JPH07504673A - 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 抗ウィルス活性を有するインドール誘導体本発明は、幾つかのインドール誘導体 、これらの塩、エステル及び生理学的に機能的な誘導体、医学的な治療における これらの使用、並びに少なくとも一種のウィルス感染の治療若しくは予防のため の医薬を製造するためにこれらを使用することに関する。

人の最も一般的なウィルス性疾患の原因は、ＤＮＡウィルス、即ちヘルペスグル ープのウィルスである。このグループには、単純性庖疹ウィルス（Ｈ３Ｖ）、水 痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）、サイ１−メガロウイルス（ＣＭＶ）　、エプス タイン−バーウィルス　（ＥＢＶ）及びヒトヘルペスウィルス６（ＨＨＶ６）が 含まれる。Ｈ５ＶＩ及びＨ３Ｖ２は、人の最も一般的な病原菌の一部である。こ れらのウィルスのほとんどは、宿主の神経細胞に生存しうる。一度感染すると、 個体は、再発性の臨床症状の危険な状態で、物理的及び精神的に悲惨な感染をす る。

Ｈ３Ｖ感染は、しばしば皮膚、口及び／又は生殖器の広範囲な衰弱した病変で特 徴づけられる。−次感染は、ウィルスに予め曝された個体で感染するよりも重篤 となる傾向があるが、無症状でありうる。Ｈ３Ｖによる眼の感染は、角膜炎又は 白内障を引き起こし、これによって宿主の視力を危険にさらしうる。新生児、Ａ ＩＤＳ患者を含む免疫が破壊された患者の感染又は中枢神経系への感染の浸透は 、致命的であることがわかっている。

ウィルスの伝染は、宿主と受容者との間の直接の物理的接触に因っており、従っ てＨ３Ｖ感染の蔓延は、特に効果的なワクチンがまだ利用できないので非常に重 要な社会的問題であると考えられている。

水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）はヘルペスウィルスであり、水痘及び帯状庖疹 の原因となる。水痘は、免疫を持たない宿主で起こる一次疾患であり、幼児では 通常、発疹と熱にで特徴づけられる穏やかな疾患である。帯状庖疹（Ｓｈｉｎ− ｇｌｅｓ　ｏｒ　ｚｏｓＬｅｒ）は、予め水痘−帯状庖疹ウィルスに感染した成 人で起こる再発性の形態の疾患である。帯状庖疹の臨床症状は、神経痛及び分布 が一側性及び皮膚筒柱である水泡性皮膚発疹によって特徴づけられる。炎症の広 がりは、麻痺や痙彎を引き起こす。昏睡は、髄膜が冒された場合に起こりうる。

免疫不全の患者では、ｖＺＶは、重篤若しくは致命的でさえある疾患を起こしな がら広まる。ＶＺＶは、移植の目的若しくは悪性新生物の治療のための免疫抑制 剤を投与されている患者にとって重要な関心事であり、エイズ患者の免疫系の欠 陥に起因する彼らの重篤な合併症となる。

他のヘルペスウィルスと同様に、ＣＭＶによる感染は、ウィルスと宿主を一生結 合させ、−次感染に続いてウィルスが多年にわたって流出されうる。妊娠中の母 体の感染による先天的な感染は、死亡若しくは多くの疾患（小頭蓋症、肝牌腫大 症、黄痕、知能発達遅れ）、失明となるような角膜炎、又はそれほと重篤な形態 でない場合でも成長不全、及び胸部及び耳の感染に羅感じやすくなるというよう な臨床的影響を与えうる。例えば、悪性腫瘍、移植後の免疫抑制剤での治療又は 人免疫不全ウィルスによる感染の結果として、免疫破壊された患者のＣＭＶ感染 は、網膜炎、肺炎、消化器疾患、及び神経系疾患を与えうる。エイズ患者のＣＭ Ｖ感染は、成人の５０〜８０％の比率で、潜伏した形態で存在し、免疫が破壊さ れた患者で再活性化される得るので、支配的な原因又は羅患となる。

エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）は、感染性の単核細胞症及び繊毛性白斑 症（ｈａｉｒｙ　Ｉｅｕｋｏｐｌａｋｉｓ）を起こし、鼻咽頭癌、免疫芽球性リ ンパ腫、バーキットリンパ腫のような人癌の原因菌であるとも示唆されている。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、ヒトに感染するウィルスを含有する小ＤＮＡで ある。これは、ヘパドナウィルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉ　ｒｕｓｅｓ）として知 られる密接に関連したウィルスのクラスの一員であり、この夫々の一員は、哺乳 類若しくはウッドチャック及びアヒルのような鳥類の宿主に選択的に感染する。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、主に世界的に重要なウィルス性病原体である。

このウィルスは、−次肝細胞性癌に原因論的に関連しており、世界の肝癌の８０ ％の原因となっていると考えられている。合衆国においては、毎年１万Å以上の 人が、ＨＢＶに関連した病気で入院しており、平均２５０人が激痛性の疾患で死 亡している。合衆国には現在、５００゜０００〜１，０００，０００の感染性保 因者がいると評価されている集団が含まれている。慢性活動性肝炎には、２５％ 以上の保因者が発見されており、しばしば硬変へ進行する。

ＨＢＶ感染の臨床的影響は、頭痛から発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及び 腹痛にまで渡る。ウィルスの複製は、通常免疫応答（人では回復の過程が数週間 から数カ月続（）によって制御されているが、感染がよりひどくなれば先に概説 したように永続的な慢性肝疾患になりうる。

特に重要とされているウィルスの一部には、ＲＮＡウィルスがある。これらは、 レトロウィルスである。レトロウィルスは、ＲＮＡウィルスのサブグループを形 成し、これらが複製するためには、まずＤＮＡにこれらのゲノムのＲＮＡを「逆 転写」しなければならない（「転写」は通常ＤＮＡからＲＮＡを合成することを 意味する。）。ＤＮＡの形成において、一度ウイルス性ゲノムがホスト細胞ゲノ ムに取り込まれると、複製の目的でホスト細胞の転写／翻訳機が利用される。

一度取り込まれると、ウィルスのＤＮＡは、ホストＤＮＡから視覚的に区別でき ず、この状態で、ウィルスは細胞が生きている間生存し続ける。

レトロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不 全症候群（ＡＩＤＳ）、若しくはしばしばＡＩＤＳよりも先に起こる症候群にか かっているヒトから再現可能に単離されている。ＡＩ　ＤＳは、致命的な日和見 感染にかかりやすくなる免疫抑制症又は免疫破壊症である。

特徴としては、ＡＩＤＳはＴ−細胞、特に０ＫＴ４表面マーカーに関連したヘル パーインデューサーサブセットの進行性枯渇に関連している。ＨＩＶは、細胞変 性であり、もっばら０ＫＴ４マーカーに関連した細胞に感染し、破壊するように 思われており、ＨＩＶがＡＩＤＳの原因となる病原体であることが一般に認めら れている。

ますます重要となる国際的な健康問題の原因菌として認識されている他のＲＮＡ ウィルスは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎である。慢性の輸血後の非Ａ、非Ｂ型肝炎のケ ースの少なくとも８０％が、Ｃ型肝炎として現在同定されているウィルスに因っ ていることが示されている。急性Ｃ型肝炎感染の場合の約半分は、数カ月間に自 発的に消散されるが、残りは慢性になり、このような場合の全てとは限らないが 、多くの場合、慢性の活性な肝炎は、硬変及び肝細胞癌になる可能性がある。

Ｃ型肝炎ウィルスのゲノムの構造が最近解明され、このウィルスは、フイラビウ イルスと同様の一重鎖ＲＮＡウィルスとして特徴づけられている。

コクサラキーウィルスはエンテロウィルス属に属する。これらは、二十面体のヌ クレオカプシドを含む一重鎖ＲＮＡゲノムを有する。コクサラキーウィルス感染 は、ますます成人及び子どもの一次心筋性疾患原因として認識されている。コク サラキー感染はまた、髄膜炎、胸膜病、水泡性口峡炎、手足口病、呼吸器疾患、 眼疾患、糖尿病及びウィルス感染後の疲労症候群に関連している。後者の場合、 ウィルスのＲＮＡは、筋向及びメツサイト（ｍｅｎｏｃｙｔｅｓ）に検出される 。

欧州特許明細書０３２８０００には、幾つかのインドールカルバゾール誘導体が 開示され、これらの化合物が、血栓、動脈硬化及び高血圧のような心臓及び血管 の障害、炎症過程、アレルギー、癌及び幾つかの中枢神経系に対する変性性の障 害の治療に使用しうろことが示されている。同様の性質が示唆されているマレイ ミド誘導体が欧州特許明細書０３９１０６０に開示されている。

米国特許５，０４３，３３５には、幾つかのインドールカルバゾール及び血栓、 動脈硬化及び高血圧のような心臓及び血管の障害を治療する方法にこれらを使用 することが開示されている。　。

我々は今回、幾つかのインドール誘導体を同定し、該誘導体が、ウィルス感染、 特にレトロウィルス、ヘルペスウィルス、肝炎ウィルスの感染の治療若しくは予 防における使用に適していることを予期せず発見した。

本発明は、少なくとも一種のウィルス性感染の治療若しくは予防のための医薬の 製造に、式（Ｉ）の化合物、又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能 的な誘導体５、又は任意のこれらの溶媒和化合物を使用することにある。

但し、 Ｒ１は −Ｈ； −ＣＯＲＩ°、−ＣＯＯＲ１°であッテ、Ｒ１０が０１，６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、アリールアルキル（例えばベン ジル）、Ｃ１，６アルケニル若しくはＨであるもの；０ＲＩＯ（但し、ＲＩＯは 先に定義した通りである。）；−Ｃアルキル、Ｃ１，８アルケニル若しくはＣ３ ，８シクロアルキルであって、アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部 分が、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、　０ＲＩＯ１でもよく、夫々Ｈ１ＣＯＲ１ ０（Ｒ１０は先に定義した通りである。）、Ｃ１−。アルキル、Ｃ３，７シクロ アルキル、アリール、アリールアルキル、テトラヒドロナフチル若しくはインダ ニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２は、これらが結合しているＮ原子と一緒にな って３−１４−１５−若しくは６−員複素環リング（例えばピペリジン、ピロリ ジン）を形成するものであって、１から３の炭素原子は０、Ｎ及びＳから独立に 選択されるペテロ原子で置き換えうるもの（例えば、モルホリノ、ピペラジン） であり、該リングが可能であれば部分的若しくは完全に不飽和化されているもの 。］、２７５（ＮＨ，Ｓ若しくはＯであり、Ｗ　カＮ　Ｒ１１Ｒ１２（但し、Ｒ １１及びＲ１２は夫々光に定義したとおりである。））、非芳香族複素環、−Ｎ Ｈ−非芳香族複素環及びアリール基であって、 このような複素環及びアリール基が、　０ＲＩＯ１Ｎ　Ｒ１１Ｒ１２，３Ｒ１０ 、−３ＯＲＩＯ１−ｓ。

２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ０，６アルキル（１以 上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されているもの（例えばトリフルオロ メチル））、Ｃ３，６シクロアルキル、ヒトは夫々光に定義したとおりである。

） から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； Ｎ　Ｒ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は先に定義した通りである。）； 一アリール（例えばフェニル）であって、０ＲＩＯ１−キシＣアルキル、ＣＯＮ Ｈ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、Ｒ、Ｒ及びＲ１２は夫々光に定義 した通りである。）から選択された１以上の置換基で任意に置換されているもの ； ＝３から６の炭素原子を含有する環状基であって、前記原子の１から３が０、Ｓ 及びＮから独立に選択されるペテロ原子で置換されうるもの（例えば、チアゾー ル、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、ピペリジン）； −３から６の炭素原子を含有する一ＮＨ−環状基であって、前記原子の１から３ が０、Ｓ及びＮから独立に選択されるペテロ原子で置換されうるもの（例えばチ アゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、ピペリジ ン）であり；Ｒ２及びＲ３は同じでも、異なっていてもよく、夫々独立に −Ｈ； 一〇ＯＲ、−ｃｏＯＲｌｏであって、Ｒ１０がＣ１，６アルキル、Ｃ３−７シク ロアルキル、アリール（例えばフェニル）、アリールアルキル（例えばベンジル ）、Ｃ１−６アルケニル若しくはＨであるもの；０ＲＩＯ（但し、ＲＩＯは先に 定義した通りである。）；’１８アルキル、Ｃ１，８アルケニル若しくはＣ３， ８シクロアルキルであって、アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部分 が、 １０、　５ＲＩＯ１−５ＯＲ１０、−３ＯＲ，−ＣＲ１２は同じでも異なってい てもよく、夫々Ｈ１−ＣＯＲ１°（Ｒ’°は先に定義した通りである。）、Ｃア ルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、テトラヒドロ ナフチル若しくはインダニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２は、これらが結合し ているＮ原子と一緒になって３−１４−１５−若しくは６−員複素環リング（例 えばピペリジン、ピロリジン）を形成するものであって、１から３の炭素原子は Ｏ，Ｎ及びＳから独立に選択されるペテロ原子で置き換えうるもの（例えば、モ ルホリノ、ピペラジン）であり、該リングが可能であれば部分的若しくは完全に 不飽和化されてしくはＳであり、ＺがＮＨ，Ｓ若しくは０であり、ＷがＮＲ１１ ，Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は夫々光に定義したとおりである。））、非 芳香族複素環、−ＮＨ−非芳香族複素環及びアリールであって、このような複素 環及びアリール基が、 −０Ｒ１°、　Ｎ　Ｒ１１Ｒ１２・−３ＲＩＯ１−３ＯＲ１°、−８ＯＲ１０、 −ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ，６アルキル［但し、１以上の水 素原子がハロゲン原子で任意に置換されたもの（例えばトリフルオロメチル）。

］　、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルＣ１，６アルキル、ＣＯから選択 される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； Ｎ　Ｒ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は夫々光に定義した通りである。）； 一アリール（例えばフェニル）であって、　０ＲＩＯ１Ｎ　Ｒ１１Ｒ１２・−３ ＲＩＯ１二５ＯＲ１０、−８Ｏ２Ｒ１°、−ＣＯＲ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣ Ｎ、Ｃ１−６アルキル［但し、１以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換さ れたもの（例えばトリフルオロメチル）。コ、Ｃシクロアルキル、ヒドロキシＣ ニー６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、Ｒｌｏ、 Ｒ１１及びＲ１２は夫々光に定義した通りである。）から選択された１以上の置 換基で置換されているもの； Ｒ４及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、夫々独立に以下のものから選択さ れる。

