CN107438611A - 稠环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

稠环化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107438611A
CN107438611A CN201680009246.2A CN201680009246A CN107438611A CN 107438611 A CN107438611 A CN 107438611A CN 201680009246 A CN201680009246 A CN 201680009246A CN 107438611 A CN107438611 A CN 107438611A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680009246.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107438611B (zh
Inventor
利群
高大新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd filed Critical Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Priority claimed from PCT/CN2016/073258 external-priority patent/WO2016131380A1/en
Publication of CN107438611A publication Critical patent/CN107438611A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107438611B publication Critical patent/CN107438611B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种如式(I)所示的稠环化合物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(I)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法，以及其调节吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3‑双加氧酶(TDO)活性的用途；本发明进一步提供一种用于治疗由IDO和/或TDO介导疾病的方法，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病。

Description

稠环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物、其药物组合物、制备方法、治疗方法及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO1(也被称作IDO或INDO)基因编码，并在多种组织中表达，包括中枢神经系统(CNS)，附睾、肠、胸腺、呼吸道、脾、胰腺、胎盘、晶状体和肾脏，以及骨髓细胞中，例如巨噬细胞、树突细胞和小胶质细胞。它是催化L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)的第一步也是限速步骤。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成(FASEB J.1991,5,2516-2522)。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是一种非肝脏酶，同样可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径代谢色氨酸。在人类中是由TDO2基因编码，并且在肝脏、胎盘和脑部高表达。它可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径催化L-色氨酸到犬尿氨酸的限速反应，进而调节体系色氨酸的水平，和IDO1的催化反应作用相同。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症的(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO1-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的,这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
同样，TDO也在多种疾病中表达，包括癌症，精神分裂症，抑郁症和双向障碍症。TDO可以在多种癌症检测到，包括肝癌，黑色素瘤，膀胱癌。TDO2在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。TDO在宿主免疫系统中引起肿瘤的耐受性是通过消耗色氨酸水平并产生生物活性物质来实现的，TDO驱动的犬尿氨酸可以抑制抗肿瘤效应并促使肿瘤细胞的存活和迁移。用TDO2抑制剂系统阻断的小鼠具有抗TDO肿瘤表达的效果。这些研究表明TDO2在免疫耐受和肿瘤进展中起到实质性的作用，并且抑制TDO可以重新激活免疫系统来克服肿瘤诱导的免疫抑制作用(Nature，2011，478，192-197)。此外，TDO的功能改变与精神分裂症和和情感性精神障碍的发病有关，这条通路被认为是认知性疾病，如双相情感障碍和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症，运动神经元疾病如多发性硬化症或帕金森氏病，亨廷顿的有效治疗靶点(J.2007，27，12884–12892，Stone TW，2013，Br J of Pharmacol，169(6)：1211-27)。
目前有大量的实践正致力于IDO1和/或TDO2小分子抑制剂的研发，用于治疗和防治与IDO1/TDO2相关的疾病。
鉴于大量实验数据表明IDO和/或TDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，最好采用通过IDO活性抑制色氨酸降解的治疗方法。
发明概述
提供一种如下式(I)所示的化合物和/或异构体、前药、稳定同位素衍生物，和/或药学上可接受的盐；
其中，
n为1，2或3；t为1或2；U为N，C，或NR4，键α为单键或者双键；当U为N或CR4时，键α为单键；当U为C时，键α为双键；
A环为5元杂芳环；Z、Z1、Z2、Z3、Z4分别独立地为N或C，并且Z3、Z4不同时为N；
B环为苯环或者5-或6-元杂芳环；
当键α为单键时，A1为-(CR9R9a)m-或-C2-4烯基-；m为0，1，2，或3；
当键α为双键时，A1为-CR9(CR9R9a)m-；m为0，1，2，或3；
R9独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；R9a独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元单环环烷基；
A2为-C(＝R7)(CR5R5a)m-、-(CR5R5a)m-、-C(＝R7)O-、-(CR5R5a)mO-、或-S(O)0-2(CR5R5a)m-；其中，m为0，1，2，或3；R5和R5a各自独立地选自氢，羟基，卤素，烷基，氨基，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)2NR6R6a，-(CH2)rS(O)0-2CH3，-OS(O)3H，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rC(O)OH，-(CH2)rOH，-(CH2)rNR6R6a，或-(CH2)rC(O)NR6R6a；r是1到8的整数；
独立地为＝O，＝S，＝N(R6)，or＝N(OR6)，例如＝O，＝S，＝N-OH，或＝NH；
R1为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)0-2R6，或-S(O)2NR6R6a；r为1到8的整数；
R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，或-NR6R6a；
R6和R6a各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基烷基，环烷基烷基，芳基烷基，或杂芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基；
在一些实施方案中，R6和R6a各自独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-8环烷基，5-到8-元杂环烷基，C6-10芳基，5-到6-元杂芳基，5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，C3-8环烷基C1-4烷基，C6-10芳基C1-4烷基，或5-到6-元杂芳基C1-4烷基，或者R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基；
R3为取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；但是当U为C或CR4且B环为苯环时，R3为取代或未取代的C9-20环烷基，取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；
R4为氢，氘，卤素，-CN，-C(O)OH，四氮唑基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基。
发明内容
在一些实施方案中，A1中，R9中，所述取代的烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，或取代的烷氧基为烷基，环烷基，杂环烷基，或烷氧基被一个或多个取代基独立地取代在任意位置：卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a，其中，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况，r为从1到8的整数。
在一些实施方案中，A1中，R9a中，所述取代的烷基为烷基被一个或多个取代基独立地取代在任意位置：羟基，卤素，和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R9为氢，卤素，取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，或异丙基)，或取代或未取代的C1-4烷氧基，其中，所述取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷氧基为C1-4烷基或C1-4烷氧基被一个或多个取代基独立地取代在任意位置：卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a，其中，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况，r为从1到8的整数。
在一些实施方案中，R9a为氢，氘，卤素，或取代或未取代的C1-4烷基，其中取代的C1-4烷基为烷基被一个或多个取代基独立地取代在任意位置：羟基，卤素，和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
在一些实施方案中，A2中，R5或R5a为氢，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NHSO2R6a，-NR6SO2R6a，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，其中，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况；在一些实施方案中，R6和R6a各自独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-8环烷基，5-到8-元杂环烷基，C6-10芳基，5-到6-元杂芳基，5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，C3-8环烷基C1-4烷基，C6-10芳基C1-4烷基，或5-到6-元杂芳基C1-4烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基；
在一些实施方案中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，或-C(CH3)(OH)-。
在一些实施方案中，A2为
在一些实施方案中，A环为5元氮杂芳环，例如5元二氮杂芳环。
在一些实施方案中，A环中，Z、Z1、Z2、Z3和Z4选自：(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C；(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C；和(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C。
当U为CR4时，A环中，所述Z、Z1、Z2、Z3和Z4，例如，选自1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；和2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。
当U为N时，A环中，所述Z、Z1、Z2、Z3和Z4，例如，选自Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。
在一些实施方案中，B环为5-到6-元杂芳环，例如噻吩环、吡啶环或嘧啶环。
在一些实施方案中，R1为-OH、-SH、-CN、氢、卤素、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R1为H，F，Cl、Br，-CH3，-CN，-OCH3，-OCF3，或-NH2。
在一些实施方案中，n为1或2；例如为1。
在一些实施方案中，R2为-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基、C1-3烷硫基，C1-3烷基，或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，R2为H、或-NH2。
在一些实施方案中，t为1。
在一些实施方案中，键α为单键。
在一些实施方案中，R3为取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-12环烷基、取代或未取代的3-到12-元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-到10-元杂芳基、取代或未取代的C7-10三环桥环基，或取代或未取代的7-到10-元桥杂环基。在一些实施方案中，当B环为苯环时，R3为取代或未取代的7-到10-元杂环烷基。在一些实施方案中，当B环为苯环时，R3为取代或未取代的C7-10三环桥环基。
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的C3-12环烷基为取代或未取代的C3-8单环环烷基，或取代或为取代的C7-12双环环烷基。
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的3-到12-元杂环烷基为取代或未取代的3-到8-元单环杂环烷基。
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的C6-10的芳基为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的C3-8单环环烷基为取代或未取代的环己基。
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的C7-12双环环烷基为取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷(包括：)、取代或未取代的(1R,5S)-双环[3.2.1]辛烷或取代或未取代的十氢萘
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的7-到10-元杂环烷基为取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(包括：)、取代或未取代的2-氧杂双环[2.2.1]庚烷(包括：)、取代或未取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(包括：)、取代或未取代的(1s，5s)-9-氧杂双环[3.3.1]壬烷取代或未取代的(1R,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷取代或未取代的(1R,5S)-3-氧杂双环[3.2.1]辛烷取代或未取代的(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷取代或未取代的(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷取代或未取代的奎宁环基取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.2]辛烷或取代或未取代的2-氮杂金刚烷基
在一些实施方案中，R3中，所述取代或未取代的C7-10三环桥环基为取代或未取代的金刚烷基
在一些实施方案中，R3中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的三环桥环基，或取代的桥杂环基为烷基，环烷基，杂环烷基，三环桥还击和桥杂环基被如下一个或多个R10基团和/或R10a基团取代在任意位置；在一些实施方案中，R3中，所述取代的芳基，取代的杂芳基为芳基和杂芳基被一个或多个R10基团取代在任意位置。
当所述R3被取代时，例如，可以被1到3个R10取代在任意位置。
其中，所述R10独立地为-L-C(R8)＝R10a，-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的三环桥环基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，-C2-6炔基-R8b，-L-R8、-O-L-R8，-S(O)0-2-L-R8，-N(R8)-L-R8b，-L-OR8b，-L-OC(O)R8b，-L-OC(O)NR8R8b，-L-OC(O)OR8b，-L-OP(O)(O-R8)2，-L-B(O-R8)2，-L-OS(O)2(OH)，-L-OS(O)1-2R8b、-L-S(O)1-2OR8b，-L-S(O)2NR8R8b，-L-S(O)0-2R8b，-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b，-L-C(O)OR8b，-L-C(O)N(OH)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-C(O)R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(O)OR8b，-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b，-L-N(R8)OR8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b，-L-N(R8)S(O)1-2R8b，-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，其中R7如前所述，包括上述所有实施方案的情况，并且，R8和R8b可以与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基。
在一些实施方案中，R10独立地为-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-N(R8)-L-R8b，-L-R8b，-O-L-R8，-L-C(O)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-S(O)2R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b和-L-N(R8)S(O)2R8b，其中，R7如前所述，包括上述所有实施方案的情况，并且，R8和R8b可以与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基。
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的烷基为，例如，取代或未取代的C1-4烷基，例如为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、或取代或未取代的异丙基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的烷氧基为，例如，取代或未取代的C1-4烷氧基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的芳基为，例如，取代或未取代的C6-10芳基，例如为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的杂芳基为，例如，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，例如为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并恶唑基，取代或为取代的苯并[d]异恶唑基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的噁唑并[5,4-b]吡啶基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的环烷基为，例如，取代或未取代的C3-8环烷基，进一步例如，为取代或未取代的C3-8单环环烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的杂环烷基为，例如，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，例如为取代或未取代的5-到8-元单杂环烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的环烷基烷基为，例如，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的杂环烷基烷基为，例如，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的芳基烷基为，例如，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，更优选为取代或未取代的苯基C1-4烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的杂芳基烷基为，例如，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基；
在一些实施方案中，R10中，所述取代或未取代的三环桥环基为，例如，取代或未取代的金刚烷基；
当所述的R10为取代的烷基、取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的三环桥环烷基、取代的C2-6烯基、或取代的C2-6炔基时可被如下1到3个R13基团取代在任意位置；其中R13为-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基；其中，R7，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况；并且，R13中，所述取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6烯基，取代的C2-6炔基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，取代的杂环烷基为烷基，烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基被1到3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基取代在任意位置。
在一些实施方案中，作为R10取代基的R13为氟，氯，溴，-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，C1-4烷硫基，C3-8环烷基，-C(O)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-到6-元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基；其中，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况；并且，所述R13中，所述取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C2-6炔基、取代的C2-6烯基、取代的苯基、取代的5-到6-元杂芳基、取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基为C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，5-到6-元杂芳基、C3-8环烷基，或5-到8-元杂环烷基被1到3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基取代在任意位置。
所述选自＝O，＝S，＝N(R8b)，＝N(OR8b)，＝C(R8b)2，＝C(R8b)(OR8b)，和＝C(R8b)(NHR8b)。
所述为，例如，＝O、＝S、＝N(R8b)、或＝N(OR8b)；
L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；其中，r为1到8的整数；例如为1到5的整数；或者R8和R8a可以与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元的单环环烷基。
在一些实施方案中，L1为-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-。
R8独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，一端修饰或未修饰的聚乙二醇，单糖，二糖，氨基酸，3-20个氨基酸残基组成的多肽，或
在一些实施方案中，所述的R8为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，或
R8a选自氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基；
在一些实施方案中，所述R8a为氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基。
R8b选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基，-L1-R8，-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1- 2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，-L1-S(O)2N(R8)2，或-L1-OP(O)(O-R8)2；其中，R8和L1如前所述，包括上述所有实施方案的情况。
在一些实施方案中，所述R8b优选为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，-L1-R8、-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1-2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，或-L1-OP(O)(O-R8)2；其中，R8和L1如前所述，包括上述所有实施方案的情况。
在任一实施方案中，当所述的R8、R8a或R8b为取代的烷基，取代的烷氧基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，代的杂芳基，取代的环烷基烷基，取代的杂环烷基烷基，取代的芳基烷基，或取代的杂芳基烷基时可被如下1到3个R14基团取代在任意位置：-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、和取代或未取代的杂芳基；其中，R7，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况；并且，R14中，所述取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，或取代的杂环烷基为烷基，烷氧基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基被1到3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基取代在任意位置。
在所有实施方案中，R8、R8a或R8b中，所述的R14为，例如，氟，氯，溴，-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，C1-4烷硫基，C3-8环烷基，-C(O)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基，或取代或未取代的5-到8-元杂环烷基；其中，R6和R6a如前所述，包括上述所有实施方案的情况；并且，R14中，所述取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的苯基，取代的C2-6烯基，取代的5-到6-元杂芳基，取代的C3-8环烷基，或取代的5-到8-元杂环烷基为C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-6炔基，C2-6烯基，苯基，5-6元杂芳基，C3-8环烷基，或5-8元杂环烷基被1到3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基取代在任意位置。
在一些实施方案中，R10为氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，环己基氧基，苯氧基，苄氧基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四氮唑基，羧基，-OH，-NO2，-NH2，-NHC(O)CH3，-C(O)NH2，-CN，-OCF3，-CF3，-CH2OH，-CH2NH2，-OP(O)(OH)2，
在一些实施方案中，R10a为
[01]在一些实施方案中，R3为
所述R4中，所述取代的烷基或取代的烷氧基为烷基或者烷氧基被如下一个或多个，例如1到3个R12基团取代在任意位置：卤素，羟基，烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，三环桥环基，烷氧基，芳基，杂芳基，氨基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a，其中，R6和R6a如上所述，包括上述所有实施方案的情况；r为1到8的整数。
所述R12中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基为环烷基或杂环烷基被如下一个或多个基团所取代：羟基，氨基，和卤素。
在一些实施方案中，R12为羟基，烷氧基，环己基，金刚烷基或氨基。
在一些实施方案中，R4为氢，氟，羟基，C1-4烷氧基，或取代或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4为氢，氟，羟基、或甲基。
上述A1，A2，U，B，Z，Z1-Z4，R1-R13变量的任意实施方案的组合均包含在本发明如式(I)所示的结构式中。
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为：
1)如式(IA)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
2)如式(IB)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
3)如式(IC)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
4)如式(ID)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
Y，Y1，X和X1独立地为C或N；并且p为1或2；
Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，U，键α，A1，A2，R10，和n的定义如式(I)所述，包括上述所有实施方案的情况。
如式(I)所述的包括任何Y，Y1，X，X1，p(如式(IA)-(ID)所示)Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，U，键α，A1，A2，R10，n和t实施方案的组合均包含在本发明如式(IA)-(ID)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IA)-(ID)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IA)-(ID)所示的结构式的范围中。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，键α为单键，并且U为CR4，其中R4如式(I)所述，包括其所有实施方案的情况。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，Y，Y1，X和X1为C。
在如式(IA)-(IB)的一些实施方案中，X和X1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IC)-(ID)的一些实施方案中，Y和Y1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，n为2，并且R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基或异丙基)，卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，t为2，并且R2独立地选自-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，和卤代C1-3烷基。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，Z和Z2为C，Z1为N，Z3和Z4其中一个为N，并且另一个为C。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
在如式(IA)-(ID)的一些实施方案中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，-C(CH3)(OH)-
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为：
1)如式(IA-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IB-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X和X1独立地为C或N；并且p为1或2；
R1，R2，R4，R10，A1，A2，和n的定义如式(I)所述，包括上述所有实施方案的情况。
如式(I)所述的包括任何X，X1，p(如式(IA-1)和(IB-1)所示)R1，R2，R4，R10，A1，A2，和n实施方案的组合均包含在本发明如式(IA-1)和(IB-1)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IA-1)和(IB-1)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IA-1)和(IB-1)所示的结构式的范围中。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，X和X1均为C。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，X和X1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，n为2，和R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基或异丙基)，卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，R2独立地选自-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，和卤代C1-3烷基。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
在如式(IA-1)和(IB-1)的一些实施方案中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，-C(CH3)(OH)-
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为：
1)如式(IE)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IF)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X和X1独立地为C或N；
R1，R2，R4，R10，A1，A2，和n的定义同如(I)所述，包括上述所有实施方案的情况。
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合。
如式(I)所述的包括任何X，X1(如式(IE)-(IF)所示)R1，R2，A1，A2，R4，R10和n实施方案的组合均包含在本发明如式(IE)-(IF)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IE)-(IF)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IE)-(IF)所示的结构式的范围中。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，X和X1均为C。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，X和X1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，n为2，并且R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基或异丙基)，卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，R2独立地选自H和氨基。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
在如式(IE)-(IF)的一些实施方案中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，-C(CH3)(OH)-
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为如式(IF-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
R1，A1，A2和R10的定义同如式(I)所述，包括上述所有实施方案的情况。
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合。
如式(I)所述的包括任何R1，A1，A2，和R10实施方案的组合均包含在本发明如式(IF-1)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IF-1)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IF-1)所示的结构式的范围中。
在如式(IF-1)的一些实施方案中，R1氢或卤素。
在如式(IF-1)的一些实施方案中，R10独立地为取代或未取代的氢，烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-L-R8，其中取代的烷基，芳基和杂芳基可以被1，2或3个R13取代，进一步，其中R8和R13均如式(I)所述，包括其所有实施方案的情况。
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为：
1)如式(IG)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IH)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
Y，Y1，X和X1独立地为C或N；
R1，R4，A1，A2，R10，和n的定义同式(I)，包括上述所有实施方案的情况。
如式(I)所述的包括任何Y，Y1，X，X1(如式(IG)-(IH)所示)R1，R4，A1，A2，R10，和n实施方案的组合均包含在本发明如式(IG)-(IH)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IG)-(IH)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IG)-(IH)所示的结构式的范围中。
在如式(IG)-(IH)的一些实施方案中，Y，Y1，X和X1为C。
在如式(IG)的一些实施方案中，X和X1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IH)的一些实施方案中，Y和Y1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IG)和(IH)的一些实施方案中，n为2，和R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基或异丙基)，卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基。
在如式(IG)和(IH)的一些实施方案中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
在如式(IG)和(IH)的一些实施方案中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，-C(CH3)(OH)-
在一些实施方案中，如式(I)所示化合物和/或药学上可接受的盐为：
1)如式(IJ)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IK)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
Y，Y1，X和X1独立地为C或N；
Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R3，R5，n和t的定义如式(I)所述，包括上述所有实施方案的情况。
*标注的C为手性碳，立体异构构型分别为(S，S)，(S，R)，(R，S)、(R，R)。
如式(I)所述的包括任何Y，Y1，X，X1(如式(IJ)和(IK)所示)Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R3，R5，n和t实施方案的组合均包含在本发明如式(IJ)和(IK)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(IJ)和(IK)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(IJ)和(IK)所示的结构式的范围中。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，Y，Y1，X和X1为C。
