CN107488179B - 含桥环的咪唑醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及含有桥环结构的咪唑醇衍生物，该衍生物可用于制备治疗具有吲哚胺2,3‑双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物。本发明还还涉及用于制备该衍生物及其中间体的方法。

Description

含桥环的咪唑醇衍生物
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及含桥环的咪唑醇衍生物及其制备方法和用途。
背景领域
吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。吲哚胺2，3-双加氧酶的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，吲哚胺2，3-双加氧酶依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞吲哚胺2，3-双加氧酶的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。吲哚胺2，3-双加氧酶已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
研究发现吲哚胺2，3-双加氧酶与人体的许多生理过程相关，1998年，Munn等的研究揭示胎儿能够与其基因型不同的母体安全度过孕期而不被排斥是因为胎盘的合胞体滋养层细胞合成吲哚胺2，3-双加氧酶，后者通过血流抑制母体T细胞排斥胎儿的反应。他们进一步给妊娠小鼠皮下植人了含有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制物1一甲基色氨酸的缓释胶囊后，胚胎遭排斥而流产(Munn DH，Zhou M，Attwood JT，et al。Prevention of allogeneicfetal rejection by tryptophan catabolism。Scienice，1998，281(5380)：1191-3)。此外，一些由异常免疫应答所致的疾病如移植排斥反应、自身免疫性疾病也与吲哚胺2，3-双加氧酶息息相关。
尽管近年来肿瘤的治疗手段已经取得了巨大的进步，但临床疗效依然无法令人满意。免疫逃逸是肿瘤发生与转移的主要生物学机制之一，已经成为影响肿瘤治疗效果的重要因素。吲哚胺2，3-双加氧酶作为一种免疫调节酶，可以有效地抑制T细胞功能、增强Treg细胞功能以及诱导NK细胞功能紊乱，而肿瘤细胞可以利用这些机体固有的免疫调节机制来逃避免疫系统的识别与杀伤(贾云泷，王郁。中国肿瘤生物治疗杂志，2004，21(6)：693-7)。为了使肿瘤患者能够从治疗中获得最佳收益，针对肿瘤免疫逃逸来合理地调整治疗策略已经势在必行。本发明中的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂可有效调节患者的免疫系统，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，对大部分的自发性肿瘤均具有良好的治疗效果。基于对免疫系统的调节作用，本发明中的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂除了可对肿瘤进行治疗外，还可以对与免疫有关的其它疾病如慢性感染及艾滋病进行治疗。
吲哚胺2，3-双加氧酶与神经系统疾病也密切相关，它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁、焦虑等精神疾病，也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积，这与神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发生密切相关。吲哚胺2，3-双加氧酶至少可通过两种机制影响脑的功能：1)在炎症反应时通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟色胺水平降低，导致抑郁；2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积。(孔令雷，匡春香，杨青。中国药学化学杂志，2009，19(2)：147-154)。
发明内容
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，r1为八元双环；
r2为五元或六元或七元环，即s取0或1或2；
a为双键；a的位置位于的r1上的价键合理的任何位置；a的个数为0或1或2或3；
R为r1上的价键合理的任何位置的取代基；R的个数为n′为0-12中的整数；
各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝S、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，或＝(螺环-(3-10元杂环基))，
或
各R独立选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；
其中，所述卤素选自F，Cl，Br，I；
R1选自CN，OH，C(O)OH，C(O)H，酰胺基，氨酰基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷氧基或至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；
L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))被一个或多个R2取代；
或
选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，杂烷基，烯基，炔基，杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基；
A选自N、S、P、O；其中，N、P被L00取代，S被L00或一个或两个＝O取代；
n选自0-6的整数；杂原子取O、N或S。
R2～R12、L00分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，烯基，炔基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C3-12环烯基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。
具体的：
R2～R12分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
L00分别独立选自H，NH2，OH，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
在一些方案中，式I中的各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，或＝(螺环-(3-12元杂环基))，
或