Ｒ１１又はＲ１２は先に定義したとおりである。）、ハロゲン及びアリールから 選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。］　； 一アリールであって、−０Ｈ１ＯＲ１’０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−３Ｒ’°、５ ＯＲ１°、−３ｏ　Ｒ１０ｌ−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１〜 ６アルキル［但し、１以上の水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換され ているもの（例えばトリフルオロメチル）］、Ｃ３，６シクロアルキル、ヒドロ キシＣ工、６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、Ｒ 、Ｒ及びＲ１２は夫々光に定義したと意に置換されているもの； Ｒ及びＲ７は同じでも異なっていてもよく、夫々以下のものから選択される１以 上の環の置換基を表す。

Ｈ； −０１−６アルキルであって、ハロゲンから独立に選択される１以上の置換基に よって任意に置換されたもの（例えばトリフルオロメチル）　、Ｎ　ＲＩＩＲ１ ２、シアノ、−０Ｒ１°、アジド、５ＲＩＯ１−３ＯＲＩＯ１１０１０１ｌ −３ＯＲ（但し、Ｒ、Ｒ及びＲ１２は先に定義した通りである。） 一シアノ、ニトロ、ハロゲン、エチレンジオキシ、−０Ｒ１０、−５Ｒ’°、− ３ＯＲ１０、−８Ｏ２Ｒ１０、−し、ＲＩＯｌＲｌｌ及びＲ１２は先に定義した 通りである。）； Ｒ１３及びＲ１４は一緒になってカルボニル基＜＞＝０＞を形成するか、又はＲ １３はＸであり、Ｒ１４はＹであり、Ｘ及びＹは両方ともＨであるか、Ｘ及びＹ の１つがＨであり、他方が−０Ｒ１０若しくは一３ＲＩＯ（但し、Ｒｌｏは先に 定義した通りである。）である。

このようなウィルス感染には、例えばＨＩＶのようなレトロウィルス感染、先に 述べたようなヘルペスウィルス感染、特Ｇ、：ＣＭＶ、ＶＺＶ、Ｈ３ＶＩ及びＨ ３Ｖ２、又Ｇ、ｔ　ＨＢ　Ｖ感染のようなものが含まれる。

本発明はまた、コクサラキーウィルス又はＣ型肝炎ウィルス感染の治療若しくは 予防のための医薬の製造のために式（Ｉ）の化合物を使用使用することも提供す る。

ここで使用される基又は基の一部としての「アルキル」の用語は、直鎖若しくは 分岐鎖アルキル基を意味する。このようなアルキル基は、好ましくは１から３の 炭素原子を有する。

ここで使用される基又は基の一部としてのアリールの語は、芳香族複素環（例え ば、ピリジン、ピロロ、フリル、チェニル、ピラゾロ、イミダゾロ、チアゾロ、 イソチアゾロ、オキサゾロ、トリアゾロ、テトラシロ、オキサジアゾロ、チアジ アゾロ、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンズイミダゾロ、ベンゾトリアゾロ 、キノリル、イソキノリル、及びインドリル）を含む。非芳香族複素環の語は、 ピロリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、テト ラヒドロピラニル、ジオキサニル及びジチアニルのような基を含む。

上記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、エステル及び生理学的に機能的な誘導 体及び任意のこれらの溶媒和化合物は、これ以後、本発明に従った化合物と呼ぶ 。

本発明に従って治療若しくは防止されうるレトロウィルス感染の例には、ヒト免 疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、例えばＨＩＶ−１若しくはＨＩ　Ｖ−２感染、及び ヒトＴ−細胞リンパ球親和性ウィルス（ｌ（ｕｍａｎ　Ｔ−ｃｅｌｌ　Ｌｙｍｐ ｈｏｔｒｏｐｉｃＶｉｒｕｓ）　（ＨＴ　ＬＶ）　、例えばＨＴＬＶ−Ｉ若しく はＨＴＬＶ−ＩＩ感染のようなヒトレトロウィルス感゛染が含まれる。

本発明に従った化合物は、ＡＩＤＳ及びＡ　Ｉ　Ｄ　Ｓ関連コンプレックス（Ａ ＲＣ）、進行性リンパ腫脹（ＰＧＬ）、カボジ肉腫、血小板減少性紫斑病のよう なＡＩＤＳ関連臨床病状、多重硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ ）若しくは熱帯性不全対麻痺（ｔｒｏｐｉｃａｌ　ｐａｒａｐｅｒｅｓｉｓ）の ようなＡＩＤＳ関連神経症状、更には抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状であ って無症候性患者の症状を含むものの治療に特に有効である。

本発明に従って治療しうる他の臨床症状の例には、上述のＨＩｖ−１及び２、Ｖ ＺＶ、ＣＭＶｌＥＢＶ、ＨＩＶ６、ＨＢＶ、コクサラキーウィルス及びＣ型肝炎 ウィルス感染によって起こる臨床症状が含まれる。

本発明は更に、感染宿主、例えばヒトを含んだ動物におけるウィルス感染の症状 若しくは影響の治療、予防又は防止のための方法であって、治療に効果的な非毒 性量の本発明に従った化合物を前記宿主に投与することを具備した方法を提供す る。本発明のこの側面の特別の態様に従えば、ウィルス性感染は、レトロウィル ス、例えばＨＩＶ、Ｈ３ＶＩ及び２、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＩＶ６を含む ヘルペスウィルス、ＨＢＶ、コクサラキーウィルス若しくはＣ型肝炎ウィルスの 感染である。

本発明に従った特定の化合物は、新規であり、このような新規な化合物は、本発 明の更なる側面となる。該式（Ｉ）の新規な化合物には、以下のものが含まれる 。

（ｉ）式（Ｉ）の化合物であって、点線が結合を表さないもの；又はこれらの塩 、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれらの溶媒和化合物 で以下の化合物を除くもの： （ａ）シス−３，４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリ ジンジオン （ｂ）トランス−３，４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ピ ロリジンジオン；（目）Ｒ１３がＸであり、Ｒ１４がＹであり、Ｘ及びＹの一方 がＨで、他方が−ＯＲ’°（ＯＨは除く。）若しくは５ＲＩＯ（但し、Ｒｌｏは 先に定義したとおりである。）である式（Ｉ）の化合物；及び （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、点線が結合を表し、Ｒ１が、Ｈ又はＣア ルキルであって、 該０１−８アルキルが、　０ＲＩＯ（但しＲＩＯは先に定義した通りである。） 及びアリールであって、Ｃ１−６アルキル（１以上の水素原子がハロゲン原子で 置換されているもの。）及び−ＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は先に 定義したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に置換されたも の から選択されるものであり； Ｒ及びＲ３は同じでも異なっていてもよく、夫々独立にＨｌ及びＣｌ−８アルキ ルであって、該Ｃ１−８アルキルが、 一０Ｒ１°、−０ＣＯＲ’°（但ｔ、Ｒ１°は先に定義したとおりである。）、 Ｃ３−８シクロアルキル及びアリールであって、ハロアルキル及び−０Ｒ１０（ ＲＩＯは先に定義したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に 置換されたもの から選択されるものであり； Ｒ及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、夫々独立にＨ及びＣ１−６アルキ ルから選択されるものであり； Ｒ及びＲ７は、同じでも異なっていてもよく、夫々、Ｈ，Ｃ１，６アルキル、　 ＯＲ１０（Ｒ１０は先に定義したとおりである。）及びハロゲンから選択される １以上の環の置換基であり、 Ｒ１３及びＲ１４は、−緒になってカルボニル基を形成するもの： 又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に許容しうる誘導体又は任意のこれ らの溶媒和化合物。但し、３．４−ビスーＩＨ−インドールー３−イル−１−（ フェニルメチル）−ＬＨ−ビロール−１，５−ジオンは除かれる。

式（Ｉ）の新規化合物は、これ以後まとめて式（ＩＡ）の化合物と呼ぶ。

点線が結合を表さない場合、式（Ｉ）の化合物には、「２に位置する。）異性体 の両方が存在しうろことが理解されるであろう。また、ピロリジン環の不斉を考 慮すると、該’ｉ７ｓ及びトランス異性体には、各々２つの形態即ち以下のもの が存在しうろことも理解できるであろう。

本発明は、該４種類の異性体及び２以上のこれらの任意の組合せを包含する。

好ましい式（ＩＡ）の化合物には以下のものが含まれる。

３．４−ビス（７−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）２．５−ジヒドロ− ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン：３．４−ビス（４−フルオロ−ＩＨ−インドー ル−３−イル）２．５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン；３．４−ビ ス（５−メトキシ−ＩＨ−インドール−３−イル）２，５−ジヒドロ−１−（３ −）リフルオロメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３． ４−ビス（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（ベンジル オキシメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３．４−ビス（６−フルオロ−ＩＨ−インドール−３−イ　。

ル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２゜５−ジオン； ３．４−ビス（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（４− ジメチルアミノフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３．４−ビス（ＬＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（２− ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２゜５−ジオン； シス−３，４−ビス（２−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）　−１−（フ ェニルメチル）−琥珀酸イミド；３−（１−シクロヘキシルメチル−ＩＨ−イン ドール−３−イル）−４−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ −１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン；３−　（１−（３−アセトキシ プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４，−（ＩＨ−インドール−３− イル）−２゜５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン； ３−　（１−（３−メトキシプロピル）−ＬＨ−インドール−３−イル）−４− （ＩＨ−インドール−３−イル）−２゜５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロ ロ−２，５−ジオン； ３−（１−（３−フェノキシフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−ＬＨ −ピロロ−２，５−ジオン； 又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれら の溶媒和化合物。

本発明にはまた、医学的な治療、特に抗ウィルス剤として使用するための式（Ｉ 　Ａ）の化合物が含まれる。

各々の上記の好ましい式（ＩＡ）の化食物は、Ｈ３ＶＩ、Ｈ３Ｖ２、ＣＭＶ、Ｖ ＺＶ、ＥＢＶ、ＨＢＶ６、ＨＢＶ、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎ウィルス及びコクサラキー ウィルスの感染から独立に選択される少なくとも１種のウィルス性感染の治療若 しくは予防に特に効果的であることが理解されるであろう。

本発明はまた、治療、特にウィルス性感染、例えば上記のようなヘルペスウィル ス感染、及び特にＣＭＶ、Ｈ３ＶＩ及び２、及びＶＺＶ、例えばＨＩＶのような レトロウィルス感染、並びにＨＢＶを含む肝炎感染の治療若しくは予防に使用す るための３，４−ビス−（ＩＨ−インドロ−３−イル）−１−（フェニルメチル ）−２，５−ピロリジンジオン及びシス−３，４−ビス（ＩＨ−インドール−３ −イル）−２，５−ピロリジンジオン：又はこれらの塩、エステル若しくは生理 学的に機能的な誘導体若しくはこれらの溶媒和化合物を提供する。

上記のウィルス性感染及び関連症状の治療若しくは予防における式（Ｉ　Ａ）の 化合物を含む式（Ｉ）の化合物の使用に加えて、該化合物はまた、血栓症、アテ ローム硬化症及び高血圧のような心臓及び血管障害、炎症過程、アレルギー、癌 及び中枢神経系に対する幾つかの変性性の損傷の治療若しくは予防にも使用しう る。

ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体」の語は、上記式（Ｉ）若しくは （ＩＡ）の化合物の生理学的に許容しうる塩、エステル、若しくはこのようなエ ステルの塩の何れか、又は患者に投与した場合に、（直接蓋、シ＜は間接的に） このような化合物又は抗ウイルス的に活性な代謝物若しくはその残基を与えうる 任意の他の化合物を意味する。例えば、ＯＨ基のＨを、アシル若しくはアルキル のような、可能性として加水分解可能な基で置換することは、本発明の範囲内で ある。

本発明に従った好ましいエステルには、カルボン酸エステルであって、エステル グルーピングのカルボン酸の部分の非カルボニル部分が、直鎖若しくは分岐鎖の アルキル（例えば、メチル、ニープロピル、ニーブチル、若しくは立−ブチル） シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル （例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル） 、アリール（例えば、フェニルであって、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、 若しくはＣ１，４アルコキシで任意に置換されたもの）若しくはアミノから選択 されるもの；アルキル−若しくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホ ニル）のようなスルホネートエステル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル 若しくはし一イソロイシル）；及びモノ−、ジー、若しくはトリーホスフェート エステルが含まれる。このようなエステルにおいて、特に断らない限り、存在す る任意のアルキル部分は、有利には、１から１８の炭素原子、特にｌから６の炭 素原子、更に特別には１から４の炭素原子を含有する。このようなエステルに存 在する任意のシクロアルキル部分は、３から６の炭素原子を含有することが有利 である。このようなエステルに存在する任意のアリール部分はフェニル基を含有 することが有利である。上記の任意の化合物に対す゛る何れの関連物も、それら の生理学的に許容しうる塩に対する関連物を含む。

式（１，）の化合物の生理学的に許容しうる塩及びその生理学的に許容しうる誘 導体の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マ グネシウム）、アン＋ モニウム及びＮＸ４　（但し、ＸはＣニー、アルキルである。）のような適切な 塩基から誘導される塩を含有する。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容しう る塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及 び琥珀酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；並びに塩 酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような無機酸の塩が含まれる。ヒドロキ シ基＋　＋ の化合物の生理学的に許容しうる塩には、Ｎａ　、ＮＨ４及びＮＸ　＋（但し、 ＸはＣニ、４アルキル基である。）のような適切なカチオンと組み合わせた前記 化合物のアニオンが含まれる。

治療的な使用に対して、式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物の塩は生理学的に許 容しうるであろう。即ち、これらは、生理学的に許容しうる酸若しくは塩基から 誘導される塩であるだろう。しかし、生理学的に許容し得ない酸若しくは塩基の 塩も、例えば生理学的に許容しうる化合物の調製又は精製における使用が見出さ れうる。生理学的に許容されうる酸若しくは塩基から誘導されるか否かにかかわ らず、全ての塩は、本発明の範囲内にある。