在如式(IJ)的一些实施方案中，X和X1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IK)的一些实施方案中，Y和Y1其中一个为N，另一个为C。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，n为2，并且R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基或异丙基)，卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，t为2，并且R2独立地选自-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，和卤代C1-3烷基。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，Z和Z2为C，Z1为N，Z3和Z4其中一个为N，并且另一个为C。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，R5独立地为H，OH，烷基，-OR6，和-OP(O)(O-R6)2，其中，R6为H或烷基。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，R3为未取代的金刚烷基或者金刚烷基被1或2个R10取代，R10如式(I)所述，包括其所有实施方案的情况。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，R3为未取代的2-氮杂金刚烷基或者2-氮杂金刚烷基被1或2个R10取代，R10如式(I)所述，包括其所有实施方案的情况。
在如式(IJ)和(IK)的一些实施方案中，R10独立地为-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-N(R8)-L-R8b，-L-R8,-O-L-R8，-L-C(O)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-S(O)2R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b和-L-N(R8)S(O)2R8b，其中，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的芳基和取代的杂芳基可以被1，2或3个R13基团任意取代，进一步R7，R8，R8b和R13如式(I)所述，包括其所有实施方案的情况。
在一些实施方案中，如式(I)所示的化合物和/或药学上可接受的盐任选为以下化合物：
和/或药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括1)如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的辅料。如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐可以是上述任何实施方案中所披露的。
在一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效剂量的如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包括用于治疗癌症、病毒感染或自身免疫性疾病的另一种活性药物成分。
药学上可接受的辅料是指一种可以用于添加到组合物中的辅料，其可以和组合物中的活性成分兼容并且对治疗对象是无害的。这些辅料包括，例如，粘合剂，表面活性剂、稀释剂、缓冲剂、抗粘剂、助流剂、亲水性或疏水性聚合物、阻燃剂、稳定剂或稳定剂、崩解剂或超崩解剂、抗氧化剂、消泡剂、填料、调味剂、色素、润滑油、吸附剂、防腐剂、增塑剂和甜味剂。可接受的辅料应该是无毒的，便于给药的，对本发明所述化合物的治疗效果不产生不良影响。这样的辅料可以是任何固体、液体、半固体或，在某些情况下，可以是气溶胶，气态的辅料，上述形态均为本领域常见易得的。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中所述的任何实施方案中的如式(I)所述的酬环化合物和/或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常活性组分的质量百分比的范围为5～95％，例如，为质量百分比30～80％的范围。
所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐的应用，或者本发明中所述的任何实施方案中药物组合物的应用均没有特别的限制，特别是所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备IDO1和/或TDO2抑制剂中的应用。所述IDO1和/或TDO2抑制剂涉及化合物均有抑制IDO1和/或TDO2活性或表达(包括异常活性和/或表达)，并可以逆转IDO1和/或TDO2介导的免疫抑制。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1和/或TDO2介导的相关疾病的药物中的应用，所述应用包括给予该个体(例如：病人)治疗所需量的本发明所述的化合物或药物组合物。所述的IDO1和/或TDO2介导的相关疾病是指任何疾病，状况或紊乱可以用IDO1和/或TDO2抑制剂治疗、缓解和/或预防。特别的所述的由IDO1和/或TDO2介导的疾病是指由免疫抑制而引起的疾病。所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的治疗剂或治疗方法联合使用，用于治疗、缓解和/或预防由IDO1和/或TDO2介导的相关疾病，所述的IDO1和/或TDO2介导的相关疾病是指由IDO1和/或TDO2介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述化合物做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
在一些实施方案中，所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自微管蛋白抑制剂，包括但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(例如：多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自烷化剂，包括但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自拓扑酶I/II抑制剂，包括但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自铂类化合物，包括但不限于：顺铂和卡铂。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自抗代谢类药物，包括但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自免疫治疗剂，包括但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)，例如：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3；2)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自信号转导通路抑制剂(STI)，信号转导通路抑制剂是一种可在正常癌细胞中选择性抑制信号通路中的一步或多步重要步骤，进而导致癌细胞凋亡的治疗剂。包括但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
在一些实施方案中，其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自血管生成抑制剂，包括但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗，缓解和/或预防癌症，病毒感染或自身免疫性疾病等于免疫抑制相关的药物中的应用。
所述病毒感染可包括但不限于：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述癌症可以包括固体肿瘤或液体肿瘤。
在一些实施方案中，所述的固体肿瘤可包括但不限于眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、前列腺、脑(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、卵巢(包括那些从上皮细胞产生的基质细胞，生殖细胞和间质细胞)、膀胱、睾丸、脊髓、肾脏(包括腺癌、肾母细胞瘤)、口、唇、咽喉、口腔(包括鳞状细胞癌)、鼻腔、小肠、结肠、直肠、甲状旁腺、胆囊、胆管、宫颈、心、咽下腺、支气管、肝、输尿管、阴道、肛门、喉腺、甲状腺(包括甲状腺癌和髓样癌)，食道、鼻咽腺垂体、唾液腺、肾上腺、头颈部上皮内瘤样病变(包括Bowen病和Paget氏病)，肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤)、皮肤(包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鳞状细胞癌)等相关的肿瘤。
在一些实施方案中，所述的液体肿瘤可包括但不限于淋巴组织(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞慢性淋巴细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病)，髓系白血病和艾滋病相关的白血病等相关的肿瘤。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)，或由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，所述的体系为表达IDO1/TDO2的有机体，组织或细胞。
所述有机体主要指哺乳动物，例如人。所述抑制体系中色氨酸降解的方法包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；
进一步还提供一种通过抑制哺乳动物体内IDO1和/或TDO2水平来治疗疾病的方法，包括给予该哺乳动物治疗所需量的任何实施方案中的所述的如式(I)所述的稠环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述治疗有效剂量的药物组合物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，通过抑制哺乳动物体内IDO1和/或TDO2水平来治疗疾病为癌症，病毒感染，或自身免疫性疾病，包括本发明中公开的任何特殊类型。
进一步，本发明还提供了所述的如式(I)所示的稠环化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：
如反应式1所示，中间体1-e经还原反应得到化合物Ia，所述还原反应通常情况下选用还原剂比如硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)在甲醇或乙醇体系中，或氢化铝锂(LiAlH4)在四氢呋喃(THF)体系中反应得到，反应温度优选在0℃到室温下进行。
其中，Boc为叔丁氧羰基，Trt为三苯甲基；中间体1-e可以通过反应式2所示路线合成，1-d经1)羟醛缩合(R2为氢)，或者2)HWE烯化反应(R2为Boc保护的氨基)得1-d，1-d在酸性条件下脱保护基后关环得到中间体1-e，当所述保护基PG是Boc时可以用三氟乙酸/二氯甲烷体系和氯化氢/甲醇体系脱保护；上述关环反应溶剂优选质子性溶剂，更优选甲醇。
中间体1-c可通过反应式3所示路线合成，其中M为溴、碘或硼酸；M1为碘或三叔丁基锡基基团；R2选自氢；化合物1-a和1-b通过偶联反应得到1-c，所述的偶联反应包括Suzuki偶联、Stille偶联或Negishi偶联反应；
中间体1-c还可通过反应式3-1所示路线合成，其中M为溴或碘，R2为氨基；化合物5-b和Boc保护的胍成环得到化合物5-c，5-c进一步和三丁基乙烯基锡通过Stille偶联反应得到5-d，5-d在高碘酸钠/四氧化锇体系中双键被氧化为醛基得到化合物1-c。在上述的偶联，双键氧化，和HWE烯化反应中，如果化合物5-c，5-d或1-c中存在其它氨基基团时(例如：R2为氨基时)，该氨基基团均应通过氨基保护基保护，才能避免有任何副反应。如果存在上述氨基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，才能关环得到化合物1-e。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以使用。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，三氟乙酸/二氯甲烷体系，饱和的氯化氢乙醚溶液，或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行。
中间体1-e还可通过反应式4所示路线合成，其中M为溴或碘。首先，2-a在碱性条件下比如氢氧化钾/氢氧化钠作用下在质子性溶剂中反应得2-b，所述质子性溶剂优选甲醇；1-三苯甲基-4-碘咪唑与格氏试剂比如异丙基氯化镁反应，所得格氏产物在氯化亚铜体系下与化合物2-b耦合反应得化合物2-c，化合物2-c在4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉，碳酸铯和氯化亚铜体系下关环得到中间体1-e。
方法2：
反应式5提供了合成如式Ib所示化合物的方法。化合物3-a与Boc保护的甘氨酸缩合关环得到化合物3-b,上述反应缩合剂优选N,N'-双环己基碳酰亚胺，所有非质子性溶剂选用，例如，四氢呋喃为溶剂。化合物3-b与及碳酸钾在N,N'-二甲基甲酰胺中，通过亲核取代反应得到中间体3-c；3-c羰基经还原后得到3-d，3-d中将羟基用醋酸酐(Ac2O)保护后，与甲酸反应得到化合物3-f，化合物3-f进一步与三氯氧磷关环反应得到化合物3-g；3-g将羟基乙酰基保护脱去后得到如式Ib所示化合物。
酸性条件下，例如上述方法1、或方法2最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸(氯化氢)、或三氟乙酸等酸性体系，或在纯化过程中，例如：制备HPLC的流动相中存在上述酸性体系时，则所述的如式Ia，或Ib所示的化合物将会是相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。
本发明中，上述方法1到3所述的各种的反应条件和反应步骤均为本领域常规的反应条件和步骤。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
除非另有明确表示，化合物，取代基和基团中使用符号或表示该键是分子片段或取代基与母体分子片段的连接点。
除非另有明确表示，术语“被一个或多个取代基取代”等表示化合物，取代基或者基团被1，1到2，1到3，或1到4个取代基取代。
作为本领域常规认知，本发明中所有取代基的组合是可以形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
本发明所使用的“实施方案的组合”中的变量(例如R1～R13)可以用下面的例子说明：变量1和变量2用于定义具有式X的化合物；变量1有广的实施方案和窄的实施方案，变量2有广的实施方案和窄的实施方案；变量1所有的实施方案的组合和变量2所有实施方案的组合是指变量1和变量2所有实施方案的组合。每一个组合都是式X的一个适当的描述，并包括在本发明披露的范围内。
本发明中在句子“取代的基团可以被一个或者多个基团取代在任意位置”中所使用的“任意位置”表示本领域中所知的合理位置；“一个或者多个基团”指，例如，1到3个基团。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1到20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1到10个碳原子，更优选1到8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，正戊基、正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，4,4-二甲基戊基，2,2,4-三甲基戊基，十一烷基，十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它两个片段的链接基团时，如-(CH2)m-，它可以是直链或支链，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3到20个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团，并且所述环C原子可以被氧化。“单环环烷基”为包含3到20个C原子的环状烃基团，优选3到8元单环烷基，单环环烷基的例子包括，但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环十二烷基和环己烯基。“双环环烷基”包括“双环桥环基”、“稠合双环环烷基”和“螺环烷基”，“双环桥环基”是指单环环烷基任意两个不相链接的碳原子被1到3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(CH2)q-形式的桥接基团，其中q是1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于：双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基等。“稠合双环环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、或单环杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩和十氢萘等。“螺环烷基”是指两个单环环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于： 等。所述双环环烷基优选包含7到12个碳原子。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“三环桥环基”是指1)双环桥环基上任意两个不相邻的碳原子被1到3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(CH2)q-形式的桥接基团，其中q是1、2或3)，或2)从稠合双环基团的两个环中分别选取一个非共用环原子，并通过1到3个额外的碳原子形成的直链基团桥连形成的桥环基团(即，-(CH2)q-形式的桥接基团，其中q是1、2或3)，所述的“稠合双环基团”是指一个单环环烷基和另一个单环环烷基稠合形成的基团。三环桥环基的代表性例子包括但不限于金刚烷基三环桥环基团可通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-到10-元单环杂环烷基，更优选3-到8-元单环杂环烷基。代表性例子包括：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、和4-烷基哌嗪-1-基等。“双环杂环烷基”包括“稠合双环杂环烷基”和“螺杂环基”，“稠合双环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环，稠合双环杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：等。所述双环杂环烷基优选为7到12元双环杂环烷基。单环杂环烷基和双环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“桥杂环基”为“双环桥杂环基”或“三环桥杂环基”，其中“双环桥杂环基”是指单环杂环烷基任意两个不相链接的环原子被1到3个额外的碳原子或杂原子形成的直链基团桥连接(所述的直链基团选自但不限于：-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-)。所述“三环桥杂环基”是指1)双环桥杂环基任意两个不相邻的环原子被桥连接，所述桥连选自1到3个额外的碳原子或杂原子，或2)从稠合双杂环基团的两个环中分别选取一个非共用环原子，并通过1到3个额外的碳原子或杂原子形成的直链基团桥连结，其中所述“直链基团桥连”包括但不限于：-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-，其中所述“稠合双杂环基团”是指一个单杂环烷基和一个单杂环烷基或者单环烷基稠合得到的基团。所述双环桥杂环基包括但不限于： 等，所述的三环桥杂环基包括但不限于：等。所述桥杂环基为7-到12-元双环桥杂环基或7-到12-元三环桥杂环基；所述桥杂环基优选7-到10-元桥杂环基。所述桥杂环基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过烷基，环烷基，或杂环烷基与母核之间通过氧连接。所述烷氧基包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指与母核之间通过硫连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，所述烷硫基包含烷基硫基、环烷基硫基和杂环烷基硫基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“环烷基烷氧基”是指环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“环烷基烷氧基”包含上述环烷基和烷氧基的定义。
术语“烯基”指含有1到3个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2到4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2到6个碳原子的烯基，烯基代表性例子包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以进一步被取代。
术语“炔基”是指含有1到3个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2到6个碳原子的炔基，炔基代表性例子包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6到10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的5-7元单环杂芳基或7-12元双环杂芳基，所述杂芳基优选5-到10-元杂芳基。所述单环杂芳基优选为5-到6-元单环杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，单环杂芳基的代表性例子包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等；双环杂芳基包括但不限于：吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基苯并噁唑基苯并[d]异噁唑基异噁唑[5,4-b]吡啶喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“芳基烷氧基”是指芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“芳基烷氧基”包含上述芳基和烷氧基的定义。
术语“杂芳基烷氧基”是指杂芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“杂芳基烷氧基”包含上述杂芳基和烷氧基的定义。
术语“卤素”表示氯、溴、碘或氟。
术语“卤代烷基”是指被至少被一个卤素原子任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素原子任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基、环烷基或杂环烷基所取代，烷基氨基的例子包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、术语“氨烷基”是指烷基、环烷基或杂环烷基上一个氢原子被氨基所取代，氨烷基的例子包括但不限于：-CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“氨基酸”是指含有氨基的羧酸，包括天然或非天然存在的氨基酸。优选天然存在的氨基酸，所述氨基酸包括但不限于：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。所述氨基酸可以通过氨基、或羧基与母体分子通过脱水缩合而相互连接，或通过其他杂原子基团，例如通过巯基或羟基与母体分子形成硫醚键或醚键相互连接。
术语“多肽”是指由三个及以上氨基酸分子脱水缩合而成的结构。所述多肽优选包含3到20个氨基酸残基。
术语“单糖”是指含有3到6个碳原子的多羟基醛或多羟基酮。优选5到6碳糖，所述单糖包括但不限于：D-(-)-核糖、D-(-)-2-脱氧核糖、D-(+)-木糖和L-(+)-阿拉伯糖、D-(+)-葡萄糖、D-(+)-甘露糖、D-(+)-半乳糖、或D-(-)-果糖。所述单糖优选通过糖苷键与母体分子相互连接。
术语“二糖”是指二分子的单糖通过糖苷键形成的结构。二糖的例子包括但不限于：麦芽糖、蔗糖、或乳糖。
术语“聚乙二醇”(PEG)是指环氧乙烷的寡聚物或聚合物。所述PEG通过一端的羟基与母体分子形成醚键相互连接。
术语“金刚烷基”是指：
术语“2-氮杂金刚烷基”是指
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的化合物包括其同位素衍生物。所述的同位素取代衍生物包括：式(I)中任意的氢原子(1到5)被1到5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物；式(I)中任意的碳原子(1到3)被1到3个C14原子取代得到的同位素取代衍生物或式(I)中任意的氧原子被1到3个O18原子取代得到的同位素取代衍生物。
术语“IDO/TDO”表示，例如，“IDO1”，“TDO2”或“IDO1和TDO2”。
术语“IDO/TDO抑制剂”表示，例如，“IDO1抑制剂”，或“IDO1和TDO2抑制剂”。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。所述“化合物”包括一定程度上可以通过本领域常规实验手段得到的前药。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述化合物可以有非对称中心形成“异构体”。所述“异构体”指立体异构体，所述的立体异构体包括：对映异构体和非对映异构体，其中顺反异构体是非对映异构体的一种。因此，本发明的式(I)化合物可以是对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，所有这些立体异构体均包含在本发明中。在本发明中，式(I)化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物(对映异构混合物和非对映异构混合物)包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或其盐的单独立体异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物，所述的非对应异构体包括顺反异构体。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。
本发明所述的一些化合物可以存在互变异构体和/或几何异构体。所有互变异构体和Z和E型几何异构体，其单独个体或者混合物均包括在本发明所述范围内。
本发明化合物的各个单独立体异构体可以通过从立体异构体的混合物中分离进行制备，对映异构体和非对映异构体的分离方法是本技术领域人员熟知的方法。例如，非对映的混合物(例如：顺反异构体)能够通过常规的分离技术如重结晶或色谱法进行分离。对映异构体的混合物能够通过转化为非对应异构体，然后使用重结晶或色谱法分离，或者利用手性色谱柱直接进行分离，或者使用本领域已知的任何手性拆分方法进行分离而得到单一构型的化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1显示为动物模型实验结果，该图通过经空白对照组和化合物组治疗后的小鼠平均瘤体积对给药天数测量和绘制得到。由图可知本发明所示化合物具有显著的抑制肿瘤生长的作用。
具体实施方式
以下实施例的方案进一步说明本发明化合物和制备方法，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。以下化合物中，饱和碳原子上的键表示该化合物为顺反异构体的混合物，顺式异构体，或者反式异构体。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)。化学位移值δ可以用ppm表示，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Utimate 3000HPLC-MSQ Plus MS质谱仪测定，使用Kinetex2.6u C18100A(50×4.6mm)LCMS-02-001，梯度洗脱条件：95％(v/v％)溶剂A和5％(v/v％)溶剂B(小于1.5分钟或大于3分钟)，然后5％(v/v％)溶剂A和95％(v/v％)溶剂B(1.5分钟到3分钟)，“v/v％”为体积百分数。溶剂A：10mM的碳酸氢铵水溶液；溶剂B：乙腈。
本发明所涉及的手性化合物或中间体可通过超临界流体色谱仪(SFC)或手型高效液相色谱(手型HPLC)进行分离和分析。
手性拆分析用超临界流体色谱仪SFC-80(Thar，Waters)，流速为80g/min，柱温为35℃。检测波长为214和/或254nM。
手性拆分
条件A：手性柱Cellulose-430×250mm,5um(Lux)，流动相为二氧化碳/乙醇(含有0.1％的氨乙醇溶液)＝60/40，样品浓度：40-60mg/mL(乙醇)，进样量：0.5mL。
条件B：手性柱AS 50×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝60/40，样品浓度：2.2mg/mL(甲醇)，进样量：9.5mL。
条件C：手性柱AD 30×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝45/55，样品浓度：40mg/mL(甲醇)，进样量：0.7～1.5mL。
条件D：手性柱CHIRALPAK AD-H 20×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝55/45，样品浓度：5.6mg/mL(甲醇)，进样量：1mL。
条件E：手性柱CHIRALPAK OZ-H 20×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝50/50，样品浓度：2.1mg/mL(甲醇)，进样量：1.0mL。
条件F：手性柱CHIRALPAK OJ-H 20×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝60/40，样品浓度：1.7mg/mL(甲醇)，进样量：3mL。
条件G：手性柱CHIRALPAK AS-H 20×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝70/30，样品浓度：20mg/mL(甲醇)，进样量：2mL。
条件H：手性柱CHIRALPAK IC 20×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝65/35，样品浓度：13mg/mL(甲醇)，进样量：1.6mL。
条件I：手性柱CC4 4.6×250mm，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝55/45，样品浓度：12mg/mL(甲醇)，进样量：2.5mL。
条件J：手性柱OZ-H 4.6×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝60/40，样品浓度：8.0mg/mL(甲醇)，进样量：4.5mL。
手性拆分使用HPLC-Gilson GX-281Method Station，流速：50mL/min，柱温为35℃。检测波长为214和/或254nM。
拆分方法
方法K：手性柱CHIRALPAK AS-H 20×250mm,10um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二甲胺)/乙醇(0.1％二甲胺)＝90/10，样品浓度：6.5mg/mL(乙醇)，进样量：0.5mL。
方法L：手性柱AY-H 20×250mm,10um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二甲胺)/乙醇(0.1％二甲胺)＝90/10，样品浓度：12.8mg/mL(乙醇)，进样量：0.5mL。
本发明化合物的手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFC Method Station(Thar,Waters)，流速为3mL/min，柱温为40℃；检测波长为214和/或254nM。手性分析条件A：手性柱Cellulose-4 4.6×250mm,5um(Lux)，流动相为二氧化碳/(乙醇：正己烷＝1:1)(含有0.1％的二乙胺)＝60/40；手性分析条件B：手性柱CHIRALPAK AS-H 4.6×150mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝75/25；手性分析条件C：手性柱CHIRALPAK AD-H 4.6×150mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝55/45；手性分析条件D：手性柱CHIRALPAK AD-H4.6×150mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝60/40；手性分析条件E：手性柱CHIRALPAK OZ-H 4.6×250mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝55/45；手性分析条件F：手性柱CHIRALPAK IC4.6×150mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝65/35。
本发明化合物的手性分析使用SHIMADZU HPLC，流速为1.0mL/min；柱温为40℃；检测波长为214和/或254nM。手性分析条件G：手性柱AS-H 20×250mm，5um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二乙胺)/乙醇(0.1％二乙胺)＝85/15；手性分析条件H：手性柱AS-H 20×250mm，5um(Daicel)，流动相为正己烷(0.1％二乙胺)/乙醇(0.1％二乙胺)＝95/5。
本发明化合物及中间体的纯化可以使用高效液相色谱(pre-HPLC)，flash柱色谱(快速分离机)，薄层制备板(pre-TLC)或柱色谱进行分离纯化。
制备HPLC(pre-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈；检测波长：214nm、254nm、和/或262nm。
方法A，F，J，K，L的流速为10mL/min；方法C，G和N的流速为75mL/min；方法B，D，E，H，I和M的流速为15mL/min。方法A，D，E，F，H，I，J，K和L使用的色谱柱为waters xbridge PreC18，10um，19×250mm；方法B，M使用的柱色谱为Shimadzu，shim-pack PRC-005，20×250mm；方法C，G和N使用的柱色谱为Welch Ultimate XB-C18，50×250mm。
方法A～M的洗脱梯度为：
方法A：28～72％(v/v％)溶剂A和72％～28％(v/v％)溶剂B；
方法B：25～75％(v/v％)溶剂A和75％～25％(v/v％)溶剂B；
方法C：30～60％(v/v％)溶剂A和70％～40％(v/v％)溶剂B；
方法D：30～70％(v/v％)溶剂A和70％～30％(v/v％)溶剂B；
方法E：30～60％(v/v％)溶剂A和70％～40％(v/v％)溶剂B；
方法F：20～50％(v/v％)溶剂A和80％～50％(v/v％)溶剂B；
方法G：95～60％(v/v％)溶剂A和5％～40％(v/v％)溶剂B；
方法H：60～95％(v/v％)溶剂A和40％～5％(v/v％)溶剂B；
方法I：35～60％(v/v％)溶剂A和65％～40％(v/v％)溶剂B；
方法J：75～70％(v/v％)溶剂A和25％～30％(v/v％)溶剂B；
方法K：18～82％(v/v％)溶剂A和82％～18％(v/v％)溶剂B；
方法L：20～80％(v/v％)溶剂A和80％～20％(v/v％)溶剂B；
方法M：65～80％(v/v％)溶剂A和35％～20％(v/v％)溶剂B；
方法N：5～33％(v/v％)溶剂A和95％～67％(v/v％)溶剂B；
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
硅胶柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
中间体的合成：
中间体1：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.1)的合成
向2-醛基苯硼酸(2.0g，13.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(12mL)的混合溶液中依次加入1-三苯甲基-4-碘咪唑(6.1g，14.0mmol)，和磷酸钾(5.6g，26.6mmol)。用氮气将该混合体系置换后，得到的混合物物加入四三苯基膦化钯(300mg，0.26mmol)，反应混合物再用氮气置换并在氮气氛下加热至90℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并过滤。滤液加入水(60mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得化合物1.1(3.3g，产率：60％)为白色固体。
m/z:[M+H]+415
以下化合物利用中间体1化合物1.1的合成方法，将2-醛基苯硼酸替换为相应的取代的苯硼酸得到下列化合物：
中间体2：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛(5.1)的合成
步骤1：4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑的合成
冰盐浴冷却条件下，向1-三苯甲基-4-碘咪唑(2.5g，5.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加乙基溴化镁(2.5mL，7.5mmol，3.0M的乙醚溶液)。得到的混合物在室温搅拌1小时。然后加入三丁基氯化锡(2.6g，8.0mmol)，得到的混合物在室温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，混合物用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)重结晶得4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑(2.6g，产率：76％)为白色固体。
m/z:[M+H]+601
步骤2：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛的合成
氮气置换后，向2-溴-3-甲酰基吡啶(500mg，2.7mmol)和4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑(1.6g，2.7mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入四三苯基膦化钯(150mg，0.13mmol)。得到的混合物在氮气保护下回流搅拌3小时。得到的混合物冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得化合物5.1(400mg，产率：36％)为白色固体。
m/z:[M+H]+416
下列化合物利用中间体2化合物5.1的合成方法，将步骤2中的2-溴-3-甲酰基吡啶替换为相应的3-溴-2-甲酰基吡啶，3-溴-6-氟-2-甲酰基吡啶和5-溴-2-氯异烟醛得到下列化合物：
中间体3：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-甲酰基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(9.1)的合成
步骤1：2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮的合成
向1-(2-碘苯基)乙酮(4.0g，16.3mmol)的氯仿(50mL)和乙酸乙酯(50mL)混合溶剂中加入溴化铜(7.26g，32.5mmol)。该反应体系回流3小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液浓缩，残留物用flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)纯化得2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮为淡黄色油状物(4.65g，产率：88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),4.47(s,2H)。
步骤2：2-氨基-4-(2-碘苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯的合成
向2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮(2.25g，6.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中依次加入1-叔丁氧羰基胍(3.3g，20.8mmol)和碘化钠(2.08g，13.8mmol)。该反应体系在室温下反应过夜，然后加入冰水(50mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得2-氨基-4-(2-碘苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(900mg，产率：34％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(t,J＝6.4Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.16(s,2H),1.65(s,9H)。
步骤3：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯的合成
向冰浴冷却下的2-氨基-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.82mmol)的四氢呋喃(50mL)中缓慢滴入六甲基硅基氨基锂溶液(2.8mL，3.63mmol，1.3M的四氢呋喃)，随后加入二碳酸二叔丁酯(476mg，2.18mmol)。该反应体系在冰水浴下搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液(25mL)粹灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相后用食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(650mg，产率：74％)为棕色固体。
步骤4：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯的合成
向2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(790mg，1.63mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中依次加入三丁基乙烯基锡(775mg，2.44mmol)和双(三苯基磷)二氯化钯(114mg，0.16mmol)。该反应体系在80℃下搅拌3小时后冷却至室温，浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)纯化得2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(550mg，产率：88％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),7.60-7.64(m,2H),7.43(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.16-7.21(m,1H),5.75(dd,J＝1.2,17.6Hz,1H),3.31(dd,J＝1.2,11.2Hz,1H),1.56(s,9H),1.45(s,9H)。
