CN107674013B - 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化合物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的多环化合物具有良好的IDO1抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等。

Description

多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其它免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
尽管本发明公开的如式(I)所示的化合物的活性是通过抑制IDO表现出来的，但是其抑制IDO活性的机制尚未研究透彻，并且也不排除其具有抑制TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)活性的可能性。因此，本发明中所有涉及“IDO抑制剂”均可包括以下含义：IDO抑制剂、TDO抑制剂、或IDO和TDO双抑制剂。
本发明提供了一种多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
Figure BDA0001366522780000021
其中，A环为苯环、或5-6元杂芳环；
B环为5元杂芳环，并且A1、A2、A3和A4为如下任一组合：
1)A1为C、A2为NR4、O或S、A3为CR5、A4为CH或N；
2)A1为C、A2为CR5或N、A3为NR4、O或S、A4为CR5a或N；
3)A1为C、A2为CH或N、A3为CR5、A4为NR4、O或S；
4)A1为N、A2为CR5或N、A3为CR5a或N、A4为N或CR5b；
5)A1为CR5、A2为C、A3为NR4、O或S、A4为NR4或CR5a；
6)A1为CR5、A2为C、A3为CR5a、A4为NR4、O或S；
X1为连接键、-O-、-NR4-或-CR6R6a-；
X2为-C(O)-或-S(O)1-2-；
X3为连接键、-NR4-或-CR6R6a-；并且，当X1为-NR4-，X2为-C(O)-时，X3为-NR4-；
Y为连接键或-(CR6R6a)p-；
U和V分别独立地选自N或CR3；
Z和W分别独立地选自CHR3、NR3、O、C(O)或S(O)2；
L为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基或-(CR6R6a)m-；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-ORb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORb、-N(Rb)C(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基中的一种或多种；
R2或R3分别独立地选自氢、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NR7R8、-OC(O)OR8、-OP(O)(O-R7)2、-OS(O)2(OH)、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2OR8、-S(O)2NR7R8、-S(O)0-2R8、-S(O)2N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(OH)R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)N(R7)S(O)2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)1-2NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)OR8、-N(R7)C(O)NR7R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的芳基；当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R4为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R5、R5a和R5b分别独立地选自H或C1-6烷基；
R6为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)mOH或-(CH2)mN(Rb)2；
R6a为氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)mS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rb)2或-(CH2)mC(O)N(Rb)2；
或者，R6和R6a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；
R7或R8分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；当所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
n、m和p分别独立地为1、2或3；
q和t分别独立地为0、1或2。
所述A环中，所述5-6元杂芳基优选为噻吩基、吡啶基或嘧啶基。
所述R1优选为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)和卤代C1-3烷氧基(例如，三氟甲氧基、二氟甲氧基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述R1更优选为：H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCHF2和-C(O)NH2中的一种或多种。
所述R4优选为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
所述R5优选为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基
所述R5a优选为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
所述R5b优选为H。
所述X1、X3、Y或L中，所述R6优选为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基。
R6中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)mOH或-(CH2)mN(Rb)2。