各R独立选自以下单键取代基中的任意独立的一种或两种：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
一些方案中，式I中的R1选自OH，C(O)OH，C(O)H，酰胺基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、氨基、芳基、羧基取代的C1-6烷基或C1-6环烷基或芳基或杂芳基，被C1-6烷基、C3-12环烷基，C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。
在一些方案中，式I中的R1选自CN，OH，C(O)OH，C(O)H，酰胺基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、氨基、芳基、羧基取代的C1-6烷基或C1-6环烷基或芳基或杂芳基，被C1-6烷基、C3-12环烷基，C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基。
在一些方案中，式I中的R1选自OH，C(O)H，氨基，羧基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、氨基、羧基取代的C1-6烷基。
在一些方案中，式I中的R1选自OH。
在一些方案中，式I中的L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-12元杂环基))，其中，＝(螺环-(3-12元杂环基))中的杂环中含有至少一个N或O或S；
或
选自以下单键取代基：H，OH，C(O)H，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C 3-12环烷基或芳基或杂芳基。
在一些方案中，式I中的L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-(3-10元杂环基))中的杂环中含有至少一个N或O或S。
在一些方案中，式I中的A选自N、S、O；其中，N、P被L00取代，S被L00或一个或两个＝O取代。
在一些方案中，式I中的杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪。
在一些方案中，式I中的C3-12杂环基选自呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、嘌呤、吲哚、苯并咪唑、吡咯啉、吡咯烷、吡喃、二氧五环、二氧六环、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、三氮唑、吗啉、哌啶、哌嗪。
本发明没有提及的取代或取代基数量为0的，均默认为用H达到价键合理的条件。
具体的，
上述式I结构式中，A为O，L0选自H，结构式如式II：
其中，NH2，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，脲基，C1-10烷基，C3-12环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或芳基或杂芳基；杂原子取O、N或S。
上述式I结构式中，L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))被一个或多个R2取代；
或
选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，杂烷基，烯基，炔基，杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
式I结构式中，A为O，L0为独立的R，结构式如式III：其中，与O相连的R选自H，C1-6烷基，C3-12环烷基，杂烷基，杂环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或芳基或杂芳基。
上述式I结构式中A为N，L0选自以下双键取代基：＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)、＝(螺环-(3-12元杂环基))，＝杂芳基，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝(螺环-(3-12元杂环基))，＝杂芳基被一个或多个R2取代；结构式如下：
其中，式V中，r3环中的q取0或1或2或3或4或5；R2分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；
当R2取有或没有取代的芳基、杂芳基、C1-6环烷基、C1-6杂环烷基时，R2与r3环是单键键接或并体键接；所述的并体键接是指共用两个原子及该两原子间的共价键；
p取1或2或3或4或5；杂原子B为N或O或S，其数量为0或1或2，其位置为环上的α、β、γ、δ和ε位中的任意一个或二个；b为双键，其个数取0或1或2，其位置为环上的价键合理的任意位置。
上述式I结构式中A为N，N被一个L00取代，结构式如下：
L0、L00分别独立选自以下单键取代基：H，OH，C(O)OH，C(O)H，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基；L00选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，C1-6烷基，C3-12环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
上述式II、式III、式V、式VI中R1均为羟基，与R1同一个碳原子上的R2为氢，式II中L0为氢，其结构式分别为式式VII、式VIII、式XI、式IX：
其中，各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-8环烷基)，或＝(螺环-(3-8元杂环基))，其中各R2独立为H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、或3-8元杂环基，
或
各R独立选自以下单键取代基中的任意独立的一种或几种：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。
式I化合物中，A为N，L0为(R)yHx-1，结构式为式X：其中，x取1或2或3；y取0或1或2；各R为独立选择。
式I化合物中，R取单取代，分别为L1-L8，结构式为式XII：
其中，L1～L12独立选自于H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。
式I中，R1取羟基，与R1在同一碳原子上的R2取氢，R取单取代，分别为L1-L12，结构式为式XIII：其中，C1为R或S构型；C2为R或S构型；C3为R或S构型。
式I中，R1取羟基，与R1在同一碳原子上的R2取氢，R取单取代，分别为L1-L12，结构式为式XIV其中，R2独立选自于H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；
在一些方案中，式XIV中R2分别独立选自：H，OH，C1-6烷基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基。