步骤5：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-甲酰基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(7.1)的合成
向2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(550mg，1.43mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(25mL)的混合物溶剂中分别加入高碘酸钠(917mg，4.28mmol)和四氧化锇(36mg，0.014mmol)。该反应体系在室温下搅拌3小时，用硫代硫酸钠溶液(25mL，1.0M)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取(25mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物9.1(650mg，产率：74％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+388
中间体4：1-(金刚烷-2-基)乙酮(10.1)的合成
步骤1：金刚烷-2-腈的合成
在N2保护下，向金刚烷-2-酮(2.5g，16.6mmol)的乙二醇二甲醚(58mL)和乙醇(1.7mL)混合溶剂中加入对甲基苯磺酰甲基异腈(4.2g，21.6mmol)。然后将反应体系冰浴冷却至0℃，然后缓慢加入叔丁醇钾(5.7g，51mmol)，控制内温在2-10℃，得到的混合物在室温下继续搅拌2小时。过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得金刚烷-2-腈(2.2g，产率：85％)为白色固体。
步骤2：1-(金刚烷-2-基)乙酮的合成
向冰浴冷却下的金刚烷-2-腈(2.1g，13.7mmol)的乙醚(60mL)溶液中缓慢滴加甲基锂(27mL，1.6M的乙醚溶液)，控制内温在5-10℃，得到的混合物在室温下继续搅拌30分钟。加水(46mL)淬灭，分有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物溶解在丙酮(28mL)中，加入盐酸溶液(28mL，6M)，得到的混合物搅拌下加热回流2小时，然后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取,有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物10.1(1.2g，产率：49％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.54(br s,1H),2.29(br s,1H),2.08(s,3H),1.61-1.66(m,11H),1.52-1.55(m,2H)。
1-(5-羟基金刚烷-2-基)乙酮(11.1)的合成利用中间体4化合物10.1的合成方法，用5-羟基金刚烷-2-酮为起始原料得到化合物11.1(顺反异构混合物)为白色固体。
m/z:[M+H]+195。
中间体5：1-(5,7-二溴金刚烷-2-基)乙酮(12.1)和1-(5,7-二羟基金刚烷-2-基)乙酮(13.1)的合成
步骤1：金刚烷-2-甲酸的合成
将金刚烷-2-腈(19.3g,0.10mol)的冰醋酸(56mL)和氢溴酸(224mL，48％)的混合溶液在120℃下反应过夜，得到的混合物冷却至室温，倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥后得到金刚烷-2-甲酸(21.0g，产率：97％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.08(s,1H),2.50-2.53(m,1H),2.21(s,1H),1.69-1.75(m,11H),1.55-1.58(m,2H)。
步骤2：5,7-二溴金刚烷-2-甲酸的合成
将金刚烷-2-甲酸(5.7g,31.6mmol)，三溴化铝(18.9g,69.6mmol)，三溴化硼(2.40g,9.49mmol)和液溴(40mL)的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至70℃搅拌48小时。反应体系冷却至室温后，用亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，直至反应液由红棕色变为黄色为止，固体过滤，滤饼用冰水洗涤，减压干燥后得到5,7-二溴金刚烷-2-甲酸(7.0g，产率：66％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),2.83(s,2H),2.73(s,1H),2.48(s,2H),2.21-2.35(m,8H)。
步骤3：5,7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺的合成
向5,7-二溴金刚烷-2-甲酸(1.01g，3.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入二甲羟胺盐酸盐(440mg，4.5mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.71g,4.5mmol)。该反应体系室温搅拌4个小时后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得到5,7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺(970mg，产率：85％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.67(s,3H),3.10(s,3H),2.97(s,1H),2.84(s,2H),2.72-2.75(m,2H),2.32-2.39(m,6H),2.13-2.16(m,2H)。
第4步：1-(5,7-二溴金刚烷-2-基)乙酮(12.1)的合成
冰浴冷却下，向5,7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺(970mg,2.55mmol)溶的四氢呋喃(50mL)中加入甲基溴化镁(4.24mL，12.7mmol，3.0M的乙醚溶液)。该反应体系在室温下搅拌3个小时，用饱和氯化铵溶液(20mL)粹灭反应，乙酸乙酯萃取(25mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后得到化合物12.1(850mg，产率：99％)为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.82(s,2H),2.72(s,1H),2.57-2.58(m,2H),2.34-2.35(m,4H),2.19-2.21(m,4H),2.13(s,3H)。
第5步：1-(5,7-二羟基金刚烷-2-基)乙酮(13.1)的合成
向浓硫酸(10mL)的水(3.0mL)溶液中加入硫酸银(1.69g,5.43mmol)和(5,7-二溴金刚烷-2-基)乙酮(730mg，2.17mmol)。该反应体系在100℃下搅拌3个小时后冷却至室温，冷水稀释(20mL)，向反应体系中分批加入氢氧化钠固体，调节pH至8-9，混合物减压浓缩，残留物用正丁醇(50mL)浸泡，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物13.1(450mg，产率：99％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.30-4.70(br s,2H),2.32(s,1H),2.09(s,3H),1.61(s,2H),1.44-1.53(m,8H),1.29-1.32(m,2H)。
中间体6：1-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酮(14.1)的合成
冰浴条件下，向3-羟基金刚烷-1-甲酸(1.2g，6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中慢慢滴加甲基锂(40mL，1.2M的乙醚溶液)。反应液加热回流搅拌2小时，再冷却至0℃，加入三甲基氯硅烷(21mL)。得到的混合物在室温下搅拌15分钟后，再加入盐酸溶液(45mL，1.0M)，得到的混合物再继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到化合物14.1(400mg，产率：34％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ2.3(br s,2H),2.1(s,3H),1.65-1.80(m,10H),1.6(s,2H),1.55(br s,1H)。
m/z:[M+H]+195
中间体7：1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮(15.1)和1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-基)乙酮(55.1)
第1步：4-羟基金刚烷-1-甲酸的合成
冰浴条件下，向4-氧代金刚烷-1-甲酸(3.0g，15.5mmol)的四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)混合溶液中加入硼氢化钠(2.7g，73.4mmol)。得到的混合物在室温下继续搅拌2小时。然后冷却至0℃下，搅拌下缓慢加入盐酸溶液(10mL，1M)，然后加入乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得4-羟基金刚烷-1-甲酸(2.5g，产率：82％)为白色固体。
第2步：1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮的合成
冰浴条件下，向4-羟基金刚烷-1-甲酸(2.5g，12.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢滴加甲基锂(48mL，1.6M的乙醚溶液)，反应体系加热至回流，搅拌2小时。然后冷却至0℃，搅拌下加入三甲基氯硅烷(34.7g，320mmol)，得到的混合物升温至室温，加入盐酸溶液(50mL，1.0M)，搅拌半小时后，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到化合物15.1(2.0g，产率：80％)为白色固体。
m/z:[M+H]+195
第3步：1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-基)乙酮(55.1)的合成
向化合物15.1(0.93g，4.79mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.66mL，7.18mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-甲基苯磺酸吡啶(120mg，0.48mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释并分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂得到化合物55.1。将化合物55.1(顺反异构混合物)用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得到两个异构体(顺式和反式)，首先收集到极性较小的异构体55.1A(328mg)，然后再收集到极性较大的异构体55.1B(386mg)。
m/z:[M+H]+279
中间体8：1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮(16.1)的合成
第1步：4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯的合成
向4-氧代金刚烷-1-甲酸(3.00g，15.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次加入碳酸钾(3.20g,23.2mmol)和溴化苄(3.17g，18.5mmol)。将该反应体系在室温下搅拌1小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用flash柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯为(3.90g，产率：89％)无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.28(m,5H),5.12(s,2H),2.60(s,2H),2.28-2.17(m,5H),2.16-2.12(m,2H),2.08-1.95(m,4H)。
第2步：4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯的合成
向冰浴冷却下的4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯(2.00g，7.03mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入苯基溴化镁(8.5mL，8.50mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。将该反应体系在室温下搅拌2小时。加水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用快速硅胶柱层析纯化(0％～100％乙酸乙酯石油醚溶液)得4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(2.3g，产率：90％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58-7.51(m,2H),7.44-7.23(m,8H),5.15(s,1H),5.01(s,1H),2.73-2.59(m,3H),2.50-2.39(m,1H),2.14-1.59(m,10H)。
第3步：4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸
向4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(2.0g，5.52mmol)的甲醇(50mL)中加入湿钯碳(0.2g，10％)，得到的混合物在氢气氛(1atm)下室温搅拌1小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇(20mL x 3)冲洗滤饼，然后将滤液减压浓缩得4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸为(1.50g，产率：99％)类白色固体。
m/z:[M-1]-271
第4步：1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮
冰浴冷却下，向4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸(1.50g，5.51mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加甲基锂(20.6mL，33.1mmol，1.6M的乙醚溶液)。该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温，向混合物中加入三甲基氯硅烷(3.59g，33.05mmol)，得到的混合物室温搅拌15分钟后，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物16.1(0.90g，产率：60％)为黄色油状物。
m/z:[M+1]+271
利用中间体8化合物16.1的合成方法，将第2步中的苯基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液)替换为甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液)，得到中间体1-(4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)乙酮(17.1)为黄色油状物。
m/z:[M+1]+209
中间体9：1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮(18.1)的合成
第1步：4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯的合成
并与冷却下，向4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(724mg，2.0mmol)的三乙基硅烷(5mL)的混合物中滴加入三氟乙酸(5mL)。该体系在室温下反应2小时。加水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(510mg，产率：74％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+347
第2步：4-苯基金刚烷-1-甲酸的合成
向4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(347mg，1.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入钯碳(80mg)，然后氢气氛(1atm)下室温搅拌1小时。混合物用硅藻土过滤，加入甲醇(60mL)冲洗滤饼，滤液减压浓缩得4-苯基金刚烷-1-甲酸为(220mg，产率：86％)类白色固体。
m/z:[M+H]+257
第3步：1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮(18.1)的合成
冰浴冷却下，向4-苯基金刚烷-1-甲酸(220mg，0.86mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加甲基锂(3.1mL，5mmol，1.6M的乙醚溶液)。该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温后加三甲基氯硅烷(0.86g，8mmol)，得到的混合物在室温下搅拌15分钟后，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(10×2mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物18.1(145mg，产率：66％)为黄色油状物。
m/z:[M+H]+255
中间体10：1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮(19.1)的合成
冰浴冷却下，向1-(金刚烷-1-基)乙酮(1.78g，10.0mmol))的四氢呋喃(30mL)溶液中加入液溴(1.70g，10.7mmol，溶解在5mL四氢呋喃中)。该体系在室温下反应4小时。加入饱和的硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物19.1(2.0g，产率：78％)为浅黄色固体。
中间体11：2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基磷酸二甲酯(20.1)的合成
干冰-丙酮浴冷却下，向金刚烷-1-甲酸甲酯(1.0g，5.15mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中慢慢滴加正丁基锂(4.5mL，11.3mmol，2.5M的甲苯溶液)。该反应体系在-78℃下搅拌1小时后，慢慢加入甲基磷酸二甲酯(1.4g，11.3mmol)，得到的混合物慢慢升温至0℃。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)粹灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到化合物20.1(1.03g，产率：70％)为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.19(s,1H),3.14(s,1H),2.06-2.08(m,3H),1.82-1.84(m,6H),1.70-1.75(m,6H)。
m/z:[M+H]+287
中间体12：1-(5-氨基金刚烷-2-基)乙酮(21.1)的合成
第1步：N-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-2-氯乙酰胺的合成
将1-(5-羟基金刚烷-2-基)乙酮(25g，0.12mol)和氯乙腈(50mL)的二氯甲烷(50mL)混合物在0-5℃下搅拌。将浓硫酸(5mL)滴加到上述混合物中。该体系在加热回流4小时。将反应体系冷却到0-5℃，将饱和的碳酸氢钠水溶液缓慢滴加到上述混合物中，调节pH到8～9，混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(0～30％的乙酸乙酯石油醚溶液)得N-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-2-氯乙酰胺(27.8g，产率：80％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+270
第2步：1-(5-氨基金刚烷-2-基)乙酮的合成
将N-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-2-氯乙酰胺(10g，37.0mmol)和硫脲(3.0g，39.0mmol)的乙酸(20mL)溶液加热至90℃，并搅拌3小时。然后将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物21.1(3.8g，产率：53％)为黄色油状物。
m/z:[M+H]+194
中间体13：1-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-3-(4-氰基苯基)脲(22.1)的合成
将1-(5-氨基金刚烷-2-基)乙酮(150mg，0.78mmol)，4-氰基苯异氰酸酯(168mg，1.17mmol)，三乙胺(237mg，2.34mmol)和4-二甲氨基吡啶的四氢呋喃(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，残留物用Flash柱层析(0～60％的乙酸乙酯石油醚溶液)分离纯化得到化合物22.1(200mg，产率：76％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+338
化合物23.1～26.1根据中间体13化合物22.1的制备方法，将4-氰基苯异氰酸酯替换为相应的取代或未取代的苯异氰酸酯得到：
中间体14：N-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-4-氰基苯磺酰胺(31.1)的合成
向1-(5-氨基金刚烷-2-基)乙酮(500mg，2.6mmol)，4-氰基苯基-1-磺酰氯(625mg，3.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(450mg，3.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(75mg，0.61mmol)。得到的混合物在室温下搅拌5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离纯化得到化合物31.1(550mg，产率：59％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+359
化合物32.1～40.1根据中间体14化合物31.1的制备方法，将4-氰基苯基-1-磺酰氯换为相应的取代或未取代的磺酰氯得到：
中间体15：N-(4-乙酰基金刚烷-1-基)乙酰胺(51.1)的合成
将1-(5-氨基金刚烷-2-基)乙酮(330mg，1.55mmol)，乙酰氯(174mg，2.22mmol)，三乙胺(500mg，4.95mmol)和4-二甲氨基吡啶(15mg，0.155mmol)的四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，残留物用Flash柱层析(0～60％的乙酸乙酯石油醚溶液)分离纯化得到化合物51.1(318mg，产率：79％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+236
化合物52.1～54.1根据中间体15化合物51.1的制备方法，将乙酰氯换为相应的苯甲酰氯得到：
中间体16：化合物57.1的合成
第1步：化合物56.1的合成
-78℃下，45分钟内，向化合物55.1B(736mg，2.64mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加LiHMDS(3.2mL，1.0M的四氢呋喃溶液)，然后向混合物中滴加三氟乙酸2,2,2-三氟乙酯(777mg，3.97mmol)，得到的混合物在室温下搅拌15分钟，然后反应体系用饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭并搅拌0.5小时。混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物56.1(520mg，产率：53％)为黄色油状物。
m/z:[M-H]+373
第2步：化合物57.1的合成
向化合物56.1(0.52g，1.39mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入(CAS:140681-55-6)(1.23g，3.47mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，反应体系用乙酸乙酯(30mL)稀释，用硅藻土柱过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×3)淋洗。合并有机相并浓缩，残留物用二氯甲烷(20mL)溶解，并用水(20mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL)。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。残留物用硅胶柱层析(0～10％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得到化合物57.1(400mg，产率：67％)为黄色油状物。
m/z:[M-H]-427
中间体17：5-酰基-2-氮杂金刚烷基-2-甲酸叔丁酯(60.1)的合成
第1步：化合物59.1的合成
化合物58.1的合成方法参考WO2013/111150A1(中间体-9，72页)。
向化合物58.1(790mg，2.81mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(548mg，5.62mmol)，EDCI(1.076g，5.61mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加吡啶(1.11g，14.04mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，用盐酸水溶液(20mL，1.0M水溶液)淬灭反应。分离有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂得到化合物59.1(850mg，产率：93％)为棕色油状物。
第2步：化合物60.1的合成
冰浴冷却下，向化合物59.1(850mg，2.62mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲基溴化镁(2.6mL，8.4mmol，3.0M的乙醚溶液)。得到的混合物缓慢升至室温并搅拌2小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物60.1(710mg，产率：97％)为棕色油状物。
中间体18：1-(4-甲氧基金刚烷-1-基)乙酮(61.1)的合成
冰浴冷却下，向化合物15.1(150mg，0.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入钠氢(61.8mg，1.54mmol)。得到的混合物缓慢升至室温并搅拌0.5小时，然后向混合物中加入碘甲烷(329mg，2.32mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。用硅藻土柱过滤，滤液浓缩得到化合物61.1(160mg，产率：100％)为黄色油状物。
中间体19：化合物62.1的合成
向化合物55.1A(300mg，1.08mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入正丁基锂(19mg，0.11mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物62.1(207mg，产率：99％)为淡黄色油状物。m/z:[M+H]+195
化合物的合成：
实施例1：化合物1的合成
第1步：化合物1.2的合成
向化合物1.1(500mg，1.2mmol)和1-(金刚烷-1-基)乙酮(235mg，1.3mmol)的乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中加入乙醇钠(122mg，1.8mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得实施例1.2(400mg，产率：62％)为白色固体。
m/z:[M+H]+575
第2步：化合物1.3的合成
向化合物1.2(400mg，0.70mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(1.2mL)。将该反应体系加热至回流并搅拌3小时。加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得化合物1.3(174mg，产率：75％)为白色固体。
m/z:[M+H]+333
第3步：化合物1的制备
向化合物1.3(170mg，0.51mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(39mg，1.02mmol)。该体系在室温下搅拌2小时。加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得化合物1(立体异构体混合物)(126mg，产率：74％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.57-7.61(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.35-5.38(m,1H),4.87(s,J＝6.4Hz,1H),3.36-3.38(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.93(s,3H),1.77-1.79(m,1H),1.44-1.67(m,12H)。
m/z:[M+H]+335
化合物1-A的制备
向化合物1(30mg)的甲醇(2.0mL)溶液中慢慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟后浓缩得粗品，将粗品用乙醚洗涤，过滤得到化合物1的盐酸盐1-A(22mg，产率：65％)为白色固体。
利用化合物1和1-A的合成方法，用化合物1.1、2.1、3.1、4.1、5.1、6.1、7.1或8.1及相应的金刚烷酮合成下列化合物2～31及相应的盐酸盐(化合物2～31及相应的盐酸盐均为立体异构混合物)：
实施例2：化合物1的分离
将立体异构体混合物化合物1(5.1g)用SFC(手性拆分方法：A)拆分得到单一的非对应异构体1-1(520mg)、1-2(1.07g)、1-3(1.04g)和1-4(1.45g)。
实施例3：化合物10的分离
化合物10(立体异构体混合物)用pre-HPLC(分离条件：B)分离得到化合物10A(128mg，出峰时间：9.75～11.8分钟)和10B(140mg，出峰时间：12.3～15.2分钟)。10A和10B的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
10A(HCl salt):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.78(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.56-7.82(m,2H),5.77-5.90(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.60-3.63(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.10-2.21(m,3H),1.93-2.01(m,3H),1.31-1.74(m,11H)。
10B(HCl salt):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),7.55-7.87(m,5H),5.78-5.90(m,1H),3.78(s,1H),3.56-3.66(m,1H),3.33-3.37(m,1H),2.01-2.29(m,2H),1.64-1.81(m,6H),1.18-1.56(m,9H)。
实施例4：化合物11的分离
化合物11(立体异构体混合物)按照化合物10的分离方法，用pre-HPLC(分离条件：E)分离得到化合物11A(出峰时间：9.8～11.8分钟)和11B(出峰时间：12.3～15.2分钟)。11A和11B均为三氟乙酸盐。
将立体异构体混合物化合物11A(1.5g)用SFC(手性拆分方法：G)拆分得到单一的非对应异构体11A-1(20mg)、11A-2(400mg)、11A-3(390mg)和11A-4(30mg)。
11A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.19,9.20(three s,1H),7.87-8.02(m,1H),7.77(s,1H),7.70-7.72(m,1H),7.55-7.64(m,2H),5.74-5.90(m,1H),3.57-3.61(m,1H),2.22-2.30(m,3H),2.12-2.15(m,1H),1.71-1.86(m,2H),1.60-1.71(m,4H),1.40-1.60(m,5H),1.29(s,3H)。
11B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.00,9.03,9.10,9.19(four s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.50-7.59(m,2H),5.77-5.87(m,1H),3.34-3.57(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.09-2.15(m,3H),1.76-1.90(m,4H),1.31-1.76(m,4H),1.20-1.42(m,3H),1.27(s,3H)。
11A-2:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.22(s,1H),7.86-7.89(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.54-7.59(m,2H),5.78(t,J＝5.6Hz,1H),3.60(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),2.25-2.31(m,3H),2.09-2.17(m,1H),1.74-1.89(m,5H),1.42-1.63(m,6H),1.32(s,3H)。
实施例5：化合物12、15和29的分离
化合物12(立体异构体混合物)按照化合物10的分离方法，用pre-HPLC(分离条件：F)分离得到化合物12A(出峰时间：11.5～14.8分钟)和12B(出峰时间：16.8～19.0分钟)。12A和12B均为三氟乙酸盐。
12A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08(s,1H),7.77-7.84(m,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.47-7.60(m,4H),7.28-7.46(m,3H),7.19-7.28(m,1H),5.63(t,J＝6.0Hz,1H),3.42(dd,J＝2.7,11.3Hz,1H),2.62-2.71(m,2H),2.37-2.51(m,2H),2.06-2.21(m,1H),1.89-2.05(m,2H),1.43-1.72(m,8H)。
12B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.20(s,1H),7.83-7.88(m,1H),7.61-7.82(m,2H),7.47-7.60(m,4H),7.31-7.39(m,2H),7.25(t,J＝6.9Hz,1H),5.77(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),2.61-2.71(m,2H),2.39-2.51(m,1H),2.09-2.37(m,3H),1.79-1.89(m,1H),1.38-1.75(m,8H)。
化合物15(立体异构体混合物)按照化合物10的分离方法，用pre-HPLC(分离条件：I)分离得到化合物15A(出峰时间：7.5～8.5分钟)和15B(出峰时间：9.2～10.8分钟)。15A和15B的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
15A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝10.8Hz,1H),5.43-5.38(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.02-3.90(m,1H),2.40-2.32(m,3H),2.21-1.57(m,9H),1.57-1.02(m,6H)。
15B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(d,J＝10.4Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.78-7.65(m,3H),7.65-7.49(m,2H),7.45(d,J＝10.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.85-5.75(m,1H),4.30-3.95(m,1H),2.40-2.34(m,3H),2.33-2.15(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.95-1.72(m,3H),1.72-1.52(m,5H),1.52-1.20(m,5H),1.20-1.10(m,1H)。
化合物29(立体异构体混合物)按照化合物10的分离方法，用pre-HPLC(分离条件：I)分离得到化合物29A(出峰时间：7.8～10.2分钟)和29B。29A的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
29A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),7.96,7.99(two s,1H),7.69-7.74(m,3H),7.57-7.65(m,1H),7.32-7.47(m,4H),5.98-6.07(two m,1H),3.60-3.89(m,2H),2.37,2.38(two s,3H),2.08-2.27(m,2H),1.17-1.94(m,14H)。
实施例6：化合物23的分离
化合物23(立体异构体混合物)按照化合物10的分离方法，用pre-HPLC(分离条件：A)分离得到化合物23A(出峰时间：6.8～9.7分钟)和23B(出峰时间：10.5～14.5分钟)。
将立体异构体混合物23A(2.0g)用SFC(手性拆分方法：B)拆分得到单一的非对应异构体23A-1(147mg)，23A-2(401mg)，23A-3(330mg)和23A-4(69mg)。
23A、23B和23A-3的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
23A(盐酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.74(br s,1H),9.36-9.47(m,1H),7.99(s,1H),7.58-7.74(m,2H),7.33-7.41(m,1H),5.96-6.08(m,1H),3.57(s,1H),2.98-3.16(m,1H),2.33-2.48(m,1H),1.92-2.13(m,3H),1.72-1.86(m,3H),1.14-1.55(m,9H)。
23B(盐酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.77(br s,1H),9.37-9.42(m,1H),7.80(s,1H),7.49-7.75(m,2H),7.33-7.44(m,1H),5.98-6.09(m,1H),3.57(s,1H),3.07-3.20(m,1H),2.33-2.44(m,1H),1.91-2.05(m,2H),1.52-1.75(m,6H),1.02-1.41(m,7H)。
23A-3(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.67(br s,1H),9.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.34-7.38(m,1H),5.99(t,J＝4.8Hz,1H),4.89(br s,1H),3.58(s,1H),3.14-3.17(m,1H),2.44-2.51(m,1H),1.94-2.03(m,3H),1.77-1.80(m,3H),1.23-1.52(m,8H)。
实施例7：化合物26的分离
化合物26(立体异构体混合物)用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离得到化合物26A(128mg，极性较小)和26B(124mg，极性较大)。
将立体异构体混合物化合物26A(900mg)用SFC(手性拆分方法：C)拆分得到单一的非对应异构体26A-2(256mg)、26A-3(215mg)和非对应异构体混合物26A-1+26A-4(70mg)。
26A和26B的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
26A(盐酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.63(br,s,1H),9.36(s,1H),8.00(d,J＝0.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.35-7.39(m,1H),6.04-6.07(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.61-3.63(m,1H),2.26-2.31(m,2H),1.92-2.01(m,3H),1.70-1.72(m,1H),1.30-1.64(m,11H)。
26B(盐酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.61(br,s,1H),9.37(s,1H),8.00(s,1H),7.71-7.75(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.35-7.39(m,1H),6.04-6.07(m,1H),3.84-3.89(m,1H),3.67-3.69(m,1H),2.22-2.26(m,2H),1.92-1.99(m,3H),1.72-1.75(m,1H),1.31-1.66(m,11H).