所述X1、X3、Y或L中，所述R6a优选氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)mS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(Rb)2或-(CH2)mC(O)N(Rb)2；或者，R6a和R6与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基。
所述R6或R6a更优选为H、-CH3、-CF3、-CH2CH3或F。
所述X1优选为连接键。
所述X2优选为-C(O)-、或-S(O)1-2-。
所述X3优选为连接键、或-NH-。
所述X1、X2和X3优选为如下任一组合：
1)X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-；
2)X1为连接键、X2为-S(O)2-、X3为-NH-；
3)X1为-NH-、X2为-S(O)2-、X3为-NH-。
或4)X1为-NH-、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
所述X1、X2和X3更优选为如下任一组合：X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
所述Y优选为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CHF-或-CF2-。
所述L优选为连接键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CHF-或-CF2-。
所述L更优选为连接键或-O-。
R2或R3中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基，更优选为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基；
R2或R3中，所述取代或未取代的芳基优选为取代或未取代的C6-10芳基，更优选为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的四氮唑基；
R2或R3中，所述取代或未取代的环烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基，更优选为取代或未取代的C3-8单环环烷基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂环烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基，更优选为取代或未取代的5-8元单杂环烷基；
当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基。
R2或R3中，所述RA中，所述卤素优选为F、Cl、Br、I；更优选F或Cl。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的烷氧基优选为取代或未取代的C1-4烷氧基；更优选为甲氧基、乙氧基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的烷硫基优选为取代或未取代的C1-4烷硫基；更优选为甲硫基、乙硫基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的芳基优选为取代或未取代的苯基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-6元杂芳基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的环烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基。
R2或R3中，所述RA中，所述取代或未取代的杂环烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基。
R2或R3中，所述RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
R2或R3中，所述R7或R8分别独立地优选为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-3烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基C1-3烷基、取代或未取代的苯基C1-3烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-3烷基；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基。
所述R7或R8中，当所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R3更优选为氢、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、或C1-3烷氧基。
所述R2更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
所述Ra和Rb各自独立地优选自氢、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基C1-3烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基烷基、或5-6元杂芳基C1-3烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基。
所述Ra更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
所述Rb更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式优选为：
Figure BDA0001366522780000061
其中，A环、B环、R1、R2、A1～A4、X1～X3、L、Y、U、W、Z、V、q、t和n的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(I-1)的定义中：
在一些优选实施方案中，所述A1～A4为以下任一组合：
1)A1为C、A2为NR4、O或S、A3为CR5、A4为CH或N；
2)A1为C、A2为CR5或N、A3为NR4、O或S、A4为CR5a或N；
3)A1为C、A2为CH或N、A3为CR5、A4为NR4、O或S。
在一些优选实施方案中，所述A1～A4更为以下任一组合：
1)A1为C、A2为NR4、A3为CR5、A4为CH或N；
2)A1为C、A2为CR5或N、A3为NR4、A4为CR5a或N；
3)A1为C、A2为CH或N、A3为CR5、A4为NR4。