本発明に従った化合物は、単独で、又は前記感染蓋しくは症状を治療するための 他の治療薬と組み合わせて使用されうる。本発明に従った組合せの治療には、少 なくとも１種の式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物又はこれらの生理学的に機能 的な誘導体、及び少なくとも１種の他の薬学的に活性な成分の投与を包含する。

該活性成分及び薬学的活性成分は、−緒に又は分けて投与してもよく、更に、分 けて投与する場合は、投与は同時でも逐次的に何れの順序でも行われうる。活性 成分及び薬学的な活性剤の量、及び投与の相対的タイミングが、所望の組合せの 治療効果を達成するために選択される。

好ましくは、組合せ治療には、式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）又はこれらの生理学的 に機能的な誘導体の１種の化合物及び以下に示す薬剤の１種を投与することが含 まれる。

このような更なる治療薬の例には、以下のようなＨＩＶ感染若しくは関連症状の 治療に効果的な薬剤が含まれる。例えば３′−アジド−３°−デオキシチミジン （アジドプシン）、２’　、３’−ジデオキシシチジン、２’　、３’　−ジデ オキシアデノシン及び２’　、３’　−ジデオキシイノシンのような他の２’、 ３’−ジデオキシヌクレオシド、カルボビル、非環状ヌクレオシド（例えば、ア サイクロビル）、２’　、３’　−ジデヒドロチミジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル −デカヒドロ−２−［−２（Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フェ−）Ｌｔ−３（Ｓ） 　−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコブチル］　− （２ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）　−カルボキサミド（ＲＯ３ｌ− ８９５９）のようなプロテアーゼ阻害剤、シス−１−（２−ヒドロキシメチル） −１，３−オキサチオラン−５−イル）シトシン若しくはシス−１−（２−（ヒ ドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−シト シンのようなオキサチオランヌクレオシド類縁体、３′−デオキシ−３′−フル オロ−チミジン、２’　、３’−ジデオキシ−５−エチル−３′−フルオロウリ ジン、５−クロロ−２′、３゛−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン、リバビ リン、９−　［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブドー１−イルコグ アニン（Ｈ２Ｃ）；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２（Ｈ）−オン（Ｒｏ　５−３３３５）若しくは７−クロロ−１，３ −ジヒドロ−５−（ＩＨ−ピロロ−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゾジ アゼピン−２＝アミン（Ｒｏ２４−７４２９）のようなＴＡＴ阻害剤、ａ−イン ターフェロンのようなインターフェロン、プロペネサイド（ｐｒｏｂｅｎｅｃ　 ｉｄ）のような腎排泄阻害剤、ジビリダモールのようなヌクレオシド転写阻害剤 ；ペントキシフィリン、Ｎアセチルシスティン、プロシスティン、ａ−トリコサ ンチン、ホスホノホーミックアシッド、並びにインターロイキンＩＩのような免 疫調節剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロボエチン、可溶性 ＣＤ４及びこれらの遺伝学的に作製された（ｅｎｇｉ−ｎｅｅｒｅｄ）誘導体が ある。ＨＢＶ感染の治療に効果的なこのような更なる治療薬の例には、カルボビ ル、シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル ）シトシン若しくはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−才キサチ オラン−５−イル−５−フルオロ−シトシンのようなオキサチオランヌクレオシ ド誘導体、２’、３’　−ジデオキシ−５−エチニル−３′−フルオロウリジン 、５−クロロ−２’　、３’　−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、ｌ−（ β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシル、アサイクロビル及び α−インターフェロンのようなインターフェロンが含まれる。

より好ましくは、組合せ治療には、上記薬剤の１種と共にここで特に名前を挙げ た式（Ｉ）若しくは（Ｉ　Ａ）の化合物の１種を投与することが含まれる。

本発明は更に、活性成分としてここでも参照された本発明に従った薬学的に許容 しうる化合物を含有する薬学的製剤を提供する。この薬学的製剤は、ヒト（「患 者」）を含んだ哺乳類を治療するために、治療される臨床症状に適した任意の適 切な経路で投与される。この適切な経路には、経口（傾倒（ｂｕｃｃａｌ）及び 舌下を含む）、肺動脈、直腸、鼻腔、局所（傾倒、舌下及び経皮を含む）膣及び 非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）が含まれる。好ましい経路は、 患者の症状、体重、年齢及び性別、感染の性質及び選択された活性成分によって 変化することが認識されるであろう。

先に示された各々の有用性及び徴候の治療に要求される本発明に従った化合物の 量は、治療される症状のつらさ、患者の状態を含んだ多数のファクターに依存し 、最終的には、付き添いの医者の判断に任されるだろう。

しかし、一般にはこれらの各々の有用性及び徴候に対して、適切で効果的な投与 量は、１日につき、患者の１ｋｇ体重当たり０．５から１２０ｍｇ、好ましくは １日につき、１ｋｇ体重当たり１から９０ｍｇ、最も好ましくは１日につき、１ ｋｇ体重当たり２から６０ｍｇの範囲にある。最適な投与量は、１日につき、１ ｋｇ体重当たり約３０ｍｇである。特に示さない限り、活性成分の重量は全て、 本発明に従った化合物の鋭化合物として計算した。本発明に従った化合物の塩、 エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれらの溶媒和化合物の 場合には、数値は比例して増加する。所望の投！テ量は、１日に渡って、２．３ ．４．５．６若しくはそれ以上の副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として、適切 な間隔で与えられることが好ましい。これらの副投与量は、単位投与形態であっ て、単位投与形態当たり例えば１から１５００ｍｇ、好ましくは５から１０００ ｍｇ、最も好ましくは１０から７００ｍｇの活性成分を含有するものとして投与 されうる。さもなければ、患者の症状が要求する場合には、投与量は連続的な点 滴として投与されうる。

観念的には、活性成分は、約０．２５から約１００μＭ、好ましくは０．５から ７０μＭ、最も好ましくは約１から約５０μＭの活性成分のピーク血漿濃度を達 成するように投与されるべきである。これは、例えば活性成分の０．１から５％ ｗ／ｖ溶液（場合によっては食塩水溶液）の静脈注射によって、又は約０．　５ から約１００　ｍｇ／ｋｇ活性成分を含有する例えば、錠剤、カプセル、若しく はシロップを経口的に投与することによって達成されうる。所望の血液レベルは 、約０．０１から５ｍｇ／ｋｇ／時間となるように連続的な点滴によって、又は 約０．４から約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する間欠的な点滴によって維持 されうる。

活性成分は単独で投与されうるが、薬学的製剤としてこれを存在させることが好 ましい。本発明の製剤は、少なくとも１種の先に定義した活性成分を、１以上の これらの許容しうる担体、及び任意に１以上の他の治療薬と共に含有する。

各々の担体は、製剤の他の成分と適合しており、患者に有毒でないという意味に おいて「許容し得」なければならない。

本発明の製剤には、前述の任意の経路による投与に対して適切なものが含まれる 。これは、適切には単位投与形態で与えられ、薬学の分野で周知の方法で調製さ れうる。このような方法には、活性成分を１以上の補助成分を構成する担体と混 合するステップを含有する。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細か く砕いた固体担体、又はこの両方と均−且つ密に混合し、次いで必要であれば生 成物に成型することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分を含有するカプ セル、カシェ−（ｃａｃｈｅｔｓ）若しくは錠剤のような独立した単位；粉末若 しくは顆粒；水性若しくは非水性の液体の溶液又は懸濁液；又は水中油彩液体エ マルジョン若しくは油中水彩液体エマルジョンとして提供されうる。活性成分は また、巨丸剤、舐剤、若しくはペーストとしても提供され得、またリポソーム中 に含有されうる。

錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分と共に圧縮若しくはモールディングする ことによって作製されうる。圧縮された錠剤は、粉末若しくは顆粒のような自由 に流れる形態の活性成分を、必要に応じて結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩 壊剤（例えば、ナトリウムスターチグリコレート、架橋型ポビドン、架橋型ナト リウムカルボキシメチルセルロース）、又は表面活性剤若しくは分散剤と混合し 、適切な機械で圧縮することによって調製される。モールドされた錠剤は、不活 性な液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を適切な機械でモールディン グすることによって作製される。錠剤は、任意にコートされるか、又は刻み目を 付けられうる。また、錠剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種 々の比率で使用し、活性成分の放出をゆっくり若しくは制御するように製剤化し 得、これによって所望の放出プロフィールを提供するか、又は液体に加えられた ときに溶解若しくは起沸し得るようにする。錠剤は、必要に応じて胃以外の消化 器部分で放出が行われるように腸溶性のコーティングを施される。

経口的な使用に適した製剤には、胃の酸性度を中和するためにデザインされた緩 衝剤も含有されうる。このような緩衝剤は、弱酸若しくは塩基の共役塩と混合さ れた弱酸若しくは塩基のような種々の有機又は無機試薬から選択されうる。

カプセルは、ルーズな若しくは圧縮された粉末を、任意に１以上の添加剤と共に 適切な充填機で充填することによって作製されうる。適切な添加剤の例には、ポ ビドンのような結合剤、錠剤用に対するのと同様な、ゼラチン、滑沢剤、不活性 希釈剤及び崩壊剤が含まれる。カプセルはまた、活性成分の放出をゆっくり若し くは制御するためにベレット若しくは独立のサブユニットを含むように製剤化さ れうる。これは、薬剤と、押出し補助剤（例えば微結晶性セルロース）と、ラク トースのような希釈剤の湿潤混合物を押し出し形成し、球面化することによって 達成されうる。このように製造された長球体物（ｓｐｈｅ−ｒａｉｄ）は、半透 過膜（例えばエチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＷＥ３０Ｄ）でコートされ 、持続性の放出特性を付与される。

食用フオーム（ｆｏａｍ）若しくはホイップ製剤は、理想的には５０〜７０％の 食用油、特にコーン油、ビーナツツオイル、ひまわり油、オリーブオイル及び大 豆油を含む植物油；２〜１０％の１以上の表面活性剤、特にレシチン、ポリオー ル、グリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例えばテトラ オレイン酸デカグリセロール）、若しくはソルビタン脂肪酸エステル（例えばソ ルビタンモノステアレート）を含むポリオールポリマーエステル；１〜４％の吸 入に適した噴射剤、特に圧縮ガス噴射剤、特に窒素、亜酸化窒素若１．　＜は二 酸化炭素、又はガス状炭化水素、特にプロパン、ブタン、イソブタン；０．５〜 ３０％の、直径で１０〜５０ミクロンの範囲の粒子径の１以上の粘性緩和剤、特 に粉末化糖若しくはコロイド状二酸化ケイ素；及び任意に０．５〜１％の１以上 の適切な非毒性着色剤、香味剤若しくは甘味料を含有する。活性成分は、１０〜 ４６％、有利には３０％の濃度でこのような製剤中に存在することが好ましい。

上記の食用フオーム若しくはホイップ製剤は従来の方法、例えば、食用オイル、 表面活性剤及び任意の他の可溶性成分を粘性改質剤に加えて混合し、該混合物を 粉砕機にかけ、均一の分散物及び懸濁物を形成することによって調製されうる。

活性成分は、一様に分散されるまで、粉砕機にかけられた混合物にブレンドされ る。最後に、前記混合物を適切な分散容器に計量し、測定された量の噴射剤に該 混合物を混合する。

経皮投与に適した組成物は、長時間に渡って患者の表皮に密に接触させるのに適 した独立したパッチとして提供されうる。このようなパッチは、適切には、ｌ） 任意に緩衝された水溶液中の活性成分、又は２）粘着剤に分散された活性成分、 又は３）ポリマーに分散された活性成分を含有する。活性化合物の適切な濃度は 、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。１つの特別な可能性と して、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３（ ６）、３１８　（１９８６）に一般的に開示されているようなイオン導入方によ ってパッチから放出されうる。

本発明に従った局所投与のための薬学的製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ロー ション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレィ、エアロゾル若しくはオイ ルとして製剤化される。他のものとしては、製剤は、活性成分及び任意に１以上 の賦形剤若しくは希釈剤を含浸させた包帯若しくは粘着性の膏剤のような外科用 医療材料を包含する。

眼若しくは他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染に対しては、製剤は、例えば ０．０７５から２０％ｗ　／　ｗ、好ましくは０．２から１５％ｗ　／　ｗ、最 も好ましくは０．５から１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所的な軟膏若 しくはクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏として製剤化された場合 、活性成分は、パラフィン若しくは水に混和性の軟膏ベースと共に使用される。

他の方法としては、活性成分は水中油形クリームベース若しくは油中水形ベース としてクリーム中に製剤化されうる。

所望であれば、クリームベースの水層には、例えば少なくとも４０〜４５％Ｗ／ Ｗの多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、 マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール、並び にこれらの混合物のような２以上の水酸基を有するアルコールが含まれうる。局 所製剤は、皮膚若しくは他の感染部位を通して活性成分の吸収若しくは浸透を高 める化合物を含有しうる。このような皮膚浸透を高めるものには、ジメチルスル ホキシド及び関連類縁体が含まれる。

本発明に従ったエマルジョン製剤の油相は、一種の乳化剤（さもなければ乳剤（ ｅｎ＋ｕ　Ｉｇｅｎ　ｔ）として公知のもの）のみを含有していてもよいが、脂 肪若しくは油又は脂肪と油の両方を有する少なくとも１種の乳化剤の混合物を含 有していることが望ま（−い。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作 用する親油性乳化剤と共に含有される。これはまた、油及び脂肪の両方を含むこ とが好ましい。更に、安定化剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワ ックスとなり、このワックスは、油及び／又は脂肪と共に、クリーム製剤の油相 を形成するいわゆる乳化軟膏ベースとなる。

本発明の製剤の使用に適した乳剤及びエマルジョン安定剤にはツウイーン（Ｔｗ ｅｅｎ）　６０、スパン（Ｓｐａｎ）　８０、セトステアリルアルコール、ミリ スチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムが 含まれる。