26A-3:1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.21(s,1H),7.36-7.43(m,2H),7.24(s,1H),6.98-7.03(m,1H),5.63(t,J＝5.2Hz,1H),4.11-4.16(m,1H),2.44-2.53(m,4H),1.89-2.17(m,4H),1.50-1.79(m,10H)。
实施例8：化合物14的分离
化合物14(立体异构体混合物)按照化合物26的分离方法，用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离得到化合物14A和14B。
将立体异构体混合物化合物14A(560mg)用SFC(手性拆分方法：C)拆分得到单一的非对应异构体14A-1(135mg)，14A-4(132mg)和非对应异构体混合物14A-2+14A-3(43mg)。
14A、14B和14A-4的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
14A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s,1H),9.39(s,1H),7.93-7.94(m,1H),7.87-7.89(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.53-7.57(m,2H),5.82-5.86(m,1H),4.05-4.06(m,1H),3.65-3.67(m,1H),2.39-2.40(m,1H),2.02-2.09(m,2H),1.81-1.89(m,2H),1.32-1.71(m,12H)。
14B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s,1H),9.35(s,1H),7.93-7.94(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.52-7.58(m,2H),5.82-5.85(m,1H),4.11-4.13(m,1H),3.72-3.74(m,1H),2.25-2.35(m,1H),1.99-2.10(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.31-1.68(m,12H)。
14A-4(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.68(br s,1H),9.38(s,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.87-7.89(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.52-7.59(m,2H),5.85(t,J＝6.6Hz,1H),4.03-4.09(m,1H),2.40(s,1H),1.81-2.13(m,5H),1.25-1.68(m,10H)。
实施例9：化合物10A-2和10A-3的合成
第1步：化合物10.3的合成
按照实施例1步骤2化合物1.3的合成方法，用化合物1.1和62.1为起始原料合成化合物10.2。
将化合物10.2(1.2g，3.44mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(780mg，5.17mmol)、三乙胺(700mg，6.88mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌36小时，然后二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用水(20mL)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～50:1)得化合物10.3(1.1g，产率：69％)为白色固体。
第2步：化合物10.4的合成
冰浴冷却下，向化合物10.3(1.10g，2.38mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入硼氢化钠(135mg，3.57mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌0.5小时。用饱和的磷酸二氢钠水溶液淬灭反应体系。混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物10.4(960mg，产率：87％)。
将化合物10.4(960mg)用SFC(手性拆分方法：H)拆分得到单一的非对应异构体10.4-2(330mg)、10.4-3(343mg)和非对应异构体混合物45A-1+45A-4(60mg)。
m/z:[M+H]+465
第3步：化合物10A-2和10A-3的制备
向化合物10.4-2(330mg，0.71mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入氯化氢的甲醇溶液(0.5mL，1.0M)。该体系在室温下搅拌2小时。然后蒸去溶剂得到粗品，将粗品溶于水(10mL)，并用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH到8，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得化合物10A-2(150mg，产率：60％)为白色固体。用化合物10A-2的合成方法，用化合物10.4-3为起始原料合成化合物10A-3(190mg，产率：74％)为白色固体。
10A-2和10A-3的盐酸盐可以按照化合物1-A的制备方法得到。
m/z:[M+H]+351
10A-2(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.68(br s,1H),9.38(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),5.76(t,J＝6.4Hz,1H),3.49-3.60(overlapping with solvent,2H),2.13-2.20(m,1H),1.97-2.04(m,3H),1.24-1.81(m,12H)。
10A-3(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.72(br s,1H),9.39(s,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),5.77(t,J＝6.4Hz,1H),3.44-3.47(overlapping with solvent,2H),2.12-2.20(m,1H),1.97–2.04(m,3H),1.24-1.81(m,13H)。
实施例10：化合物35的合成
第1步：化合物35.2的合成
冰浴条件下，向化合物1(275mg，0.82mmol)和三乙胺(166mg，1.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(113mg，0.99mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水和饱和食盐水洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得化合物35.2(80mg，产率：24％)为油状物。
m/z:[M+H]+413
第2步：化合物35.3的合成
将化合物35.2(100mg，0.24mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)(73mg，0.48mmol)的乙腈(5mL)溶液回流搅拌过夜，然后将反应体系浓缩得到化合物35.3粗品，可以不用纯化直接用于下一步反应。
第3步：化合物35的合成
向化合物35.3(80mg，0.25mmol)的甲醇(10m)溶液中加入钯碳(30mg，10％)。得到的混合物在氢气氛(1atm)下室温搅拌过夜，然后将混合物用硅藻土柱过滤，滤液浓缩，残留物用pre-HPLC纯化得到化合物35(三氟乙酸盐，25mg，产率：32％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.75(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.21(s,1H),5.18(t,J＝5.18Hz,1H),2.10-2.19(m,1H),1.88-1.94(m,4H),1.55-1.74(m,6H),1.42(s,6H),0.94-1.07(m,2H)。
m/z:[M+H]+319
实施例11：化合物36的合成
-40℃，氮气保护下，向化合物21(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(DAST)(274mg，1.7mmol)。得到的混合物在-40℃下搅拌10分钟，然后将混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。将反应体系用二氯甲烷稀释后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。得到的残留物用pre-HPLC纯化得化合物36(三氟乙酸盐，23mg，产率：23％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.18,9.36(two s,1H),7.86,7.87(two s,1H),7.60-7.76(m,2H),7.27-7.35(m,1H),6.00-6.09(two m,1H),1.32-2.47(m,18H)。
m/z:[M+H]+355
实施例12：化合物37和38的合成
用化合物21为起始原料，利用实施例10化合物35.2的合成方法合成化合物37.2。
第1步：化合物37的合成
将化合物37.2(100mg，0.24mmol)，三甲基氰硅烷(TMSCN)(138mg，1.4mmol)和四丁基氟化铵(TBAF)(1.4m，1.4mmol)的乙腈(5mL)溶液在90℃下搅拌过夜，然后将得到的混合物浓缩至干。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得化合物37(100mg，产率：40％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.99(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.05(s,1H),2.23(s,2H),2.01(s,3H),1.78-1.86(m,6H),1.61(d,J＝2.4Hz,5H),1.32-1.40(m,2H)。
m/z:[M+H]+362
第2步：化合物38的合成
冰浴冷却下，向化合物37(20mg，0.055mmol)和水(1.0mL)的混合物中逐滴滴加硫酸(0.5mL，70％w/w)和醋酸(1.5mL)。得到的混合物在110℃下搅拌1小时后向该混合物中滴加亚硝酸钠的水溶液(30mg，0.3mL)。得到的混合物在110℃下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩至干。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物38(三氟乙酸盐，6.5mg，产率：31％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.04(s,1H),7.64(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.26-7.35(m,2H),6.52(s,1H),2.29(s,2H),1.95-2.05(m,3H),1.64-1.78(m,6H),1.51(d,J＝2.0Hz,,5H),1.24-1.32(m,2H)。
m/z:[M+H]+381
实施例13：化合物39的合成
将化合物5(200mg，0.28mmol)、锌粉(21mg，0.32mmol)(新活化的)、氰化锌(190mg，1.62mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(60mg，0.09mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)(101mg，0.18mmol)的脱气N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)混合物用氮气置换三次，然后在120℃下搅拌1小时，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。得到的残留物用pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得化合物39(39mg，产率：20％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.29,9.35(two s,1H),9.22(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),8.04(s,1H),5.92-6.08(m,1H),3.05-3.36(m,1H),2.41-2.58(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.96-2.04(br s,3H),1.51-1.81(m,12H)。
m/z:[M+H]+361
实施例14：化合物40的合成
第1步：化合物40.1的合成
向邻苯二胺(2.8g，25.8mmol)和Boc-甘氨酸(5.4g，31.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入双环己基碳二亚胺(8.0g，38.8mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL×2)洗涤。滤液浓缩，得到的残留物过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到3.7g纯的中间体。将中间体加入到甲醇(30mL)和乙酸(7mL)的混合溶剂中，回流过夜。然后将混合物冷却至室温，浓缩，得到的残留物加入饱和碳酸钾溶液(30mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得化合物40.1(2.6g，产率：42％)为无色油状物。
第2步：化合物40.2的合成
向化合物40.1(1.0g,4.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(2.9g，8.9mmol)和1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮(1.1g,4.45mmol)。得到的混合物在60℃下搅拌4小时。加水(40mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物40.2(1.3g，产率：76％)为白色固体。
第3步：化合物40.3的合成
冰浴冷却下，向化合物40.2(930mg，2.2mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入硼氢化钠(39mg，1.02mmol)。该体系在室温下搅拌2小时。加水(5mL)，混合物在室温下搅拌2小时后，浓缩，得到的残留物加入二氯甲烷(20mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物40.3(694mg，产率：74％)为白色固体。
第4步：化合物40.4的合成
向化合物40.3(514mg，1.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中滴加乙酸酐(185mg，1.8mmol)。然后加入催化量的4-二甲氨基吡啶。该体系加热回流过夜。然后将混合物浓缩，得到的残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物40.4(540mg，产率：96％)为白色固体。
第5步：化合物40.5的合成
向化合物40.4(540mg，1.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，得到的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩，得到的残留物溶解在二氯甲烷(15mL)中，用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物40.5(320mg，产率：75％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+368
第6步：化合物40.6的合成
将化合物40.5(320mg，0.87mmol)的甲酸(5mL)溶液加热至90-100℃搅拌3小时，然后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用二氯甲烷(10mL)稀释，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物40.6(276mg，产率：80％)为白色固体。
m/z:[M+H]+396
第7步：化合物40.7的合成
室温下，向化合物40.6(235mg，0.6mmol)的的甲苯(10mL)溶液中滴加三氯氧磷(286mg，1.8mmol)，该体系加热回流3小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用二氯甲烷(10mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝7，然后用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物40.7(150mg，产率：67％)为白色固体。
m/z:[M+H]+378
第8步：化合物40的合成
向化合物40.7(150mg，0.4mmol)的甲醇(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中加入碳酸钾(165mg，1.2mmol)，得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后将溶剂浓缩，得到的残留物用二氯甲烷(10mL)稀释，有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物40(80mg，产率：60％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.74(s,1H),7.60-7.62(d,1H),7.33-7.37(t,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.12-7.16(t,J＝16.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.12-4.17(m,1H),3.94-4.03(m,1H),3.60-3.63(m,2H),2.10(m,3H),1.73-1.83(m,12H)。
m/z:[M+H]+336
实施例15：化合物41的合成
第1步：化合物41.2的合成
向化合物7.1(160mg，0.41mmol)和2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基磷酸二甲酯(142mg，0.50mmol)的叔丁醇(15mL)溶液中加入碳酸钾(170mg，1.23mmol)。该反应体系在80℃下搅拌2小时后，浓缩，残留物用冰水(10mL)稀释后，混合物用乙酸乙酯萃取(25mL×2)。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)分离纯化得到化合物41.2(85mg，产率：38％)为淡黄色固体。
第2步：化合物41.3的合成
向化合物41.2(45mg，0.082mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入氯化氢的甲醇溶液(5.0mL，4.0M)中，得到的混合物在60℃下搅拌过夜，减压浓缩得粗品，粗品用冰水(10mL)稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，混合物用二氯甲烷萃取(25mL×2)。有机相合并后用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用flash柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)纯化得到化合物41.3(15mg，产率：52％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+348
第3步：化合物41的合成
冰浴冷却下，向化合物41.3(15mg，0.043mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入硼氢化钠(3.3mg，0.086mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后，倒入冰水中，过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥后得到化合物41(15mg，产率：100％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.67-7.69(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.07(s,1H),5.46-5.48(m,1H),3.43(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),2.31-2.34(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.75-1.78(m,3H),1.28-1.36(m,12H)。
m/z:[M+H]+350
实施例16：化合物63和80的合成
第1步：化合物63的合成
向化合物23(2.0g，13.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(2.76g，6.51mmol)。该反应体系回流搅拌0.5小时后，过滤。向滤液中加入水(20mL)，并用二氯甲烷萃取(20mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析(0～10％的甲醇二氯甲烷溶液)分离纯化得到化合物63(0.6g，产率：30％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.15,9.19(three s,1H),7.81-7.83(m,1H),7.57-7.71(m,2H),7.27-7.33(m,1H),5.90-6.10(two m,1H),3.40,3.53(two d,J＝2.0,10.8Hz,1H),2.43-2.66(m,2H),1.66-2.19(m,9H),1.28-1.56(m,4H)。
第2步：化合物80的合成
室温下，向化合物63(40mg，0.11mmol)的甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中加入盐酸羟胺(38mg，0.50mmol)和氢氧化钠(20mg，0.5mmol)。反应体系在室温下搅拌12小时后，反应体系用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(5mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，残渣用pre-HPLC分离纯化得到化合物80(三氟乙酸盐，14mg，产率：27％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.16,9.21(two s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.58-7.73(m,2H),7.28-7.35(m,1H),5.93-6.12(two m,1H),3.43-3.64(m,2H),2.47-2.65(m,2H),1.49-2.14(m,12H)。
m/z:[M+H]+382
实施例17：化合物76和77的合成
第1步：化合物76的合成
冰浴冷却下，向化合物63(390mg，1.06mmol)的乙二醇二甲醚(4mL)和乙醇(0.4mL)的混合溶液中加入对甲基苯磺酰甲基异腈(311mg，1.60mmol)，然后分批加入叔丁醇钾(287mg，2.55mmol)。该反应体系在室温下搅拌16小时后，反应体系用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9:1)分离纯化得到化合物76(160mg，产率：40％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+378
第2步：化合物77的合成
室温下，向化合物76(40mg，0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入三正丁基叠氮化锡(666mg，2.0mmol)。反应体系在130℃下搅拌24小时后，反应体系用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(10mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，残渣用pre-HPLC分离纯化得到化合物77(三氟乙酸盐，1.1mg，产率：2％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+421
实施例18：化合物43的合成
第1步：化合物43.2的合成
向化合物23(5.0g，13.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(17.6g，41.0mmol)，得到的混合物在室温下搅拌5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝9：1)得化合物43.2(4.4g，89％)为淡黄色固体粉末。
m/z:[M+H]+365
第2步：化合物43.3的合成
氮气保护下，向化合物43.2(4.0g，11.0mmol)和(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(2.0g，16.5mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入四异丙基钛(6.2g，22.0mmol)，得到的混合物在70℃下回流过夜，然后冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝9：1)得化合物43.3(4.5g，88％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+468
第3步：化合物42的合成
冰浴冷却下，向化合物43.2(4.5g，9.62mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入硼氢化钠(1.8g，48.1mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时，反应加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物42(3.5g，产率：77％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+472
第4步：化合物43的合成
向化合物42(3.5g，7.42mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入盐酸甲醇溶液(10mL，4M)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后将混合物浓缩得化合物43(盐酸盐，3.5g，产率100％)为黄色固体。
将化合物43(立体异构体混合物)(1.5g)用pre-HPLC(分离方法：G)分离得到化合物43A(750mg，出峰时间：13.0～16.5min)和43B(520mg，出峰时间：17.2～19.2min)均为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.24-9.26(m,1H),7.85(s,1H),7.61-7.72(m,2H),7.28-7.33(m,1H),5.96-5.98(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.41(s,1H),1.50-2.65(m,15H)。
m/z:[M+H]+368
实施例19：化合物44的合成
利用实施例18合成方法，用化合物10为起始原料合成化合物44，为盐酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),7.87-7.95(m,4H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),5.74(t,J＝6.8Hz,1H),5.21(br s,1H),3.25(s,1H),0.84-2.18(m,16H)。
m/z:[M+H]+350
实施例20：化合物78的合成
氮气保护下，将化合物76(25mg，0.66mmol)的硼烷二甲硫醚络合物(3mL)溶液在40℃下搅拌过夜后，将反应体系倒入冰水(10mL)中，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物78(11.0mg，产率：44％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+382
实施例21：化合物45的合成及拆分
向化合物43(1.2g，2.72mmol)和三乙胺(1.4g，13.6mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入苄基磺酰氯(623mg，3.27mmol)，得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩并用硅胶柱层析(5-10％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得化合物45(1.2g，产率：77％)为白色固体。
将化合物45(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：C)分离得45A(400mg，出峰时间：13.0～15.0分钟)和45B(330mg，出峰时间：15.5～17.5分钟)。
将45A(900mg)用SFC拆分(手性拆分条件：D)得到非对应异构混合物45A-1+45A-2(70mg)和45A-3+45A-4(75mg)。
将非对应异构体混合物45A-1+45A-2(50mg)用SFC拆分(手性拆分条件：E)得到单一构型化合物45A-1(10mg)。
将非对应异构体混合物45A-3+45A-4(50mg)用SFC拆分(手性拆分条件：E)得到单一构型化合物45A-4(16mg)。
m/z:[M+H]+522
45A-1:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.07(s,1H),7.36-7.47(m,7H),7.21(s,1H),7.03-7.08(m,1H),5.58(t,J＝4.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.21(s,1H),3.11-3.13(m,1H),2.45-2.49(m,1H),1.30-1.97(m,14H)。
45A-4:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.58(s,1H),7.35-7.57(m,8H),7.15-720(m,1H),5.58(t,J＝4.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.22-3.26(m,2H),2.50-2.55(m,1H),1.30-1.97(m,14H)。
实施例22：化合物46～48，64～71的合成
利用实施例21化合物45的合成方法，用化合物43和相应的磺酰氯作为起始原料合成化合物46～48，64～71：
化合物46(立体异构体混合物)用pre-HPLC(分离条件：H)分离得到46A(出峰时间：13.0～16.5分钟)和46B(出峰时间：17.2～19.0分钟)。
46：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.97,8.03(two s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.18(s,1H),7.02-7.68(m,1H),5.59(t,J＝4.8Hz,1H),3.46(br s,1H),3.15-3.21(m,1H),2.95(s,3H),2.52(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),1.25-2.05(m,14H)。
m/z:[M+H]+446
将化合物47(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：D)分离得到47A(出峰时间：9.8～12.0分钟)和47B(出峰时间：12.8～15.8分钟)。
m/z:[M+H]+508
47A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08,9.17(two s,1H),7.84-7.92(m,2H),7.74-7.83(m,1H),7.49-7.70(m,5H),7.23-7.32(m,1H),5.85–6.07(m,1H),3.34-3.37(m,0.5H),3.15-3.24(m,1H),2.85-2.91(m,0.5H),2.43-2.58(m,1H),2.15-2.33(m,1H),1.83-2.03(m,4H),1.73-1.82(m,2H),1.34-1.61(m,7H)。
47B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.18(two s,1H),7.84-7.90(m,2H),7.78-7.83(m,1H),7.64-7.72(m,1H),7.51-7.64(m,4H),7.27-7.34(m,1H),5.89-6.11(m,1H),3.37-3.42(m,0.5H),3.12-3.19(m,1H),2.88-2.94(m,0.5H),2.48-2.64(m,1H),2.16-2.36(m,1H),1.42-2.03(m,13H)。
将化合物48(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到48A(出峰时间：10.0～11.0分钟)和48B(出峰时间：13.0～14.0分钟)。
m/z:[M+H]+447
48A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.19(two s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.72(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.92-7.95(m,1H),3.42-3.47(m,2H),2.61-2.67(m,1H),1.31-2.21(m,14H)。
48B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.19(two s,1H),7.72(s,1H),7.55-7.72(m,2H),7.18-7.36(m,1H),7.93-7.94(m,1H),3.39-3.48(m,2H),2.62-2.66(m,1H),1.32-2.14(m,14H)。
m/z:[M+H]+536
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.83(two s,1H),7.58-7.73(m,2H),7.21-7.33(m,6H),5.91-6.12(two m,1H),3.41-3.49(m,2H),1.31-3.31(m,19H)。
m/z:[M+H]+528
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.21(two s,1H),7.83(s,1H),7.60-7.70(m,2H),7.28-7.33(m,1H),5.93-6.13(two m,1H),3.42-3.46(m,2H),2.92-2.95(m,2H),2.60-2.66(m,1H),1.07-2.07(m,25H)。
m/z:[M+H]+460
将化合物67(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到67A(出峰时间：11.0～12.9分钟)和67B(出峰时间：13.0～15.6分钟)。
m/z:[M+H]+500
67A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.18(two s,1H),7.80(s,1H),7.55-7.72(m,2H),7.24-7.33(m,1H),5.87-6.13(two m,1H),3.37-3.46(m,2H),3.07-3.17(m,2H),2.73-2.87(m,1H),2.48-2.66(m,1H),2.14-2.23(m,2H),1.80-2.09(m,10H),1.43-1.72(m,8H)。
67B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.11,9.17(two s,1H),7.80(s,1H),7.56-7.71(m,2H),7.26-7.33(m,1H),5.89-5.95(two m,1H),3.38-3.45(m,2H),3.09-3.16(m,2H),2.73-2.84(m,1H),2.58-2.67(m,1H),2.14-2.22(m,2H),1.73-2.08(m,13H),1.34-1.65(m,5H)。
m/z:[M+H]+486
将化合物69(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到69A(出峰时间：5.5～7.0分钟)和69B(出峰时间：7.5～8.5分钟)。
m/z:[M+H]+533
69A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.11,9.17(two s,1H),7.93–8.06(m,4H),7.69(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.27-7.33(m,1H),5.91-6.07(two m,1H),3.19-3.39(overlapping with solvent,2H),2.50-2.61(m,1H),1.25-2.14(m,14H)。
69B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.93–8.05(m,4H),7.71(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.30-7.34(m,1H),5.92-6.11(two m,1H),3.24-3.43(overlapping with solvent,2H),2.50-2.63(m,1H),1.30-2.06(m,14H)。
将化合物70(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到70A(出峰时间：6.0～7.5分钟)和70B(出峰时间：8.0～9.5分钟)。
m/z:[M+H]+536
70A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),7.31-7.34(m,3H),7.18-7.20(m,2H),5.91-5.94(m,1H),4.30(s,2H),3.37-3.42(m,1H),3.15-3.19(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.34(s,3H),1.32-2.19(m,14H)。
m/z:[M+H]+540
实施例23：化合物75的合成
利用实施例21化合物45的合成方法，用化合物44和相应的磺酰氯作为起始原料合成化合物75：
将化合物75(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到75A(出峰时间：8.2～10.0分钟)和75B(出峰时间：10.4～12.5分钟)。
m/z:[M+H]+504
实施例24：化合物81A～85A的合成
利用实施例21化合物45的合成方法，用化合物43A和相应的磺酰氯作为起始原料合成化合物81A～85A：
m/z:[M+H]+472
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.59-7.72(m,2H),7.29-7.38(m,1H),5.93-6.12(two m,1H),3.34-3.54(m,2H),2.47-2.72(m,2H),1.90-2.10(m,6H),1.43-1.73(m,8H),0.93-1.09(m,4H).
m/z:[M+H]+514
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.17,9.21(three s,1H),7.83(m,1H),7.55-7.71(m,2H),7.25-7.32(m,1H),5.85-5.94(two m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.02-3.09(m,2H),2.48-2.67(m,2H),2.16-2.38(m,2H),1.39-2.08(m,20H).
m/z:[M+H]+528
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.73(m,2H),7.30-7.35(m,1H),5.93-6.12(two m,1H),3.42-3.51(m,2H),2.91-2.98(m,2H),2.61-2.66(m,1H),1.88-2.06(m,9H),1.42-1.78(m,12H),1.02-1.39(m,4H).
m/z:[M+H]+530
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.57-7.73(m,1H),7.21-7.63(m,1H),7.25-7.32(m,1H),5.88-5.95(m,1H),3.88-3.95(m,2H),3.39-3.49(m,4H),2.95-3.02(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.92-2.07(m,6H),1.36-1.89(m,12H).
m/z:[M+H]+500
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.20(s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.70(m,2H),7.29-7.33(m,1H),5.93–5.95(m,1H),3.42-3.57(m,2H),2.61–2.66(m,1H),1.98-2.23(m,7H),0.90-1.83(m,16H).
实施例25：化合物79的合成
利用实施例21化合物45的合成方法，用化合物78和相应的磺酰氯作为起始原料合成化合物79：
m/z:[M+H]+522
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08(s,1H),7.87-7.52(m,8H),7.34-7.28(m,1H),6.09-6.03(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.29-2.15(m,2H),2.07-1.41(m,14H)。
实施例26：化合物86的合成
第1步：化合物86.2的合成
向化合物43(400mg，1.09mmol)的二氯甲烷(50mL)中分别加入三乙胺(330mg，3.27mmol)和4-硝基苯磺酰氯(361mg，1.63mmol)。反应体系室温搅拌1小时后加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝9：1)得化合物86.2(320mg，53％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+553
第2步：化合物86的合成
向化合物86.2(320mg，0.58mmol)的甲醇(40mL)溶液中，加入钯炭(30mg，10％)。反应体系在氢气氛(1atm)下室温搅拌16小时。将反应体系用硅藻土短柱过滤，滤液浓缩，残留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打浆，过滤得化合物89(240mg，产率：85％)，为黄色固体。
m/z:[M+H]+523
实施例27：化合物87的合成
向化合物86(50mg，0.10mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中依次加入三乙胺(19mg，0.19mmol)和甲基磺酰氯(12mg，0.10mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得化合物87(7mg，12％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+601
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.22-8.34(m,1H),7.82-7.88(m,2H),7.45-7.55(m,2H),7.33-7.39(m,3H),7.07-7.14(m,2H),5.65-5.87(m,1H),3.08(s,3H),2.48-2.55(m,1H),1.16-2.05(m,15H)。
实施例28：化合物88的合成
向化合物86(50mg，0.10mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中依次加入三乙胺(19mg，0.19mmol)和乙酸酐(10mg，0.10mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后加水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得化合物88(6mg，12％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.95-8.02(m,1H),7.74-7.86(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.00-7.07(m,1H),5.55-5.69(two m,1H),3.05-3.20(m,2H),2.43-2.47(m,1H),2.17(s,3H),1.25-2.07(m,14H)。
m/z:[M+H]+565
实施例29：化合物89的合成
第1步：化合物89.2的合成
向化合物63(100mg，0.27mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中分别加入甲胺盐酸盐(36mg，0.54mmol)、催化量的氯化锌和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(34mg，0.54mmol)。反应体系室温搅拌12小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物89.2(80mg，77％)为淡黄色固体。
第2步：化合物89的合成
室温下，向化合物89.2(80mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入三乙胺(42mg，0.4mmol)和苄磺酰氯(76mg，0.4mmol)。反应体系在室温下搅拌12小时。加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用pre-HPLC纯化得化合物89(三氟乙酸盐，4.5mg，产率：4％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.16(two s,1H),7.77-7.82(m,1H),7.55-7.71(m,2H),7.26-7.45(m,6H),5.86-6.10(two m,1H),4.28-4.39(m,2H),3.37(dd,J＝2.0,10.9Hz,1H),2.83-2.98(m,3H),1.20-2.59(m,16H)。
m/z:[M+H]+536
实施例30：化合物90的合成
第1步：化合物90.2的合成
0℃下，将化合物11(124mg，0.34mmol)加入到剧烈搅拌的硫酸(1.6mL，70％w/w)和氯仿(4mL)的混合溶液中。然后分批加入叠氮化钠(132.17mg，2.03mmol)。反应体系室温搅拌1小时后，在0℃下，缓慢加入碳酸氢钠固体调节pH至8左右。将混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物90.2(110mg，89％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+362
第2步：化合物90.3的合成
冰浴冷却下，向化合物90.2(110mg，0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(46.05mg，1.22mmol)。反应体系在室温下搅拌15分钟。加入水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物90.3(110mg，产率：99％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+364
第3步：化合物90的合成
冰浴冷却下，向化合物90.3(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，滴加甲基磺酰氯(37.8mg，0.33mmol)。反应体系在室温下搅拌2.5小时，然后反应体系分别用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干。残留物用pre-HPLC得到化合物90(三氟乙酸盐，3.6mg，产率：3％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08,9.15(two s,1H),7.80-7.87(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.51-7.58(m,2H),5.69-5.77(two m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.59-3.66(m,1H),2.93(s,3H),1.87-2.29(m,7H),1.51-1.82(m,7H),1.34-1.38(m,3H)。
m/z:[M+H]+442
实施例31：化合物49的合成
向化合物43(100mg,0.23mmol)，2-环己基乙酸(39mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HATU(130mg,0.34mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时，加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到化合物49(三氟乙酸盐，43mg，产率：38％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.19(two s,1H),7.82(s,1H),7.66-7.72(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.26-7.34(m,1H),5.89-5.96(m,1H),3.82-3.91(m,1H),3.42-3.50(m,1H),2.60-2.66(m,1H),1.94-2.12(m,5H),1.09-1.86(m,20H),0.88-1.03(m,2H)。
m/z:[M+H]+492
实施例32：化合物50～53的合成
利用实施例31化合物49的合成方法，用化合物44和相应的酸为起始原料合成化合物50～53：
化合物50(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到50A(出峰时间：10.0～11.0分钟)和50B(出峰时间：10.8～12.3分钟)。
m/z:[M+H]+469
50A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09,9.16(two s,1H),8.75(d,J＝5.9Hz,2H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H),7.81-7.87(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.51-7.58(m,2H),5.74(t,J＝6.0Hz,1H),3.83-4.02(m,2H),3.60(dd,J＝2.7,11.0Hz,1H),2.07-2.32(m,2H),1.94-2.04(m,5H),1.48-1.80(m,7H),1.23-1.43(m,2H)。