在一些优选实施方案中，所述B环
Figure BDA0001366522780000062
为如下任一结构：
Figure BDA0001366522780000063
Figure BDA0001366522780000071
在一些优选实施方案中，所述B环
Figure BDA0001366522780000072
为如下任一结构；
Figure BDA0001366522780000073
在一些优选实施方案中，X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH(CH3)-。
在一些优选实施方案中，Y为-C(CH3)2-。
在一些优选实施方案中，t为1，q为1。
在一些优选实施方案中，U为CR3，V为CH。
在一些优选实施方案中，Z为CH2，W为CH2。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式优选为：
Figure BDA0001366522780000074
A环、B环、R1、R2、A1～A4、X1～X3、L、Y、U、W、Z、V、q、t和n的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(I-2)的定义中：
在一些优选实施方案中，所述B环
Figure BDA0001366522780000075
优选为如下任一结构；
Figure BDA0001366522780000081
在一些优选实施方案中，X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在一些优选实施方案中，t为1，q为1。
在一些优选实施方案中，U为CH，V为CH。
在一些优选实施方案中，Z为CH2，W为CH2。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000082
其中，W为N或CH；
A2、A3和A4为以下组合：
1)A2为CR5，A3为NR4，A4为N；
2)A2为N，A3为NR4，A4为CR5a；
3)A2为CR5，A3为NR4，A4为CR5a；
4)A2为N，A3为NR4，A4为N；
或5)A2为N，A3为O或S，A4为CH；
R1、R2、R4、R5、R5a、L、X1～X3、Y、U、V、q和n的定义前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(IA)的定义中：
在一些优选实施方案中，A2为CR5，A3为NR4，A4为CR5a。
在一些优选实施方案中，X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH(CH3)-。
在一些优选实施方案中，Y为-C(CH3)2-。
在一些优选实施方案中，q为1。
在一些优选实施方案中，U为CR3，V为CH。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R3为H或羟基。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000091
其中，其中，W为N或CH；R4为H或-CH3；R5为H、甲基、乙基或异丙基；R5a为H、甲基、乙基或异丙基；
R1、R2、R3、L、Y和n的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(IB)的定义中：
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH(CH3)-。
在一些优选实施方案中，Y为-C(CH3)2-。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R3为H或羟基。
在一些优选实施方案中，R5为H或甲基。
在一些优选实施方案中，R5a为H或甲基。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000101
其中，A2、A3和A4为以下组合：
1)A2为NR4，A3为CR5，A4为CH；
2)A2为NR4，A3为N，A4为CH；
3)A2为S，A3为CH，A4为N；
或4)A2为O，A3为CH，A4为N；
R1、R2、R4、R5、L、X1、X2、X3、Y、U、V、W、n和q的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(IC)的定义中：
在一些优选实施方案中，X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH(CH3)-。
在一些优选实施方案中，Y为-C(CH3)2-。
在一些优选实施方案中，q为1。
在一些优选实施方案中，U为CR3，V为CH，R3为H或羟基。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000102
其中，W为N或CH；
R1、R2、R3、R5、L、Y和n的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(ID)的定义中：
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，Y为-CH(CH3)-。
在一些优选实施方案中，Y为-C(CH3)2-。
在一些优选实施方案中，L为连接键。
在一些优选实施方案中，R3为H或羟基。
在一些优选实施方案中，R5为H、甲基、乙基、或异丙基。
在一些优选实施方案中，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R2可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN和-S(O)2CH3中的一种或多种。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000111
其中，A2、A3和A4为以下组合：
1)A2为CH，A3为CH，A4为NR4；
2)A2为CH，A3为N，A4为CH；
3)A2为N，A3为CH，A4为CH；
4)A2为N，A3为N，A4为CH；
或5)A2为N，A3为N，A4为NR4；
R1、R2、L、X、Y、U、V和W的定义如前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001366522780000112
其中，A环、R1、R2、L、X1、X2、X3、Y、A1、A2、A3、A4和n的定义前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001366522780000113
Figure BDA0001366522780000121
Figure BDA0001366522780000131