薬学的なエマルジョン製剤で使用される適切なほとんどの油中において、活性化 合物の安定性が低いので、製剤に対して適切な油若しくは脂肪は、所望のコスメ テイック特性を達成することを基準にして選択される。クリ−１１は、好ましく はチューブ若しくは他の容器から漏れないような適切な軟度を有するべたべたせ ず、変色せず、洗浄可能な製品であるべきである。ジ−イソアジペート、イソセ チルステアレート、ココナツツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソ プロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチル ステアレート、２−エチルへキシルパルミテート又はクロダモール（Ｃｒｏｄａ ｍｏｌ）　ＣＡ　Ｐとして知られる分岐鎖エステルのブレンドのような直鎖若し くは分岐鎖の−又は二塩基性アルキルエステルが使用され得、この最後の３つが 好ましいエステルである。これらは、要求される性質に依存して単独で使用して もまた、組み合わせて使用してもよい。他のものとしては、白色軟質パラフィン 及び／又は液体パラフィンのような高融点脂質又は他の鉱油を使用しうる。

眼に対する局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に水溶液に分 散若しくは懸濁された点眼薬が含まれる。該成分は、０．５から２０％、有利に は０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、このような製剤に存在す ることが好ましい。

口中の局所投与に適した製剤には、香味剤（これは通常蔗糖及びアカシア（ａｃ ａｃｉａ）又はトラガガントゴムである）中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼ ラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアカシアのような不活性材料に活性成分を 含有するサブロー錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を含有する０洗浄剤が含 まれる。

直腸投与に対する製剤は、例えば、ココアバター若しくは高脂アルコール（例え ば硬質ワックス、ヨーロッパ薬局方）又はトリグリセリド及び飽和脂肪酸く例え ば、ライテップゾル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　）を含有する適切なベースでできた 生薬、又は活性成分が、水溶液若しくは油性溶液、水性懸濁液若しくは油性懸濁 液、水中地形液体エマルジョン又は油中水彩液体に存在する浣腸どして提供され うる。

鼻腔投与に適した製剤であって、担体が固体であるものには、例えば２０から５ ００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する目の損い粉末が含まれる。これは、鼻 から吸い込む方法、即ち鼻に密着させた容器から鼻を通して迅速に吸入すること によって投与される。鼻内噴霧若しくは点鼻薬に適した担体が液体である製剤に は、活性成分の水溶液若しくは油状溶液が含まれる。

吸入による投与に適した製剤には、種々のタイプの決められた量の加圧されたエ アロゾル、噴霧器又は吸入器によって生成されうる微粒子ダスト又はミストが含 まれる。

口を経る肺投与に対しては、粉末若しくは小滴の粒子サイズは、典型的には、気 管支材に到達することを保証するような０．５〜１０７ｍ、好ましくは１〜５Ｐ ｉの範囲である。鼻内投与に対しては、鼻腔に停留させるために１０〜５ｏｏ／ ｆｆｉの範囲の粒子サイズが好ましい。

決められた量の吸入器は、典型的には液化された噴射剤に活性成分の懸濁若しく は溶液製剤を含有するエアロゾルディスペンサーで与圧される。使用中には、こ れらの装置は、決められた容積、典型的には１０〜１５０Ｉを放出するのに適し たバルブを通して、活性成分を含む微粒子スプレーとなるように該製剤を噴射す る。適切な噴射剤には、プロパン及びブタン、一般にｒＣＦＳ’　ｓＪと呼ばれ る幾つかのタロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、 Ｉ・リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又はこれらの混 合物が含まれる。該製剤は更に、例えばエタノールのような共溶媒（ｃｏ−ｓｏ ｌｖｅｎｔ）　、オレイン酸若しくはソルビタントリオレエートのような表面活 性剤、抗酸化剤及び／又は適切な香味剤を含有しうる。

噴霧器は、細いベンチュリーオリフィスを通して、圧力ガス（典型的には空気若 しくは酸素）を加速することによって、又は超音波撹拌機によって、活性成分の 溶液若しくは懸濁液をエアロゾル治療用ミストに変換する商業的に利用できる装 置である。噴霧器に使用するのに適した製剤は、活性成分が液体担体中にあり、 製剤の４０％ｗ／ｗまで、好ましくは２０％ｗ／ｗ以下まで含有される。担体は 、典型的には水又は冷水性アルコール溶液であり、例えば塩化ナトリウムを添加 することによって体液と等張にされることが好ましい。製剤が無菌で調製されな い場合は、任意の添加剤には、例えばメチルヒドロキシベンゾエートのような防 腐剤、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤及び表面活性剤が含まれる。

ガス注入による投与に適した製剤には、ガス注入器によって送られるか、又は鼻 で吸う方法で鼻腔内に取り込まれる細かく粉砕した粉末が含まれる。ガス注入器 中では、該粉末は、典型的にはゼラチン若しくはプラスチックでできたカブセル 若しくはカートリッジ（これらは、その場で穴をあけるか開封される）に含有さ れ、該粉末は吸入のための容器を通して吸い出される空気中に存在するか、さも なければ手動で操作されるポンプによって放出される。ガス注入器に使用される 粉末は、単独であっても、また、活性成分、ラクトースのような適切な粉末希釈 剤、及び任意に表面活性剤を含有する粉末混合物からなっていてもよい。活性成 分は典型的には製剤の０．１から１００％Ｗ／Ｗまで含有される。

吸入のための加圧されたエアロゾル製剤は、各々の決められた投与量が０．０５ から５ｍｇの本発明の化合物を含有するようにアレンジされることが好ましい。

同様に、ガス注入のための粉末製剤は、各々の単位投与量に０．５から５０ｍｇ を含有するようにアレンジされる。噴霧のための溶液若しくは懸濁液製剤は、１ から１５００ｍｇの投与量を放出するようにアレンジされる。本発明に従った化 合物又はこれらの製剤は、１日に一回若しくは数回このような装置で投与され、 １回の投与量若しくは数回分の投与量、例えば３若しくは４回分が各々の機会に 与えられうる。

膣内投与に適した製剤は、当分野で公知の適切な担体を活性成分に加えて含有し たペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム（ｆｏａｍｓ） 　、若しくはスプレー製剤として提供される。

非経口投与に適した製剤には、水性若しくは非水性の無菌注射溶液が含まれ、こ れには、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び予め予定された患者の血液と等張な 製剤となる溶液；並びに水性及び非水性無菌懸濁液であって懸濁剤及び濃化剤を 含有するものが含まれる。この製剤は、例えば密封されたアンプル及びバイアル のような単位投与用（ｕｎｉｉｄｏｓｅ）若しくは複数投与用（ｍｕｌｔｉ−ｄ ｏｓｅ）容器で提供され得、使用の直前に、例えば注射用の水のような無菌の液 体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵されうる。準備のいらない注 射溶液及び懸濁液は、先述した種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されう る。

好ましい単位投与（ｕｎｉ　ｔ−ｄｏｓａｇｅ）製剤は、先に示したような、活 性成分の日用量若しくは副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はこれらの適切なフ ラクションを含有するものである。

活性成分、特に上述したものに加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに 関連した当分野の通常の他の薬剤を含有しうる。例えば経口投与に適切なものに は、香味剤が含まれうる。

式（Ｉ）の化合物又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体 又は任意のこれらの溶媒和化合物は以下に概説する一般的な方法によって製造さ れうる。

以下の説明において、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１−４、 Ｘ及びＹは特に記載しない限り、式（Ｉ）でこれらに対して帰属された意味であ る。記号Ｒ１０′はＲ１０の別の値である。

式（Ｉ）の化合物は、以下の工程を具備した方法によって調製されうる。

（Ａ）点線が結合を表さず、Ｒ］、３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を 形成する化合物を調製するためには、式（ｘｖ　Ｉ　）の化合物を還元する。

（Ｂ）点線が結合を表さず、Ｒ１３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形 成する化合物を調製するためには、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ） の化合物と反応する。

（ｃ）Ｒ１３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成する化合物を調製す るには、式（ＸＩ）の化合物を、式Ｒ１ＮＨ若しくはＲＩＮＨ３Ｘ（但しＸｌは 酸のアニオンを表す。）と反応する。

（Ｄ）点線が結合を表し、Ｒ１３及びＲが−緒になってカルボニル基を形成する 化合物を調製するためには、上記式（ＸＶＩＩ’）の化合物を式（ＸＩＸ）若・ しくは（ｘｘ）の化合物と反応する。

（Ｅ）ＸがＨであり、ＹがＯＨである化合物を調製するには、Ｒ１３及びＲ１４ が一緒になってカルボニル基を形成する式（Ｉ）の化合物を還元する。そして、 必要な場合には該化合物をＸ及びＹが両方ともＨである化合物を形成するように 変換する。

（Ｆ）ＸがＨであり、Ｙが−ＯＲ１０若しくは一３ＲＩＯである化合物を調製す るためには、ＸがＨであり、ＹがＯＨ。

０ＲＩＯ’若しくは５ＲＩＯ’である式（Ｉ）の化合物を化合物Ｒ１°ＯＨ若し くはＲ１０ＳＨで処理し、その後、若しくはこれと同時に、１以上の以下の任意 の変換を行う。

（ｉ）式（Ｉ）の化合物が形成された場合、これを、適切な試薬及び／又は適切 な条件下で処理することによってＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が別の 値である式（Ｉ）の化合物に変換する； （ｉｉ）任意の残っている保護基を除去する；（ｉｉｉ）式（１）の化合物が形 成された場合、これを、その薬学的に許容しうる誘導体に変換する。

（ｌｖ）式（Ｉ）の薬学的に許容しうる誘導体が形成された場合、前記誘導体を 式（Ｉ）の化合物、又はそれの他の誘導体に変換する。

他の側面に従えば、本発明は式（Ｉ　Ａ）の化合物；又はその塩、エステル若し くは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれらの溶媒和化合物を、式（Ｉ）の 化合物又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意の これらの溶媒和化合物の調製に対して先に説明した方法に従って調製するための 方法を提供する。

点線が二重結合を表さず、Ｒ１３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成 する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を、 例えば、パラジウム炭、パラジウムブラック若しくは酸化白金のような適切な触 媒の存在下、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、若しくはエタ ノールのような適切な溶媒中において、好ましくは加圧（例えば５０〜３００Ｐ ＳＩ）して水素と反応することによって、都合よく調製しうる。シの水素源を、 水素の代わりに使用しうる。

他の方法としては、ジイミド、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛アマ ルガム若しくは活性化された亜鉛のような還元剤が、エタノール、アンモニア若 しくはこれらの組合せのような適切な溶媒中で、（ＸＶＩ）を（Ｉ）に変換する のに使用されうる。他の方法としては、亜鉛アマルガム若しくは活性化された亜 鉛が、好ましくは酸（例えばＨＣ１）の存在下、適切な溶媒（例えばエタノール ）中で（ＸＶＩ）を（Ｉ）に変換するのに使用されうる。

点線が結合を表さない式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、 但し、Ｌはハロゲン（臭素、塩素、ヨウ素）のような脱離基である。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とを、 但し、Ｌは先に定義した脱離基である。

例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン若しくはこ れらの組合せのような適切な溶媒中、２５〜１４０℃、好ましくは５０〜１００ ℃で３０分から４日間、好ましくは１時間〜１８時間反応することによっても調 製されうる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、例えば、Ｂｅｒｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ。

（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　（１９８８）　４４．　２８８７−２８９２）及び ５ａｒｓｔｅｄｔｅＬ　ａｌ、（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９８３）　２ ０．　４６９−４７６）、Ｐ、Ｄ。

Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ、（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９９２）、１７７−１ ８４）に開示されている方法に従って、当分野で公知の方法によって、対応する インドールとアルキル若しくはアリールマグネシウムハライドから調製されうる 。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、例えばブロモマレイミドは、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ ａｃｔ　１９６１　５５　０９３７３８Ｂ（Ｒｅｎｄ、ａｃｃａｄ。

ｓｃｉ、ｆｉｓ、ｅｍａｔ　Ｓｅｒ　４　２６．　１４９−５３（１９５９）） に開示された方法に従って調製しうる。

式（ｘｖｒ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、式Ｒ１ＮＨ２のアミン（Ｒ’ は先に定義したとおりである。）若しくは式ＲＩＮＨ３Ｘ１（Ｘｌはハライド、 カルボキシレート、カーボネート若しくはスルフェートのような酸のアニオンを 表す。）とを、必要に応じて例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド 、酢酸若しくはトルエン、又はこれらの組合せのような適切な溶媒中で反応する ことによって、又は式（ｘｒ）の化合物とへキサメチルジシラザン及びメタノー ルとを、テトラヒドロフラン若しくはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒 中で反応することによって調製されうる。

式（ｘｖ　Ｉ　）の化合物はまた、式（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　”）の化合物を式（ＸＩ Ｘ）の化合物と、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン 、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン又はこれらを組み合わせたもの中にお いて、２５°〜１４０℃（好ましくは、５０°〜１００’Ｃ）で３０分以上４日 まで（好ましくは１〜１８時間）反応することによっても都合よく調製されうる 。

但し、Ｌはハロゲンのような脱離基である。

式（ｘｖｌｌ）の化合物は、Ｂｒｅｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄ− ｒｏｎ　（１９８８）　４４．　２８８７−２８９２に開示された方法によって 調製されうる。

式（ＸＶＩ）の化合物はまた、式（ＸＸ）の化合物と、但し、Ｘはハロゲンのよ うな脱離基である。

式（ＸＶＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、４ −ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、又はこれらを組み合わ せたもの中で反応することによっても調製されうる。

式（ＸＸ）　ノ化合物は、式（ＸＩＸ）　（７）化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合 物とを、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼ ン、トルエン、若しくはこれらの組合せのような適切な溶媒中で反応することに よって調製しうる。

式（ＸＩＸ）　（７）化合物は、式Ｒ１ＮＨのアミンと式（ＸＸＩ）のマレイン 酸無水物を反応することによって調製されうる。

（ＸＸＩ） 但し、Ｌは先に定義したとおりである。

式（ＸＸＩ）の化合物は商業的に入手可能か、又は当分骨で周知の方法によって 調製されうる。

Ｘ、ＹがＨ，０ＲＩＯ又はＨ，５ＲＩＯである式（Ｉ）の化合物は、アルコール Ｒ１０−ＯＨ若しくはチオールＲ１°−３ＨをＨＣｌ若しくはＴＦＡのような酸 の存在下で反応することによって、Ｘ、ＹがＨ，ＯＨ又はＨ１ＯＲ１０若しくは ＨｌＳＲＩＯである式（Ｉ）の化合物から調製されうる。