50B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.17(two s,1H),8.73(d,J＝5.4Hz,2H),7.94(d,J＝6.2Hz,2H),7.81-7.88(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.52-7.60(m,2H),5.76(t,J＝6.0Hz,1H),3.87-3.98(m,2H),3.61(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),2.10-2.35(m,2H),1.93-2.07(m,3H),1.24-1.87(m,11H)。
化合物51(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到51A(出峰时间：8.5～10.0分钟)和51B(出峰时间：10.0～11.0分钟)。
m/z:[M+H]+408
51A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.17(two s,1H),7.80-7.90(m,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.52-7.59(m,2H),5.75(t,J＝6.0Hz,1H),3.97-4.01(m,2H),3.94(br s,1H),3.61(dd,J＝2.7,11.0Hz,1H),2.07-2.35(m,2H),1.93-2.06(m,3H),1.46-1.92(m,7H),1.24-1.40(m,3H)。
51B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.17(two s,1H),7.81-7.88(m,1H),7.73-7.78(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.52-7.60(m,2H),5.75(t,J＝5.8Hz,1H),3.89-4.05(m,3H),3.59(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),2.08-2.32(m,2H),1.96-2.07(m,3H),1.22-1.88(m,10H)。
化合物52(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到52A(出峰时间：12.0～13.8分钟)和52B(出峰时间：14.8～16.3分钟)。
m/z:[M+H]+454
52A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.19(s,1H),7.85-7.65(m,5H),7.60-7.49(m,5H),5.75-5.73(m,1H),4.10(a,1H),3.57-3.55(m,1H),2.20-2.45(m,5H),1.80-2.10(m,4H),1.49-1.61(m,3H),1.50-1.45(m,1H)。
52B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.18(s,1H),7.88-7.62(m,3H),7.62-7.60(m,2H),7.10-7.29(m,5H),5.74-5.72(m,1H),3.94(m,1H),3.57-3.50(m,1H),2.23-2.01(m,7H),1.95-1.43(m,8H)。
化合物53(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到53A(出峰时间：9.3～10.8分钟)和53B(出峰时间：10.8～12.3分钟)。
m/z:[M+H]+468
53A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.18(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.80(s,1H),7.65-7.71(m,1H),7.60-7.62(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.12-7.14(m,1H),5.76(t,J＝4.0Hz,1H),5.51(s,1H),3.89-3.94(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.18-2.23(m,3H),1.96-2.14(m,4H),1.80-1.93(m,3H),1.32-1.66(m,6H)。
53B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.19(s,1H),7.71-7.78(m,4H),7.55-7.59(m,2H),7.45-7.53(m,2H),5.78(t,J＝4.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.11(s,1H),3.63(d,J＝12Hz,1H),2.14-2.23(m,5H),1.96-2.04(m,2H),1.86-1.93(m,5H),1.22-1.66(m,6H)。
实施例33：化合物121A的合成
利用实施例31化合物49的合成方法，用化合物43A和相应的酸为起始原料合成化合物121A。
m/z:[M+H]+410
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.52-7.73(m,2H),7.25-7.33(m,1H),5.90-6.14(two m,1H),3.84–3.88(m,1H),3.33-3.34(m,1H),2.62-2.66(m,1H),1.49-2.21(m,17H)。
实施例34：化合物91的合成
第1步：化合物91.2的合成
冰浴冷却下，向化合物43(300mg,0.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.154g,0.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.422g，3.27mmol)和HATU(0.464g，1.22mmol)。反应体系室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，有机相分别用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干。残留物经flash柱层析(0～100％的乙酸乙酯石油醚溶液)分离得到化合物91.2(240mg，产率：55％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+539
第2步：化合物91的合成
冰浴冷却下，向化合物91.2(240mg,0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(1mL)。反应体系室温下搅拌2小时，然后浓缩至干得到化合物91。化合物91(立体异构体混合物)经pre-HPLC(分离条件：F)分离得到91A(7.1mg，出峰时间：5.8-7.2分钟)和91B(3.8mg，出峰时间：7.4-8.8分钟)。化合物91A和91B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+439
91A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.81(s,1H),7.53-7.73(m,2H),7.23-7.34(m,1H),5.88-6.14(two m,1H),3.84-3.95(m,1H),3.40-3.47(m,1H),3.13-3.22(m,2H),2.58–2.72(m,3H),1.89-2.07(m,6H),1.44-1.75(m,8H)。
91B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.18(two s,1H),7.81(s,1H),7.56-7.73(m,2H),7.23-7.32(m,1H),5.87-6.13(two m,1H),3.89-3.99(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.57-2.68(m,3H),1.91-2.07(m,4H),1.36-1.86(m,10H)。
实施例35：化合物92的合成
第1&2步：化合物92.3的合成
冰浴冷却下，向叔丁醇(2.4mL，26.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(2.03g，14.3mmol)，在0.5小时内加完，并且保持内温低于10℃。得到的化合物92.2溶液在0℃保持1小时，然后将上述溶液加入到冰浴冷却的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.90g，13.6mmol)和三乙胺(4mL，28.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。反应体系升至室温并搅拌18小时，然后将混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，有机相用醋酸水溶液(30mL，1.0％)和饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物92.3(1.62g，产率：42％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)：δ8.75(br.S,1H),5.52(br.s,1H),3.64(s,3H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),1.42(s,9H)。
第3步：化合物92.4的合成
将化合物92.3(0.70g，2.48mmol)和一水合氢氧化锂(0.22g，5.21mmol)的四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。然后将溶剂减压蒸馏，残留物的水溶液直接冻干得到化合物92.4(0.5g，粗品)为白色固体，不用进一步纯化可直接用于下一步反应。
第4步：化合物92.5的合成
冰浴冷却下，向化合物43(80.0mg,0.22mmol)、化合物92.4(89.6mg，0.327mmol)和N,N-二异丙基乙胺(113mg，0.871mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中分别加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBop)(170mg,0.33mmol)。反应体系室温下搅拌2小时，然后分别用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干。残留物经flash柱层析(0～100％的乙酸乙酯石油醚溶液)分离得到化合物92.5(60mg，产率：45％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+618
第5步：化合物92的合成
冰浴冷却下，向化合物92.5(60.0mg，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(1mL)。反应体系室温下搅拌2小时，然后浓缩至干得到化合物92。化合物92(立体异构体混合物)经pre-HPLC(分离条件：F)分离得到92A(2.6mg，出峰时间：9.1-9.9分钟)和92B(3.3mg，出峰时间：10.2-11.4分钟)。化合物92A和92B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+518
92A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.19(two s,1H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.64-7.84(m,2H),7.26-7.34(m,1H),5.90-6.11(two m,1H),3.81-3.92(m,1H),3.39-3.46(m,1H),3.27-3.30(overlapping with solvent,2H),2.48-2.66(m,3H),1.91-2.22(m,6H),1.38-1.77(m,8H)。
92B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09-9.20(m,1H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.56-7.72(m,2H),7.24-7.34(m,1H),5.89-6.11(two m,1H),3.85-3.92(m,1H),3.28-3.37(overlapping with solvent,3H),2.43-2.71(m,3H),2.06-2.22(m,1H),1.85-2.06(m,4H),1.41-1.84(m,9H)。
实施例36：化合物54的合成
第1步：四氢-2H-吡喃-4-异氰酸酯(54.1)的合成
将四氢-2H-吡喃-4-胺(200mg,1.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(562mg,4.35mmol)预先溶在二氯甲烷(8mL)中，通过注射器将其滴加到三光气(217mg,0.73mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，反应室温搅拌2小时，得到溶解在二氯甲烷中的四氢-2H-吡喃-4-异氰酸酯(54.1)，直接用于下一步反应。
第2步：化合物54的合成
将化合物43(100mg,0.23mmol)，化合物54.1(第1步制备得到的溶于二氯甲烷的溶液，5mL)和N,N-二异丙基乙胺(88mg,0.68mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水(5mL)稀释，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物经pre-HPLC分离得到化合物54(三氟乙酸盐，17.4mg，产率：13％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.81-7.82(m,1H),7.68-7.69(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.30-7.31(m,1H),5.91-5.92(m,1H),3.88-3.92(m,2H),3.70-3.75(m,2H),3.47-3.51(m,3H),2.60-2.62(m,1H),1.19-1.97(m,18H)。
m/z:[M+H]+495
实施例37：化合物55～56，97的合成
利用实施例36化合物54的合成方法，用化合物43和相应的异氰酸酯为起始原料合成化合物55～56，97：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.81(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.23-7.34(m,5H),6.95-7.00(m,1H),5.93,6.17(br s,1H),3.72-3.82(m,1H),3.42-3.44(m,1H),2.61-2.65(m,1H),1.29-2.15(m,14H)。
m/z:[M+H]+487
化合物56(立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到56A(出峰时间：7.3～9.0分钟)和56B(出峰时间：9.3～11.5分钟)。
m/z:[M+H]+488.0
56A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.20(two s,1H),9.09-9.15(m,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.81-7.84(m,2H),7.67-7.68(m,1H),7.54-7.64(m,1H),7.25-7.35(m,1H),5.93-6.18(m,1H),3.76-3.86(m,1H),3.45(dd,J＝2.0,10.9Hz,1H),2.63(dd,J＝2.7,15.2Hz,1H),1.87-2.05(m,5H),1.52-1.77(m,7H),1.28-1.38(m,2H)。
56B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09,9.14,9.19(three s,1H),9.09(s,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),8.14-8.22(m,1H),7.76-7.85(m,2H),7.66-7.72(m,1H),7.54-7.64(m,1H),7.24-7.33(m,1H),5.90-5.95(m,1H),3.81-3.89(m,1H),3.43(dd,J＝2.3,11.1Hz,1H),2.59-2.66(m,1H),1.96-2.07(m,3H),1.68-1.88(m,5H),1.42-1.64(m,4H),1.25-1.35(m,2H)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.16-9.22(m,1H),7.83-7.84(m,1H),7.59-7.73(m,2H),7.29-7.35(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.02-7.10(m,2H),5.88-6.18(two m,1H),3.76-3.88(m,1H),3.40-3.49(m,1H),2.63–2.67(m,1H),2.28(d,J＝3.2Hz,3H),1.39-2.11(m,14H)。
m/z:[M+H]+501
实施例38：化合物55A，93A～96A的合成
利用实施例36化合物54的合成方法，用化合物43A和相应的异氰酸酯为起始原料合成化合物55A，93A～96A：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.79-7.83(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.26-7.37(m,3H),7.18-7.26(m,2H),6.91-6.98(m,1H),5.89-6.14(two m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.39-3.46(m,1H),2.59-2.68(m,1H),1.87-2.09(m,6H),1.77-1.84(m,1H),1.51-1.73(m,7H)。
m/z:[M+H]+487
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.20(two s,1H),7.79-7.83(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.26-7.35(m,3H),6.94-7.01(m,2H),5.90-6.13(two m,1H),3.74-3.83(m,1H),3.40-3.46(m,1H),2.59-2.67(m,1H),1.86-2.08(m,6H),1.50-1.75(m,8H)。
m/z:[M+H]+505
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.59–7.71(m,2H),7.46-7.16(m,5H),5.95-6.12(two m,1H),3.78–3.82(m,1H),3.42-3.51(m,1H),2.61-2.69(m,1H),1.89-2.12(m,6H),1.52-1.80(m,8H)。
m/z:[M+H]+521
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.06,9.14,7.21(three s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.58–7.73(m,2H),7.26-7.44(m,5H),5.92-6.13(two m,1H),3.78–3.82(m,1H),3.44-3.50(m,1H),2.61-2.74(m,1H),1.89-2.10(m,6H),1.53-1.76(m,8H)。
m/z:[M+H]+565
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.29–7.33(m,1H),5.58-5.71(twom,1H),3.41-3.73(m,3H),2.55-2.63(m,1H),1.87-2.02(m,7H),1.51-1.77(m,10H),1.16-1.40(m,7H)。
m/z:[M+H]+493
实施例39：化合物55B和93B的合成
利用实施例36化合物54的合成方法，用化合物43B和相应的异氰酸酯为起始原料合成化合物55B，93B：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.19(two s,1H),7.80-7.84(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.18-7.26(m,2H),6.91-6.97(m,1H),5.90-6.14(two m,1H),3.78-3.84(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.59-2.64(m,1H),1.96-2.09(m,4H),1.40-1.84(m,10H)。
m/z:[M+H]+487
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.79-7.84(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.27-7.36(m,3H),6.93-7.01(m,2H),5.89-6.14(two m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.39-3.42(m,1H),2.58-2.69(m,1H),1.93-2.10(m,4H),1.40-1.87(m,10H)。
m/z:[M+H]+505
实施例40：化合物98A的合成
向化合物43A(50mg，0.108mmol)和三乙胺(33mg，0.324mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入甲胺基甲酰氯(10mg，0.108mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。残留物经pre-HPLC纯化得到化合物98A(三氟乙酸盐，11.4mg，产率：20％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.73(m,2H),7.26-7.37(m,1H),5.90-6.02(two m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.41-3.48(m,1H),2.71(d,J＝2.8Hz,3H),2.61-2.67(m,1H),1.85-2.12(m,6H),1.42-1.78(m,8H)。
m/z:[M+H]+425
实施例41：化合物99A的合成
冰浴冷却下，向三光气(13mg，0.043mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1,2,5-恶二唑-3,4-二胺(10.8mg，0.108mmol)和三乙胺(33mg，0.324mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后将化合物43A(50mg，0.108mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到上述混合物中。得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，并用二氯甲烷和乙醇的混合物溶剂(10/1，30mL×5)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的残留物经pre-HPLC分离得到化合物99A(三氟乙酸盐，2.3mg，产率：3％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.11(s,1H),7.78(s,1H),7.57–7.69(m,2H),7.25-7.33(m,1H),5.93–6.09(two m,1H),3.84–3.90(m,1H),3.41–3.45(m,1H),2.60–2.66(m,1H),1.91–2.10(m,6H),1.51-1.81(m,8H)。
m/z:[M+H]+494
实施例42：化合物100～104的合成
利用实施例41化合物99A的合成方法，用化合物43，44和相应的胺为起始原料合成化合物100～104：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14-9.20(m,1H),7.83(s,1H),7.67-7.74(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.25-7.36(m,1H),5.94-6.12(m,1H),3.81-3.88(m,1H),3.40-3.49(m,1H),2.62–2.68(m,1H),1.89-2.12(m,5H),1.38-1.87(m,9H)。
m/z:[M+H]+512
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.81–7.84(m,3H),7.60-7.71(m,4H),7.30-7.34(m,1H),5.95-6.14(two m,1H),3.81-3.88(m,1H),3.40-3.49(m,1H),3.10(s,3H),2.63–2.68(m,1H),1.89-2.12(m,5H),1.38-1.87(m,9H)。
m/z:[M+H]+565
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.19(s,1H),7.83-7.91(m,1H),7.69-7.80(m,2H),7.54-7.62(m,2H),7.39-7.47(m,2H),7.25-7.33(m,2H),5.78(t,J＝6.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.57-3.68(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.11(s,3H),1.97-2.06(m,3H),1.42-1.87(m,10H)。
m/z:[M+H]+526
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.20(two s,1H),7.83-7.91(m,1H),7.64-7.80(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.14-7.22(m,2H),5.76-5.93(two m,1H),3.80-3.89(m,1H),3.57-3.68(m,1H),2.89-2.94(m,3H),2.26-2.34(m,1H),2.11-2.24(m,1H),1.43-2.08(m,13H)。
m/z:[M+H]+562
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.19(two s,1H),7.86-7.96(m,3H),7.71-7.77(m,2H),7.58-7.61(m,2H),7.49-7.51(m,2H),5.77-5.93(m,1H),3.84–3.90(m,1H),3.61(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.13-2.36(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.44-1.88(m,10H)。
m/z:[M+H]+512
实施例43：化合物105A～114A的合成
利用实施例41化合物99A的合成方法，用化合物43A和相应的胺为起始原料合成化合物105A～114A：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.22(two s,1H),7.93-8.06(m,1H),7.79-7.88(m,1H),7.57-7.75(m,2H),7.27-7.37(m,1H),6.86-7.02(m,2H),5.94-6.13(two m,1H),3.78-3.87(m,1H),3.42-3.49(m,1H),2.61-2.71(m,1H),1.31-2.06(m,14H)。
m/z:[M+H]+523
按照化合物1-A的制备方法制备106A的盐酸盐。
106A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.92(br s,1H),9.40,9.54(two s,1H),8.01(s,1H),7.58-7.75(m,2H),7.33-7.41(m,1H),5.60-6.09(m,1H),3.57(br s,1H),3.16(d,J＝9.6Hz,1H),2.32-2.48(m,2H),1.95-2.03(m,1H),1.77-1.84(m,4H),1.12-1.56(m,9H),0.48-0.60(m,2H),0.24-0.34(m,2H)。
m/z:[M+H]+451
按照化合物1-A的制备方法制备107A的盐酸盐。
107A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35-9.60(m,1H),7.99(s,1H),7.69-7.78(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.32-7.41(m,1H),6.07-6.09(m,1H),6.00(br s,1H),3.50-3.56(overlapping with solvent,2H),3.15(d,J＝10.0Hz,1H),2.86(d,J＝8.0Hz,2H),1.97-2.04(m,1H),1.72-1.89(m,4H),0.80-1.52(m,10H),0.34-0.42(m,2H),0.08-0.15(m,2H)。
m/z:[M+H]+465
按照化合物1-A的制备方法制备108A的盐酸盐。
108A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.97(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.06-7.31(m,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.53-5.68(m,1H),4.62(d,J＝6.4Hz,1H),3.65(d,J＝7.2Hz,1H),3.04-3.08(m,1H),2.29-2.40(m,1H),1.27-1.99(m,14H)。
m/z:[M+H]+523
1H NMR(400MHz MeOD-d4):δ9.159.22(two s1H)7.99-8.06(m 1H)7.86-7.93(m,1H),7.78-7.85(m,2H),7.59-7.73(m,3H),7.42-7.56(m,3H),7.28-7.36(m,1H),5.93–5.96(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.44-3.51(m,1H),2.57–2.65(m,1H),1.28-2.31(m,14H).
m/z:[M+H]+537
m/z:[M+H]+537
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.19(two s,1H),7.82(s,1H),7.59–7.72(m,2H),7.29–7.34(m,1H),5.93–6.11(two m,1H),3.69-3.73(m,1H),3.35-3.51(m,2H),3.13–3.16(m,2H),2.59-2.66(m,1H),2.40-2.50(m,2H),2.00-2.10(m,4H),1.49-1.96(m,15H)。
m/z:[M+H]+479
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.66-7.73(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.26-7.35(m,1H),5.93-6.11(two m,1H),3.70-3.91(m,4H),3.42-3.53(m,2H),3.11-3.26(m,2H),2.55-2.66(m,1H),2.32-2.46(m,1H),1.83-2.12(m,7H),1.31-1.79(m,9H)。
m/z:[M+H]+495
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.16,9.22(two s,1H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.59-7.73(m,2H),7.29-7.35(m,1H),5.93-6.13(two m,1H),3.95(dd,J＝11.2,4.0Hz,2H),3.69-3.73(m,1H),3.38-3.45(m,3H),2.96-3.06(m,2H),2.58-2.67(m,1H),1.88-2.08(m,6H),1.43-1.79(m,11H),1.20-1.41(m,2H)。
m/z:[M+H]+509
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.17(two s,1H),7.81(s,1H),7.58-7.72(m,3H),7.28-7.36(m,2H),5.93-6.11(two m,1H),5.34-5.39(m,1H),3.84(s,3H),2.64(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),2.59-2.66(m,1H),2.19-2.24(m,1H),1.50-2.23(m,13H)。
m/z:[M+H]+491
实施例44：化合物130的合成
第1步：化合物103.2的合成
冰浴冷却下，向三光气(47mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(98.3mg，0.47mmol)和三乙胺(90mg，0.86mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后将化合物44(100mg，0.27mmol)和三乙胺(90mg，0.86mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加到上述混合物中。得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中淬灭，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的粗品经pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到化合物130.2(100mg，产率：60％)为淡棕色固体。
m/z:[M+H]+584
第2步：化合物130.3的合成
冰浴冷却下，向化合物130.2(100mg，0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(3mL)。反应体系室温下搅拌1小时，然后反应体系用水淬灭并用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，得到的混合物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10/1)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物103.3(50mg，产率：61％)为浅棕色固体。
m/z:[M+H]+484
第3步：化合物130.4的合成
冰浴冷却下，向氯磺酰异氰酸酯(14.6mg,0.10mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入叔丁醇(9.2mg，0.12mmol)。反应体系室温下搅拌15分钟，然将上述混合物加入到冰浴冷却的化合物130.3(50mg，0.10mmol)和三乙胺(31mg，0.31mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后用水淬灭，并用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取(10/1)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物130.4(69mg，产率：100％)为棕色油状物。
m/z:[M+H]+663
第4步：化合物130的合成
冰浴冷却下，向化合物130.4(69mg，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(3mL)。反应体系室温下搅拌1小时，然后反应体系用水淬灭并用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，得到的混合物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10/1)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物130(三氟乙酸盐，13mg，产率：19％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.11,9.19(two s,1H),7.82-7.91(m,1H),7.68-7.80(m,2H),7.53-7.61(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.11-7.20(m,2H),5.75-5.90(two m,1H),3.79-3.84(m,1H),3.57-3.67(m,1H),2.24-2.37(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.41-2.07(m,13H)。
m/z:[M+H]+563
实施例45：化合物122的合成
第1步：N1-(4-氟苯基)-1,2-乙二胺
将1-氟-4-碘苯(1.0g，4.5mmol)、乙二胺(541mg，9.0mmol)、氧化铜(358mg，4.5mmol)的乙腈(20mL)混合物在83℃下搅拌20小时后，将混合物减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到N1-(4-氟苯基)-1,2-乙二胺(430mg，产率：62％)为黄色油状物。
第2步：化合物122.2的合成
将化合物63(100mg，0.273mmol)、N1-(4-氟苯基)-1,2-乙二胺(430mg，0.30mmol)、氯化锌(37.2mg，0.273mmol)和硼氢化钠(20.7mg，0.546mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌20小时，然后反应体系用二氯甲烷稀释并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物122.2(75mg，产率：55％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+505
第3步：化合物122的合成
冰浴冷却下，向化合物122.2(75mg,0.149mmol)和三光气(15.4mg，0.052mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(45.1mg，0.446mmol)。反应体系室温下搅拌20小时，然后反应体系用二氯甲烷稀释并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用pre-HPLC分离得到化合物122(三氟乙酸盐，7.6mg，产率：10％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.01–8.08(m,1H),7.41-7.53(m,4H),7.16-7.31(m,1H),6.99-7.11(m,3H),5.51-5.74(two m,1H),4.63(s,1H),3.78-3.83(m,2H),3.60-3.71(m,3H),3.14–3.21(m,1H),2.46-2.55(m,3H),1.46-2.08(m,11H)。
m/z:[M+H]+531
实施例46：化合物123的合成
将化合物44(1.8g，5.15mmol)、2-氯苯并恶唑(1.19g，7.73mmol)和碳酸铯(2.52g，7.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物在0℃下搅拌3小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并分别用水(100mL×3)和饱和食盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物123(立体异构体混合物)。将化合物123用pre-HPLC(分离方法：N)分离得到化合物123A(830mg，出峰时间：20.0-23.0分钟)和123B(530mg，出峰时间：23.5-30.0分钟)。
化合物123A(830mg)用SFC(手性拆分条件：I)拆分得到单一非对应异构体123A-2(139mg)和123A-4(183mg)和非对应异构体混合物(130mg)。
将非对应异构体混合物(130mg)进一步用手性HPLC(手性拆分条件：K)拆分得到单一非对应异构体123A-1(23mg)和123A-3(20mg)。
m/z:[M+H]+467
123:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13-9.21(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.69-7.80(m,2H),7.53-7.62(m,2H),7.33-7.44(m,2H),7.16-7.32(m,2H),5.77-5.92(two m,1H),3.91-3.97(m,1H),3.62-3.69(m,1H),1.42-2.40(m,15H)。
实施例47：化合物124的合成
利用实施例46化合物123的合成方法，用化合物43A和2-氯苯并恶唑为起始原料合成化合物124A：
化合物124A(250mg)用SFC(手性拆分条件：J)拆分得到单一非对应异构体124A-2(23mg)和124A-4(22mg)和非对应异构体混合物(140mg)。
将非对应异构体混合物(140mg)进一步用手性HPLC(手性拆分条件：L)拆分得到单一非对应异构体124A-1(12mg)和124A-3(14mg)。
按照化合物1-A的制备方法制备124A-1～124A-4的盐酸盐。
m/z:[M+H]+485
124A-2:(盐酸盐)1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.24(s,1H),7.86(d,J＝0.8Hz,1H),7.61-7.72(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.26-7.41(m,4H),5.97-5.99(m,1H),3.95(s,1H),3.53-3.55(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.04-2.24(m,5H),1.32-1.87(m,9H)。
124A-4:(盐酸盐)1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.24(s,1H),7.86(d,J＝0.8Hz,1H),7.61-7.72(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.30-7.42(m,4H),5.97-5.98(m,1H),3.96(s,1H),3.53-3.56(m,1H),2.66-2.70(m,1H),2.04-2.25(m,5H),1.32-1.87(m,9H)。
实施例48：化合物125和126的合成
利用实施例46化合物123的合成方法，用化合物44或43和2-氯苯并噻唑为起始原料合成化合物125和126：
化合物125(立体异构体混合物)用pre-HPLC(分离方法：M)分离得到125A(出峰时间：17.5-21.0分钟)和123B(出峰时间：21.0-30.0分钟)。
m/z:[M+H]+483
125A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.22(two s,1H),7.87-7.91(m,1H),7.66-7.79(m,3H),7.51-7.60(m,3H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),5.78-5.93(two m,1H),3.98-4.03(two s,1H),3.65-3.70(m,1H),1.25-2.35(m,15H)。
125B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.65-7.77(m,3H),7.53-7.60(m,3H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),5.77-5.92(two m,1H),3.98(s,1H),3.64-3.67(m,1H),1.55-2.05(m,15H)。
m/z:[M+H]+501
实施例49：化合物127的合成
第1步：化合物127.2的合成
将化合物43(240mg，0.65mmol)和1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(167mg，0.72mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物在回流下搅拌3小时后，将混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物127.2(250mg，产率：94％)为黄色胶状物。
第2步：化合物127.3的合成
将化合物127.3(100mg，0.24mmol)和3-氨基-2-羟基吡啶(27mg，0.24mmol)的乙醇(3mL)混合物回流搅拌过夜后，将混合物冷却至室温并减压浓缩得到化合物127.3(127mg，产率：100％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+520
第3步：化合物127的合成
氮气保护下，将化合物127.3(127mg，0.24mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(75mg，0.37mmol)的甲苯(10mL)溶液回流搅拌过夜后，将混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物127(三氟乙酸盐，11.1mg，产率：10％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.21-9.23(m,1H),7.84-7.90(m,2H),7.58-7.71(m,3H),7.21-7.36(m,2H),5.96-6.14(two m,1H),3.89-3.93(m,1H),3.48-3.51(m,1H),2.65-2.69(m,1H),1.57-2.23(m,14H)。
m/z:[M+H]+486
实施例50：化合物151的合成
第1步：2-氧代-N-苯基噁唑烷-3-磺酰胺的合成
冰浴冷却下，向氯磺酰异氰酸酯(566mg，4.0mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-溴乙醇(500mg，4.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时后，然后加入苯胺(410mg，4.4mmol)。混合物缓慢升至室温并搅拌1.5小时，然后加入盐酸(2.0M，10mL)淬灭反应。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-氧代-N-苯基噁唑烷-3-磺酰胺(770mg，产率：79％)为白色固体。
第2步：化合物151的合成
将2-氧代-N-苯基噁唑烷-3-磺酰胺(125mg，0.518mmol)、化合物44(100mg，0.259mmol)和三乙胺(120mg，1.186mmol)的无水乙腈(5mL)混合物回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物151(三氟乙酸盐，8.0mg，产率：6％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08,9.16(two s,1H),7.56-7.86(m,6H),7.00-7.36(m,4H),5.74-5.85(m,1H),3.33-3.58(m,2H),1.32-2.43(m,15H)。
m/z:[M+H]+505
实施例51：化合物152和153的合成
利用实施例50化合物151的合成方法，用化合物44和相应的N-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺和2-氧代-N-(对甲苯基)噁唑烷-3-磺酰胺为起始原料合成化合物152～153：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08,9.14,9.17(there s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.76-7.77(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.56-7.59(m,2H),7.17-7.23(m,2H),6.94-7.05(m,2H),5.70-5.90(m,1H),3.52-3.60(m,1H),3.36-3.43(m,1H),1.99-2.27(m,2H),1.29-1.94(m,13H)。
m/z:[M+H]+523
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.07-9.18(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.54-7.61(m,2H),7.00-7.18(m,4H),5.71-5.88(m,1H),4.25-4.31(m,1H),3.82-3.86(m,1H),2.01-2.44(m,5H),1.28-1.94(m,13H)。
m/z:[M+H]+519
实施例52：化合物154的合成
第1步：(4-氟苯基)磺酰基氨基甲酸甲酯的合成
向4-氟苯基磺酰胺(200mg，1.14mmol)和三乙胺(288mg，2.85mmol)的乙腈(10mL)混合物中加入氯甲酸甲酯(162mg，1.71mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16小时后，将混合物浓缩。将残留物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(4-氟苯基)磺酰基氨基甲酸甲酯(200mg，产率：75％)为白色固体。
第2步：化合物154的合成
向化合物154(50mg，0.118mmol)和(4-氟苯基)磺酰基氨基甲酸甲酯(55mg，0.237mmol)的甲苯(5mL)混合物中加入三乙胺(24mg，0.237mmol)。得到的混合物回流搅拌4小时后，将混合物浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物154(三氟乙酸盐，8.5mg，产率：11％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.16,9.18(two s,1H),8.00-8.08(m,2H),7.69-7.88(m,3H),7.54-7.61(m,2H),7.30-7.39(m,2H),5.74-5.76(m,1H),5.36(t,J＝4.4Hz,1H),3.61-3.70(m,2H),1.54-2.12(m,14H)。
m/z:[M+H]+551
实施例53：化合物155的合成
第1步：3-乙氧基-4-((4-氟苯基)氨基)环丁基-3-烯-1,2-二酮的合成
将3,4-二乙氧基环丁基-3-烯-1,2-二酮(340mg，2.0mmol)和4-氟苯胺(222mg，2.0mmol)的乙醇(20mL)溶液在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩。残留物用pre-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到3-乙氧基-4-((4-氟苯基)氨基)环丁基-3-烯-1,2-二酮(320mg，产率：68％)为黄色固体。