在一些方案中，式XIV中R2选自芳基、至少含一个N或O或S的3-8元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-10元杂环基，其中，芳基、至少含一个N或O或S的3-8元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-10元杂环基各被一个或多个L1取代。
在一些方案中，式XIV中R2选自芳基、五元或六元或七元至少含一个N或O或S的杂芳基、单环C5-8环烷基、单环C5-8环烯基、五元或六元单环杂环基，或(单环C5-8环烷基)C1-6烷基，其中，上述基团各被一个或多个L1任选且独立地取代。
在一些方案中，式XIV中R2选自芳基或五元或六元至少含一个N或O或S的杂芳基，其中，上述基团各被一个或两个L1任选取代。
在一些方案中，式XIV中R2选自任意位的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基以及上述基团各被一个或多个L1任选且独立地取代。
式I中，A取O，n′取4，r3上的R取单取代，分别为L1、L2、L5、L6，结构式为式XV：其中，L1、L2、L5、L6分别独立选自于H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C1-6杂烷基，C3-8杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烯基芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。
本发明公开了上述的各通式化合物中的具体物质代表：/>
/>
/>
/>
本发明的通式以及通式合成方法中可以衍生出不限于这些具体物质，且在本发明的通式和通式合成方法的指导下，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可得到的具体化合物，均在本发明范围内。
本发明提供上述式IX化合物的合成方法，即通用合成方法一，步骤如下：
i)M1与氯化物反应以得到M2；
所述的氯化物选自三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、碳酰氯、氯化亚砜中的至少一种；
ii)M2与2a反应以得M3；
iii)M3与3a在碱存在条件下反应以得M4；
所述的碱选自烷基锂、环烷基锂或芳基锂；进一步选自甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、戊基锂、己基锂、环己基锂、叔辛基锂、正二十烷基锂、苯基锂、甲基苯基锂、丁基苯基锂、萘基锂、丁基环己基锂；更进一步选自正丁基锂、叔丁基锂或己基锂；碱的溶剂选自己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯中的至少一种；
iv)M4在强碱存在下与4a反应以得M5；
其中，n＝1；s为0或1或2；R4取H；强碱选自烷基金属锂化合物，芳香基碱金属化合物，芳香烷基碱金属化合物，胺基锂化合物，碱金属氢化物，脂肪醇碱金属盐；进一步选自NaH，Ph3CNa，乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾；烷基丁基锂，苯基锂；，二异丙基胺基锂(LDA)，六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)；
v)M5在酸存在下成环、去保护以得M6；
所述的酸选自醇酸，芳香酸，烯酸，饱和脂肪酸，酚；进一步选自乙酸、丙酸、丁酸、乙醇酸，乳酸，苯甲酸，苯乙酸，丙烯酸，油酸，柠檬酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸；
vi)M6用还原剂还原得目标化合物XI；
其中，所述的还原剂选自NaBH4、KBH4、NaBH4/LiCl；
本发明所提供的方法仅为实现合成式XI化合物的一种途径，其中所述的M6、M5、M4、M3均为独立的，不限于本发明的方法所制备而得。
未经特别说明，本发明上述或下述的各步反应所选用的溶剂为本领域常规溶剂，其选用原则是溶解反应物但不参与反应，萃取产物或使相应产物在其中结晶与杂质分离，如水、卤代烷烃、烷胺、脂肪烃类、酯类、醇类、芳香烃类、醚类、杂环类溶剂；具体选自，但不限于这些溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、甲苯及其中至少两种的混合。
未经特别说明，本发明上述或下述的各反应中，当反应物有过量时，反应终止可采用加入可与过量反应物反应的物质进行淬灭反应。如在通用合成方法一中，在有的实施例中步骤i可采用水淬灭；步骤ii、iii、iv中采用饱和氯化铵淬灭。
未经特别说明，本发明上述或下述的各反应中，各步反应中的产物的纯化方式选自萃取、结晶、除溶剂、柱层析；其操作均为本领域常规技术，本领域技术人员能够根据具体情况进行处理。
本发明提供上述式VII化合物的合成方法，即通用合成方法二，步骤如下：
i)M6在酸性条件下加热，水解得到M7；
所述的酸(H+)选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；加热温度为25-150℃；
ii)M7用还原剂还原得目标化合物VII；
该还原步骤所用还原剂同通用合成方法一中的步骤vi)。
本发明所提供的方法仅为实现合成VII的一种途径，其中所述的M7不限于本发明的方法所制备而得。
本发明提供上述化合物本发明提供上述式VIII化合物的合成方法，即通用合成方法三，步骤如下：
i)M7与ROH反应得到M8；
所述的R选自C1-6烷基，C3-12环烷基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或芳基或杂芳基；
在酯化过程中，采用酸或碱做催化剂；采用分离出生成的水的方式更有利于反应的正向进行；分离生成水的方式可选自加入吸水剂或蒸除水分的方式；在有的实施例中采用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为吸水剂和催化剂。
ii)M8用还原剂还原得目标化合物VIII；
该还原步骤所用还原剂同通用合成方法一中的步骤vi)。
本发明提供上述化合物本发明提供上述式M8化合物的另一种合成方法，步骤如下：
M9与醇反应生成M8。
本发明所提供的方法仅为实现合成VIII的一种途径，其中所述的M7、M8、VIII不限于本发明的方法所制备而得。
本发明提供上述式X化合物的合成方法，即通用合成方法四，步骤如下：
i)M7与氯化物反应得到M9；
所述的氯化物选自三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、碳酰氯、氯化亚砜、三甲基氯硅烷，α，α，α-三氯甲苯中的至少一种；
ii)M9与NHx(R)y反应得到M10；
NHx(R)Y中的x取1或2或3；y取0或1或2；各R为独立选择；
iii)M10用还原剂还原得目标化合物VIII；
该还原步骤所用还原剂同通用合成方法一中的步骤vi)。
本发明所提供的方法仅为实现合成VIII的一种途径，其中所述的M7、M9、M10、VIH不限于本发明的方法所制备而得。
本发明提供上述式XI化合物的合成方法，即通用合成方法五，步骤如下：