Ｘ、ＹがＨｌＯＨである式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば水素化アルミニウ ムリチウム、ナトリウムシア、ノボロバイドライドと反応することによって、Ｒ １３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成する式（Ｉ）の化合物から調 製することができる。

式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ　Ｉ　Ｉ　）のインドールと式（ＸＩＩ）のイ ンドールとを、 （ＸＸＩＩ）　（Ｘｌｌ） トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはピリジンのような塩基 、及び必要に応じて適切な溶媒の存在下で反応することによって調製されうる。

式（Ｘｌｌ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩化オキザリルと、必要 に応じて適切な溶媒、例えばジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン中で反 応することによって都合よく調製されうる。

式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に得ることができるか、又 は当業者に周知の方法によって調製されうる。

他の方法として、式（ＸＩ）の化合物は、Ｊ、Ｂｅｒｇｍａｎ　ａｎｄＢ、Ｐｅ ｌｃｍａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　（１９８７）　２８゜ ４４４１−４４４４に示された方法によって調製されうる。

点線が二重結合を表す式（Ｉ）の化合物は、欧州特許明細書０　３９７　０６０ 及び欧州特許明細書０　３２８　０２６に開示された方法と同様若しくは類似の 方法で調製しうる。

公知の方法に従った本方法の何れの段階で導入若しくは除去されてもよいことが 理解されるであろう　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ、Ｍ、Ｎｕｔｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　（２ｎｄ　Ｅ ｄ）、１９９１　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ）。インドールの窒素の好ましい 保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｐ−）ルエンスルホ ニル（トシル）、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メトキシ又はシリル（例え ばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル）である。

Ｒ２及び／又はＲ３が水素でない場合のＲ２及びＲ３基の導入は、本方法の何れ の段階でも行いうる。例えば、インドールの窒素は、Ｒ２−Ｌ若しくはＲ３−Ｌ 基（但し、Ｒ２及びＲ３は、水素以外の先に定義したものであり、Ｌはハロゲン 、スルホネートエステル（例えばトリフルオロメタンスルホネート）のような適 切な脱離基である。）でアルキル化又はアシル化されうる。反応は、塩基（例え ばトリエチルアミン）、又は金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、又はア ルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）の存在下、ジメチルホルムアミド 、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で行われる ことが好ましい。

Ｒ６及び／又はＲ７が水素でない場合のＲ６及びＲ７の導入は、インドールの化 学及び芳香族化学の分野で公知の方法に従って、何れの段階でも行いうる。例え ば、ハロゲン原子は、Ｎ−ハロ琥珀酸イミドを用いて、又はハロゲンを用いるこ とによって都合よく導入されうる。ニトロ基は、例えば、硫酸の存在下、ＫＮＯ 若しくはＨＮＯ３を用いて導入しうる。

アシル（例えばホルミル）又はスルホニル基は、例えば、それぞれＣｈｅｍ、Ｉ ｎｄ、（１９８１）　３３８及びＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ　（１９４６）　６８．　１２７２に開示された方法で導入されうる。

式（Ｉ）の化合物は、適切なエステル化剤、例えば酸ハライド若しくは酸無水物 との反応でエステルに変換されうる。

酸付加塩、例えば生理学的に許容しうる酸付加塩として式（Ｉ）の化合物を単離 したい場合は、数基を、式（Ｉ）の化合物を遊離の塩基の形態で適切な酸と反応 することによって形成することができる。この２種の反応剤は好ましくは等量使 用され、反応は、アルコール（例えばエタノール）、エステル（例えば酢酸エチ ル）、又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中で行わ れうる。１種類の式（Ｉ）の化合物の塩は、標準的な方法を用いて他の塩に変換 しうる。例えば所望の場合は、生理学的に許容し得ない酸を有する式（Ｉ）の化 合物の塩を、生理学的に許容しうる酸を有する塩に変換する。エステル若しくは 塩は、例えば加水分解によって鋭化合物に変換されうる。

以下の例は、例示のみを意図するものであり、何れの方法においても本発明の範 囲を制限することを意図するものではない。この例で使用される「活性成分」の 用語は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の塩、エステル若しくは生理学的に機 能的な誘導体又は任意のこれらの溶媒和化合物を意味する。

去１豚Σ組 以下の例１〜５に示されるＮ−置換−３４−ジクロロマレイミドを調製するため の一般方法 ジクロロマレイン酸無水物（２０ｇ、０．１２＠ｏｌ）の酢酸（６０ｍｌ）溶液 にアミン（０，１２ｍｏＬ　１等量、商業的に利用可能）を撹拌及び冷却（氷／ 水浴）しながら滴下した。

次に、該混合物を３０〜４８０分（好ましくは９０〜１８０分）還流下に加熱し た。冷却後、水（１００ｍ１）を加え、得られた沈殿を濾別し、再結晶若しくは サブリミネーション（ｓｕｂｌｉｍｉｎａＬｉｏｎ）によって精製した。イミド が沈殿しない場合は、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４ ）し、エバポレートした。残渣を、再度ＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウム 水溶液で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、エバポレートし た。残渣を結晶化、昇華、若しくはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで 精製した。

このようにして以下の化合物を調製した。

例１ ３．４−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル メチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−−／オン（１） Ｍ、ｐ、＝８２．５〜８３．５℃ 元素分析：Ｃ１゜Ｈ６Ｃ１゜Ｆ３ＮＯ２理論値　Ｃ，４４，４７％、　Ｈ，１， ８７％、　Ｎ、４．３２％Ｃ，４４，３６％、　Ｈ，１，８２％、　Ｎ、４．４ ４％例２ ３．４−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピ ロロ−２，５−ジオン（２）Ｍ、ｐ、＝５５〜５６℃ 例３ ３．４−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジ オン（３） Ｍ、ｐ、＝８２〜８３℃ 元素分析：Ｃ３Ｈ３Ｃ１゜Ｎ０２ 理論値　Ｃ，３３，３６％、　Ｈ，１，６８％、　Ｎ、７．７８％実測値　Ｃ， ３３，０４％、Ｈ，１，６５％、　Ｎ、７．６２％旦工 ３．４−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ− ピロロ−２，５−ジオン（４）Ｍ、ｐ、＝８０〜８２℃ 元素分析：ＣＨＣＩ　ＮＯ・０．ｌＨ２Ｏ理論値　Ｃ，５０，０４％、　Ｈ，５ ，００％、　Ｎ、５．３１％実測値　Ｃ，４９，９０％、Ｈ，５，０８％、　Ｎ 、５．３５％例５ ３．４−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１−（４−ジメチルアミノフェニルメチ ル）−ＬＨ−ピロロ−２，５−ジオンＭ、ｐ、＝１５２〜１５４℃ 元素分析：Ｃ１３Ｈ工。Ｃ１゜Ｎ２０゜理論値　Ｃ，５２，１７％、　Ｈ，４， ０１％、　Ｎ、９．３６％実測値　Ｃ，５２，０２％、　Ｈ，４，０２％、　Ｎ 、９．２７％例６ ３．４−ジブロモ−２，５−ジヒドロ−１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ− ピロロ−２，５−ジオン（６）２．３−ジブロモマレイミド（２，０ｇ、７．　 ８５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（８０ｍ１）溶液に炭酸カリウム（３，２５ｇ） を０℃で加え、次いでベンジルオキシメチルクロリド（１゜２ｍ１）を加えた。

次いで、水（１００ｍ１）及び酢酸エチル（１５０ｍ１）を加え、有機層を分離 し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、エバボレー、トシ、シリカゲルフラッシュクロマ トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）にかけた。適切な両分をエバポ レートし、表題化合物（６）を得た。

元素分析：ＣＨＢ　ｒ　Ｎｏ　・０　、２　Ｈ２０理論値　Ｃ，３８，０７％、 　Ｈ，２，ｓｏ％、　Ｎ、３．７０％実測値　Ｃ，３８，０５％、　Ｈ，２，３ ９％、　Ｎ、３．５７％臭化エチルマグネシウム（５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ５ｍｌ）溶液に、窒素下でインドール（５７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５ｍｌ） 溶液を０℃で撹拌しながら４０分かけて加えた。次にこの溶液を更に５〜６０分 、又は必要に応じて５０℃で１０〜２００分撹拌した。次に、３．４−ジクロロ マレイミド誘導体（１４ｍｍｏｌ）のベンゼン若しくはベンゼン／ＴＨＦ（３５ ｍ１）溶液を室温で撹拌しながら２０〜６０分かけて滴下した。次に、この溶液 を還流下に３０分から４日（通常６０〜４８０分）加熱した。冷却後、混合物を ２０％ｗ　／　ｖのクエン酸溶液若しくは塩化アンモニウム溶液でクエンチした （ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥 （ＮａｚＳＯ４）Ｌ、エバボレートした。次に、残渣を、適切な溶媒系（例えば エーテル／ヘキサン、酢酸エチル／ヘキサン、ジクロロメタン）で溶出するシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィにかけた。溶出される最初の着色物質は、３ −クロロ−２，５−ジヒドロ−４−（ＩＨ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピ ロロ−２，５−ジオンであり、次が３，４−ビス−（ＬＨ−インドール−３−イ ル）−２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ−１，５−ジオンであった。

このようにして以下の例が調製された。

且ヱ ３．４−ビス　（ＬＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（３ −トリフルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（７） Ｍ、ｐ、＝２３３〜２３４℃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ１１Ｆ３Ｎ３ｏ２ 理論値　Ｃ，６９，２８％、　Ｈ，３，７４％、　Ｎ、８．６０％実測値　Ｃ， ６９，４０％、　Ｈ，３，８０％、　Ｎ、８．５６％例８ ３．４−ビス−（ＩＨ−２−メチルインドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ −１−フェニルメチル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン（８） Ｍ、ｐ、＝２７９〜２８０℃ 元素分析：Ｃ２９Ｈ２３Ｎ３０゜・０．１４Ｈ２０理論値　Ｃ，７７、７４％、 　Ｈ，５，２４％、　Ｎ、９．３８％実測値　Ｃ，７７，４７％、Ｈ，４，９５ ％、　Ｎ、９．１０％例９ ３．４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（シ クロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（９） Ｍ、ｐ、＝２４０〜２４２℃ 理論値　Ｃ，７５，５４％、　Ｈ，５，９８％、　Ｎ、９．７９％実測値　Ｃ， ７５，７０％、Ｈ，６，０３％、　Ｎ、９．４６％例１０ ３．４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（２ −ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン　塩酸塩（１０） 鋭化合物をＴＨＦに溶解し、予め塩酸ガスを飽和させたクロロホルムを加え、塩 を沈殿させ、濾過して単離することによって、塩酸塩を調製した。

Ｍ、ｐ、１００℃以上で分解する。

３．４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（４ −ジメチルアミノフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（１１）Ｍ 、Ｉ）、＝２３０〜２３２℃ 元素分析：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，７４，６５％、　Ｈ，５，２２％、　Ｎ、１２．１７％実測値　Ｃ ，７５，７１％、Ｈ，５，２８％、　Ｎ、１２．１６％例１２ ３．４−ビス−（７−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒド ロ−１−（メチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（１２） Ｍ、ｐ、＞３２０℃ 実測値　Ｃ，７３，９６％、　Ｈ，５，２２％、　Ｎ、１１．００％例１３ ３．４−ビス−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（ベ ンジルオキシメチル）−ＬＨ−ピロロ−２，５−ジオン（１３） 例６から調製した。

Ｍ、ｐ、＝２１９〜２２１℃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ２１Ｈ３ｏ３・０．２ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５理論値　Ｈ，７ ５，１５％、　Ｈ，４，７３％、　Ｎ、９．３９％実測値　Ｃ，７４，８８％、 　Ｈ，４，６４％、　Ｎ、９．２４％３．４−ビス−（５−メトキシ−ＩＨ−イ ンドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロメチルフェ ニル　メチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（１４）Ｍ、ｐ、＝９６〜９７ ℃ 元素分析：ＣＨＦＮ０　・０．３０ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５・０．７０Ｈ２０ 理論値　Ｈ，６４，１１％、　Ｈ，４，４５％、　Ｎ、７．１９％実測値　Ｃ， ６４，１７％、　Ｈ，４，１８％、　Ｎ、６．９１％例１５ ３．４−ビス−（６−フルオロ−ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒ ドロ−１−（メチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（１５） Ｍ、ｐ、＝２７４〜２７６℃ 元素分析：ＣＨＦＮ０　・０．１３ＣＨ３ＣＯ３Ｃ２Ｈ５理論値　Ｃ，６６，４ ８％、　Ｈ，３，６４％、　Ｎ、１０．８１％実測値　Ｃ，６６，３５％、Ｈ， ３，５３％、　Ｎ、１０．７８％例１６ ３．４−ビス−（４−フルオロ−ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒ ドロ−１−（メチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（１６） Ｍ、ｐ、＞３００℃ 元素分析：ＣＨＦＮ０　・０．２Ｈ２０理論値　Ｃ，６６、２２％、　Ｈ，３， ５５％、　Ｎ、１１．０３％実測値　Ｃ，６６、１３％、Ｈ，３，４７％、　Ｎ 、１０．８０％３．４−ビス−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒ ドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオンＭ、ｐ、＝２７２〜２７７℃ 文献：Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、（１９２２）　３５．　１７７−１８４３４− ビス−ＩＨ−インドール−３−イル　マレイン無水物を調製するための一般法 ３．４−ビス　（１−Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メ チル−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオンの１０％水酸化カリウム水溶液及び共溶媒 、好ましくはジオキサン若しくはメタノールの溶液を還流下に１〜３０時間加熱 した。ｔ　Ｉ　ｃ　（Ｓ　１Ｏｚ）による追跡で出発物質が消失していたら、混 合物を冷却し、酸性にした。生成物がこの段階で沈殿したら、これを濾過により 単離し、必要に応じて結晶化した。別の方法としては、生成物を、例えば酢酸エ チルで抽出し、次いで結晶化若しくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製した。

以下の例はこのようにして調製された。

例１８ ３．４−ビス−（ＬＨ−インドール−３−イル）マレイン酸無水物（１８） Ｍ、ｐ、＝１２５〜１２９℃ 元素分析：ＣＨＮＯ・０．７５Ｈ２０ 理論値　Ｃ，７０，２７％、Ｈ，３，９８％、　Ｎ、８．２２％実測値　Ｃ，７ ０，４３％、Ｈ，４，１７％、Ｎ、８．２０％例１９ ３．４−ビス−（７−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−マレイン酸無水 物（１９） Ｍ、ｐ、＝３１０℃ 元素分析：ＣＨＮ　Ｏ−０，２ＣＨ３Ｃｏ。Ｃ２Ｈ５・０．３Ｈ２０理論値　Ｃ ，７２，１８％、　Ｈ，４，８４％、　Ｎ、７．３８％実測値　Ｃ，７２，０８ ％、Ｈ，４，７１％、　Ｎ、７．２１％例２０ ３．４−ビス−（４−フルオロ−ＩＨ−インドール−３−イル）−マレイン酸無 水物（２０） Ｍ、ｐ、＝１６１〜ｉ６２℃ 元素分析：Ｃ２ｏＨ０゜Ｆ２Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ３４−ビス（ＩＨ−インドール− ３−イル　マレイン酸無水物から１−無置換−３４−ビス−ＩＨ−インドール− ３−イル　２５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ−２５−ジオンを調製　るための一般 法 ３．４−ビス−（ＬＨ−インドール−３−イル）マレイン酸無水物及び過剰の酢 酸アンモニウム（典型的には１０〜２５０当量）の混合物を、反応が完結するま で（典型的には１５〜２４０分）１４０℃に加熱した。次に混合物を冷却し、酢 酸エチル及び水（飽和食塩水、ＨＣＩ水溶液、又は重炭酸塩水溶液を用いうる。

）の間に分配し、有機層を分離した。

更に洗浄した後、有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）し、エバボレートした。次に、生 成物は再結晶するか、又はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しう る。以下の例（２０及び２１）は、このようにして調製された。

例２１ ３．４−ビス（７−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ −ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン（２１）Ｍ、ｐ、＞３００℃ 元素分析：Ｃ２゜Ｈ１７Ｎ３０２・０．ｌＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５理論値　Ｃ，７ ３，８７％、　Ｈ，４，９３％、　Ｎ、１１．５４％実測値　Ｃ，７３，９４％ 、　Ｈ，５，０１％、　Ｎ、１１．４２％例２２ ３．４−ビス（４−フルオロ−ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒド ロ−ＩＨ−ピロロ−２，５−ジオン（２Ｍ、ｐ、＝３００〜３０２℃ 元素分析：Ｃ２ｏＨ１、Ｆ２Ｎ３０゜・０．２６Ｈ２０理論値　Ｃ，６５，２８ ％、Ｈ，３，１６％、　Ｎ、１１．４２％実測値　Ｃ，６５，２０％、Ｈ，３， ０８％、　Ｎ、１１．４４％３４−ビス−ＩＨ−インドール−３−イル　マレイ ン酸無水物から１−置換−２５−ジヒドロ−３４−ビス−ＩＨ−インドール−３ −イル　−ＩＨ−ピロロ−２５−ジオンを調製するための一般法 ３．４−ビス−（ＬＨ−インドール−３−イル）−マレイン酸無水物の、酢酸、 テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド（又はこれらを組み合わ せたもの）のような適切な溶媒の溶液を過剰のアミン（２〜１０当量）若しくは 過剰のアミン塩及び適切な塩基（例えばエチルイソプロピルアミン、炭酸カルシ ウム）と混合し、ｔｌｃでほとんどの無水物が消費されることを確認するまで７ ０〜１５０℃に加熱した。次に溶媒を必要に応じて減圧下にエバボレートし、残 渣を有機溶媒（例えば酢酸エチル）と酸水溶液（例えばＨＣｌ、酢酸）若しくは 塩基水溶液（例えば重炭酸ナトリウム溶液）の間に分配し、有機層を分離し、乾 燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。別の方法としては、酸水溶液、若しく は塩基を添加することによって反応混合物を必要に応じて直接に分配し、有機層 を分離し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、エバポレートした。生成物は、結晶 化又はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィで精製されうる。

以下の例（２３〜２４）はこのようにして調製された。

例２３ ３−　［１−（３−ヒドロキシプロピル’）−ＬＨ−インドール−３−イル）］ −４−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（３−）リフ ルオロメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン（２３）例２６ から調製した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ　（ヘキサン／ 酢酸エチル、（１：　１）　）で精製し、四塩化炭素で粉末化し、生成物（２３ ）を暗赤色の発泡体として得た。

Ｍ、ｐ、＝９５℃ 元素分析二０３、Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０３・０．２ＣＣ１４理論値　Ｃ，６５，２５ ％、　Ｈ，４，１８％、　Ｎ、７．３２％実測値　Ｃ，６５，１７％、Ｈ，４， ２２％、　Ｎ、７．２６％例２４ ３−　（１−（３−アセトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４ −（ＩＨ−インドール−３−イル）−２゜５−ジヒドロ−１−（３−）リフルオ ロメチルフェニルメチル）−ＬＨ−ピロロ−２，５−ジオン（２４）例２６から 調製した。反応混合物を酢酸で酸性にし、次いでアセチル化が完了（ｔｌｃ）し たとき、混合物を酢酸エチルと水を用いて分配し、有機層を分離した。水で洗浄 し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ　）　Ｌ、エバポレートした。生成物（２４）を シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、　（２：　 １）　）を用いて精製した。

Ｍ、ｐ、＝８０℃ 元素分析：ＣＨＦＮ０　・０．２５Ｈ２０理論値　Ｃ，６７、１８％、　Ｈ，４ ，５０％、　Ｎ、７．１２％実測値　Ｃ，６７，３９％、Ｈ，４，４５％、　Ｎ 、６．８３％３４−ビス　ｌ−３−ヒドロキシプロピル　−ＩＨ−インドール− ３−イル　−マレイン酸無水物　２５　び３−　１−３−ヒドロキシプロピル　 −ＩＨ−インドール−３−イル　−４−　ＩＨ−インドール−３−イル　−マレ イン酸無水物　２６　の　製 １７　（５，１１ｇ、１５ａ＋＋１ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ　（４５ｍ１）の溶液へ 窒素下、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６６０ｍｇ、１６５ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を３０分室温で撹拌した。この混合物を一１θ℃に冷却し 、３−クロロプロピルアセテート（２，０５ｇ、１５　ｍｍｏｌ）を加えた。混 合物を室温で一夜撹拌し、次いで乾燥するまでエノ（ボレートし、酢酸エチルに 取った。飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）した後、溶媒をエバポレート し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（ １：ｌ））にかけた。着色した画分を集め、エバポレートし、１０％ＫＯＨ溶液 （４０ｍｌ）とジオキサン（２０！１１）冷却し、濃塩酸で酸性にした。次に、 この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、エ バポレートした。ヘキサン／酢酸エチル（１：３）で溶出するシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーで１立が第一の溶出生成物として得られた。

Ｍ、ｐ、＝ｌＯＯ℃（分解） 元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２０４・０．６６Ｈ２０理論値　Ｃ，６９，３７％、 　Ｈ，４，８６％、　Ｎ、７．０４％実測値　Ｃ，６９，２０％、ｌ（，４，６ ５％、　Ｎ、６．８５％第二の溶出生成物は２５であった。

Ｍ、ｐ、＝１２８〜１３０℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２０５・１Ｈ２０理論値　Ｃ，６７，５３％、　）１ ，５．６３％、　Ｎ、６．０６％実測値　Ｃ，６７、５９％、　Ｈ，５，４７％ 、　Ｎ、５．９７％例２７ ３−１−３−メトキシプロピル　−ＩＨ−インドール−３−イル　−４−　ＩＨ −インドール−３−イル　−１−　３−１−リフルオロメチルフェニルメチル　 −ＩＨ−ピロロ−２５−ジオン　２７　の製造 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５２μｅ、０．３１ｍｍｏ　ｌ　）の乾 燥ジクロロメタン（ｌｏｍｌ）の溶液へ、０℃窒素下において、２３（１１４ｍ ｇ、０．　２１ｍｍｏｌ）及び２゜６ルチジン＜４．９ｐｅ、０．４２ｍｍｏｌ ）の乾燥ジクロロメタン（７ｍｌ）混合物を撹拌しながら加えた。混合物を室温 で一夜撹拌し、乾固し、残渣を０℃で、メタノール（１５ｍｌ）に溶解した。ナ トリウムメトキシド（３５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を 室温で一夜撹拌した。

次に、この混合物を乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡＣ（１９：１）、次いで（ ４：１）を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これに より生成物（２７）が暗赤色の固体として得られた。

Ｍ、ｐ、＝８０〜８５℃ 元素分析：Ｃ３゜Ｈ２６Ｆ３Ｎ３０３ 理論値　Ｃ，６８，９４％、　Ｈ，４，６７％、　Ｎ、７．５４％実測値　Ｃ， ６８，７２％、Ｈ，４，７８％、　Ｎ、７．４９％例２８ シス−３４−ビス　２−ノー」二二ＩＨ二Ａ２」輩ゴと−１−イル　−１−フェ ニルメチル琥珀　イミド　２８　の製造ＨＣＩ　（６Ｎ、１．５ｍ１）を含有す る、８（２５０ｍｇ。

０、５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、亜鉛アマルガムを加え、 この混合物を還流下に３５分加熱した。冷却した後、水（２０ｍｌ）及び酢酸エ チル（４０ｍｌ）を加え、混合物をコツトンウールの詰め物を通して濾過した。

飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を加え、有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ溶液 で洗浄した。乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４）　した後、有機層をエバポレートし 、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を溶出液として、シリカゲルフラッシュク ロマトグラフィーにかけた。生成物（２８）を、白色の固体とし百カラムの両分 から結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝２１４〜２１５℃ 元素分析：Ｃ２９Ｈ２，Ｎ３０゜・Ｈ２０理論値　Ｃ，７４，８２％、　Ｈ，５ ，８５％、　Ｎ、９．０３％実測値　Ｃ，７４，６９％、　Ｈ，５，６２％、　 Ｎ、８．６８％３４−ビス　１−シクロヘキシルメチル−ＩＨ−インドール−３ −イル　−２５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２５−ジオン　２９　 及び３−１−シクロヘキシルメチル−ＩＨ−インドール−３−イル　−４−　Ｉ Ｈ−インドール−３−イル　−２５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２ ５−ジオン　３０　の製造１７　（３，４１ｇ、１０＋＋＋ｍｏｌ）の乾燥ＤＭ Ｆ　（３０ｍ１）溶液へ、０℃、窒素下において水素化ナトリウム（４４０ｍｇ 、ｌｌｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。この混合物を室温で３０分撹拌 し、−１０℃に冷却し、臭化シクロヘキシルメチル（１，７７ｇ、　ｌ　Ｏｍｍ ｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を乾固し 、酢酸し、エバポレートした。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５：２）を溶出 液としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーににかけ、２９を最初に溶出 する赤色生成物として得た。

Ｍ、ｐ、＝２３８〜２４１’Ｃ 元素分析：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３０゜・０．ｌＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５理論値　Ｃ，７ ８，４１％、　Ｈ，７，３５％、　Ｎ、７．７５％実測値　Ｃ，７８，３２％、 Ｈ，７，５７％、　Ｎ、７．６２％二番目に溶出される赤色生成物は３０であっ た。

Ｍ、ｐ、＝１９８〜２０１’Ｃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ２□Ｈ３ｏ２・０．２５Ｈ２０理論値　Ｃ，７６、１０％、 　Ｈ，６，２３％、　Ｎ、９．５１％実測値　Ｃ，７６、１９％、Ｈ，６，３５ ％、　Ｎ、９．３２％３４−ビス（１−３−フェノキシフェニルメチル　−ＩＨ −インドール−３−イル　−２５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピロロ−２５ −ジオン　３１　及び３−ＩＨ−インドール−３−イル　−４−１〜３−フェノ キシフェニル　メチル−ＩＨ−インドール−３−イル　−２５二二二二三二辷二 り独しヨユヒ」鎌」二」−ユニ２ユヱユユ」］」（社）ｌ激 これらの化合物を、臭化シクロヘキシルメチルを塩化３−フェノキシベンジルに 置き換え、反応時間を７０にして、例主旦及び２９と同様に製造した。

最初に溶出される着色した化合物を集め、四塩化炭素で粉末化し、オレンジ色の 半固体物として１上を得た。

Ｍ、ｐ、８３℃で泡になった。

元素分析：ＣＨＮ　Ｏ−０，３ＣＣ１４理論値　Ｃ，７５，５６％、Ｈ，４，６ ６％、　Ｎ、５．５９％実測値　Ｃ，７５，７５％、　Ｈ，４，６３％、　Ｎ、 ５．５４％二番目に溶出される着色した化合物を集め、四塩化炭素で粉末化し、 赤色の半固体物として１主を得り。

Ｍ、９．１００℃で泡になった。

元素分析：ＣＨＮｏ　・０．４ＣＣ１４理論値　Ｃ，７０，６１％、　Ｈ，４， ２８％、　Ｎ、７．１８％実測値　Ｃ，７０，７２％、　Ｈ，４，３２％、　Ｎ 、７．０８％旦 以下の例は、本発明に従った薬学的製剤を例示するものである。ここで活性成分 は本発明に従った薬学的に許容しうる化合物である。

成分をポビドン溶液を用いて湿った顆粒にし、次いでステアリン酸マグネシウム を加え、圧縮することによって以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを調製した。

（ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトースＰ、　８．　２１０　２６（ｃ）ポビドンＰ、Ｂ、　１５　９ （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトース　１５０ （ｃ）アビセルｐＨ１０１６０２６ （Ａｖｉｃｅｌ　ｐＨ１０１） （ｄ）ポビドンＰ、Ｂ、　１５　９ （ｆ）ステアリン酸マグネシウム　」　」郵１ムら辷辻 活性成分　１００ ラクトース　２００ 澱粉　５０ 以下の製剤り及びＥを、混合した成分を直接に圧縮することによって調製した。