第2步：化合物155的合成
向化合物44(106mg，0.25mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入三乙胺(50mg，0.5mmol)和3-乙氧基-4-((4-氟苯基)氨基)环丁基-3-烯-1,2-二酮(59mg，0.25mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜后，将混合物减压浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物155(三氟乙酸盐，46.5mg，产率：24％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.15,9.21(three s,1H),7.80-7.95(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.56-7.60(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.05-7.13(m,2H),5.77-5.91(twom,1H),4.28(s,1H),3.61-3.67(m,1H),1.31-2.33(m,15H)。
m/z:[M+H]+539
实施例54：化合物57和58的合成
第1步：化合物57.2的合成
向化合物2.1(300mg，0.69mmol)和1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮(142mg，0.73mmol)的乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中加入乙醇钠(71mg，1.04mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得化合物57.2(280mg，产率：66％)为白色固体。
m/z:[M+H]+609
第2步：化合物57.3的合成
向化合物57.2(1.0g，1.64mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(650mg，60％，16.4mmol)和3-溴丙酸甲酯(1.4g，8.24mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16小时，反应用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)得化合物57.3(300mg，产率：26％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+695
第3步：化合物57.4的合成
将化合物57.3(300mg，0.43mmol)和乙酸(1mL)的甲醇(4mL)溶液在90℃下搅拌3小时，然后将得到的混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1～3:1)得化合物57.4(150mg，产率：77％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+453
第4步：化合物57的合成
冰浴冷却下，向化合物57.3(150mg，0.33mmol)的甲醇(2mL)中分批加入硼氢化钠(25mg，0.66mmol)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，反应用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物57(140mg，产率：93％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+455
第5步：化合物58的合成
向化合物57(100mg，0.22mmol)的四氢呋喃(1mL)中加入甲基溴化镁(0.36mL，1.1mmol，3M的乙醚溶液)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，反应用饱和氯化铵溶于淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝12:1)得化合物58(40mg，产率：40％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.97,8.03(two s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.19-7.22(m,1H),7.02-7.09(m,1H),5.56-5.73(m,1H),1.19-3.77(m,27H)。
m/z:[M+H]+455
实施例55：化合物133的合成
利用实施例54化合物57的合成方法，将第2步中的3-溴丙酸甲酯替换为苄基溴合成化合物133：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.97,8.01(two s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.30-7.38(m,4H),7.24-7.31(m,1H),7.18,7.21(two s,1H),7.02-7.06(m,1H),5.57-5.72(m,1H),4.53,4.54(two s,2H),3.53(s,1H),3.12-3.17(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.24-2.21(m,14H)。
m/z:[M+H]+459
实施例56：化合物59的合成
向化合物57(40mg，0.088mmol)的甲醇(0.5mL)和水(0.1mL)混合物溶液中加入氢氧化锂水合物(37mg，0.88mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后混合物用饱和柠檬酸溶液调节pH＝6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物59(40mg，产率：40％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.06-8.14(m,1H),7.46-7.49(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.07-7.11(m,1H),5.73-5.75(m,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),0.90-2.56(m,19H)。
m/z:[M+H]+441
实施例57：化合物60的合成
第1步：化合物60.2的合成
向化合物57.2(1.0g，1.64mmol)的四氢呋喃(10mL)中加入氢化钠(330mg，60％，8.21mmol)和3-溴丙烯(600mg，4.93mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后反应用饱和氯化铵(20mL)溶于淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)得化合物60.2(600mg，产率：56％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+649
第2步：化合物60.3的合成
将化合物60.2(600mg，0.92mmol)和乙酸(1mL)的甲醇(4mL)溶液在90℃下搅拌3小时，然后将混合物浓缩并用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得化合物60.3(270mg，产率：72％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+407
第3步：化合物60.4的合成
向化合物60.3(450mg，1.1mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物溶液中依次加入N-甲基-N-氧化吗啉(260mg，2.2mmol)和催化量的四氧化锇，得到的混合物在室温下搅拌过夜，加入甲醇(3mL)和高碘酸钠(710mg，3.3mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，然后反应用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物60.4(400mg，产率：88％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+409
第4步：化合物60的合成
向化合物60.4(300mg，0.73mmol)的叔丁醇(2mL)和水(1mL)的混合物溶液中依次加入磷酸二氢钠(130mg，1.1mmol)和2-甲基-2-丁烯(100mg，1.47mmol)，然后向上述混合物中逐滴加入亚氯酸钠水溶液(213mg，溶于0.5mL水，1.1mmol)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，残留物溶于甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(40mg，1.1mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物60(立体异构体混合物)，将化合物60经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到60A(23mg，出峰时间：12.0-13.5分钟)和60B(20mg，出峰时间：13.7-15.8分钟)。60A和60B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+427
60A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.60-7.70(m,2H),7.28-7.32(m,1H)，5.93-5.94(m,1H),4.12(s,2H),3.41-3.53(m,2H),2.61-2.65(m,1H),1.32-2.14(m,14H)。
60B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.69(m,2H),7.28-7.32(m,1H),5.92-5.95(m,1H),4.11(s,2H),3.35-3.53(m,2H),2.61-2.66(m,1H),1.28-2.18(m,14H)。
实施例58：化合物61的合成
冰浴冷却下，向化合物60.4(100mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中分批加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后反应用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物61(立体异构体混合物)，将化合物60经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到61A(8mg，出峰时间：10.5～12.5分钟)和61B(6mg，出峰时间：13.5～15.5分钟)。61A和61B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+413
61A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.19(two s,1H),7.82(s,1H),7.60-7.70(m,2H),7.28-7.33(m,1H),5.92-5.94(m,1H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.41-3.46(m,2H),2.61-2.65(m,1H),1.32-2.18(m,14H)。
61B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.70(m,2H),7.28-7.32(m,1H),5.92-5.94(m,1H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.35-3.47(m,2H),2.61-2.66(m,1H),1.27-2.15(m,14H)。
实施例59：化合物134的合成
向化合物60.4(20.0mg，0.049mmol)的甲醇(1mL)溶液中依次加入二甲胺盐酸盐(4.39mg，0.054mmol)，氰基硼氢化钠(3.39mg，0.054mmol)和催化量的氯化锌。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入硼氢化钠(5.51mg，0.147mmol)。得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后向反应体系中加饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物134(三氟乙酸盐，7.0mg，产率：35％)为无色油状物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.94-9.17(m,1H),7.51-7.80(m,3H),7.15-7.31(m,1H),5.82-5.93(m,1H),3.66-3.88(m,1H),3.36-3.54(m,3H),3.33(s,6H),2.60–2.72(m,1H),2.51-2.71(m,2H),1.31-2.18(m,14H)。
m/z:[M+H]+440
实施例60：化合物135的合成
利用实施例59化合物134的合成方法，将二甲胺盐酸盐替换为吗啡啉合成化合物135。
化合物135(立体异构体混合物)用pre-HPLC(分离方法：F)分离得到135A(出峰时间：9.0～10.3分钟)和135B(出峰时间：10.8～13.0分钟)。
m/z:[M+H]+482
135A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.28-7.34(m,1H)，5.92-6.12(two m,1H),4.06(s,2H),3.82-3.86(m,4H),3.42-3.55(m,6H),3.27-3.30(overlapping with solvent,2H),2.55-2.65(m,1H),1.32-2.23(m,14H)。
135B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.28-7.34(m,1H)，5.92-6.11(two m,1H),4.00(s,2H),3.81-3.85(m,4H),3.38-3.56(m,6H),3.27-3.30(overlapping with solvent,2H),2.59-2.62(m,1H),1.26-2.23(m,14H)。
实施例61：化合物131的合成
第1步：化合物131.2的合成
将化合物60.3(300mg，0.74mmol)的9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)溶液(6mL，0.5M的四氢呋喃溶液)在40℃下搅拌16小时。得到的混合物冷却至0℃后，加入33％的双氧水(2mL)和氢氧化钠水溶液(2mL，20％)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。反应体系用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物131.2(280mg，产率：89％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+425
第2步：化合物131的合成
冰浴冷却下，向化合物131.2(100mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)。该体系在室温下搅拌2小时，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物131(立体异构体混合物)。将化合物131用pre-HPLC(分离方法：E)分离得到131A(13mg，出峰时间：6.3～7.3分钟)和131B(5mg，出峰时间8.3～9.5分钟)。131A和131B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+427
131A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.14,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.60-7.73(m,2H),7.28-7.34(m,1H),5.92-6.11(two m,1H),3.65-3.70(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.38-3.45(m,1H),2.88-2.98(m,1H),2.51-2.65(m,1H),2.32-2.37(m,1H),1.23-2.08(m,15H)。
131B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.13,9.20(two s,1H),7.82(s,1H),7.60-7.72(m,2H),7.28-7.34(m,1H),5.92-6.11(two m,1H),3.65-3.68(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.50-3.42(m,1H),2.88-2.90(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.32-2.37(m,1H),1.23-2.08(m,15H)。
实施例62：化合物132A/132B的合成
第1步：化合物132.2的合成
向化合物131.2(140mg，0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入三乙胺(100mg，0.99mmol)和甲基磺酰氯(45mg，0.40mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物132.2(140mg，产率：85％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+503
第2步：化合物132.3的合成
向化合物132.2(140mg，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入叠氮化钠(90mg，1.39mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物132.3(100mg，产率：80％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+450
第3步：化合物132.4的合成
向化合物132.3(100mg，0.22mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入钯碳(10mg，10％)，得到的混合物在氢气氛(1atm)下室温搅拌16小时。将混合物用硅藻土柱过滤，滤液浓缩得化合物132.4(80mg，产率：85％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+424
第4步：化合物132.5A和132.5B的合成
向化合物132.4(80mg，0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入三乙胺(57mg，0.57mmol)和氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.22mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后直接用pre-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物132.5A(30mg，极性较大)和132.5B(25mg，极性较小)均为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+603
第5步：化合物132.6A/132.6B的合成
冰浴条件下，向化合物132.5A(30mg，0.049mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(3mg，0.075mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(2mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-TLC(甲醇：二氯甲烷＝20:1)纯化得化合物132.6A(8mg，产率：26％)为类白色固体。用132.5B，按照化合物132.6A的合成方法合成132.6B。
m/z:[M+H]+605
第6步：化合物132A/132B的合成
冰浴冷却下，向化合物132.6A(8mg，0.013mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。得到的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，残留物冻干得到化合物132A(7mg，产率：100％)位淡黄色固体。用化合物132.6B，按照化合物132A的合成方法合成化合物132B。
m/z:[M+H]+505
132A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.13,9.19(two s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.76(m,3H),7.28-7.34(m,1H),5.93-5.94(m,1H),3.54-3.67(m,2H),3.41-3.44(m,1H),3.07-3.19(m,2H),2.61-2.66(m,1H),0.92-2.37(m,16H)。
132B：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.11,9.19(two s,1H),7.81(s,1H),7.57-7.76(m,3H),7.27-7.34(m,1H),5.93-5.94(m,1H),3.55-3.59(m,2H),3.41-3.44(m,1H),3.16-3.19(m,2H),2.60-2.66(m,1H),0.87-2.38(m,16H)。
实施例63：化合物136和149的合成
第1步：化合物136.2的合成
冰浴冷却下，向化合物60.4(40mg，0.10mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入苯基溴化镁(0.5mL，0.5mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物136.2(45mg，产率：94％)为淡黄色固体。
第2步：化合物136的合成
冰浴冷却下，向化合物136.2(45mg，0.092mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入硼氢化钠(19mg，0.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得化合物136(三氟乙酸盐，2.1mg，产率：5％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12,9.16,9.18(three s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.58-7.74(m,2H),7.24-7.40(m,5H),6.99-7.19(m,1H),5.85-6.09(three m,1H),4.75-4.83(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.35-3.45(m,1H),2.40-2.64(m,1H),1.40-2.11(m,15H).
m/z:[M+H]+489
第3步：化合物149的合成
将化合物136(50mg，0.102mmol)的三乙基硅烷(1.5mL)溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下，将三氟乙酸(1.5mL)滴加到上述混合物中。得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩至干。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物149(三氟乙酸盐，4.4mg，产率：9％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.11,9.14,9.17(three s,1H),7.88-7.77(m,1H),7.75-7.55(m,2H),7.39-7.11(m,5H),7.08-6.83(m,1H),6.12-5.78(two m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.64-2.34(m,1H),1.24-2.08(m,15H)。
m/z:[M+H]+473
实施例64：化合物137的合成
利用实施例63化合物136的合成方法，将苯基溴化镁替换为环己基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液)合成化合物137：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.20(two s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.29-7.33(m,1H),5.93-6.12(two m,1H),3.51-3.67(m,4H),2.61-2.66(m,1H),2.14-0.98(m,26H)。
m/z:[M+H]+495
实施例65：化合物140的合成
第1步：化合物140.2的合成
冰浴冷却下，氮气保护下，向化合物76(40mg，0.106mmol)的干燥的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(0.7mL，1.0M的甲苯溶液)。得到的混合物在50℃下搅拌2.5小时，然后将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(10mL)中，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相并用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土短柱过滤，滤液浓缩得化合物140.2(30mg，产率：74％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+381
第2步：化合物140的合成
冰浴冷却下，向化合物140.2(30mg，0.079mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中分批加入硼氢化钠(11.9mg，0.315mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得化合物140(三氟乙酸盐，7.4mg，产率：19％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.03-9.20(m,1H),7.79(s,1H),7.65-7.71(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.24-7.33(m,1H),6.04-6.11(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.51-3.60(m,1H),2.86-2.98(m,1H),2.47-2.66(m,1H),2.15-2.36(m,1H),1.30-2.06(m,14H)。
m/z:[M+H]+383
实施例66：化合物62的合成
第1步：化合物62.2的合成
向1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮(127mg，0.5mmol)的乙醇(1mL)四氢呋喃(5mL)混合物溶液中依次加入乙醇钠(70mg，1mmol)和化合物1.1(0.414g，1.0mmol)。得到的混合物在60℃下反应2小时。冷却至室温后，混合物加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到62.2(260mg，产率：80％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+651
第2步：化合物62.3A和62.3B的合成
将化合物62.2(210mg，0.33mmol)的乙酸(1mL)和甲醇(4mL)的混合溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，混合物加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物62.2(立体异构体混合物)。将化合物62.2用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到62.2A(80mg，极性较小)和62.2B(25mg，极性较大)。
m/z:[M+H]+409
第3步：化合物62A和62B的合成
向化合物62.2A(80mg，0.19mmol)的乙醇(3mL)溶液中分批加入硼氢化钠(14.4mg，0.38mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粗品62A，然后用冷甲醇洗涤过滤得化合物62A(68.5mg，产率：85％)为白色固体。
用62A的合成方法，用62.2B做为起始原料反应得到62B(23.8mg)为白色固体。
m/z:[M+H]+411
62A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09,9.21(two s,1H),7.74-7.85(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.25-7.35(m,4H),7.08-7.11(m,1H),5.68-5.74(m,1H),3.66-3.72(m,1H),2.84(s,1H),2.56(s,2H),2.29-2.34(m,1H),2.16-2.25(m,1H),1.75-1.97(m,7H),1.61-1.71(m,2H),1.48-1.50(m,2H)。
62B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.99,8.05(two s,1H),7.55-7.65(m,2H),7.27-7.49(m,7H),7.12-7.20(m,2H),5.46-5.55(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.04(s,1H),2.58(s,2H),2.05-2.26(m,2H),1.95-1.70(m,6H),1.61-1.75(m,2H),1.46-1.52(m,2H)。
实施例:67：化合物141的合成
第1步：化合物141.2的合成
将化合物63(100mg，0.273mmol)、三甲基碘化亚砜(180mg，0.819mmol)和叔丁醇钾(122mg，1.09mmol)的乙二醇二甲醚(2mL)溶液回流搅拌18小时，然后将混合物冷却至室温并用水稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物141.2(90mg，产率：87％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+381
第2步：化合物141的合成
将化合物141.2(40mg，0.113mmol)的50％硫酸(2mL)溶液在室温下搅拌3小时。然后混合物用冰水(10mL)稀释，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物141(三氟乙酸盐，1.53mg，产率：4％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.02-9.16(m,1H),7.78(s,1H),7.56-7.71(m,2H),7.25-7.32(m,1H),5.88-6.12(two m,1H),3.57-3.69(m,2H),2.87-3.01(m,1H),2.47-2.65(m,1H),2.16-2.36(m,1H),1.39-2.09(m,13H)。
m/z:[M+H]+399
实施例:68：化合物142的合成
第1步：化合物142.2的合成
向化合物63(100mg，0.27mmol)的四氢呋喃(2mL)中加入烯丙基溴化镁(1.3mL，1.37mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(20mL)淬灭反应体系，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物142.2(105mg，产率：94％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+409
第2&3步：化合物142的合成
向化合物142.2(105mg，0.25mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物中加入NMO(58mg，0.50mmol)和催化量的四氧化锇。得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后向反应混合物中加入甲醇(3mL)和高碘酸钠(14mg，0.37mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物142(三氟乙酸盐，2.8mg，两步产率：3％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09,9.16(two s,1H),7.80(s,1H),7.58-7.75(m,3H),7.27-7.36(m,1H),5.91(m,1H),5.32-5.38(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.75-3.80(m,2H),3.38-3.44(m,1H),2.60-2.66(m,1H),0.90-2.65(m,14H)。
m/z:[M+H]+413
实施例:69：化合物143的合成
冰浴冷却下，向化合物141(480mg，1.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加9-BBN(2.2mL，2.2mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。得到的混合物在室温下搅拌12小时。然后向反应混合物中依次加入双氧水(3mL)和氢氧化钠水溶液(3mL，20％)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相并分别用水(15mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物143(立体异构体混合物)。将化合物143用pre-HPLC(分离方法：E)分离得到143A(10.1mg，出峰时间：9.0～10.0分钟)和143B(15.5mg，出峰时间10.0～11.0分钟)，均为白色固体。131A和131B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+427
143A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.21(two s,1H),7.83(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.19-7.40(m,1H),5.93-6.11(two m,1H),3.54-3.60(m,2H),3.41-3.48(m,1H),2.15-2.30(m,2H),1.68-1.90(m,10H),1.32-1.62(m,7H)。
143B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.21(two s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.64(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.28-7.33(m,1H),5.93-6.11(two m,1H),3.46-3.58(m,2H),3.38-3.45(m,1H),1.77-2.06(m,11H),1.26-1.62(m,8H)。
实施例:70：化合物144的合成
冰浴冷却下，向3-碘苯腈(313mg，1.36mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加异丙基溴化镁(1.36mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。得到的混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后向反应混合物中快速加入化合物63(0.1g，0.27mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将混合物升至室温并搅拌1小时。再将混合物冷却至0℃，并用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物144(立体异构体混合物)。将化合物144用pre-HPLC(分离方法：F)分离得到144A(3.3mg，出峰时间：13.8～14.2分钟)和144B(14.7mg，出峰时间14.3～16.5分钟)。144A和144B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+470
144A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.99(s,1H),7.80-7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.47-7.60(m,2H),7.22-7.31(m,1H),5.95-6.03(m,1H),2.75-2.81(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.38-2.47(m,2H),2.15-2.23(m,1H),1.95-2.07(m,2H),1.35-1.67(m,8H)。
144B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.08(s,1H),7.83-7.89(m,2H),7.74-7.77(m,1H),7.60-7.66(m,2H),7.52-7.60(m,2H),7.21-7.29(m,1H),5.78-5.86(m,1H),2.60-2.69(m,2H),2.38-2.51(m,3H),1.98-2.07(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.40-1.69(m,8H)。
实施例:71：化合物145和146的合成
利用实施例70化合物144的合成方法，将3-碘苯腈替换为相应的芳环或杂芳环碘化物合成化合物145～146：
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.00(s,1H),7.52-7.75(m,7H),7.21-7.27(m,1H),5.77-5.81(m,1H),3.24-3.29(m,1H),2.61-2.67(m,2H),2.45-2.48(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.17-2.22(m,1H),1.99-2.04(m,2H),1.83-1.90(m,1H),1.50-1.66(m,7H)。
m/z:[M+H]+470
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.01-9.24(m,1H),8.57-9.00(m,3H),7.91-8.15(m,1H),7.19-7.86(m,4H),5.80-6.05(three m,1H),3.45-3.65(m,1H),2.11-2.85(m,4H),1.25-2.11(m,11H)。
m/z:[M+H]+446
实施例72：化合物147的合成
利用实施例18第1步化合物43.2的合成方法，用化合物10位起始原料合成化合物147.2为白色固体。
冰浴冷却下，向化合物147.2(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，加入甲基溴化镁(0.29mL，0.86mmol，3.0M的乙醚溶液)。将该反应体系在室温下搅拌1个小时。加氯化铵饱和溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物147(立体异构体混合物)。将化合物147经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到147A(31.5mg，峰时间：9.5～11.5分钟)和147B(11.5mg，出峰时间：12.7～15.1分钟)。147A和147B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+379
147A：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.12(s,1H),7.74-7.86(m,1H),7.62(s,1H),7.51-7.59(m,3H),5.79-5.81(m,1H),2.15-2.22(m,4H),1.69-1.97(m,3H),1.39-1.50(m,6H),1.29-1.39(m,8H)。
147B：1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.13(s,1H),7.75-7.87(m,1H),7.59(s,1H),7.52-7.56(m,3H),5.79-5.81(m,1H),2.21-1.95(m,4H),1.95-1.67(m,3H),1.47-1.37(m,6H),1.37-1.27(m,8H)。
实施例73：化合物148的合成
第1步：化合物148.2的合成
冰浴冷却下，向1-碘-2苯氧基苯(0.404g，1.36mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加异丙基溴化镁(1.36mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。得到的混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后快速加入化合物63(100mg，0.27mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢升至室温搅拌1小时。将反应混合物再一次冷却至0℃，加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)，将溶剂蒸去。水相残留物用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物148.2(80mg，产率：55％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+537
第2步：化合物148的合成
冰浴条件下，将化合物148.2(80mg，0.149mmol)的三乙基硅烷(1.5mL)溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下，将三氟乙酸(1.5mL)滴加到上述混合物中。得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩至干。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物148(三氟乙酸盐，5.4mg，产率：7％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.06-9.20(m,1H),7.79(s,1H),7.52-7.70(m,3H),7.25-7.33(m,3H),7.08-7.21(m,2H),7.00-7.07(m,1H),6.78-6.69(m,3H),5.86-6.10(twom,1H),3.33-3.41(m,1H),3.03-3.15(m,1H),2.58-2.66(m,1H),2.42-2.53(m,2H),1.48-2.07(m,12H)。
m/z:[M+H]+521
实施例74：化合物150的合成
第1步：化合物150.2的合成
冰浴冷却下，向化合物140.2(58mg，0.153mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加甲基溴化镁(0.16mL，0.488mmol，3.0M的乙醚溶液)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后反应用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物150.2(45mg，产率：74％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+397
第2步：化合物150.3的合成
冰浴冷却下，向化合物150.2(45mg，0.113mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(48mg，0.113mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用flash柱层析(0～10％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得到化合物150.3(30mg，产率：67％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+395
第3步：化合物150的合成
冰浴冷却下，向化合物150.3(30mg，0.076mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加甲基溴化镁(0.08mL，0.243mmol，3.0M的乙醚溶液)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后反应用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物150(顺反异构体混合物)。将化合物150经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到150A(1.8mg，峰时间：7.1～8.7分钟)和150B(1.1mg，出峰时间：10.7～12.2分钟)。150A和150B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+411
实施例75：化合物156的合成
向化合物140.2(40mg，0.10mmol)、磷酸二氢钠(19mg，1.5mmol)和1滴2-甲基-2-丁烯的四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)的混合物中滴加亚氯酸钠(14mg，1.1mmol，溶于0.5mL水中)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤，滤液浓缩得到化合物156(立体异构体混合物)。将化合物156经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到156A(1.2mg，出峰时间：8.5～10.5分钟)和156B(1.6mg，出峰时间：11.5～14.0分钟)。156A和156B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+397
实施例76：化合物157的合成
向化合物76(50mg，0.132mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol)的二甲基亚砜(1.0mL)溶液中滴加双氧水(0.8mL)。得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后反应体系用饱和的氯化铵水溶液淬灭，混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物157(立体异构体混合物)。将化合物157经pre-HPLC(制备条件：J)分离得到157A(3.3mg，出峰时间：5.6～7.4分钟)和157B(7.8mg，出峰时间：8.8～9.8分钟)。157A和157B均为三氟乙酸盐。
m/z:[M+H]+397
157A:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15,9.22(two s,1H),7.83(s,1H),7.60-7.69(m,2H),7.27-7.35(m,1H),5.94-6.12(two m,1H),3.36-3.46(overlapping withsolvent,1H),2.90-2.98(m,1H),1.50-2.58(m,15H)。
157B:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.10,9.18(two s,1H),7.80(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.27-7.33(m,1H),5.91-6.10(two m,1H),3.34-3.38(overlapping withsolvent,1H),2.90-2.93(m,1H),1.32-2.52(m,15H)。
实施例77：化合物158的合成
第1步：化合物158.2的合成
向化合物57.1(400mg，0.93mmol)，化合物2.1(808mg，1.87mmol)和溴化锂(243mg，2.80mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加三乙胺(177mg，1.74mmol)。得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残留物用硅胶柱层析(0～10％的乙酸乙酯石油醚溶液)纯化得化合物158.2(170mg，产率：24％)为黄白色固体。
m/z:[M+H]+747
第2步：化合物158.3的合成
冰浴条件下，向化合物158.2(1660mg，0.22mmol)和三乙胺(67mg，0.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(31mg，0.27mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后分别用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得化合物158.3(160mg，产率：87％)为白色固体。
m/z:[M+H]+825
第3步：化合物158.4的合成
将化合物158.3(160mg，0.194mmol)和乙酸(0.5mL)的甲醇(2mL)溶液在90℃下搅拌过夜，然后将得到的混合物浓缩。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残留物用pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得化合物158.4(80mg，产率：83％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+499
第4步：化合物158.5的合成
冰浴条件下，向化合158.4(45mg，0.093mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(13.7mg，0.361mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得化合物158.5(40mg，产率：88％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+501
第5步：化合物158的合成
氮气保护下，将化合物158.5(40mg，0.08mmol)和碳酸钾的四氢呋喃(2mL)溶液在60℃下搅拌5小时。然后加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得化合物158(三氟乙酸盐，1.6mg，产率：5％)为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.88,8.97(two s,1H),7.28-7.74(m,4H),6.00-6.29(two m,1H),4.04-4.47(two m,1H),3.63-3.80(two m,1H),1.39-2.23(m,13H)。