i)M9与5a反应得到M11；
所述的5a为
ii)M11用还原剂还原得目标化合物XI；
该步骤所用还原剂同通用合成方法一中的步骤vi)。
本发明所提供的方法仅为实现合成IX的一种途径，其中所述的M11、IX不限于本发明的方法所制备而得。
本发明提供上述式XI化合物的另一种合成方法，即通用合成方法六，步骤如下：
i)M7与5a在缩合剂存在下反应得到M11；
其中，所述的缩合剂选自HBTU、DMC、HOBT、HOBT/EDCI、HATU、HATU/DIEPA、DCC、CDI、异丙基氯甲酸酯；其结构式分别如下：
所述的碱为有机碱，在一些实施例中选为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二乙胺(DEA)或三乙胺(TEA)。
ii)M11用还原剂还原得目标化合物IX；该还原步骤所用还原剂同通用合成方法一中的步骤vi)。
本发明所提供的方法仅为实现合成XI的一种途径，其中所述的M11、XI不限于本发明的方法所制备而得。
本发明所用M1-M11是为了叙述通式方便采用的编号，它们在具体实施例中可以将其变形为其它编号，如1，2，3-11等，均是为了方便叙述，是不影响其代表的结构式及其反应方程式的实质属于通式及通式反应方程式的表达。C+数字的组合表述，表示碳原子的个数为数字显示的个数或个数范围，如“C3-12”的表述表示含有碳原子个数为3-12及其间的所有整数。
通式I-XV所涵盖的化合物及其具体物质代表中的手性异构或顺反异构体及异构体间以任何比例的混合物亦涵盖在通式I-XV所涵盖的化合物及其具体物质代表范围内。
本发明提供药物组合物，包含上述化合物，即通式I-XV所涵盖的化合物及其具体物质代表，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸和碱加成盐和溶剂化物。这类药学上可接受的盐包括酸的盐。酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、亚磺酸、甲磺酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、脂肪酸。无毒药物碱加成盐包括碱的盐，这些碱包括钠、钾、钙、镁、铝、铵。
本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，可抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的活性，可用于制备治疗具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物；
所述药物用于治疗癌症、神经退行性病变、抑郁症、焦虑症或与年龄相关的白内障；
其中，所述癌症选自肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌二肾癌、头颈癌、淋巴癌、黑色素瘤或白血病；
所述的神经退行性病变指阿尔茨海默综合症。
活性测试结果显示，本发明所得化合物具有优异的酶抑制活性。在具体实施例中，化合物B1-01与其结构相类似的化合物B0-00相比，活性明显优于化合物B0-00。
体内试验结果表明本发明化合物对肿瘤具有较高的抑制率，对肿瘤的治疗效果明显优于化疗药环磷酰胺及化合物的治疗效果。
在抑制肿瘤试验中，对给药前后小鼠的体重进行测定，测定结果表明本发明中吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂在用于肿瘤治疗时可明显降低药物副作用，显著提高小鼠的生存质量，表现在临床上不仅可提高患者的生存质量，并可大大提高患者的用药依从性及药物的有效性。具体实施例中，对环磷酰胺及本发明中的化合物B1-08给药前后进行了比较，结果显示，与环磷酰胺比较，化合物B1-08可明显促进动物体重的增长，增长量与模型组比较无明显差别。
本发明中的化合物可显著改善动物学习记忆损害，提高学习获得能力和空间记忆能力，对阿尔茨海默综合症等神经退行性疾病具有积极的治疗意义。
本发明中的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂在用于制备治疗具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物时具有如下技术优势：
(1)抗肿瘤作用显著，本发明中的化合物具有明显的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制活性，IC50测定结果显示，活性最高的化合物IC50仅为12nM。化合物B1-08体内试验显示其抑瘤率可达80.23％，明显高于阳性对照药环磷酰胺(58.4％)及化合物B0-01的抑瘤率(66.9％)。
(2)副作用降低，本发明的化合物为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，通过抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的活性逆转T细胞的增殖抑制调节机体的免疫功能，从而完成人体免疫系统对肿瘤细胞的监视及杀伤作用。基于这种特殊的作用机制，此种化合物在抑制肿瘤细胞生长的同时对人体正常细胞的生长无不良影响，因此明显减少了药物副作用。
(3)治疗阿尔茨海默等神经退行性疾病时效果显著，可明显改善动物学习记忆损害，显著提高学习获得能力和空间记忆能力。
具体实施方式：
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步描述，但本发明并不受其限制。且在本发明的通式、通式合成方法及具体的实施方式的指导下，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可得到的具体化合物，均在本发明范围内。本发明实施例中的物质编号如1，2，3-11，是以实施例为单位进行区分的，即编号同为11的物质在不同的实施例中代表的物质是独立的，具体以结构式为准。
以下实施例按通用合成方法一进行合成：
实施例1
B1-01的合成
反应1：
化合物1(1.7g，8.0mmol)溶于30mL二氯甲烷，慢慢加入氯化亚砜(2.86g，24.0mmol)，反应混合物升温到70℃反应2小时。冷却室到室温，减压蒸去溶剂，加入30mL无水四氢呋喃并充分溶解，0℃下加入邻氟苄胺(1.5g，12.0mmol)及三乙胺(1.62g，16.0mmol)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全。加入300mL水淬灭，用二氯甲烷(100mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物3(2.3g，收率60％)。化合物3的检测情况：MS：m/z 320.3[M+1]。
反应2：
化合物3a(2.42g，19.53mmol)溶于30mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷却到-78℃，慢慢滴加1.5M丁基锂正己烷溶液(13mL，19.53mmol)并保持内温-60℃以下。之后将化合物3(1.04g，3.26mmol)溶于10mL无水四氢呋喃的溶液加入反应瓶内并保持内温-60℃以下。-78℃下搅拌反应2小时，用饱和氯化铵淬灭，升到室温。加入200mL水，用二氯甲烷(100mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物4(1.24g，收率92.0％)。化合物4的检测情况：MS：m/z 412.2[M+1]。