製剤Ｅ ■ｊ虹二μ 活性成分　２５０ 製剤Ｆ　放出を制御した製剤 以下の成分をポビドンの溶液を用いて湿った顆粒にし、次いでステアリン酸マグ ネシウムを加え、圧縮することによって本製剤を調製した。

色ＬＬし仁」！± （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルＫＭ４プレミア ム（Ｍｅ　ｔｈｏｃｅ　１ＭＫ４　Ｐｒｅｍｉｕｍ）） （ｃ）ラクトースＰ、　Ｂ、　５３ （ｄ）ポビドンＢ、Ｐ、Ｃ，２８ 薬剤の放出は約６〜８時間に渡って起こり、１２時間後に終了した。

上記例３において製剤りの成分を混合し、２部分（ｔｗｏ−ｐａｒｔ）の硬質ゼ ラチンカプセルに詰めることによって、カプセル製剤を調製した。

（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＰ、　Ｂ、　１４３ （Ｃ）ナトリウムスターチグリコールレート　２５（ｄ）ステアリン酸マグネシ ウム　」 カプセルを、上記成分を混合し、２部分（ｔｗｏ−ｐａｒｔ）の硬質ゼラチンカ プセルに詰めることによって調製した。

製剤Ｃ ■Ｊ虹二μ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏり　４０００ＢＰ　３５０マクロゴル４００ ０８Ｐを融解し、該融解物に活性成分を分散し、融解物を２部分（ｔｗｏ−ｐａ ｒｔ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めることによってカプセルを調製した。

活性成分　２５０ レシチン及びアラキスオイルに活性成分を分散し、該分散物を軟質で弾力性のあ るゼラチンカプセルに詰めることによって、カプセルを調製した。

製剤Ｅ　放出を制御したカプセル 成分（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）を押出機を用いて押し出し、この押出し物を球状 にし、乾燥することによって、以下の放出が制御されたカプセル製剤を調製した 。次に乾燥したベレットを放出制御膜（ｄ）でコートし、２部分（ｔｗｏ−ｐａ ｒｔ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

■Ｊ拉二μ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶性セルロース　１２５ （ｃ）ラクトースＢ、Ｐ、　１２５ 塩酸溶液、０．１Ｍ　ｑ、ｓ、ｐＨ４，０から７．０まで水酸化ナトリウム溶液 、０．１Ｍ　ｑ、ｓ、ｐＨ４，０から７．０まで無菌水　ｑ、ｓ、１０ｍ１まで 活性成分を大部分の水（３５°〜４０℃）に溶解し、ｐＨを、塩酸若しくは水酸 化ナトリウムを適切に用いて４．０と７．０の間に調製した。次にこのバッチを 水を用いて所定の容積（ｖｏｌｕｍｅ）にし、無菌のミクロポアフィルターを通 して１０ｍｌの無菌の琥珀色のガラスバイアルに濾過し、無菌の栓で密封し、オ ーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌｓ）　シた。

製剤Ｂ 活性成分　０．１２５ｇ 無菌、パイロジエンフリー ｐＨ７のホスフェートバッファー　ｑ、ｓ、２５ｍ１まで活性成分　０．２０ｇ ベンジルアルコール　０．１０ｇ グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　１．４５ｇ注射用の水　ｑ、 ｓ、３．００ｍ１まで活性成分をグリコフロールに溶解した。次にベンジルアル コールを加え溶解し、水を３ｍｌまで加えた。次に、この混合物を無菌のミクロ ボアフィルターを通して濾過し、３ｍｌの無菌の琥珀色のガラスバイアルに密封 した。

活性成分　０．２５　ｇ ソルビトール溶液　０．１０ｇ グリセロール　ｚ、　ｏｏ　ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５　ｇ 香味料、ビーチ１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ１純水　ｑ、ｓ、５．０ ０ｍ１まで 活性成分をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解した。次に、安息香酸ナ トリウムの水溶液をこの溶液に加え、更にソルビトール溶液を加え、最後に香味 料を加えた。この容積を純水で補い、よく混合した。

ｍ土！ 活性成分　２５０ 高脂（Ｆｌａｒｄ　Ｆａｔ）　ＢＰ　１７７０（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓ　− Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）５分のｌのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓをスチーム ジャッケトパン中において、最大４５℃で融解した。活性成分を２００／ｆｆｉ のふるいを通してふるいにかけ、これを、分散が均質になるまでカッティングヘ ッドを取り付けたシルバーシン（ｓｉ　１ｖｅｒｓｏｎ）を用いて混合しながら 融解したベースに加えた。混合物を４５℃に維持し、残りのＷｉ　ｔｅｐｓｏ　 Ｉ　Ｈ２Ｓを懸濁物に加え、均一な混合物になるように撹拌した。均質な懸濁物 を２５０Ｆ＋のステンレススチール製スクリーンを通し、連続的に撹拌しながら 、４０℃に冷却した。３８℃から４０℃の温度で、２゜０ｇの混合物を適切な２ ｍｌのプラスチックモールドに詰めた。生薬を室温にまで冷却した。

■ｈ二■辷 活性成分　２５０ 無水デキストロース　３８０ ポテトスターチ　３６３ ステアリン酸マグネシウム　−二 上記成分を直接に混合し、得られた混合物を直接に圧縮することによってペッサ リーを調製した。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０旦、４３ ６−４４１に開示されたＨＴ４−６ＣＣ細胞層の感染によって決定された。手短 に言えば、細胞を、ウェル当たり５Ｘ１０４細胞数で２４−ウェルの複数ウェル に接種し、増殖培地（ＤＭＥＭｌｏ）中、３７℃で一夜インキユベートした。単 層を、５％胎仔ウシ血清と抗体（ＤＭＥＭ５）を含有する０、２１のＤＭＥＭ中 において１００〜２００ｐｆｕの無細胞ウィルスで感染させ、３７℃で１時間イ ンキュベートし、ウィルスを吸着させた。この時以後、０．８１のＤＭＥＭ５　 （抑制剤を加え、又は加えずに）を夫々のウェルに加え、培養物を３７℃で２〜 ３日インキュベートした。単層を、ＰＢＳ中で１０％ホルムアルデヒド溶液で固 定し、ウィルスのプラークを視認できるようにするために０．２５％のクリスタ ルバイオレットで染色した。多核化上細胞（ｇｉａｎ　ｃｅｌｌ）　（プラーク ）の夫々の焦点をこの染色過程を用いてはっきりさせた。ＩＤ５ｏ値を阻害剤の 濃度に対するプラークの減少のパーセントをプロットしてめた。

（ｂ）Ｈ３Ｖアッセイ ヘルペスシンプレックスウィルスタイプ１（ＨＶＳＩ）及び２　（Ｈ３Ｖ２）を 複数ウェルトレー中のベロー細胞（Ｖｅ−ｒｏ　ｃｅｌｌ）の単層でアッセイし た。使用したウィルス系は、Ｈ３Ｖ−１及びＨ３Ｖ−２に対してそれぞれ５Ｃ１ ６及び１８６であった。化合物の活性は、プラークの減少アッセイで決定された 。この方法では、細胞単層を、適切なＨ３Ｖの懸濁液で感染させ、次いで、培養 物全体につ′イルスが広がらないようにするために栄養分を運ぶカルボキシメチ ルセルロースを塗った。一連の公知のモル濃度の化合物は、栄養分を運ぶカルボ キシメチルセルロース塗布物（ｏｖｅｒ　１ａｙ）に含まれる。それぞれの濃度 でのプラーク数は、対照に関するパーセンテージとして表され、投与量応答曲線 が描かれた。

（Ｃ）ＣＭＶアッセイ ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）を、複数ウェルトレー中の各々のＭＲＣ ５細胞（ヒト胚芽肺）の単層でアッセイした。標準のＣＭＶ系ＡＤ１６９を使用 した。化合物の活性は、プラークの減少アッセイで決定した。この方法では、細 胞単層をＨＣＭＶの懸濁液で感染させ、次いで、培養物全体にウィルスが広がら ないようにするために栄養分を運ぶカルボキシメチルセルロースを塗った。一連 の公知のモル濃度の化合物は、栄養分を運ぶカルボキシメチルセルロース塗布物 （ｏｖｅｒ　１ａｙ）に含まれる。薬剤のそれぞれの濃度でのプラーク数は、対 照に関するパーセンテージとして表され、投与量応答曲線が描かれた。

３．４−ビス−（１１１−インドール・３・イル）−２，５−シ゛ヒドロ−１− ４＞５００（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−ＬＨ−ピロロ−２，５−ジ オンシス−３，４−ビス（２−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−トフェ ニ　８．５　＞２７２ルメチル縦酸住ド 水痘−帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）をＭＲＣ−５細胞の単層でアッセイした。Ｍ ＲＣ−５細胞は、ヒト胚芽肺組織から誘導される。プラークの減少のアッセイが 使用され、このアッセイでは、ウィルスストックの懸濁液を、複数ウェルトレー の単層に感染させるために使用した。公知のモル濃度の試験下では、所定の濃度 範囲の化合物をウェルに添加した。

各々の濃度でのプラーク数は、対照に関するパーセンテージとして表され、投与 量応答曲線が描かれた。これらの曲線から、夫々の薬剤の５０％阻害濃度を決定 した。

（ｅ）凰敷皇ユ 細胞毒性は、細胞増殖阻害アッセイで測定した。９６−ウェルのマイクロタイタ ディツシュで増殖されたベロー細胞（Ｖｅｌｏ　ｃｅｌｌ）のサブコンフリュー エンド培養物（ｓｕｂｃｏ−ｎｆｌｕｅｎｔ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を薬剤の異な った希釈物にさらし、細胞の生存度を、テトラゾリウム色素（Ｍ　Ｔ　Ｔ　）の 取り込みを用いて、複製培地で一日毎に測定した。９６時間で細胞生存度の５０ ％を阻害するのに必要な濃度をＣＣＩＤ５ｏと表した。

国際調査報告 １＋＋　、、１１＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００５７０国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、 　ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　コッケリル、ジョー ジ・スチュアートイギリス国、ピーアール３・３ビーニス、ケント、ベラケンハ ム、ラングレイ・コート（番地なし） （７２）発明者　リトラー、ニドワードイギリス国、ピーアール３・３ビーニス 、ケント、ベラケンハム、ラングレイ・コート（番地なし）