m/z:[M+H]+405
实施例78：化合物161的合成
第1步：化合物161.2的合成
室温下，向1-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-3-(4-氰基苯基)脲(406mg，1.2mmol)和化合物1.1(500mg，1.2mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入乙醇钠(163mg，2.4mmol)的乙醇(5mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用冰水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(0～50％的乙酸乙酯石油醚溶液)纯化得化合物161.2(550mg，产率：62％)为类黄色固体。
m/z:[M+H]+734
第2步：化合物161.3A和161.3B的合成
将化合物161.2(550mg，0.75mmol)的甲醇(24mL)和醋酸(4.0mL)混合溶液在90℃下搅拌3小时，然后将得到的混合物浓缩得到化合物161.3粗品(立体异构体混合物)。将化合物161.3用flash柱层析纯化(0～3％的甲醇二氯甲烷溶液)得到161.3A(150mg，极性较小，产率：41％)和161.3B(125mg，极性较大，产率34％)，均为类黄色固体。
m/z:[M+H]+492
第3步：化合物161A/161B的合成
冰浴条件下，向化合物161.3A(150mg，0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(23mg，0.61mmol)。搅拌30分钟后，用冰水(20mL)淬灭反应。沉淀过滤，用冷水洗，并真空干燥得到化合物161A(109mg，产率：72％)为白色固体。用化合物161A的合成方法，用161.3B(125mg，0.25mmol)合成化合物161B(94mg，产率：75％)位白色固体。
m/z:[M+H]+494
161A:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br s,1H),8.77(s,1H),7.94,7.99(two s,1H),7.75(d，J＝8.8Hz,1H),7.60-7.69(m,4H),7.52-7.54(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.12(s,1H),6.08(s,1H),5.44-5.46(m,1H),5.08-5.06(m,1H),4.12-4.14(m,1H),2.52(br,s,1H),2.32(br,s,1H),1.23-2.02(m,12H)。
161B:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),7.94,7.98(two s,1H),7.60-7.65(m,4H),7.49-7.51(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.12,7.16(two s,1H),6.12(s,1H),5.44-5.46(m,1H),5.01-5.03(m,1H),4.06-4.08(m,1H),2.48(br,s,1H),1.28-1.98(m,13H)。
实施例79：化合物162A～170A，162B～170B的合成
利用实施例78化合物161A和161B的合成方法，将1-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-3-(4-氰基苯基)脲替换为相应的酰基金刚烷衍生物(化合物23.1-25.1,31.1,33.1,36.1-38.1)合成化合物162A～170A，162B～170B：
按照化合物1-A的制备方法制备162A和162B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+467
162A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.56(br,s,1H),9.37,9.42(two s,1H),8.53,8.56(twos,1H),7.93,7.95(twos,1H),7.84-7.93(m,2H),7.53-7.57(m,2H),7.36-7.38(m,2H),7.18-7.22(m,2H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),5.86(t,J＝6.4Hz,1H),4.20(t,J＝4.8Hz,1H),2.39-1.33(m,15H)。
162B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.45(br,s,1H),9.42,9.36(two s,1H),8.42,8.43(two s,1H),7.93,7.95(two s,1H),7.89-7.78(m,2H),7.57-7.55(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.16-7.20(m,2H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.85(t,J＝6.8Hz,1H),4.16(t,J＝4.8Hz,1H),1.48-2.15(m,15H)。
按照化合物1-A的制备方法制备163A和163B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+487
163A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.51(br,s,1H),9.36,9.40(two s,1H),8.57,8.59(two s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.53-7.57(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.05(s,1H),5.85(t,J＝6.4Hz,1H),4.19(t,J＝4.8Hz,1H),1.45-2.39(m,15H)。
163B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.60(br,s,1H),9.38,9.48(two s,1H),8.63,8.64(two s,1H),7.94,7.93(two s,1H),7.87-7.89(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.00-7.04(m,2H),6.10(s,1H),5.86(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(t,J＝4.8Hz,1H),2.35(s,1H),1.24-2.12(m,14H)。
按照化合物1-A的制备方法制备164A和164B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+483
164A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s,1H),9.36,9.38(two s,1H),8.35(s,1H),7.93(s,1H)，7.83-7.88(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.0(d,J＝8.4Hz,2H)，5.98(s,1H),5.85(t,J＝13.2Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),4.16-4.21(m,1H),2.29-2.38(m,2H),2.21(s,3H),1.23-2.16(m,12H)。
164B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s,1H),9.36,9.45(two s,1H),8.39(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.89(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.52-7.58(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.85(t,J＝13.2Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),4.12-4.18(m,1H),2.26-2.35(m,1H),2.19(s,3H),1.23-2.14(m,13H)。
m/z:[M+H]+515
165A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87-8.07(m,5H),7.56-7.64(m,2H),7.22-7.47(m,2H),7.11,7.13(two s,1H),5.40-5.43(m,1H),5.04(d,J＝6.8Hz,1H),3.89-3.96(m,1H),2.31(s,1H),1.92-2.04(m,3H),1.24-1.75(m,12H)。
165B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86-8.08(m,5H),7.58(t,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.39(m,2H),7.11,7.13(two s,1H),5.39-5.42(m,1H),4.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.96-4.02(m,1H),2.26(s,1H),1.66-2.00(m,9H),1.13-1.39(m,6H)。
按照化合物1-A的制备方法制备166A和166B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+558
166A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86-8.06(m,6H),7.58(t,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.10,7.13(two s,1H),5.39-5.46(m,1H),4.94,5.02(two d,J＝7.6Hz,1H),3.96-4.02(m,1H),2.26(s,1H),1.92-2.02(m,1H),1.68-1.86(m,9H),1.11-1.39(m,5H)。
166B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33,9.37(two s,1H),7.85-8.03(m,6H),7.75-7.79(m,1H),7.53-7.62(m,2H),5.80-5.84(m,1H),3.99-4.01(m,1H),2.31-2.34(m,1H),1.78-2.08(m,6H),1.24-1.63(m,10H)。
按照化合物1-A的制备方法制备167A和167B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+442
167A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.82,7.99(two s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.17-7.21(m,1H),5.45-5.62(two m,1H),4.11-4.14(m,2H),3.05(q,J＝7.6Hz,2H),2.44(br s,1H),2.19-2.25(m,2H),2.08-2.15(m,2H),1.92-1.96(m,2H),1.72-1.89(m,7H),1.53-1.55(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
167B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.80,7.87(two s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.31(m,1H),7.21(s,1H),5.45-5.57(two m,1H),4.04-4.09(m,2H),3.07(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(br s,1H),2.20-2.24(m,1H),2.08-2.16(m,3H),1.95-2.01(m,5H),1.79-1.83(m,1H),1.42-1.61(m,4H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。
m/z:[M+H]+428
168A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.13(s,1H),6.82(s,1H),5.43-5.50(two m,1H),5.07,5.16(two d,J＝6.8Hz,1H),4.03-4.06(m,1H),2.92(s,3H),2.40(br s,1H),2.16-2.19(m,1H),1.99-2.01(m,2H),1.71-1.85(m,7H),1.51-1.62(m,3H)。
168B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93,7.96(two s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.12(s,1H),6.82(s,1H),5.43-5.46(m,1H),5.00,5.08(two d,J＝7.2Hz,1H),4.05-4.07(m,1H),2.93(s,3H),2.36(br s,1H),1.97-1.99(m,3H),1.82-1.88(m,7H),1.36-1.46(m,3H)。
m/z:[M+H]+454
169A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96,7.99(two s,1H),7.61-7.64(m,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.14,7.17(two s,1H),6.81,6.84(two s,1H),5.44-5.47(m,1H),5.08(d,J＝7.2Hz,1H),4.04-4.06(m,1H),2.46-2.48(m,1H),2.40(br s,1H),2.17-2.20(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.71-1.85(m,6H),1.52-1.67(m,5H),1.39-1.41(m,1H),0.90-0.92(m,4H)。
169B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.13(s,1H),6.81(s,1H),5.43-5.47(m,1H),5.01,5.08(twod,J＝7.2Hz,1H),4.03-4.07(m,1H),2.50-2.51(m,1H),2.36(br s,1H),1.97-2.01(m,3H),1.82-1.90(m,6H),1.39-1.63(m,4H),1.24-1.27(m,2H),0.90-0.94(m,4H)。
按照化合物1-A的制备方法制备170A和170B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+510
170A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s，1H)，9.27-9.37(m,1H),7.93(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.45-7.59(m,2H),6.82,6.91(two s,1H),5.83-5.86(m,1H),4.09-4.12(m,1H),2.84-2.87(m,1H),2.33-2.38(m,1H),2.07-2.17(m,2H),1.97-2.01(m,2H),1.74-1.87(m,8H),1.50-1.67(m,6H),1.37-1.45(m,2H),1.14-1.29(m,4H),1.02-1.08(m,2H)。
实施例80：化合物191A～193A，191B～193B的合成
利用实施例78化合物161A和161B的合成方法，将化合物1.1和1-(4-乙酰基金刚烷-1-基)-3-(4-氰基苯基)脲替换为化合物2.1和相应的酰基金刚烷衍生物(化合物24.1,53.1和54.1)合成化合物191A～193A，191B～193B：
按照化合物1-A的制备方法制备191A和191B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+512
191A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.68(s,1H),9.32-9.42(m,2H),8.00(s,1H),7.51-7.73(m,6H),7.36-7.38(m,1H),6.42,6.34(two s,1H),6.06-6.08(m,1H),3.78-3.92(m,1H),2.51-2.52(m,1H),1.57-2.30(m,16H)。
191B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.77(s,1H),9.41-9.45(m,2H),8.01(s,1H),7.51-7.74(m,6H),7.35-7.39(m,1H),6.51,6.49(two s,1H),6.07-6.08(m,1H),3.90-3.91(m,1H),2.51-2.52(m,1H),1.23-2.28(m,16H)。
m/z:[M+H]+492
192A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.06-7.11(m,1H),5.59-5.72(two m,1H),4.80,5.18(two d,J＝6.8Hz,1H),3.86-3.88(m,1H),2.38-2.44(m,1H),2.30(br s,1H),1.97-2.04(m,2H),1.87-1.89(m,4H),1.52-1.81(m,13H),1.33-1.36(m,1H),1.10-1.24(m,4H),0.85-0.93(m,2H)。
m/z:[M+H]+500
193A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.42-7.49(m,3H),7.17(s,1H),7.06-7.12(m,5H),5.58-5.72(two m,1H),4.79,5.18(two d,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.83,4.03-4.05(two m,1H),3.27-3.29(m,2H),2.38-2.43(m,1H),2.30(br s,1H),2.28(s,3H),1.97-2.03(m,2H),1.52-1.89(m,11H),1.33-1.36(m,1H)。
实施例81：化合物200A和200B的合成
第1步：化合物200.3A和200.3B的合成
根据实施例78化合物161.3的合成方法，用化合物1.1和化合物26.1为起始原料合成化合物200.2。
向化合物200.2(113mg，0.22mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入钯碳(56mg)，得到的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将混合物用硅藻土柱过滤，滤液浓缩得化合物200.3(立体异构体混合物)。将化合物200.3经Flash柱层析(0-3％的甲醇二氯甲烷溶液)分离得到200.3A(55mg，极性较小，产率：51％)和200.3B(42mg，极性较大，产率：39％)，均为类黄色固体。
m/z:[M+H]+513
第2步：化合物200.4A的合成
将化合物200.3A(55mg，0.11mmol)、乙酰氯(10mg，0.13mmol)、三乙胺(17mg，0.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.4mg，0.01mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在室温下搅拌3小时，然后将得到的混合物浓缩得到粗品。将粗品用flash柱层析纯化(0～60％的乙酸乙酯石油醚溶液)得到200.4A(45mg，产率：75％)为类黄色固体。
m/z:[M+H]+524
第3步：化合物200A/200B的合成
冰浴条件下，向化合物200.4A(45mg，0.08mmol)的甲醇(3mL)溶液中分批加入硼氢化钠(6.5mg，0.16mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后，用冰水(20mL)稀释。沉淀过滤，用冷水洗，并真空干燥得到化合物200A(40mg，产率：88％)为白色固体。用化合物200A的合成方法，用200.3B为起始原料合成化合物200B。
按照化合物1-A的制备方法制备200A和200B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+526
200A(HCl salt):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(br s,1H),9.77(s,1H),9.35(s,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝9.2Hz,2H),5.94(s,1H),5.85(t,J＝12.8Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),4.16-4.21(m,1H),2.14-2.38(m,4H),2.00(s,3H),1.39-1.88(m,10H)。
实施例82：化合物201A和201B的合成
利用实施例81化合物200A和200B的合成方法，用化合物17为起始原料合成化合物201A，201B：
按照化合物1-A的制备方法制备201A和201B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+547
201A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s，1H)，7.91(s,1H),7.71-7.31(m,3H),7.62-7.67(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz，1H),7.39-7.43(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),5.38-5.41(m,1H),5.06(d,J＝6.8Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),2.30(br s,1H),2.07(s,3H),2.06(br s,1H),1.89-1.92(m,2H),1.73-1.77(m,2H),1.58-1.63(m,4H),1.45-1.51(m,5H),1.31-1.34(m,2H)。
实施例83：化合物202A和202B的合成
第1步：化合物202.3A的合成
利用实施例78化合物161.3A/161.3B的合成方法，用化合物1.1和化合物39.1为起始原料合成化合物202.2A和202.2B。
将化合物202.2A(140mg，0.27mmol)和三氟乙酸(2mL)的二氯甲烷(8mL)溶液在室温下搅拌3小时，然后将得到的混合物浓缩得到粗品。将粗品用flash柱层析纯化(1～10％的甲醇二氯甲烷溶液)得到202.3A(110mg，产率：97％)为白色固体。
m/z:[M+H]+427
第2步：化合物202A/202B的合成
冰浴条件下，向化合物202.3A(110mg，mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(50mg，1.3mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后，用冰水(10mL)稀释。沉淀过滤，用冷水洗，并真空干燥得到化合物202A(18mg，产率：16％)为白色固体。用化合物202A的合成方法，用202.2B为起始原料合成化合物202B。
按照化合物1-A的制备方法制备202A和202B的盐酸盐。
m/z:[M+H]+429
202A(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93,7.95(s,1H),7.60-7.63(m,2H),7.27-7.48(m,2H),7.13,7.16(two s,1H),6.33-6.55(m,3H),5.41-5.50(m,1H),5.14,5.04(two d,J＝7.2Hz,1H),4.04-4.11(m,1H),2.40(s,1H),1.24-2.12(m,14H)。
202B(盐酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.43(s,2H),6.31(s,1H),5.43-5.46(m,1H),4.98(m,J＝7.8Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),2.34(s,1H),1.80-2.03(m,9H),1.22-1.45(m,5H)。
实施例84：化合物203的合成
冰浴冷却下，向化合物31(15mg，0.033mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。得到的混合物在室温下搅拌2小时后，真空下浓缩。残留物用pre-HPLC纯化得到化合物203(三氟乙酸盐，4mg，产率：26％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.19(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.74(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.29-7.34(m,1H),5.96,6.14(two brs,1H),3.77(brs,1H),3.57-3.59(m,1H),2.59-2.63(m,1H),2.25(s,1H),1.71-2.11(m,11H)。
m/z:[M+H]+452
实施例85：化合物204的合成
利用实施例1化合物1.3的合成方法，用化合物2.1和化合物60.1为起始原料合成化合物204.2。
第1步：化合物204.3的合成
冰浴冷却下，向化合物204.2(100mg，0.221mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后，真空下浓缩。向残留物中加入甲苯(1mL)，然后再次真空浓缩得到化合物204.3(120mg，产率：94％)为白色固体。
m/z:[M+H]+352
第2步：化合物204.4的合成
向化合物204.3(120mg，0.207mmol)和三乙胺(105mg，1.04mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(47mg，0.41mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入用水(3mL)淬灭反应。将有机相分离，水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得化合物204.4(85mg，产率：96％)为白色固体。
第3步：化合物204的合成
冰浴冷却下，向化合物204.4A(85mg，0.198mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(16mg，0.423mmol)。得到的混合物在室温下搅拌15分钟后，加入水(0.5mL)淬灭反应。混合物真空浓缩。得到的残留物用prep-TLC(7％甲醇二氯甲烷溶液，包含0.1％的氨水)纯化得到化合物204(65mg，产率：76％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.09,8.42(two s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.19(brs,1H),6.96-7.02(m,1H),5.71-5.73(m,0.15H),5.48(t,J＝4.9Hz,0.85H),4.18(br s,2H),3.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.91(s,3H),2.38-2.43(m,1H),2.25(brs,1H),1.93-2.06(m,3H),1.81(t,J＝14.0Hz,2H),1.56-1.72(m,7H)。
m/z:[M+H]+432
实施例86：化合物205和206的合成
利用实施例21化合物45的合成方法，用化合物203和相应的磺酰氯为起始原料合成化合物205和206。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.17,9.12(two s,1H),7.82(s,1H),7.67-7.72(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.43(br s,2H),7.33(br s,4H),5.91,6.09(two br s,1H),4.29(s,2H),3.87(br s,2H),3.39-3.41(m,1H),2.50-2.54(m,2H),1.30-2.11(m,11H)。
m/z:[M+H]+508
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.09,9.14(two s,1H),7.81-7.88(m,3H),7.55-7.72(m,5H),7.29-7.35(m,1H),5.89,6.05(two br s,1H),4.19,4.22(two br s,2H),3.37(brs,1H),2.86(d,J＝12.0Hz,0.5H),2.40-2.46(m,1.5H),1.32-2.21(m,11H)。
m/z:[M+H]+494
实施例87：化合物207的合成
利用实施例31化合物49的合成方法，用化合物203和相应的磺酰氯为起始原料合成化合物207。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.14,9.18(two s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.72(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.04-7.08(m,2H),5.92,6.09(two br s,1H),4.30(br s,1H),3.75(br s,2H),3.43-3.46(m,1H),2.52-2.55(m,1H),1.95-2.35(m,3H),1.32-1.73(m,10H)。
m/z:[M+H]+490
实施例88：化合物208的合成
利用实施例36化合物54的合成方法，用化合物203和相应的异氰酸酯为起始原料合成化合物208。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.25,9.14(two s,1H),7.84(s,1H),7.76-7.57(m,2H),7.41-7.22(m,5H),7.08-6.98(m,1H),6.17-5.92(m,1H),4.53-4.35(m,2H),3.52-3.42(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.23(br s,1H),2.14-2.02(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.82-1.48(m,8H)。
m/z:[M+H]+473
实施例89：化合物209的合成
第1步：化合物209.2的合成
将化合物204.3(100mg，0.221mmol)、2-氯苯并恶唑(102mg，0.664mmol)和N,N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在80℃下搅拌30分钟。然后加入用水(5mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。残留物用prep-TLC(5％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得化合物209.2(75mg，产率：73％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+469
第2步：化合物209的合成
冰浴冷却下，向化合物209.2(75mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(10mg，0.264mmol)。得到的混合物在室温下搅拌5分钟后，加入水(0.5mL)淬灭反应。混合物真空浓缩。得到的残留物用prep-TLC(7％甲醇二氯甲烷溶液)纯化得到化合物209(60mg，产率：80％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.93(br s,1H),7.32-7.40(m,3H),7.15-7.26(m,3H),6.93-7.04(m,2H),5.68(d,J＝9.4Hz,0.2H),5.48(t,J＝4.6Hz,0.8H),5.32(s,1H),4.61(s,2H),3.37-3.49(m,1H),1.63-2.49(m,14H)。
m/z:[M+H]+471
实施例90：化合物210的合成
利用实施例89化合物209的合成方法，用化合物204.3和2-氯-5-苯基噻唑为起始原料合成化合物210。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.16,9.21(two s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.73(m,1H),7.58-7.64(m,3H),7.41-7.45(m,3H),7.29-7.33(m,2H),5.95,6.13(two brs,1H),4.44,4.47(two s,2H),3.52-3.55(m,1H),2.62-2.66(m,1H),2.29(brs,1H),2.01-2.12(m,3H),1.73-1.93(m,8H)。
m/z:[M+H]+497
实施例91：前药的合成(化合物300)
第1步：化合物300-1的合成
0-10℃条件下，向化合物1(250mg,0.75mmol)和1-H四氮唑(115mg,1.65mmol)的二氯甲烷(10mL)中加入二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺(285mg,0.83mmol)，得到的混合物在室温下反应2小时。加水，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(324mg，1.88mmol)，得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后加饱和硫酸氢钠水溶液(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得化合物300-1(300mg，产率：66％)为白色固体。
m/z:[M+H]+595
第2步：化合物300-2的合成
向化合物300-1(240mg,0.40mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钯(20mg,10％)。得到的混合物在氢气(1atm)下室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物300-2(100mg，产率100％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+415
第3步：化合物300的合成
向化合物300-2(100mg，0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.4mL，0.1M)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩得到化合物300(110mg，产率99％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.4-7.30(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.08(s,1H),6.02(br s,1H),4.22-4.17(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.86(br s,3H),1.70-1.65(m,1H),1.58-1.44(m,11H)。
m/z:[M+H]+415
实施例92：前药的合成(化合物301)
第1步：化合物301-2和301-3的合成
利用实施例1第2步中的化合物1.3的合成方法，用化合物2.1和15.1为起始原料合成化合物301-1。
化合物301-1(1.8g，立体异构体混合物)经pre-HPLC(制备条件：K)分离得到301-2(750mg，出峰时间：6.1～6.9分钟)和301-3(690mg，出峰时间：7.5～8.4分钟)，均为白色固体。
第2步：化合物301-4的合成
0-10℃下，向化合物301-2(500mg，1.37mmol)和四氮唑(210mg，3.01mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二苄基二异丙基亚磷酰胺(565mg，1.64mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(324mg，1.88mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和的硫酸氢钠水溶液(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化得到化合物301-4(490mg，产率：57％)为白色固体。
m/z:[M+H]+627
第3步：化合物301-5的合成
向化合物301-4(490mg，0.78mmol)的甲醇(10mL)和乙醇(20mL)的混合物溶液中加入硼氢化钠(40mg，1.56mmol)。得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后反应用水(0.5mL)淬灭，有机相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到化合物301-5(480mg，产率：98％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+601
第4步：化合物301-6的合成
向化合物301-5(200mg，0.32mmol)的甲醇溶液中加入Pd/C(20mg，10％)。得到的混合物在氢气氛(1atm)下室温搅拌过夜，然后过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物301-6(100mg，产率：70％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+449
第5步：化合物301的合成
向化合物301-6(100mg，0.22mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2.2mL，0.1M)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩得到化合物301(100mg，产率：97％)为类白色固体。
m/z:[M+H-Na]+449
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),7.89(s,1H),7.67-7.70(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.27-7.35(m,1H),5.93-5.94(m,1H),4.84-4.86(m,1H),4.18-4.19(m,1H),3.13-3.15(m,1H),2.42-2.44(m,1H),1.92-2.04(m,5H),1.41-1.53(m,6H),1.31-1.36(m,2H)。
实施例93：前药的合成(化合物302)
第1步：化合物302-2的合成
利用实施例1第1步化合物1.2的合成方法，用化合物2.1和15.1为起始原料合成化合物302-1。
向化合物302-1(2.5g，4.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)和四氢呋喃(35mL)混合物溶液中分批加入钠氢(60％w/w，411mg，10.3mmol)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后向混合物中加入4-甲氧基氯苄(962mg，6.17mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应用水(100mL)淬灭，有机相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物302-2(2.1g，产率：70％)为白色固体。
m/z:[M+H]+729
第2步：化合物302-3的合成
向化合物302-2(2.0g，2.74mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入醋酸(3.5mL)。得到的混合物加热回流搅拌3小时，然后用水(100mL)稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物302-3(980mg，产率：74％)为白色固体。
m/z:[M+H]+333
第3步：化合物302-4和302-5的合成
向化合物302-3(980mg，2.02mmol)的甲醇(20mL)和乙醇(30mL)的混合物溶液中加入硼氢化钠(91mg，4.04mmol)。得到的混合物物在室温下搅拌0.5小时，然后反应用水(30mL)淬灭，有机相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到粗品(立体异构体混合物)，然后进一步用pre-HPLC(分离条件：L)分离得到化合物302-4(360mg，出峰时间：6.8-7.6分钟)和302-5(390mg，出峰时间：8.6-9.4分钟)为白色固体。
m/z:[M+H]+601
第4步：化合物302-6的合成
0-10℃下，向化合物302-4(320mg，0.53mmol)和四氮唑(93.3mg，1.33mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中加入二苄基二异丙基亚磷酰胺(200mg，0.58mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(136mg，0.78mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和的硫酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物302-6(270mg，产率：68％)为白色固体。
m/z:[M+H]+749
第5步：化合物302-7的合成
向化合物302-6(240mg，0.32mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入Pd/C(24mg，10％)。得到的混合物在氢气氛(1atm)下室温搅拌过夜，然后过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物302-7(130mg，产率：90％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+449
第6步：化合物302的合成
向化合物302-7(130mg，0.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2.9mL，0.1M)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩得到化合物302(132mg，产率：97％)为类白色固体。
m/z:[M+H-Na]+449
1H NMR(400MHz,CD3OD-d):δ9.24(s,1H),7.68(s,1H),7.63-7.65(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.41-6.44(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.76-3.82(m,1H),2.64-2.67(m,1H),2.11-2.14(m,1H),1.93-2.01(m,3H),1.78-1.85(m,3H),1.62-1.73(m,4H),1.42-1.51(m,3H)。
生物测试实施例：
实施例1：IDO酶活性测试实验
本发明中，化合物的生物活性是用文献报道的方法来测定的(Sono,M.et alJ.Biol.Chem.1980,255,1339-45)，检测原理是测量用人重组的IDO1酶将色氨酸底物氧化为N-甲酰基犬尿氨酸，紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于IDO氧化产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。具体实验方法如下：
本发明的稠环化合物用10％DMSO(体积百分数)水溶液溶解至待测浓度，本发明中的抑制反应都在室温下进行。加入人重组IDO1(BPS Bioscience)，使其在反应缓冲液(200μL)的浓度是200nM，500nM的色氨酸，抗坏血酸(20mM)，亚甲基蓝(10μM)，过氧化氢酶(10g/mL)和磷酸钠缓冲溶液pH6.5(100mM)。取10μL的待测化合物溶液加入到上述反应液(200μL)中，使DMSO在所有的反应孔中的终浓度为0.5％，百分数为体积百分数。反应混合物温育80分钟后，使用酶标仪(TECAN Infinite M1000)读取紫外吸收信号。阴性对照(空白)用10μL测定缓冲液的溶液代替IDO1反应液。
实验用到的所有试剂(不包括人重组IDO1)均来自Sigma Aldrich,MO,USA。
本发明中各待测化合物的抑制百分数按照以下公式计算：％活性＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中，A＝待测化合物存在下的吸收信号，Ab＝空白对照的吸收信号，At＝没有待测化合物存在下的吸收信号。抑制百分数按照以下公式计算：％抑制＝100-％活性，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示10-100μM，++表示1-10μM，+++表示0.5-1μM，++++表示0.1-0.5μM，+++++表示<0.1μM。
化合物编号 hIDO1IC50 化合物编号. hIDO1IC50
1 +++++ 1-1 ++
1-2 +++++ 1-3 +++++
1-4 ++ 2 ++
3 ++++ 4 ++++
7 ++++ 8 ++++
9 +++++ 10A +++++
10A-2 +++++ 10A-3 ++
10B ++++ 11A +++++
11A-2 +++++ 14A +++++
13 +++++ 14A-4 +++++
14A-1 ++ 21 +++++
22 +++++ 23A +++++
23A-1 +++++ 23A-2 ++
23A-3 +++++ 23A-4 ++
23B ++++ 25 +++++
26A +++++ 26A-2 ++
26A-3 +++++ 26B ++++
40 ++ 45A +++++
45A-1 +++++ 45A-4 ++++
46 +++++ 49 +++++
52A +++++ 52B ++++
53A +++++ 55 +++++
58 ++++ 61A +++++
62A +++++
实施例2：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO1，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μL的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO1。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
本发明中各待测化合物的抑制百分数按照以下公式计算：％活性＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中，A＝待测化合物存在下的吸收信号，Ab＝空白对照的吸收信号，At＝没有待测化合物存在下的吸收信号。抑制百分数按照以下公式计算：％抑制＝100-％活性，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示10-100μM，++表示1-10μM，+++表示0.5-1μM，++++表示0.1-0.5μM，+++++表示<0.1μM。
实施例3：基于HeLa细胞的3个浓度点抑制活性测试
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，细胞和5％的CO2在37℃共培养过夜后分别加入10，100，1000nM的待测化合物(用培养基稀释)和IFN-γ(最终浓度为100ng/mL)在37℃下共孵化18小时。将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。每个浓度重复三次，吸光度用Graphpad Prism软件分析。将所有数据中没有待测化合物，仅有100ng/mL IFNγ是的吸光度定义为(At)100％，将所有数据中的空白对照的吸光度定义为(Ab)0％，每个待测化合物的吸光度利用以下公式计算：
％吸光度＝(A-Ab)/(At-Ab),A＝待测化合物和IFN-γ同时存在下的吸光度，Ab＝空白对照的吸光度,At＝没有待测化合物仅有IFN-γ存在下的吸光度。之后％吸光度和化合物浓度的比值可以确定。
以下化合物的IDO1抑制活性测试在待测化合物浓度为1000nM时大于50％：化合物5,6,12A,23B,18,27,31,35,45B,48A,50A,50B,51A,51B,54,56A,56B,61B,62A,62B,63,67A,75B,76,80,91A,98A,104,106A,109A,112A,114A,133,135B,137,142,143A,144B,145,146,147A,149,152,163B,164B,169B,170A-A,191A,191B,200A,201A,202A,204,205,206,207和210。
以下化合物的IDO1抑制活性测试在待测化合物浓度为100nM时大于50％：化合物11B,19,29A,30,46A,46B,53A,53B,64,68,84A,89,93B,94A,95A,96A,105A,107A,110A,111A,122,127,131A,135A,136,151,153,163A,164A,166B,169A,192A,193A和209。
以下化合物的IDO1抑制活性测试在待测化合物浓度为10nM时大于50％：化合物65,70A,75A,82A,83A,85A和126。
实施例4：TDO2酶活性测试实验
TDO2酶活性测试实验是通过测试重组TDO2和L-色氨酸作为底物的紫外吸收得到的。紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于TDO2氧化产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。本发明的多环化合物用10％(v/v)DMSO水溶液溶解至待测浓度，将5μL的待测化合物的DMSO水溶液加入到100μL的反应中使得DMSO在所有的反应孔中的终浓度为0.5％，百分数为体积百分数。所有的反应均在室温下进行，100μL的TDO2测试缓冲液中包括50nM的TDO2，测试所需浓度的待测化合物，200μM的色氨酸以及其它反应试剂。反应混合物在室温下孵育75分钟后读取UV吸收信号。阴性对照(空白)是将TDO2替换为5μL的测试缓冲液得到。
紫外吸收信号可以用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)读取。所有浓度的反应均为平行测试两遍，待测化合物各个浓度的活性百分数按下列公式计算：％活性＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中，A＝化合物存在下的吸收信号，Ab＝空白溶液的吸收信号，At＝化合物不存在下的吸收信号。抑制百分数按下列公式计算：％抑制＝100-％活性。数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
IC50值报告的范围为：+表示10-100μM，++表示1-10μM，+++表示0.5-1μM，++++表示<0.5μM。