反应3：
化合物4(210mg，0.51mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，冰浴下加入30.5mg氢化钠，升到室温搅拌反应1小时。冰浴下将化合物4a(211mg，0.51mmol)溶于5mL无水四氢呋喃的溶液加入反应瓶内。升到室温搅拌反应过夜，用饱和氯化铵淬灭，加入100mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物5(128mg，收率36.0％)。化合物5的MS：m/z 699.3[M+1]。
反应4：
化合物5(126mg，0.18mmol)溶于10mL甲醇，加入1mL冰醋酸，升到90℃搅拌反应过夜，减压蒸去溶剂，加入100mL饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次(50mL×3)，合并有机相萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到化合物6粗产品(160mg)并直接用于下一步反应。化合物6的MS：m/z 458.1[M+1]。
反应5：
化合物6(75mg，0.1mmol)溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(15mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B1-01(13.8mg，收率30％，)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.25(s，1H)，7.96-7.83(m，3H)，7.35-7.17(m，3H)，7.25-7.09(m，4H)，5.75(m，1H)，5.08(s，1H)，4.21-4.09(d，2H)，3.47(m，1H)，2.15-2.01(m，2H)，1.82-1.56(m，6H)，1.46-1.22(m，6H)。
HPLC purity：@214nm98.32％，@254nm98.46％
MS：m/z 460.5[M+1]。
实施例2
B1-02的合成
/>
反应1：
化合物4(200mg，0.51mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，冰浴下加入30.5mg氢化钠，升到室温搅拌反应1小时。冰浴下将化合物4a(215mg，0.51mmol)溶于5mL无水四氢呋喃的溶液加入反应瓶内。升到室温搅拌反应过夜，用饱和氯化铵淬灭，加入100mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物5(138mg，收率39％)。化合物5的MS：m/z 696.5[M+1]。
反应2：
化合物5(125mg，0.18mmol)溶于10mL甲醇，加入1mL冰醋酸，升到90℃搅拌反应过夜，减压蒸去溶剂，加入100mL饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次(50mL×3)，合并有机相萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到化合物6粗产品(161mg)并直接用于下一步反应。化合物6的MS：m/z 440.1[M+1]；
反应3：
化合物6(76mg)溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(15mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B1-02(9mg，收率18％，)。
HPLC purity：@214nm 98.10％，@254nm 98.41％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.95(s，2H)，7.59(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25-7.11(m，7H)，5.63(m，1H)，5.01(m，1H)，4.31(s，2H)，4.02(d，1H)，3.85(d，1H)，3.41(d，1H)，2.71(d，1H)，2.06(d，1H)，1.64(m，3H)，1.50-1.35(m，6H)，1.10(m，3H)。
MS：m/z 456.7[M+1]。
表1其它实施例
/>
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/>
以下实施例按通用合成方法一和二进行合成；即先用通用合成方法一合成酰胺衍生物，然后经水解得到相应的羧酸。酰胺衍生物合成部分可参照通用合成方法一，以下公开采用通用合成方法二酰胺水解成酸的实施例。
实施例28
B2-01的合成
/>
反应1：
化合物6(227mg，0.5mmol)溶于30mL氢溴酸溶液(48％水溶液)，在闷罐中125℃搅拌反应过夜，用氯仿和异丙醇(3∶1)混合溶液(50mL×5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。柱层析得到化合物7(175mg，收率96％)。
MS：m/z 365.5[M+1]。
反应2：
化合物7(37mg，0.1mmol)溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(15mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B2-01(7.7mg，收率21％)。
HPLC purity：@214nm 99.09％，@254nm 99.23％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(a mixture ofdiastereomers)9.27(s，1H)，7.96-7.80(m，2H)，7.79-7.65(m，1H)，7.60-7.44(m，2H)，5.79-5.68(m，1H)，5.11(s，1H)，3.78-3.48(m，3H)，2.16-2.02(m，1H)，2.02-1.87(m，1H)，1.69-1.57(m，6H)，1.49-1.33(m，6H)
MS：m/z 367.4[M+m]。
表2其它实施例
/>
/>
以下实施例按通用合成方法二合成羧酸或按通用合成方法四合成酰氯；然后按通用合成方法三和醇进行酯化反应得到以下各实施例中的化合物。羧酸与酰氯的合成可参照通用合成方法二和四，以下公开采用通用合成方法三酯化成酯的实施例部分。
实施例34
B3-01的合成
/>
反应1：
化合物M7(35.2mg，0.1mmol)溶于5mL无水DCM，加入苯甲醇(32.4mg，0.3mmol)、24.7mg的EDC和12.2mg的DMAP以及一滴二甲基甲酰胺，室温反应过夜，反应液减压旋干。得到化合物M8粗产品(50mg)并直接用于下一步反应。
反应2：
将化合物M844mg溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(15mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋蒸除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B3-0123mg，收率52％)。
HPLC purity：@214nm 98.11％，@254nm98.53％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(a mixture of diastereomers)δ(ppm)7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.33(m，6H)，5.74(m，1H)，5.04(m，1H)，4.58(s，2H)，3.52(m，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.89-1.73(m，6H)，1.52(m，3H)，1.34(m，3H)。
MS：m/z 443.7[M+1]。
实施例35
B3-02的合成
/>
反应1：
化合物7(80mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，慢慢加入氯化亚砜(65mg，0.55mmol)，反应混合物升温到85℃反应2小时。冷却室到室温，减压蒸去溶剂，加入5mL无水四氢呋喃并充分溶解，0℃下加入环己醇(53mg，0.53mmol)及三乙胺(101mg，1.0mmol)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。加入20mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得粗产品化合物10(60mg，收率60％)。
MS：m/z 433.7[M+1]。
反应2：
化合物10粗品溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(30mg，0.79mmol)，室温搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B4-01(12.6mg，收率21％)。
HPLC purity：@214nm 98.12％，@254nm 98.33％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.23(s，1H)，7.89(m，2H)，7.76-7.60(m1H)，7.56-7.35(m，2H)，5.59(d，1H)，5.05(d，1H)，4.29(s，1H)，3.46(s，1H)，2.05(m，1H)，1.88(d，1H)，1.86-1.75(m，11H)，1.55-1.22(m，11H)。
HPLC purity：@214nm 98.74％，@254nm 98.99％
MS：m/z 435.5[M+1]。
表3其它实施例
/>
/>
/>
/>
以下实施例在羧酸的基础上按照通用合成方法四反应得到以下各实施例中的化合物。羧酸合成可参照通用合成方法二，以下公开采用通用合成方法四的实施例部分。
实施例46
B4-01的合成
/>
反应1：
化合物7(89mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，慢慢加入氯化亚砜(65mg，0.55mmol)，反应混合物升温到85℃反应2小时。冷却室到室温，减压蒸去溶剂，得化合物9，然后加入5mL无水四氢呋喃并充分溶解，0℃下加入二甲胺(24mg，0.53mmol)及三乙胺(101mg，1.0mmol)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。加入20mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得粗产品化合物10(62mg，收率65％)。
MS：m/z 413.5[M+1]。
反应2：
化合物10粗品溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(30mg，0.79mmol)，室温搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B4-01(13.9mg，收率20％)。
HPLC purity：@214nm 99.01％，@254nm 99.13％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.20(s，1H)，7.82(s，1H)，7.56(m，1H)，7.03(m，1H)，5.70(d，，1H)，5.06(s，1H)，3.38(m，1H)，3.01(s，6H)，2.37-2.09(m，1H)，2.01(m，1H)，1.78(m，3H)，1.53(m，3H)，1.42(m，3H)，1.23(m，3H)。
HPLC purity：@214nm 98.74％，@254nm98.99％
MS：m/z 416.5[M+1]。
表4
/>
/>
/>
以下实施例在酰氯的基础上按照通用合成方法五或六反应得到以下各实施例中的化合物。羧酸合成可参照通用合成方法二，酰氯的合成可参照通用合成方法四，以下公开采用通用合成方法五或六的实施例部分。
实施例54
B5-01的合成
化合物7(74mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，慢慢加入氯化亚砜(65mg，0.55mmol)，反应混合物升温到85℃反应2小时。冷却室到室温，减压蒸去溶剂，加入5mL无水四氢呋喃并充分溶解，0℃下加入哌啶(45mg，0.53mmol)及三乙胺(101mg，1.0mmol)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。加入20mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得粗产品化合物10(62.4mg，收率68％)。
MS：m/z 418.4[M+1]。
反应2：
化合物10粗品溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(30mg，0.79mmol)，室温搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B4-01(24mg，收率25％)。
HPLC purity：@214nm98.71％，@254nm 98.89％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.25(s，1H)7.74(s，1H)，7.59(s，1H)，7.46(m1H)，7.36-7.25(m，2H)，5.72(m，1H)，5.02(d，1H)，3.80(m，4H)，3.54(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.79(m，3H)，1.76-1.62(m，6H)，1.54-1.41(m，6H)，1.19(m，3H)。
MS：m/z 420.1[M+1]。
实施例55
B5-02的合成
反应1：
化合物7(90mg，0.26mmol)溶于5mL DMF，依次加入化合物7a(26mg，0.39mmol)，O-(7-氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(150mg，0.39mmol)及二异丙基乙基胺(52mg，0.77mmol)，氮气保护下室温反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗品8直接用于下一步反应。
反应2：
化合物8粗品溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(42mg，1.12mmol)，搅拌反应18小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B5-02(31.3mg，收率30％)。
HPLC purity：@214nm 99.10％，@254nm 99.21％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.11(s，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.74-7.48(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，6.93-6，88(m，2H)，5.72(m，1H)，5.05(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.79-1.68(m，6H)，1.49-1.38(d，6H)。
MS：m/z 402.7[M+1]。
表5其它实施例
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实施例70
B0-00的合成
反应1：
化合物1(1.5g，8.0mmol)溶于30mL二氯甲烷，慢慢加入氯化亚砜(2.86g，24.0mmol)，反应混合物升温到70℃反应2小时。冷却室到室温，减压蒸去溶剂，加入30mL无水四氢呋喃并充分溶解，0℃下加入苄胺(1.3g，12.0mmol)及三乙胺(1.62g，16.0mmol)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全。加入300mL水淬灭，用二氯甲烷(100mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物3(1.4g，收率59％)。MS：m/z 295.4[M+1]。
反应2：
化合物3a(2.42g，19.53mmol)溶于30mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷却到-78℃，慢慢滴加1.5M丁基锂正己烷溶液(13mL，19.53mmol)并保持内温-60℃以下。之后将化合物3(958mg，3.26mmol)溶于10mL无水四氢呋喃的溶液加入反应瓶内并保持内温-60℃以下。-78℃下搅拌反应2小时，用饱和氯化铵淬灭，升到室温。加入200mL水，用二氯甲烷(100mL×5)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物4(1.1g，收率88％)。化合物4的检测情况：MS：m/z 386.5[M+1]。
反应3：
化合物4(196mg，0.51mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，冰浴下加入30.5mg氢化钠，升到室温搅拌反应1小时。冰浴下将化合物4a(211mg，0.51mmol)溶于5mL无水四氢呋喃的溶液加入反应瓶内。升到室温搅拌反应过夜，用饱和氯化铵淬灭，加入100mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗产品柱层析得产品化合物5(134mg，收率39％)。化合物5的MS：m/z 674.5[M+1]。
反应4：
化合物5(121mg，0.18mmol)溶于10mL甲醇，加入1mL冰醋酸，升到90℃搅拌反应过夜，减压蒸去溶剂，加入100mL饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次(50mL×3)，合并有机相萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到化合物6粗产品(156mg)并直接用于下一步反应。
反应5：
化合物6(110mg，0.12mmol)溶于5mL甲醇，冰浴下加入NaBH4(15mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，旋转蒸发除去大部分甲醇，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品用pre-HPLC纯化，得到目标化合物B0-00(17mg，收率32％)。
HPLC purity：@214nm 98.30％，@254nm 98.56％
S-20的MS：m/z 434.5[M+1]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.87(s，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.52-7.09(m，8H)，5.30-5.22(d，1H)，4.30-4.27(d，2H)，3.53-2.90(m，2H)，2.67-2.56(m，1H)，2.30-2.10(d，2H)，2.63-2.57(m，1H)，2.19-1.90(m，6H)，1.63-1.24(m，3H)。
实施例71-144吲哚胺2，3-双加氧酶抑制活性检测和IC50的测定
含人吲哚胺2，3-双加氧酶基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提取及纯化均按Littlejohn等报道的方法进行(Takikawa O，Kuroiwa T，Yamazaki F，etal.J.Biol.Chem.1988，263，2041-2048)。在96孔板中将50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)，20mM抗坏血酸盐，20μM亚甲基蓝和纯化的人吲哚胺2，3-双加氧酶蛋白混合，向混合物中加入200μML-色氨酸和抑制剂。反应在37℃下进行60分钟，通过添加30％三氯乙酸来停止反应，并于65℃温育15分钟以使N-甲酰基犬尿氨酸水解为犬尿氨酸，于3400g离心5min以去除沉淀的蛋白，上清液转移到新的96孔板内，加入2％(w/v)的对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液中反应，反应于25℃温育10分钟，并于480nm在分光光度计上读数。没有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂或没有吲哚胺2，3-双加氧酶的作为对照孔，用以测定每种化合物的IC50所必须的非线性回归的参数。非线性回归和IC50值的测定使用GraphPad PRism 4软件进行。IC50小于10μM的化合物在该检验中被认为是有效抑制剂。
表6各化合物的IC50
实施例编号 结构式 IC50(nM)
71 B1-01 12
72 B1-02 18
73 B1-03 15
74 B1-04 16
75 B1-05 13
76 B1-06 17
77 B1-07 14
78 B1-08 20
79 B1-09 12
80 B1-10 18
81 B1-11 13
82 B1-12 16
83 B1-13 18
84 B1-14 18
85 B1-15 18
86 B1-16 15
87 B0-00 1211
88 B0-01 195
表7各化合物的IC50
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实施例143吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的体内抗肿瘤活性测试
1.动物分组及试验方法
取对数生长期的LLC细胞，台盼蓝染色法检测细胞活力，调节活细胞浓度为1×107个/ml，按0.2ml/只，皮下注射到同源C57BL6小鼠体内。一旦肿瘤建立，将小鼠按瘤重和体重随机分成模型组、环磷酰胺(CTX)组、化合物组B0-01、化合物B1-08组，每组10只，CTX组按150mg·kg-1腹腔注射给药，化合物B1-08组、化合物B0-01组灌胃给药，模型组同一时间给予同体积的生理盐水，各组给药频次均为每天一次。给药21天后结束试验。
末次给药24h后称重处死动物，取瘤称重，计算平均抑瘤率(inhibition rate，I)，公式如下：I＝(1-给药组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％
2.数据统计及处理方法
实验数据采用spss16.0，单因素方差one wayANOVA分析，p＜0.05为差异有统计学意义。
3.试验结果及讨论
表8化合物对小鼠体内LLC肿瘤的抑制结果
与模型组相比，##P＜0.01；
与CTX组相比，※P＜0.05；
与B0-01组相比，＄P＜0.05
从表8可以看出，各给药组瘤重与模型组相比均具有显著性差异(P＜0.01)；化合物B0-01组和化合物B1-08组与环磷酰胺组相比具有显著性差异(P＜0.05)；化合物B1-08组与化合物B0-01组相比具有显著性差异(P＜0.05)。此结果表明化合物B1-08对肿瘤的治疗效果明显优于化疗药环磷酰胺及化合物B0-01的治疗效果。
表9化合物对小鼠体重的影响
与环磷酰胺组比较，##p＜0.01
从表9可看出，化合物B1-08组与模型组相比小鼠体重无明显差别，与CTX组比较有显著性差别，此结果说明本发明中的化合物在控制肿瘤生长的同时可增加小鼠的体重，减少了药物副作用，显著提高小鼠的生存质量。临床上可提高患者的生存质量并大大提高患者的用药依从性及药物的有效性。
此外，我们还用小鼠结肠癌Colon26、小鼠肝癌Hepa 1-6、小鼠乳腺癌4T1等细胞株进行了试验，结果显示本发明中的化合物对这些肿瘤均具有显著的抑制作用。
实施例144 Morris水迷宫检测阿尔茨海默小鼠的行为学变化
1.动物分组及试验方法
本发明选用9月龄小鼠根据Richardson等在大鼠双侧海马CA3区单次注射聚集态Aβ1-42的方法制作AD模型，将其随即分为模型组，化合物B0-01组及化合物B1-08组，每组10只，雌雄各半。利用Morris水迷宫进行小鼠行为学分析(荷兰Noldus公司Ethovision XT监测分析软件，Morris水迷宫系统)。水迷宫试验过程分为连续5d的隐藏平台获得试验和第6天的空间探索试验两部分，每次试验前按试验分组和设计剂量给药。每天训练4次，每次使小鼠在不同区域下水，水迷宫按东南西北分为1、2、3、4区域，平台即第5区域，位于第4区域内。每次游泳时间60s，每次训练间隔1h左右，小鼠没有找到平台按60s计算潜伏期。隐藏平台获得试验检测小鼠学习获得能力；空间探索试验检测小鼠空间记忆能力。
2.数据统计及处理方法
利用SPSS16.0软件统计分析，隐藏平台获得试验中的逃避潜伏期采用多重测量的方差分析学习试验是否有效；空间搜索试验中的各象限的游泳时间和穿越目标次数采用单因素方差分析。数据采用均数±标准差，差异显著水平设为双侧P＝0.05。
3.试验结果及讨论
表10各组动物隐藏平台试验中搜索平台潜伏期(s)
与模型组比较，#P＜0.05；
与B0-01组比较，※P＜0.05
表11各组动物平台区域停留时间及次数
与模型组比较，#P＜0.05；
与B0-01组比较，※P＜0.05
从表10和表11可以看出，化合物B1-08可显著改善动物学习记忆损害，显著提高学习获得能力和空间记忆能力，并且其效果明显好于化合物B0-01组。此结果表明，本发明中的化合物在对阿尔茨海默综合症的治疗方面具有巨大的开发价值。

Claims (7)

1.式VI所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1为八元双环；
r2为五元或六元，即s取0或1；
a为双键；a的位置位于的r1上的价键合理的任何位置；a的个数为0；
R为r1上的价键合理的任何位置的取代基；
R的个数为n′为0；
R独立选自以下双键取代基：＝O、＝S、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，或＝(螺环-(3-10元杂环基))，或各R独立选自以下单键取代基：卤素，OH，C(O)OH，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；其中，所述卤素选自F，Cl，Br，I；
R1选自OH；
L0选自 苯基，被卤素、氰基、苯取代的C1-6烷基或苯基；
n选自0-6的整数；R2、R3、R4、R9～R12、L00为H，R5～R8分别独立选自H，卤素，CN；不包括如下化合物：
。
2.如下式所述化合物或其药学上可接受的盐：
。
3.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。
4.如权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求3所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗具有吲哚胺2，3-双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。
5.如权利要求4所述的用途，所述药物用于治疗癌症、神经退行性病变、抑郁症、焦虑症或与年龄相关的白内障。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述癌症选自肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、黑色素瘤或白血病。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述的神经退行性病变指阿尔茨海默病。
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