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも−種のウイルス性感染の治療若しくは予防ののための医薬の製造 のための、式（Ｉ）の化合物、又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機 能的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、点線は、任意の結合を表し、 Ｒ１は −Ｈ； −ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０であって、Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−６アルケニル若しくはＨ であるもの；−ＯＲ１０（但し、Ｒ１０は先に定義した通りである。）；−Ｃ１ −８アルキル、Ｃ１−８アルケニル若しくはＣ３−８シクロアルキルであって、 アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部分が、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、 −ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２［但し、Ｒ１１及びＲ１２は同じでも異なっ ていてもよく、夫々Ｈ、−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は先に定義した通りである。）、 Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、テ トラヒドロナフチル若しくはインダニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２は、これ らが結合しているＮ原子と−緒になって３−、４−、５−若しくは６−員複素環 リングを形成するものであって、１から３の炭素原子がＯ、Ｎ及びＳから独立に 選択されるヘテロ原子で置き換えうるものであり、該リングが可能であれば部分 的若しくは完全に不飽和化されているもの］、▲数式、化学式、表等があります ▼（但し、ＴがＮＨ若しくはＳであり、ＺがＮＨ、Ｓ若しくはＯであり、ＷがＮ Ｒ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。）） 、非芳香族複素環、−ＮＨ−非芳香族複素環及びアリール基であって、このよう な複素環及びアリール基が、 −ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、 −ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキル（１以上の水素原 子がハロゲン原子で任意に置換されているもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒ ドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。） から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； −ＮＲ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は先に定義した通りである。）； −アリールであって、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１ ０、−Ｓ０２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アル キル（但し、１以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置き換えられる）、Ｃ３ −６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、及 びメチレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通り である。）から選択された１以上の置換基で任意に置換されているもの； −３から６の炭素原子を含有する環状基であって、前記原子の１から３がＯ、Ｓ 及びＮから独立に選択されるヘテロ原子で置換されうるもの； −３から６の炭素原子を含有する−ＮＨ−環状基であって、前記原子の１から３ がＯ、Ｓ及びＮから独立に選択されるヘテロ原子で置換されうるものであり； Ｒ２及びＲ３は同じでも、異なっていてもよく、夫々独立に −Ｈ； −ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０であって、Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−６アルケニル若しくはＨ であるもの；−ＯＲ１０（但し、Ｒ１０は先に定義した通りである。）；−Ｃ１ −８アルキル、Ｃ１−８アルケニル若しくはＣ３−８シクロアルキルであって、 アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部分が、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＲ１０、− Ｃ０２Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＳＲ１Ｏ、−ＳＯＲ１０、−Ｓ０２Ｒ１０、 −Ｃ０２ＮＲ１ｌＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２［但し、Ｒ１１及びＲ１２は同じで も異なっていてもよく、夫々Ｈ、−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は先に定義した通りであ る。）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールアル キル、テトラヒドロナフチル若しくはインダニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２ は、これらが結合しているＮ原子と−緒になって３−、４−、５−若しくは６− 員複素環リングを形成するものであって、１から３の炭素原子はＯ、Ｎ及びＳか ら独立に選択されるヘテロ原子で置き換えうるもの（例えば、モルホリノ、ピペ ラジン）であり、該リングが可能であれば部分的若しくは完全に不飽和化されて いるもの］、▲数式、化学式、表等があります▼（但し、ＴがＮＨ若しくはＳで あり、ＺがＮＨ、Ｓ若しくはＯであり、ＷがＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及び Ｒ１２は夫々先に定義したとおりである。））、非芳香族複素環、−ＮＨ−非芳 香族複素環及びアリールであって、このような複素環及びアリール基が、−ＯＲ １０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキル（但し、１以上の水素原 子がハロゲン原子で任意に置換されたもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロ キシルＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、 Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。） から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； −ＮＲ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通りである。）； −アリールであって、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０ 、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキ ル（但し、１以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されたもの）、Ｃ３− ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメ チレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通りであ る。）から選択された１以上の置換基で任意に置換されているもの； Ｒ４及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、夫々独立に以下のものから選択さ れる。 Ｈ； −Ｃ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキル［但し、該アルキル部分は 、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２は先に定義したと おりである。）、ハロゲン及びアリールから選択される１以上の置換基で任意に 置換されうる。］； −アリールであって、ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯＲ １０、−Ｓ０２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６ア ルキル（但し、１以上の水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換されてい るもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２ 、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に 定義したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に置換されてい るもの； Ｒ６及びＲ７は同じでも異なっていてもよく、夫々以下のものから選択される１ 以上の環の置換基を表す。 Ｈ； −Ｃ１−６アルキルであって、ハロゲンから独立に選択される１以上の置換基に よって任意に置換されたもの、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、−ＯＲ１０、アジド 、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１ ２は先に定義した通りである。）−シアノ、ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキ シ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０−ＳＯ２Ｒ１ ０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ １２及び−ＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は先に定義した通 りである。）； Ｒ１３及びＲ１４は−緒になってカルボニル基（＞＝Ｏ）を形成するか、又はＲ １３はＸであり、Ｒ１４はＹであり、Ｘ及びＹは両方ともＨであるか、Ｘ及びＹ の１つがＨであり、他方が−ＯＲ１０若しくは−ＳＲ１０（但し、Ｒ１０は先に 定義した通りである。）である。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の使用であって、該ウイルス性感染が、ヘルペスウ イルス、レトロウイルス、肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス及びＣ型肝炎ウ イルス感染から選択される使用。
3. ３．請求の範囲第２項に記載の使用であって、該ヘルペスウイルス感染が、ＨＳ Ｖ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ及びＨＨＶ６から選択される使用。
4. ４．請求の範囲第３項に記載の使用であって、該ヘルペスウイルス感染がＣＭＶ である使用。
5. ５．請求の範囲第１項から第４項の何れか１項に記載の使用であって、式（Ｉ） の化合物が、 ３，４−ビス（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３，４−ビス（４−フルオロ−１Ｈ−インドー ル−３−イル）２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３，４−ビ ス（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）２，５−ジヒドロ−１−（３ −トリフルオロメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３， ４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（ベンジル オキシメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３，４−ビス（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒド ロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３，４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（４− ジメチルアミノフエニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３，４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（２− ビリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； シス−３，４−ビス（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（フェ ニルメチル）−琥珀酸イミド；３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インド ール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ− １−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３−（１−（３−アセトキシプロ ピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ −２，５−ジオン； ３−（１−（３−フェノキシフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ −ビロロ−２，５−ジオン； 又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれら の溶媒和化合物から選択されるものである使用。
6. ６． 式（ＩＡ）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）但し、点線は、任意の結合を表し、 Ｒ１は −Ｈ； −ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０であって、Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−６アルケニル若しくはＨ であるもの；−ＯＲ１０（但し、Ｒ１０は先に定義した通りである。）；−Ｃ１ −８アルキル、Ｃ１−８アルケニル若しくはＣ３−８シクロアルキルであって、 アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部分が、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、 −ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２［但し、Ｒ１１及びＲ１２は同じでも異なっ ていてもよく、夫々Ｈ、−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は先に定義した通りである。）、 Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、テ トラヒドロナフチル若しくはインダニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２は、これ らが結合しているＮ原子と一緒になって３−、４−、５−若しくは６−員複素環 リングを形成するものであって、１から３の炭素原子がＯ、Ｎ及びＳから独立に 選択されるヘテロ原子で置き換えうるものであり、該リングが可能であれば部分 的若しくは完全に不飽和化されているもの］、▲数式、化学式、表等があります ▼（但し、ＴがＮＨ若しくはＳであり、ＺがＮＨ、Ｓ若しくはＯであり、ＷがＮ Ｒ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。）） 、非芳香族複素環、−ＮＨ−非芳香族複素環及びアリール基であって、このよう な複素環及びアリール基が、 −ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、 −Ｃ０２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキル（１以上の水素原 子がハロゲン原子で任意に置換されているもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒ ドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。） から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； −ＮＲ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は先に定義した通りである。）； −アリールであって、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１ ０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アル キル（但し、１以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置き換えられる）、Ｃ３ −６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、及 びメチレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通り である。）から選択された１以上の置換基で任意に置換されているもの； −３から６の炭素原子を含有する環状基であって、前記原子の１から３がＯ、Ｓ 及びＮから独立に選択されるヘテロ原子で置換されうるもの； −３から６の炭素原子を含有する−ＮＨ−環状基であって、前記原子の１から３ がＯ、Ｓ及びＮから独立に選択されるヘテロ原子で置換されうるものであり； Ｒ２及びＲ３は同じでも、異なっていてもよく、夫々独立に −Ｈ； −ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０であって、Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−６アルケニル若しくはＨ であるもの；−ＯＲ１０（但し、Ｒ１０は先に定義した通りである。）；−Ｃ１ −８アルキル、Ｃ１−８アルケニル若しくはＣ３−８シクロアルキルであって、 アルキル、アルケニル若しくはシクロアルキル部分が、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＲ１０、− ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ０２Ｒ１０、 −ＣＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２［但し、Ｒ１１及びＲ１２は同じで も異なっていてもよく、夫々Ｈ、−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は先に定義した通りであ る。）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールアル キル、テトラヒドロナフチル若しくはインダニルを表すか、又は−Ｒ１１Ｒ１２ は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって３−、４−、５−若しくは６− 員複素環リングを形成するものであって、１から３の炭素原子はＯ、Ｎ及びＳか ら独立に選択されるヘテロ原子で置き換えうるもの（例えば、モルホリノ、ピペ ラジン）であり、該リングが可能であれば部分的若しくは完全に不飽和化されて いるもの］、▲数式、化学式、表等があります▼（但し、ＴがＮＨ若しくはＳで あり、ＺがＮＨ、Ｓ若しくはＯであり、ＷがＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及び Ｒ１２は夫々先に定義したとおりである。））、非芳香族複素環、−ＮＨ−非芳 香族複素環及びアリールであって、このような複素環及びアリール基が、−ＯＲ １０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキル（但し、１以上の水素原 子がハロゲン原子で任意に置換されたもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロ キシルＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、 Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義したとおりである。） から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるもの から選択される１以上の置換基で任意に置換されうるもの； −ＮＲ１１Ｒ１２（但しＲ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通りである。）； −アリールであって、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０ 、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６アルキ ル（但し、１以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されたもの）、Ｃ３− ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ハロゲン及びメ チレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に定義した通りであ る。）から選択された１以上の置換基で任意に置換されているもの； Ｒ４及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、夫々独立に以下のものから選択さ れる。 Ｈ； −Ｃ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキル〔但し、該アルキル部分は 、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２は先に定義したと おりである。）、ハロゲン及びアリールから選択される１以上の置換基で任意に 置換されうる。］； −アリールであって、ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯＲ １０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ニトロ、シアノ、ＳＣＮ、Ｃ１−６ア ルキル（但し、１以上の水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換されてい るもの）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２ 、ハロゲン及びメチレンジオキシ（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は夫々先に 定義したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に置換されてい るもの； Ｒ６及びＲ７は同じでも異なっていてもよく、夫々以下のものから選択される１ 以上の環の置換基を表す。 Ｈ； −Ｃ１−６アルキルであって、ハロゲンから独立に選択される１以上の置換基に よって任意に置換されたもの、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、−ＯＲ１０、アジド 、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１ ２は先に定義した通りである。）−シアノ、ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキ シ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１ １Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１ Ｒ１２（但し、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は先に定義した通りである。）；Ｒ１ ３及びＲ１４は一緒になってカルボニル基（＞＝Ｏ）を形成するか、又はＲ１３ はＸであり、Ｒ１４はＹであり、Ｘ及びＹは両方ともＨであるか、Ｘ及びＹの１ つがＨであり、他方が−ＯＲ１０若しくは−ＳＲ１０（但し、Ｒ１０は先に定義 した通りである。）である； 又は、これらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体、又は任意のこ れらの溶媒和化合物であって、シス−３，４−ビス−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２，５−ピロリジンジオン及びトランス−３，４−ビス−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオンを除いた化合物。
7. ７．請求の範囲第６項に記載の式（ＩＡ）の化合物であって、点線が任意の結合 を表し、Ｒ１３がＸであり、Ｒ１４がＹであり、Ｘ及びＹの一方がＨであり、他 方が−ＯＲ１０（ＯＨを除く）若しくは−ＳＲ１０（但しＲ１０）である化合物 。
8. ８．請求の範囲第６項に記載の式（ＩＡ）の化合物であって、点線が結合を表し 、 Ｒ１がＨ又はＣ１−８アルキルであって、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０（但し、 Ｒ１０）及び、Ｃ１−６アルキル（これは、１以上の水素原子がハロゲン原子で 置換されている。）及び−ＮＲ１１Ｒ１２（但し、Ｒ１１及びＲ１２は先に定義 したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に置換されたアリー ルから選択される１以上の置換基で置換されたものを表し；Ｒ２及びＲ３はそれ ぞれ同じでも異なっていてもよく、夫々独立に、Ｈ及びＣ１−８アルキルであっ て、−ＯＲ１０、（但し、Ｒ１０は先に定義したとおりである。）、Ｃ３−８シ クロアルキル及びアリールであって、Ｃ１−６アルキル（これは、１以上の水素 原子がハロゲン原子で置換されている。）及び−ＯＲ１０（但し、Ｒ１０は先に 定義したとおりである。）から選択される１以上の置換基で任意に置換されたも のから選択される１以上の置換基で任意に置換されたものであり、Ｒ４及びＲ５ は同じでも異なっていてもよく、夫々Ｈ、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され るものであり、Ｒ６及びＲ７は同じでも異なっていてもよく、夫々Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、−〇Ｒ１０（但しＲ１０は先に定義したとおりである。）及びハロゲ ンから選択される１以上の環の置換基であり、Ｒ１３及びＲ１４は一緒になって カルボニル基を形成する式（ＩＡ）の化合物、又はこれらの塩、エステル若しく は生理学的に許容しうる誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物であるが、３ ，４−ビス−１Ｈ−インドール−３−イル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピ ロール−１，５−ジオンを除く化合物。
9. ９．請求の範囲第８項に記載の化合物であって、３，４−ビス（７−メチル−１ Ｈ−インドール−３−イル）２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン ；３，４−ビス（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３，４−ビス（５−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−３−イル）２，５−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル メチル）−１Ｈ−ビロロ−２，５−ジオン；３，４−ビス（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−ピロロ −２，５−ジオン； ３，４−ビス（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒド ロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３，４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（４− ジメチルアミノフェニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３，４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−（２− ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； シス−３，４−ビス（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（フェ ニルメチル）−琥珀酸イミド；３−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インド ール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ− １−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン；３−（１−（３−アセトキシプロ ピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン； ３−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ −２，５−ジオン； ３−（１−（３−フェノキシフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ −ピロロ−２，５−ジオン； 又はこれらの塩、エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体又は任意のこれら の溶媒和化合物。
10. １０．請求の範囲第６項から第９項の何れか１項に記載の化合物を、これらに対 して薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的製剤。
11. １１．単位投与形態の請求の範囲第第１０項に記載の製剤。
12. １２．錠剤若しくはカプセルの形態の請求の範囲第１１項に記載の製剤。
13. １３．治療における使用のための請求の範囲第６項から第９項の何れか１項に記 載の化合物又は請求の範囲第１０項から第１２項の何れか１項に記載の化合物。
14. １４．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、該化合物が、治療における使 用のための３，４−ビス（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（フェニルメチ ル）−２，５−ピロリジンジオンであるもの。
15. １５．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、該化合物が、治療における使 用のためのシス−３，４−ビス−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピ ロリジンジオンであるもの。
16. １６．感染された宿主におけるウイルス性感染の徴候若しくは影響の治療又は防 止の方法であって、治療に効果的な非毒性量の請求の範囲第１項で請求した式（ Ｉ）の化合物を前記宿主に投与することを具備した方法。
17. １７．請求の範囲第６項から第９項の何れか１項で定義された式（ＩＡ）の化合 物を調製するための方法であって、（Ａ）点線が結合を表さず、Ｒ１３及びＲ１ ４が一緒になってカルボニル基を形成する化合物を調製するためには、式（ＸＶ Ｉ）の化合物を還元する； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（Ｂ）点線が二重結合を表さず、 Ｒ１３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成する化合物を調製するため には、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応する； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＸＶＩＩＩ）（Ｃ）Ｒ１３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成 する化合物を調製するには、式（ＸＩ）の化合物を、式Ｒ１ＮＨ２若しくはＲ１ ＮＨ３Ｘ（但しＸ１は酸のアニオンを表す。）と反応する。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（Ｄ）点線が二重結合を表し、Ｒ１ ３及びＲ１４が一緒になつてカルボニル基を形成する化合物を調製するためには 、上記式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）若しくは（ＸＸ）の化合物と反応 する。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）又は▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＸＸ）（Ｅ）ＸがＨであり、ＹがＯＨである化合物を調製するには、Ｒ １３及びＲ１４が一緒になってカルボニル基を形成する式（ＩＡ）の化合物を還 元し、必要な場合には式（ＩＡ）の化合物をＸ及びＹが両方ともＨである式（Ｉ Ａ）の化合物を形成するように変換する。 （Ｆ）ＸがＨであり、Ｙが−ＯＲ１０若しくは−ＳＲ１０である化合物を調製す るためには、ＸがＨであり、ＹがＯＨ、−ＯＲ１０′若しくはＳＲ１０′である 式（ＩＡ）の化合物を化合物Ｒ１００Ｈ若しくはＲ１０ＳＨで処理し、その後、 若しくはこれと同時に、１以上の以下の任意の変換を行う。 （ｉ）式（ＩＡ）の化合物が形成された場合、これを、適切な試薬及び／又は適 切な条件下で処理することによってＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が別 の値である式（ＩＡ）の化合物に変換する； （ｉｉ）任意の残っている保護基を除去する；（ｉｉｉ）式（ＩＡ）の化合物が 形成された場合、これを、その薬学的に許容しうる誘導体に変換する。 （ｉｖ）式（ＩＡ）の薬学的に許容しうる誘導体が形成された場合、前記誘導体 を式（ＩＡ）の化合物、又はそれの他の誘導体に変換する； ことを具備した方法。