化合物编号 TDO2IC50 化合物编号 TDO2IC50
11A-2 ++++ 23A-3 ++++
26A-3 ++++ 45A-1 ++++
45A-4 ++ Ref.B +
生物实施例2和4中用到的阳性对照Ref.A和Ref.B的化学名称如下：
Ref.A：(1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-羟乙基)环己醇
Ref.B：4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
实施例5：动物模型实验
雌性小鼠(C57BL/6，6-8周龄)购于上海实验动物中心，中国科学院，上海，中国。小鼠放置在无病原体条件具有自由采食和饮水的高压灭菌设备中。每只小鼠在右侧翼用0.1毫升PBS接种结肠癌的MC38细胞，当肿瘤体积达到40mm3后，基于最初的肿瘤体积，测量小鼠随机用任一的载体或化合物23A-3处理。用电子数字卡尺测量肿瘤的体积，用公式长度(mm)×宽度(mm)2/2计算，单位是mm3。用T-分布检验来评估观察差异的统计显著性。
结果参看图1。图1显示本发明化合物做为单一试剂在治疗C57BL/6小鼠皮下MC38鼠结肠癌同源模型的实验结果，该图通过经空白对照组和化合物23A-3治疗后的小鼠平均瘤体积对给药天数测量和绘制得到。由图可知本发明所示化合物23A-3具有显著的抑制肿瘤生长的作用。

Claims (63)

1.一种如式(I)所示的化合物和/或异构体、前药、稳定的同位素衍生物和/或药学上可接受的盐；
其中，
n为1，2或3；t为1或2；U为N，C，或CR4；键α为单键或者双键；
当U为N或者CR4时，键α为单键；当U为C时，键α为双键；
A环为5-元杂芳环；
Z，Z1，Z2，Z3，Z4分别独立地为N或C，并且Z3和Z4不同时为N；
B环为苯环或者5-或6-元杂芳环；
当键α为单键时，A1为-(CR9R9a)m-或-C2-4烯基-；
当键α为双键时，A1为-CR9(CR9R9a)m-；
R9独立地为氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的烷氧基；其中，所述的取代的烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，或取代的烷氧基为烷基，环烷基，杂环烷基，或烷氧基被一个或多个取代基取代在任意位置，所述取代基独立选自卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0- 2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；
R9a独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元单环环烷基；其中，所述取代的烷基为烷基被一个或多个基团独立地取代，所述取代基选自羟基，卤素，和C3-6环烷基；
A2为-C(＝R7)(CR5R5a)m-，-(CR5R5a)m-，-C(＝R7)O-，-(CR5R5a)mO-，或-S(O)0-2(CR5R5a)m-；
R5和R5a各自独立地选自氢，羟基，卤素，烷基，氨基，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)2NR6R6a，-(CH2)rS(O)0-2CH3，-OS(O)3H，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rC(O)OH，-(CH2)rOH，-(CH2)rC(O)NR6R6a，或-(CH2)rNR6R6a；
R1为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)0-2R6，或-S(O)2NR6R6a；
R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，或-NR6R6a；
R3为取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；但是，当U为C或CR4且B环为苯环时，R3为取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；其中，取代的烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的三环桥环基，或取代的桥杂环基时，可被一个或多个R10基团取代；
R4为氢，氘，卤素，-CN，-C(O)OH，四氮唑基，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；其中，取代的烷基，或取代的烷氧基可被一个或多个R12基团取代在任意位置，所述取代基独立选自卤素，羟基，烷基，三环桥环基，烷氧基，芳基，杂芳基，氨基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；进一步，所述取代的环烷基，或取代的杂环烷基被一个或多个基团独立地取代，所述取代基选自羟基，氨基，和卤素；
R10独立地为-L-C(R8)＝R10a，-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的三环桥环基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，-C2-6炔基-R8b，-L-R8，-O-L-R8，-S(O)0-2-L-R8，-N(R8)-L-R8b，-L-OR8b，-L-OC(O)R8b，-L-OC(O)NR8R8b，-L-OC(O)OR8b，-L-OP(O)(O-R8)2，-L-B(O-R8)2，-L-OS(O)2(OH)，-L-OS(O)1-2R8b，-L-S(O)1-2OR8b，-L-S(O)2NR8R8b，-L-S(O)0- 2R8b，-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b，-L-C(O)OR8b，-L-C(O)R8b，-L-C(O)N(OH)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(O)OR8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b，-L-N(R8)OR8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b，-L-N(R8)S(O)1-2R8b，-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b，或者R8和R8b与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单杂环烷基；其中，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基烷基，取代的杂环烷基烷基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基烷基，取代的三环桥环基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基被1到3个R13基团取代在任意位置；
R13为-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的杂芳基；其中，所述取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，或取代的杂环烷基被1到3个取代基独立取代在任意位置，所述取代基选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基，和氨基；
选自＝O、＝S、＝N(R8b)、＝N(OR8b)、＝C(R8b)2、＝C(R8b)(OR8b)、或＝C(R8b)(NHR8b)；
L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；或者，R8和R8a与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元的单环环烷基；
R8独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，一端修饰或未修饰的聚乙二醇，单糖，二糖，氨基酸，3-20个氨基酸残基组成的多肽，或
R8a选自氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基；
R8b选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，-L1-R8，-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1-2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，和-L1-OP(O)(O-R8)2；
进一步，所述R8、R8a或R8b中取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基烷基，取代的杂环烷基烷基，取代的芳基烷基，或取代的杂芳基烷基被1到3个R14基团独立取代在任意位置，所述取代基选自-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基；其中，R14中取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6烯基，取代的C2-6炔基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，或取代的杂环烷基被1到3个取代基独立取代，所述取代基选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基，和氨基；
独立地为＝O，＝S，＝N(R6)，or＝N(OR6)；
R6和R6a各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基烷基，环烷基烷基，芳基烷基，或杂芳基烷基，或R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基；
r为1到8的整数；和
m为0，1，2，或3。
2.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，选自＝O，＝S，＝N(R8b)，或＝N(OR8b)，其中R8b的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8b为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，-L1-R8，-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1-2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，或-L1-OP(O)(O-R8)2；
其中L1和R8的定义如权利要求1所述，并且进一步R8b中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求1到3任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，或
其中R8a的定义如权利要求1所述，并且进一步R8中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1到4任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8a为氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，并且R8a中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到6-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。
6.根据权利要求1到5任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A环中的Z1，Z2，Z3，Z4，和Z5选自(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C；(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C；和(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C。
7.根据权利要求6所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为CR4，和A环中的Z1，Z2，Z3，Z4和Z5选自1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C，并且R4的定义如权利要求1所述。
8.根据权利要求6所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为N，A环中Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。
9.根据权利要求1到8任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R4为氢，氟，羟基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基。
10.根据权利要求1到9任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为CH，键α为单键。
11.根据权利要求1到10任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，B环为苯环。
12.根据权利要求1到10任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，B环为噻吩环，吡啶环，或嘧啶环。
13.根据权利要求1到12任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R9为氢，卤素，取代或未取代的C1-4烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基；其中，所述取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷氧基为C1-4烷基或C1-4烷氧基被一个或多个取代基取代在任意位置，所述取代基选自卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；进一步，所述R6，R6a和r的定义如权利要求1所述；
R9a为氢，氘，卤素，取代或未取代的C1-4烷基；其中，所述取代的C1-4烷基为烷基被一个或多个基团独立取代在任意位置，所述取代基选自羟基，卤素，和C3-6环烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
15.根据权利要求1到14任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A2中的R5或R5a为氢，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NHS(O)2R6a，-NR6S(O)2R6a，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，其中R6和R6a的定义如权利要求1所述。
16.根据权利要求15所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，-CH(OH)-，-CH(OPO3H)-，-CH(CH3)(OH)-，
17.根据权利要求1到16任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R1为-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。
18.根据权利要求1到17任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R2为-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，或卤代C1-3烷基。
19.根据权利要求1到18任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为取代或未取代的C1-3烷基，取代或未取代的C3-12环烷基，取代或未取代的3-到12-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C7-10三环桥环基，或取代或未取代的7-到10-元杂环烷基，进一步，所述取代的C1-3烷基，取代的C3-12环烷基，取代的3-到12-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C7-10三环桥环基，或取代的7-到10-元杂环烷基被一个或多个R10基团取代，R10的定义如权利要求1所述。
20.根据权利要求1到18任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为取代或未取代的双环[2.2.1]庚基，取代或未取代的(1R,5S)-双环[3.2.1]辛基，或取代或未取代的十氢萘基，进一步，所述取代的双环[2.2.1]庚基，取代的(1R,5S)-双环[3.2.1]辛基，或取代的十氢萘基被一个或多个R10基团取代，R10的定义如权利要求1所述。
21.根据权利要求1到18任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚基，取代或未取代的2-氧杂双环[2.2.1]庚基，取代或未取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，取代或未取代的(1R,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛基，取代或未取代的(1R,5S)-3-氧杂双环[3.2.1]辛基，取代或未取代的(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，取代或未取代的(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，取代或未取代的奎宁环基，取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.2]辛基，或取代或未取代的2-氮杂金刚烷基，所述取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚基，取代的2-氧杂双环[2.2.1]庚基，取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，取代的(1R,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛基，取代的(1R,5S)-3-氧杂双环[3.2.1]辛基，取代的(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，取代的(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，取代的奎宁环基，取代的2-氮杂双环[2.2.2]辛基，或取代的2-氮杂金刚烷基被一个或多个R10基团取代，R10的定义如权利要求1所述。
22.根据权利要求1到18任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为取代或未取代的金刚烷基，所述取代的金刚烷基被一个或多个R10基团取代，R10的定义如权利要求1所述。
23.根据权利要求1到22任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R10独立地为-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-N(R8)-L-R8b，-L-R8b，-O-L-R8，-L-C(O)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-S(O)2R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b和-L-N(R8)S(O)2R8b，其中，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的芳基，取代的杂芳基被1到3个R13基团取代；进一步，R7，L和R13的定义如权利要求1所述，R8，R8b的定义如权利要求1，3或4所述。
24.根据权利要求1到23任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R10中取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-4烷基；R10中取代或未取代的烷氧基优选为取代或未取代的C1-4烷氧基；R10中取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-10芳基；R10中取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5-到10-元杂芳基；R10中取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-8环烷基；R10中取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5-到8-元杂环烷基；R10中取代或未取代的环烷基烷基为取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基；R10中取代或未取代的杂环烷基烷基为取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基；R10中取代或未取代的芳基烷基为取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基；R10中取代或未取代的杂芳基烷基为取代或未取代的5-到10-元杂芳基C1-4烷基；R10中取代或未取代的三环桥环基为取代或未取代的金刚烷基；其中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代的5-到10-元杂芳基C1-4烷基，或取代的金刚烷基被1到3个R13基团取代，R13的定义如权利要求1所述。
25.根据权利要求24所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R13独立地为F，Cl，Br，-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，C1-4烷硫基，C3-8环烷基，-C(O)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基，或取代或未取代的5-到8-元杂环烷基；
其中，R6，R6a，和r的定义如权利要求1所述，进一步取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基，取代的苯基，取代的5-到6-元杂芳基，取代的C3-8环烷基，或取代的5-到8-元杂环烷基被1奥3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基独立地取代在任意位置。
26.根据权利要求1到25任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R14独立地为F，Cl，Br，-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，C1-4烷硫基，C3-8环烷基，-C(O)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基，或取代或未取代的5-到8-元杂环烷基；
其中R6，R6a和r的定义如权利要求1所述，并且，其中取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基，取代的苯基，取代的5-到6-元杂芳基，取代的C3-8环烷基，或取代的5-到8-元杂环烷基被1到3个选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基和氨基的取代基独立地取代在任意位置。
27.根据权利要求1到26任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R6和R6a分别独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-8环烷基，5-到8-元杂环烷基，C6-10芳基，5-到6-元杂芳基，5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，C3-8环烷基C1-4烷基，C6-10芳基C1-4烷基，或5-到6-元杂芳基C1-4烷基；或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基。
28.根据权利要求1到27任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，为＝O，＝S，＝N-OH，or＝NH。
29.根据权利要求1到28任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，L1为-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-。
30.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R10为氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，环己基氧基，苯氧基，苄氧基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四氮唑基，羧基，-OH，-NO2，-NH2，-NHC(O)CH3，-C(O)NH2，-CN，-OCF3，-CF3，-CH2OH，-CH2NH2，-OP(O)(OH)2，
31.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R10a为
32.根据权利要求1～31任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为
33.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为：
1)如式(IA)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
2)如式(IB)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
3)如式(IC)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
4)如式(ID)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
Y，Y1，X和X1独立地为C或N；p为1或2；
Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，U，键α，A1，A2，R10，n和t的定义如权利要求1所述。
34.根据权利要求33所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，Z和Z2为C，Z1为N，并且，Z3、Z4其中一个为N，另一个为C。
35.根据权利要求33或34任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，键α为单键，式(IA)-(ID)中U为CR4，R4的定义如权利要求1所述。
36.根据权利要求35所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为：
1)如式(IA-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IB-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X和X1分别独立地选自C或N；p为1或2；R1，R2，R4，R10，A1，A2和n如权利要求1所述。
37.根据权利要求36所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为：
1)如式(IE)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IF)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X和X1分别独立地选自C或N；
R1，R2，R4，R10，A1，A2和n的定义如权利要求1所述；
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合。
38.根据权利要求33到37任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R4为氢，羟基，氟，或甲基。
39.根据权利要求33到38任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，式(IA)，(IA-1)，(IB)，(IB-1)，(IE)和(IF)中X和X1为C；或者(IC)和(ID)中Y和Y1为C。
40.根据权利要求33到38任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，式(IA)，(IA-1)，(IB)，(IB-1)，(IE)和(IF)中X和X1其中一个为N，另一个为C。
41.根据权利要求33到40任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R1为-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，卤代C1-3烷氧基，或卤代C1-3烷基。
42.根据权利要求33到41任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R2为-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，或卤代C1-3烷基。
43.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为如式(IF-1)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为氢或卤素；
R10独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或-L-R8，其中，取代的烷基，芳基，和杂芳基可以被1，2或3个R13取代，进一步R8和R13的定义如权利要求1所述；
A1和A2的定义如权利要求1所述；
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合。
44.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为：
1)如式(IG)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IH)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X，X1，Y和Y1分别独立地选自C或N；
R1，R4，R10，n，A1，和A2的定义如权利要求1所述。
45.根据权利要求44所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R4为氢，羟基，氟，或甲基。
46.根据权利要求33到45任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。
47.根据权利要求33到46任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A2为-CHF-，-CH(CN)-，-CH(COOH)-，
48.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐为：
1)如式(IJ)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，或者
2)如式(IK)所示化合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
X，X1，Y和Y1分别独立地为C或N；
Z，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R2，R3，R5，t和n的定义如权利要求1所述；
*标注的碳原子的立体异构构型分别为(S，S)，(S，R)，(R，S)，(R，R)。
49.根据权利要求44到48任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，Y，Y1，X和X1均为C。
50.根据权利要求44到49任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，n为2，并且R1独立地选自-OH，-SH，-CN，氢，卤素，氨基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基。
51.根据权利要求48到50任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，t为2，并且R2独立地选自-OH，-SH，-NH2，氢，卤素，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基，和卤代C1-3烷基。
52.根据权利要求48到51任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，Z和Z2为C，Z1为N，并且Z3和Z4其中一个为N，另一个为C。
53.根据权利要求48到52任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R5独立地为H，OH，烷基，-OR6，和-OP(O)(O-R6)2，其中R6为H或烷基。
54.根据权利要求48到53任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为未取代的金刚烷基或者被1到2个R10取代的金刚烷基，R10的定义如权利要求1所述。
55.根据权利要求48到53任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R3为未取代的2-氮杂金刚烷基或者被1到2个R10取代的2-氮杂金刚烷基，R10的定义如权利要求1所述。
56.根据权利要求33到55任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R10独立地为-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-N(R8)-L-R8b，-L-R8,-O-L-R8，-L-C(O)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-S(O)2R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b和-L-N(R8)S(O)2R8b，其中，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的芳基和取代的杂芳基被1，2或3个R13基团取代，进一步R7，R8，R8b和R13的定义如权利要求1所述。
57.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
58.一种药物组合物，其包括1)如权利要求1到57任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的辅料。
59.一种通过抑制哺乳动物体内的IDO1和/或TDO2来治疗疾病的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗所需量的(1)如权利要求1到57任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，或(2)如权利要求58所述的药物组合物。
60.如权利要求59所述的方法，进一步包括给予哺乳动物治疗所需剂量的其它种类的治疗剂，所述治疗剂可以在如权利要求1到57任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，或如权利要求58所述的药物组合物之前，期间或者之后给予。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述的其它种类的治疗剂选自抗微管剂，烷基化试剂，拓扑酶I/II抑制剂，铂类化合物，抗代谢剂，免疫治疗剂，信号转导通路抑制剂，和血管生成抑制剂。
62.如权利要求59到61任一项所述的方法，其中通过抑制哺乳动物体内的IDO1和/或TDO2来治疗的疾病为癌症，病毒感染，或自身免疫性疾病。
63.如权利要求59到62任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
CN201680009246.2A 2015-02-16 2016-02-03 稠环化合物、其药物组合物及应用 Active CN107438611B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015100861861 2015-02-16
CN201510086186 2015-02-16
CN201510555406.0A CN105884828A (zh) 2015-02-16 2015-09-02 多环化合物、其药物组合物及应用
CN2015105554060 2015-09-02
PCT/CN2016/073258 WO2016131380A1 (en) 2015-02-16 2016-02-03 Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107438611A true CN107438611A (zh) 2017-12-05
CN107438611B CN107438611B (zh) 2019-10-29

Family

ID=56688742

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510555406.0A Pending CN105884828A (zh) 2015-02-16 2015-09-02 多环化合物、其药物组合物及应用
CN201680009246.2A Active CN107438611B (zh) 2015-02-16 2016-02-03 稠环化合物、其药物组合物及应用
CN201610078439.5A Active CN105884780B (zh) 2015-02-16 2016-02-03 多环化合物、其药物组合物及应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510555406.0A Pending CN105884828A (zh) 2015-02-16 2015-09-02 多环化合物、其药物组合物及应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610078439.5A Active CN105884780B (zh) 2015-02-16 2016-02-03 多环化合物、其药物组合物及应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10202388B2 (zh)
EP (1) EP3259272A4 (zh)
JP (1) JP6553748B2 (zh)
KR (1) KR102050150B1 (zh)
CN (3) CN105884828A (zh)
AU (1) AU2016222140B2 (zh)
CA (1) CA2976670A1 (zh)
WO (1) WO2016131381A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107488179A (zh) * 2016-06-11 2017-12-19 鲁南制药集团股份有限公司 含桥环的咪唑醇衍生物
CN107663159A (zh) * 2016-07-29 2018-02-06 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
CN108424414A (zh) * 2017-12-08 2018-08-21 苏州国匡医药科技有限公司 一类含杂环的吲哚胺2，3-双加氧酶调节化合物及其在药学中的用途
CN112384283A (zh) * 2018-07-06 2021-02-19 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
CN107488179B (zh) * 2016-06-11 2024-06-07 鲁南制药集团股份有限公司 含桥环的咪唑醇衍生物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
US10358451B2 (en) * 2015-04-12 2019-07-23 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as IDO and TDO inhibitors
WO2017075341A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Scifluor Life Sciences, Inc. Fused imidazole derivatives as ido/tdo inhibitors
CN108884104B (zh) * 2016-02-19 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
EP3418282A4 (en) * 2016-02-19 2019-01-09 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. TRICYCLIC COMPOUND AS IMMUNOMODULATOR
CN107312005B (zh) * 2016-04-27 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用
WO2018028491A1 (zh) * 2016-08-09 2018-02-15 苏州国匡医药科技有限公司 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CN107383024B (zh) * 2016-09-12 2018-06-08 广州必贝特医药技术有限公司 含咪唑稠合三环类化合物及其应用
CN110382500B (zh) * 2017-03-21 2021-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido和tdo双重抑制剂的脲类化合物
CN107176956B (zh) * 2017-05-31 2019-11-12 成都海博锐药业有限公司 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途
CN111263763B (zh) * 2017-08-18 2021-02-19 正大天晴药业集团股份有限公司 一种三并环化合物的结晶
JP2021515043A (ja) * 2018-02-26 2021-06-17 南京薬捷安康生物科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｔｒａｎｓｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ペプチジルアルギニンデイミナーゼ阻害剤及びその使用
CN108467365B (zh) * 2018-03-12 2021-05-04 郑州工程技术学院 一种ido酶抑制剂化合物及其制备方法与应用
CN113194715B (zh) * 2018-10-31 2024-03-19 赫曼尼根公司 用于治疗癌症的材料和方法
CN113195492B (zh) * 2018-12-12 2022-07-08 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途
CN111635373B (zh) * 2019-03-01 2022-07-12 山东轩竹医药科技有限公司 多环磺酰胺类RORγ调节剂
CN111620788B (zh) * 2020-04-20 2022-09-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
CA3229664A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 William A. DONALDSON Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists
CN114236024B (zh) * 2021-12-07 2023-12-29 江苏宝众宝达药业股份有限公司 一种同时测定4-氟-3-硝基苯腈及其异构体含量的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999000390A1 (fr) * 1997-06-25 1999-01-07 Adir Et Compagnie Nouveaux derives tricycliques de benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN103547579A (zh) * 2011-04-15 2014-01-29 新联基因公司 用作ido抑制剂的稠合咪唑衍生物
WO2014159248A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
CN108026098A (zh) * 2015-04-12 2018-05-11 杭州英创医药科技有限公司 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010086005A (ko) 1998-11-06 2001-09-07 스타르크, 카르크 트리사이클릭 피라졸 유도체
JP2001048786A (ja) * 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
CN100396670C (zh) * 2002-05-15 2008-06-25 詹森药业有限公司 作为pdfg受体抑制剂的n-取代的3-氨基苯并环戊二烯并吡唑及药用组合物和用途
US8541595B2 (en) * 2008-11-13 2013-09-24 Merch Sharp & Dohme Corp. Imidazoisoindole neuropeptide S receptor antagonists
CN103172648B (zh) * 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
EP3189054B1 (en) * 2014-09-05 2019-07-24 Merck Patent GmbH (1-fluoro-cyclohex-1-yl)-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999000390A1 (fr) * 1997-06-25 1999-01-07 Adir Et Compagnie Nouveaux derives tricycliques de benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN103547579A (zh) * 2011-04-15 2014-01-29 新联基因公司 用作ido抑制剂的稠合咪唑衍生物
WO2014159248A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
CN108026098A (zh) * 2015-04-12 2018-05-11 杭州英创医药科技有限公司 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107488179A (zh) * 2016-06-11 2017-12-19 鲁南制药集团股份有限公司 含桥环的咪唑醇衍生物
CN107488179B (zh) * 2016-06-11 2024-06-07 鲁南制药集团股份有限公司 含桥环的咪唑醇衍生物
CN107663159A (zh) * 2016-07-29 2018-02-06 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
CN108424414A (zh) * 2017-12-08 2018-08-21 苏州国匡医药科技有限公司 一类含杂环的吲哚胺2，3-双加氧酶调节化合物及其在药学中的用途
CN112384283A (zh) * 2018-07-06 2021-02-19 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
CN112384283B (zh) * 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018510208A (ja) 2018-04-12
CA2976670A1 (en) 2016-08-25
KR102050150B1 (ko) 2019-11-28
KR20170138998A (ko) 2017-12-18
AU2016222140B2 (en) 2019-10-24
CN107438611B (zh) 2019-10-29
CN105884828A (zh) 2016-08-24
US20180022752A1 (en) 2018-01-25
EP3259272A1 (en) 2017-12-27
AU2016222140A1 (en) 2017-09-07
US10202388B2 (en) 2019-02-12
CN105884780A (zh) 2016-08-24
WO2016131381A1 (en) 2016-08-25
EP3259272A4 (en) 2018-03-21
JP6553748B2 (ja) 2019-07-31
CN105884780B (zh) 2019-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107438611B (zh) 稠环化合物、其药物组合物及应用
JP6419990B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN102448956B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN104470940B (zh) 2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂*及其治疗癌症的用途
CN107556244A (zh) 并环化合物、其药物组合物及应用
CN110872289A (zh) 作为IDO1和/或TDO抑制剂的新颖的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
CN109071423A (zh) 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
TWI702223B (zh) 多烯巨環內酯衍生物
TW201910328A (zh) 雜環化合物
CN105339351A (zh) 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
TW202043196A (zh) 雜環化合物及其用途
CN109069869A (zh) 双环pad4抑制剂
TW201609751A (zh) 雜環化合物
CN107674013A (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN105263924B (zh) Cxcr7受体调节剂
CN107663159A (zh) 多环化合物、其药物组合物及应用
TWI598348B (zh) 雜環化合物及其用途
CN113164475A (zh) Dyrk1a的大环抑制剂
CN107001279A (zh) Cxcr7受体调节剂
CN110156656A (zh) 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110248949B (zh) 免疫蛋白酶体抑制剂
CN107922407A (zh) 呼吸道合胞病毒抑制剂
WO2016131380A1 (en) Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
WO2023109959A1 (zh) Cdk9抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant