 10% palladiovaným aktivním uhlím a 1,4 g mravenčanu amonného. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku, potom se ochladí a přefiltruje. Katalyzátor se prošije methanolem a filtrát se odpaří. Krystalizací z ethylacetátu se získá 0,87 g (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4·:4,5/pyrido/1,2-a/indolformiátu o teplotě tání 188 až 190 C; /alfa/D 20 = 49 ’C (MeOH, c = 0,04).
Příklad 17
Podobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 14, se z (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/1,2-a/indolformiátu získá (-)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 325 až 328 ’C; /alfa/D 20 = - 108’ (MeOH, c = 0,02).
Pyridoindolformiát použitý jako výchozí látka se připraví takto:
Podobným způsobem jako podle příkladu 16 (ii) se z trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-(alfa(S)-methylbenzyl)-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu, diastereomeru B, /připraveného způsobem popsaným v příkladu 16 (i)/ získá (-)-trans-2,3,Sa,4,11,11a-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4 *:4,5/pyrido/l,2-a/indolformiát o teplotě tání 208 až 212 ’C; /alfa/D 20 = - 49,9’ (MeOH, c = 0,05).
Příklad 18
Podobným způsobem jako podle příkladu 15 se z (+)-trans-3-(2-( terč.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4’:4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu připraveného podobné, jako je to popsáno v příkladu 14 (vii) a (viii) z (+)-trans-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',44,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 16/ získá (+)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid o teplotě tání 276 až 280 ’C; /alfa/D 20 = 50,1’ (MeOH, c = 0,05).
Přiklad 19
Podobným způsobem, jako podle příkladu 15 se z (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3·,4':4,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 17/ získá (-)-trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l ,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid o teplotě tání nad 330 ’C (za rozkladu); /alfa/D 2 = - 59,6’ (MeOH, C = 0,06).
-27CZ 280359 B6
Příklad 20
Roztok 100 mg (4-)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3' , 4 ' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionhydrochloridu ve 4 ml DMF a 4 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá na 140 °C v uzavřené nádobé. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se 12 mg (4-)-trans-3-( 2-formyl-2,3,3a, 4,11, lla-hexahydro-lH-pyrrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 316 až 318 ’C; /alfa/D 20 = 4- 59° (MeOH, c = 0,05).
Furandionhydrochlorid o teplotě tání nad 340 °C použitý jako výchozí látka se připraví způsobem popsaným v příkladu 14 z ( + )-trans-2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/31 ,4 ' : 4 ,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 16/.
Příklad 21
Podobným způsobem jako podle příkladu 1(A) se z 3-(7,9-dihydro-l-methylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3'-piperidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetátu získá 3-(7,9-dihydro-1’-methylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3'-piperidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 144 až 14$ ’C.
Furandion použitý jako výchozí látka se připraví takto:
(i) K roztoku 400 mg 3-(1-terc.butoxykarbonyl)-7’,9'-dihydrospiro(piperidin-3,8’(6'H-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 10 ml ethylacetátu se přidá 10 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 240 mg 3-(7’,9'-dihydrospiro(piperidin- 3 ,8'(6’H-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 162 až 165 °C.
(ii) Na roztok 238 mg produktu ze stupně (i) ve 20 ml dimethylformamidu se působí 100 mg uhličitanu draselného a 100 mg dimethylsulfátu. Získaná směs se míchá, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Přečištění se provede chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (90 : 21 : 2 : 3), jako elučního činidla. Získá se 75 mg 3-(7,9-dihydro-l'-methylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3'-piperidin)-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetátu o teplotě tání 174 až 178 C.
Příklad 22 (A) Směs 285 mg 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 31 mg methanolu se přidá k roztoku 100 mg 3-(2-(terc.butoxyformamido)-7’,9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8’(61H)-pyrido/1,2-a/indol)—10'— -yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 2 ml DMF a vzniklá směs se míchá pod dusíkovou atmosférou při 60 °C.
-28CZ 280359 B6
Potom se směs nalije do 10 ml vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 85 mg 3-(2-((terč.butoxyformamido)-7',9’-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 113 až 114 ’C.
(B) Roztok 85 mg produktu ze stupně (A) v 5 ml ethylacetátu se nechá reagovat s 10 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina octová : voda (90 : 21 : 2 : 3), jako elučního činidla. Získá se 22 mg 3-(2-amino-7',9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6Ή)-pyrido/1 ,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 190 ’C (za rozkladu).
Furandionová výchozí látka se připraví takto:
(i) Suspenze 1,5 g natriumhydridu v 50 ml DMF se smíchá s roztokem 14,35 g ethyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/l,2-a/indol-8-karboxylátu v 50 ml DMF pod atmosférou dusíku. Směs se míchá a potom se k ní přidá roztok 13,7 g terc.butyl 4-brombutyrátu v 50 ml DMF. Potom se směs 48 hodin zahřívá na 60 °C, ochladí se a nalije do 500 ml vody. Směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 9,5 g terc.butyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/l,2-a/indol-8-butyrátu o teplotě tání 104 ’C.
(ii) Roztok 9,5 g produktu ze stupně·(i) ve 200 ml ethanolu se smíchá se suspenzí Raneyova niklu ve vodě a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená směs se přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 7,80 g terc.butyl 8-(ethoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-butyrátu.
(iii) Roztok 7,78 g produktu ze stupně (ii) v 50 ml THF se přidá k roztoku 2,83 g terč.butoxidu draselného v THF. Směs se míchá pod atmosférou dusíku, potom se nalije do 100 ml vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 1,25 g terc.butyl 7',9'-dihydro-2-οχόspiro(cyklopentan-1,8’(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-3-karboxylátu o teplotě tání 129 až 131 °C.
ze stupně (iii) ve 100 ml ml kyseliny trifluoroctové Roztok se míchá a potom se se odstraní za sníženého tlaku (iv) Roztok 1,20 g produktu dichlormethanu se nechá reagovat s při -10 °C pod atmosférou dusíku, k nému přidá toluen. Rozpouštědla a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (95 : 5), jako elučního činidla. Získá se 0,70 g 7',9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-2-onu o teplotě tání 128 až 130 “C.
(v) Roztok 0,73 g hydroxylaminhydrochloridu a 1,41 g hydroxidu draselného ve vodě se přidá k roztoku 0,50 g produktu ze stupně (iv) v methanolu a získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená reakční směs se neutralizuje nasyceným
-29CZ 280359 B6 roztokem chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 0,43 g 7',9’-dihydrospiro(cyklopentan-1,8 ’(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-onoximu o teplotě tání 211 °C (za rozkladu).
(ví) Roztok 1,0 g produktu ze stupně (v) v THF se přidá k suspenzi 300 mg lithiumaluminiumhydridu v THF. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se a nalije do 100 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou a kyselé promývací louhy se zalkalizují 2M hydroxidem sodným a extrahují dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 550 mg 7’,9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol)-2-aminu.
(vii) Roztok 850 mg produktu ze stupně (ví) v 10 ml dichlormethanu se přidá k ledové chladnému roztoku 765 mg diterc.butyldikarbonátu a 354 mg triethylaminu v dichlormethanu. Směs se míchá a potom promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 1,20 g 2-(terc.butoxyformamido)-7',9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indolu).
(viii) 493 mg oxalylchloridu se přidá k roztoku 1,20 g produktu ze stupně (vii) v 50 ml dichlormethanu při teplotě -78 °C. Přidá se roztok 735 mg l-methylindol-3-octové kyseliny a 1,78 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu při teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (95 : 5), jako elučního činidla. Získá se 643 mg 3—(2— -(terč.butoxyformamido)-7',9'-dihydrospiro(cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě táni 123 až 125 “C.
Příklad 23
Podobně jako v příkladu 14 se z trans-3-(2-(terč.butoxyformamido)-8’,9’-dihydrospiro(cyklopentan-1,7'(6’H)-pyrido-/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(1-methy1-3-indoly1)furan-2,5-dionu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 4/ získá trans-3-(8',9'-dihydro-2-dimethylaminospiro(cyklopropan-l,7'(6 Ή)-pyrido/1,2-a/indol )-10’-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 258 až 261 °C (za rozkladu).
Následující příklady ilustruji typické farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu:
Příklad A
Konvenčním způsobem je možno připravit tablety, které mají následující složeni
-30CZ 280359 B6
Složka pro tabletu
| sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek stearan hořečnatý | 5,0 mg 125,0 mg 75,0 mg 4,0 mg 1,0 mg |
| Celková hmotnost tablety | 210,0 mg |
Příklad B
Konvenčním způsobem je možno připravit kapsle následujícího složení:
| Složka | pro kapsli |
| sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek | 10,0 mg 165,0 mg 20,0 mg 5,0 mg |
| Celková hmotnost náplně kapsle | 200,0 mg |
PATENTOVÉ
Claims (13)
- NÁROKY1. Substituované pyrroly obecného vzorce I (I) kdeR1 a R3 dohromady tvoří vazbu a R2 představuje atom vodíku neboR1 a R2 dohromady tvoří vazbu a R3 představuje atom vodíku;-31CZ 280359 B6 každý ze symbolůR4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylskupinu;QR představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo fenalkylskupinu;X představuje skupinu obecného vzorce -N(R9)- nebo kde R9, R10 a R11 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu, fenalkylskupinu nebo alkanoylskupinu;m představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2 a n představuje číslo s hodnotou od 1 do 3, přičemž součet m + n má hodnotu od 1 do 3;p představuje číslo s hodnotou od q představuje číslo s hodnotou od přičemž součet p + q má hodnotu skupinu vzorce -N(R9)-;součet p + q má hodnotu 1 skupinu vzorce -CHN(R10íR11)- a R1 součet p + q má hodnotu 0 skupinu vzorce -CHN(R10 ,R1:L)- a R10 do 4 a0 do 4,
- 2 až 4, pokud X představuje až 5, pokud X představuje a R2 dohromady tvoří vazbu;až 4, pokud X představuje a R3 dohromady tvoří vazbu;a přičemž p představuje číslo 1 až 4, pokud X představuje skupinu vzorce -N(R9)-, R1 a R3 dohromady tvoří vazbu a m znamená číslo 0;a pod pojmem alkyl”, ať již se vyskytuje osamocené nebo v kombinaci, se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina s 1 až 4 atomu uhlíku;a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami .2. Substituované pyrroly podle nároku 1, R1 a R3 dohromady tvoří vazbu a R2 představuje atom vodíku, X představuje skupinu vzorce -N(R9)-, m, n, p a q znamená vždy číslo 1.
- 3. Substituované pyrroly podle nároku 1, kde R1 a R2 dohromady tvoří vazbu a R3 představuje atom vodíku, X představuje skupi-32CZ 280359 B6 nu vzorce -N(R9)-, m, n a q znamená vždy číslo lap představuje číslo 2.
- 4. Substituované pyrroly podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R4, R5, R6 a R7 představuje vždy atom vodíku.
- 5. Substituované pyrroly podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdeQR představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu.
- 6. Substituované pyrroly podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R9 představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu.
- 7. Substituované pyrroly podle nároku 1 nebo kteréhokoliv z nároků 4 až 6, kde každý ze symbolů R10 a R11 představuje současné atom vodíku nebo současně přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu.
- 8. Substituované pyrroly podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího:3-(6,7,8,9-tetrahydrospiro(pyrido/1,2-a/indol-8,3'-pyrrolidin)-10-yl)-4-(1-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion;cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo-(3’,4':4 f5)pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-on a trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-hexahydro-2-methyl-lH-pyrrolo/3',4': 4 t 5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-on.
- 9. Meziprodukty pro výrobu substituovaných pyrrolů obecného vzorce I podle nároku 1 se strukturou odpovídající obecnému vzorci II kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p a q mají význam uvedený v nároku 1 a X’ představuje skupinu obecného vzorce-33CZ 280359 B6-N(R9 )- nebo -CHN(R10 ,R1]- )-, kde R9 , R10 a R11' představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbonylskupinu.
- 10.Substituované pyrroly podle některého z nároků 1 až 8 pro použití jako protizánětlivé, imunologicky, onkologicky, bronchopulmonárně, dermatologicky a kardiovaskulárně účinných látek pro léčení asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo jako účinných látek pro stimulaci růstu vlasů.
- 11.Způsob výroby substituovaných pyrrolů obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se (a) význam vzorce mají představuje skupinu obecného pll'\_ ' nlO 1 tjll ' kde uvedený v nároku 1 a-N(R9')- nebo -CHN(R10',RX1')-, kde R9', R10’ a Rix představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbonylskupinu, nechá reagovat s amoniakem za tlaku nebo s hexamethyldisilazanem a methanolem, potom se popřípadě odštěpí všechny alkoxykarbonylskupiny nebo aralkoxykarbonylskupiny, přítomné v reakčním produktu nebo se (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R8 představuje atom vodíku, debenzyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R8 představuje benzylskupinu a (c) je-li to žádoucí, kyselá sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky vhodnou sůl s bází nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.-34CZ 280359 B6
- 12.Farmaceutický prostředek, zejména protizánětlivý, imunologický, onkologický, bronchopulmonární, dermatologický nebo kardiovaskulární prostředek nebo prostředek pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo pro stimulaci růstu vlasů, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrrol podle některého z nároků 1 až 8 a terapeuticky inertní nosičovou látku.
- 13.Použití substituovaného pyrrolu podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostředku proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním, dermatologickým nebo kardiovaskulárním chorobám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím nebo pro stimulaci růstu vlasů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017269A GB9017269D0 (en) | 1990-08-07 | 1990-08-07 | Substituted pyrroles |
| GB919109959A GB9109959D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | Substituted pyrroles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS243591A3 CS243591A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280359B6 true CZ280359B6 (cs) | 1995-12-13 |
Family
ID=26297468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912435A CZ280359B6 (cs) | 1990-08-07 | 1991-08-06 | Substituované pyrroly, způsob jejich výroby, léčiva na jejich bázi a způsob jejich výroby |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470490B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0780880B2 (cs) |
| KR (1) | KR100233964B1 (cs) |
| AT (1) | ATE179710T1 (cs) |
| AU (1) | AU649699B2 (cs) |
| CA (1) | CA2046801C (cs) |
| CZ (1) | CZ280359B6 (cs) |
| DE (1) | DE69131190T2 (cs) |
| DK (1) | DK0470490T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1521A1 (cs) |
| ES (1) | ES2132076T3 (cs) |
| FI (1) | FI95909C (cs) |
| GR (1) | GR3030677T3 (cs) |
| HU (1) | HU210547B (cs) |
| IE (1) | IE912787A1 (cs) |
| IL (1) | IL99064A (cs) |
| IS (1) | IS1682B (cs) |
| MC (1) | MC2279A1 (cs) |
| MY (1) | MY106400A (cs) |
| NO (1) | NO179143C (cs) |
| NZ (1) | NZ239216A (cs) |
| PT (1) | PT98583B (cs) |
| RO (1) | RO112724B1 (cs) |
| RU (1) | RU2075474C1 (cs) |
| SK (1) | SK279566B6 (cs) |
| UA (1) | UA27100A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9123396D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
| JPH07504673A (ja) * | 1992-03-20 | 1995-05-25 | ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド | 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体 |
| AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
| US5721230A (en) * | 1993-05-10 | 1998-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US5405864A (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemotherapeutic maleimides |
| HUT69164A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-28 | Lilly Co Eli | Improved process for producing bis-indolyl-maleimide derivatives |
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| SG63570A1 (en) * | 1993-12-07 | 1999-03-30 | Lilly Co Eli | Protein kinase c inhibitors |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5541347A (en) * | 1993-12-07 | 1996-07-30 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
| US6025897A (en) | 1993-12-21 | 2000-02-15 | 3M Innovative Properties Co. | Display with reflective polarizer and randomizing cavity |
| US6804058B1 (en) | 1993-12-21 | 2004-10-12 | 3M Innovative Properties Company | Electroluminescent light source and display incorporating same |
| EP1449529B1 (en) * | 1993-12-23 | 2010-01-27 | Eli Lilly And Company | Protein Kinase C Inhibitors |
| US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5554608A (en) * | 1994-09-28 | 1996-09-10 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| WO1998018466A2 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof |
| TR199902923T2 (xx) * | 1997-06-02 | 2000-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Yumu�ak kas h�cresi �o�almas� inhibit�rleri olarak (imidazol-5-il)metil-2-kuinolinon t�revleri. |
| DE19802708A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel- und Druckgeschwüren |
| JP2002520315A (ja) | 1998-07-08 | 2002-07-09 | ハーバー ブランチ オーシャノグラフィック インスティテューション インク． | ビスインドール誘導体および抗炎症剤としてのそれらの使用 |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| FR2796274B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| TWI335221B (en) | 2001-09-27 | 2011-01-01 | Alcon Inc | Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma |
| CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
| TWI324604B (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
| MXPA06001524A (es) | 2003-08-08 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden estaurosporinas. |
| US20070232658A1 (en) * | 2004-04-08 | 2007-10-04 | Jurgen Wagner | Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction |
| RU2413511C2 (ru) * | 2004-04-08 | 2011-03-10 | Новартис Аг | Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата |
| FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3169337A1 (en) | 2014-07-17 | 2017-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
| WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89167A (en) * | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| PT93947B (pt) * | 1989-05-05 | 1996-11-29 | Goedecke Ag | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1991
- 1991-07-11 CA CA002046801A patent/CA2046801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RO RO148021A patent/RO112724B1/ro unknown
- 1991-07-30 DE DE69131190T patent/DE69131190T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 AT AT91112829T patent/ATE179710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 MC MC912209A patent/MC2279A1/fr unknown
- 1991-07-30 ES ES91112829T patent/ES2132076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 DK DK91112829T patent/DK0470490T3/da active
- 1991-07-30 EP EP91112829A patent/EP0470490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NZ NZ239216A patent/NZ239216A/en unknown
- 1991-08-02 HU HU912589A patent/HU210547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IL IL9906491A patent/IL99064A/en unknown
- 1991-08-02 IS IS3741A patent/IS1682B/is unknown
- 1991-08-06 DZ DZ910109A patent/DZ1521A1/fr active
- 1991-08-06 MY MYPI91001423A patent/MY106400A/en unknown
- 1991-08-06 JP JP3219401A patent/JPH0780880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 NO NO913051A patent/NO179143C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 KR KR1019910013605A patent/KR100233964B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 CZ CS912435A patent/CZ280359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 PT PT98583A patent/PT98583B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 RU SU915001208A patent/RU2075474C1/ru active
- 1991-08-06 IE IE278791A patent/IE912787A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 SK SK2435-91A patent/SK279566B6/sk unknown
- 1991-08-07 AU AU81672/91A patent/AU649699B2/en not_active Ceased
- 1991-08-07 UA UA5001208A patent/UA27100A1/uk unknown
- 1991-08-07 FI FI913754A patent/FI95909C/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401759T patent/GR3030677T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280359B6 (cs) | Substituované pyrroly, způsob jejich výroby, léčiva na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| US5292747A (en) | Substituted pyrroles | |
| EP0384349B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US6777406B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotinin agonists and antagonists | |
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| AU694611B2 (en) | Bicyclic substituted hexahydrobenz{e}isoindole alpha-1- adrenergic antagonists | |
| LV11690B (en) | Tetracyclic derivatives, process of preparation and use | |
| JPWO1991018901A1 (ja) | インドール誘導体 | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| AU678435B2 (en) | Substituted pyrroles | |
| KR20010051779A (ko) | 캄프토세신 유사 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| DE60212357T2 (de) | Pyrrolderivate zur behandlung von durch cytokine vermittelte krankheiten | |
| JP3781698B2 (ja) | 新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US4973593A (en) | Novel compounds for the treatment of hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010806 |