Figure BDA0001366522780000141
Figure BDA0001366522780000151
Figure BDA0001366522780000161
Figure BDA0001366522780000171
Figure BDA0001366522780000181
Figure BDA0001366522780000191
Figure BDA0001366522780000201
Figure BDA0001366522780000211
Figure BDA0001366522780000221
Figure BDA0001366522780000231
Figure BDA0001366522780000241
Figure BDA0001366522780000251
Figure BDA0001366522780000261
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：
Figure BDA0001366522780000262
式I-a所示化合物可通过方法1所示的反应式1得到，其中，A环、B环、R1、R2、L、X1、A1、A2、A3、A4、U、V和n定义如上所述。
方法1包括如下步骤：将1a和1b所示化合物在碱性条件下通过缩合反应得到I-a所示化合物，缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：溶剂优选二氯甲烷，所述的缩合剂优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)，反应温度优选0℃～室温，为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
方法2：
Figure BDA0001366522780000263
式Ib所示化合物可通过方法2所示的反应式2得到，其中，A环、B环、R1、R2、L、X1、A1、A2、A3、A4、U、V和n定义如上所述。
方法2包括如下步骤：将2a和1b所示化合物在碱性条件下通过亲核取代反应得到I-b所示化合物，反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：溶剂优选二氯甲烷(DCM)；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)，一般情况下为了催化反应进程，可在反应体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，反应温度优选0℃～室温。
在上述方法1～2中，在如式1a、1b、或2a所示化合物中存在其它氨基基团或羟基基团时，该氨基基团或羟基基团均应通过保护基保护，才能避免有副反应。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要在后续的脱保护步骤后，得到如式Ia、或Ib所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行；任何合适的羟基保护基团，例如：苄基，均可以用于保护氨基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，钯碳/氢气。
所述多环化合物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO抑制剂)是指可以抑制IDO活性或表达(包括IDO的异常活动或过表达)，并逆转IDO-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO抑制剂可以抑制IDO。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述N-羟基脒类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的多环化合物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；1)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述的癌症可包括但不限于：骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
本发明中，除非另有说明，术语“被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代均为本领域常见的合理取代。例如：被1～3个基团取代在任意位置，是指可以被1个、2个或3个相同或者不同的取代基合理取代在任意位置。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选5-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“稠合环烷基”包含稠合到芳基、环烷基、或杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：螺[2.4]庚基、螺[4.5]癸烷等。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”和“螺杂环基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、杂环烷基、环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、
Figure BDA0001366522780000301
等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：
Figure BDA0001366522780000302
等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指,环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“并环杂芳基”是指单环杂芳基和一个选自单环杂芳基或者单环芳基的基团共用两个相邻环原子所形成的基团，所述“并环杂芳基”为双环基团。所述并环杂芳基优选为8-12元双环基团，包括但不限于：吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、4-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、2-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基、1H-吡咯并[2,3-B]吡啶基、4-氮杂吲唑基、7-氮杂吲唑基、6-氮杂吲唑基、1H-吡唑并[3,4-C]吡啶等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。术语“氨烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指可以作为连接键连接其他两个基团的烷基、烯基或者炔基，所述亚烷基可以是直链也可以是支链结构，例如-(CH2)q-；所述亚烯基或亚炔基可以是支链、直链或者环状结构。
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板、快速分离机分离或通过超临界流体色谱(SFC)拆分。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm×260mm。洗脱条件(酸性条件)：条件1：30～65％流动相A和70～35％流动相B；条件2：40～60％流动相A和60～40％流动相B；条件10：80～40％流动相A和20～60％流动相B；条件11：15～30％流动相A和85～70％流动相B；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈。洗脱条件(碱性条件)：条件3：65～70％流动相A和35～30％流动相B；条件4：30～55％流动相A和70～45％流动相B；条件5：30～65％流动相A和70～35％流动相B；条件6：40～70％流动相A和60～30％流动相B；条件7：45～75％流动相A和55～25％流动相B；条件8：70～25％流动相A和30～75％流动相B；条件9：70～30％流动相A和30～70％流动相B；条件12：30～45％流动相A和70～55％流动相B；条件13：20～40％流动相A和80～60％流动相B；条件14：20～35％流动相A和80～65％流动相B；条件15：25～40％流动相A和75～60％流动相B；条件16：65～35％流动相A和35～65％流动相B；条件17：25～65％流动相A和75～35％流动相B；条件18：15～35％流动相A和85～65％流动相B；条件19：40～20％流动相A和60～80％流动相B；溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B：乙腈。
超临界流体色谱(SFC)使用SFC-80(Thar，Waters)，流速为80g/min，柱温为35℃。检测波长为214。手性柱Cellulose-SC 20*250mm,10um(YMC)，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.1％的甲醇氨)＝50:50，样品浓度：12.5mg/mL(甲醇)，进样量：1mL。手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFC Method Station(Thar,Waters)，流速为4.0mL/min，柱温为35℃；检测波长为214。手性分析条件A：手性柱Cellulose-SC 4.6×250mm,5um，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.1％的甲醇氨)＝65:35。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：化合物1.6的合成
Figure BDA0001366522780000331
步骤1：化合物1.1的合成
将膦酰基乙酸三乙酯(6.2g，27.6mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至-40℃，分批加入叔丁醇钾(3.4g，29.9mmol)，反应体系-40℃搅拌10分钟，然后缓慢升温至0℃，继续搅拌10分钟。之后将体系冷却至-40℃，加入4-苯基环己酮(4.0g，23.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应体系自然升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物1.1(5.0g，产率：89％)为无色油状物。
步骤2：化合物1.2的合成
将化合物1.1(5.0g，20.5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入Pd/C(5％，200mg)。然后将反应体系用氢气置换三次并在氢气氛(氢气球)下搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物1.2(5.0g，产率：99％)为白色固体。
步骤3：化合物1.3的合成
将化合物1.2(2.0g，8.12mmol)溶解在四氢呋喃和水的混合溶剂(15mL/5mL)中，加入一水合氢氧化锂(1.4g，32.5mmol)。然后将反应体系在50℃下搅拌3小时。用盐酸溶液(2.0M)调节pH为1～2，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得化合物1.3(1.4g，产率：79％)为白色固体。
步骤4：化合物1.4的合成
将化合物1.3(1.0g，4.59mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(2.9g，22.9mmol)和两滴N,N-二甲基甲酰胺。反应体系室温搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解在丙酮中，并加入饱和的叠氮化钠水溶液。然后将反应体系在室温下搅拌1小时。加水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得化合物1.4(0.9g，产率：81％)为白色固体。
步骤5：化合物1.5的合成
向化合物1.4(800mg，3.29mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入叔丁醇(1.2g，16.5mmol)。将反应体系回流搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得化合物1.5(800mg，产率：84％)为白色固体。
步骤6：化合物1.6的合成
将化合物1.5(800mg，2.77mmol)的盐酸甲醇溶液(4.0M，20mL)加热至40℃，搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物石油醚洗涤，得到化合物1.6(盐酸盐，600mg，产率：96％)为白色固体。
m/z:[M+H]+190
实施例2：化合物1.7的合成
用化合物1.6的合成方法，将步骤1中的膦酰基乙酸三乙酯替换为三乙基2-膦酰基丙酯得到化合物1.7：
Figure BDA0001366522780000351
实施例3：化合物1.8和1.9的合成
用化合物1.6的合成方法，用4-(吡啶-4-基)环己酮或4-(2-甲基吡啶-4-基)环己酮和三乙基2-膦酰基丙酯为起始原料得到化合物1.8或1.9：
Figure BDA0001366522780000352
实施例4：化合物1.10的合成
用化合物1.6的合成方法，将步骤1中的4-苯基环己酮替换为4-(4-(苄氧基)苯基)环己酮得到化合物1.10：
Figure BDA0001366522780000353
实施例5：化合物2.2a和2.2b的合成
Figure BDA0001366522780000354
步骤1：化合物2.1a和2.1b的合成：
冰浴条件下，向4-苯基环己酮(1g，5.7mmol)和硝基甲烷(1.75g，28.7mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴加乙醇钠(470mg，6.8mmol)的乙醇(10mL)溶液。滴加完毕，反应体系在50℃下搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解后依次用饱和氯化铵水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～>5/1)纯化得到化合物2.1a(420mg，产率：31％，极性较小)和化合物2-1b(135mg，产率：8％，极性较大)，均为白色固体。
步骤2：化合物2.2a和2.2b的合成
将化合物2.1a(100mg，0.43mmol)和钯碳(5％，10mg)的乙醇(5mL)混合物在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。反应体系过滤，滤液浓缩至干，得到化合物2.2a(87mg，收率：100％)为白色固体。利用化合物2.2a的合成方法，用化合物2.1b(135mg)为起始原料得到化合物2.2b(100mg，产率：86％)为白色固体。
实施例6：化合物3.4的合成
Figure BDA0001366522780000355
步骤1：化合物3.2的合成
冰浴条件下，向化合物3.1(4g，25.6mmol)的甲醇(40mL)溶液中分批加入硼氢化钠(1.26g，33.3mmol)。反应体系在冰浴下搅拌1小时。然后用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(3×60mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤、过滤，滤液减压浓缩得到化合物3.2(3.6g，产率：90％)为无色油状物。
步骤2：化合物3.3的合成
冰浴条件下，向化合物3.2(3.1g，19.6mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(7.2g，58.9mmol)。反应体系在室温下搅拌1小时，然后再将反应体系冷却至0℃，加入4-氯吡啶盐酸盐(4.4g，29.4mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用水淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物3.3(3.0g，产率：67％)为白色固体。
m/z:[M+H]+236
步骤3：化合物3.4的合成
将化合物3.3(1.8g，7.66mmol)的丙酮(20mL)和盐酸(5mL，6.0M)溶液在45℃下搅拌48小时。然后用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节反应体系pH至8～9，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物3.4(1.06g，产率：72％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+192
实施例7：化合物4.7的合成
Figure BDA0001366522780000361
步骤1：化合物4.1的合成
-78℃，氮气保护下，向化合物3.1(3.0g，19.2mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(8.2g，23.1mmol)的甲基叔丁基醚(75mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.0M，11.5mL，23.1mmol)，滴加完毕，将反应体系搅拌1小时。然后将反应液升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4.1(6.0g)为浅黄色油状物。
步骤2：化合物4.2的合成
将化合物4.1(6.0g)、双频哪醇硼酸酯(6.87g，27.1mmol)、醋酸钾(6.13g，62.4mmol)、溴化钠(8.6g，8.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.76g，1.0mmol)的1,4-二氧六环(65mL)混合物回流搅拌过夜。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)得到化合物4.2(3.6g，两步产率：70％)为黄色固体。
步骤3：化合物4.3的合成
氮气保护下，将化合物4.2(3.6g，13.8mmol)、4-溴吡啶(2.1g，13.8mol)、碳酸钾(5.7g，41.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.32g，0.28mmol)的水/二氧六环(50mL，4:1)混合物回流搅拌过夜，然后将反应液浓缩，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4.3(2.1g，产率：71％)为浅黄色固体。
步骤4：化合物4.4的合成
向化合物4.3(2.1g，9.67mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(200mg，10％)，将该反应体系在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。然后将反应体系过滤除去Pd/C，滤液浓缩得到化合物4.4(1.9g，产率：90％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+220
步骤5：化合物4.5的合成
将化合物4.4(1.9g，8.66mmol)的盐酸溶液(4.0M，30mL)和丙酮(20mL)混合物在65℃下搅拌过夜。然后将反应体系减压浓缩，残留物用6N氢氧化钠水溶液调pH值＝9，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/7)纯化得到化合物4.5(800mg，产率：53％)为浅黄色固体。
步骤6：化合物4.6的合成
冰浴条件下，向化合物4.5(750mg，4.28mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(784mg，4.02mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)和乙醇(2mL)混合物溶液中加入叔丁醇钾(943mg，7.73mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化得到化合物4.6(560mg，产率：70％)为无色油状物。
步骤7：化合物4.7的合成
向化合物4.6(560mg，3.01mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(50mg，10％)，在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩得到化合物4.7(500mg，产率：87％)为浅黄色固体。
实施例8：化合物4.8～4.14的合成
用化合物4.7的合成方法，将步骤3中的4-溴吡啶替换相应的氯化合物或溴化物得到化合物4.8～4.14：
Figure BDA0001366522780000371
实施例9：化合物4.15的合成
用化合物4.7的合成方法，将步骤6中的化合物4.5替换为化合物3.4得到化合物4.15：
Figure BDA0001366522780000381
实施例10：化合物4.16的合成
Figure BDA0001366522780000382
氮气保护下，将化合物4.1(2g，6.9mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(1.05g，8.3mmol)，Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(280mg，0.35mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)悬浮在1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)中，得到的混合物80℃搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，残渣用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化得到化合物4.16(750mg，产率：49％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+221
实施例11：化合物4.17～4.18的合成
用化合物4.16的合成方法，将1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸替换为4-氰基苯硼酸或4-甲砜基苯硼酸得到化合物4.17～4.18：
Figure BDA0001366522780000383
实施例12：化合物4.19～4.21的合成
用化合物4.7的合成方法中的步骤4～7，将步骤4中的化合物4.3替换为化合物4.16、4.17或4.18得到化合物4.19～4.21：
Figure BDA0001366522780000384
实施例13：化合物4.21a/4.21b的合成
Figure BDA0001366522780000385
用化合物4.6的合成方法，将步骤3中的4-溴吡啶替换为4-氯-6-氟-2-甲基喹啉得到化合物4.20，将4.20用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1～1/1)得到极性较小的化合物4.20a和极性较大的化合物4.20b。
冰浴冷却下，向化合物4.20a(93mg，0.35mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢滴加四氢铝锂(2.5M的四氢呋喃溶液，0.70mmol，0.28mL)。反应体系在0℃下搅拌2小时后，加入水(4滴)淬灭反应。滤除固体后，溶液浓缩得到化合物4.21a(110mg，产率：100％)为黄色油状物。用化合物4.21a的合成方法，用化合物4.20b为起始原料得到化合物4.21b。
m/z:[M+H]+273
实施例14：化合物4.8a/4.8b的合成
Figure BDA0001366522780000391
用化合物4.6的合成方法，将步骤3中的4-溴吡啶替换为4-氯-6-氟喹啉得到化合物4.22，将4.22用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到极性较小的化合物4.22a和极性较大的化合物4.22b。用化合物4.21a的合成方法，用化合物4.22a为起始原料得到化合物4.8a；用化合物4.22b为起始原料得到化合物4.8b。
实施例15：化合物4.14a/4.14b的合成
Figure BDA0001366522780000392
用化合物4.6的合成方法，将步骤3中的4-溴吡啶替换为2-甲基-3-氟-4-溴吡啶得到化合物4.23，将4.23用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离得到极性较小的化合物4.23a和极性较大的化合物4.23b。用化合物4.21a的合成方法，用化合物4.23a为起始原料得到化合物4.14a；用化合物4.23b为起始原料得到化合物4.14b。
实施例16：化合物4.26的合成
Figure BDA0001366522780000393
用化合物4.6的合成方法，将步骤3中的4-溴吡啶替换为2-甲基-4-溴吡啶得到化合物4.25。
化合物4.25(0.5g，2.5mmol)、甲基溴化镁(12.5mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，于100℃在微波反应器中反应10分钟。向反应体系中加入钛酸四异丙酯(1.4g，5.0mmol)、甲基溴化镁(5.0mmol)，于50℃在微波反应器中继续反应1小时。向反应体系中加入饱和食盐水(25mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到化合物4.26(0.28g，产率：47％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+233
实施例17：化合物4.19b的合成
Figure BDA0001366522780000394
步骤1：化合物4.28a和4.28b的合成
将化合物4.27(1.9g，8.36mmol)的盐酸水溶液(25mL，25mmol，1.0M)和丙酮(25mL)的混合溶液在室温下搅拌2个小时。减压浓缩除去丙酮，残液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残渣用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化得到极性较大的化合物4.28a(1g，产率：56％)和极性较小的化合物4.28b(0.7g，产率：39％)，均为无色液体。
m/z:[M+H]+214
步骤2：化合物4.29b的合成
将化合物4.28b(370mg，1.73mmol)加入甲醇(10mL)中，然后冰水浴下慢慢加入硼氢化钠(66mg，1.73mmol)。该反应体系0～26℃搅拌1个小时后，冰水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4.29b(314mg，产率：84％)为无色液体。
m/z:[M+H]+216
步骤3：化合物4.30b的合成
将化合物4.29b(460mg，2.14mmol)和三乙胺(865mg，8.55mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后冰水浴下慢慢加入甲基磺酰氯(490mg，4.27mmol)。该反应体系缓慢升至室温并搅拌2个小时后，冰水(10mL)淬灭，有机相分离，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4.30b(640mg，粗品)为无色液体。
m/z:[M+H]+294
步骤4：化合物4.31b的合成
将化合物4.30b(640mg，2.18mmol)和叠氮化钠(710mg，10.9mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，该反应体系100℃搅拌5个小时后，冰水(50mL)淬灭，有机相分离出来，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4.31b(480mg，产率：92％)为无色液体。
m/z:[M+H]+241
步骤5：化合物4.19b的合成
将化合物4.31b(480mg，2.0mmol)和钯碳(100mg，10％)加入甲醇(10mL)中，然后在氢气氛(氢气球)下，室温搅拌3小时。过滤，固体用甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到化合物4.19b(440mg，粗品)为无色油状物。
m/z:[M+H]+215
实施例18：化合物5.3的合成
Figure BDA0001366522780000401
步骤1：化合物5.2的合成
将4-氯-2-甲基吡啶(2.55g，20.0mmol)，化合物5.1(5.14g，24.0mmol)，Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)，BINAP(331mg，0.5mmol)和磷酸钾(5.09g，24.0mmol)悬浮在甲苯(120mL)中，氮气保护下加热回流4小时。反应混合物冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)分离纯化得到化合物5.2(0.96g，产率：15％)为淡黄色油状物体。
步骤2：化合物5.3的合成
将化合物5.2(305mg，1.0mmol)用乙酸乙酯(10mL)溶解，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.5mL，10.0mmol)。该反应体系室温搅拌过夜，过滤、固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，真空干燥后得到化合物5.3(266mg，产率：85％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+206
实施例19：化合物6.3的合成
Figure BDA0001366522780000411
步骤1：化合物6.1的合成
化合物4.12(436mg，2.0mmol)，三乙胺(303mg，3.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(480mg，2.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化得到化合物6.1(420mg，产率：66％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+319
步骤2：化合物6.2的合成
化合物6.1(400mg，1.26mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)，间氯过氧苯甲酸(282mg，1.64mmol)加入到反应体系中，该反应在室温下搅拌2个小时，加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到化合物6.2(260mg，产率：62％)为白色固体。
m/z:[M+H]+335
步骤3：化合物6.3的合成
化合物6.2(260mg，0.78mmol)溶解在氯化氢甲醇溶液(7M，10mL)，该反应液在室温下搅拌2个小时，减压浓缩得化合物6.3(170mg，93％)为棕色油状物。
m/z:[M+H]+235
实施例20：化合物6.4和6.5a的合成
用化合物6.3的合成方法，将化合物4.12替换为化合物4.9或4.14a得到化合物6.4和6.5a：
Figure BDA0001366522780000412
实施例21：化合物7.3的合成
Figure BDA0001366522780000421
步骤1：化合物7.1的合成
冰浴条件下，向N-氨乙基哌嗪(5.0g，38.7mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入三氟乙酸乙酯(5.5g，38.7mmol)，将反应体系在室温下搅拌2小时。然后将反应液减压浓缩后得到化合物7.1(9.2g，产率：100％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+226
步骤2：化合物7.2的合成
向化合物7.1(4.4g，19.5mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入4-氯-2-甲基吡啶(2.5g，19.5mmol)，将反应体系在120℃下搅拌16小时。然后将反应液减压浓缩后得到化合物7.2(4.0g，产率：65％)为棕色油状物。
m/z:[M+H]+316
步骤3：化合物7.3的合成
化合物7.2(2.0g，6.33mmol)和碳酸钾(4.3g，31.6mmol)溶于甲醇(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应体系在室温下搅拌32小时，减压浓缩除去甲醇。残留物用乙酸乙酯稀释，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)得到化合物7.3(410mg，产率：30％)为黄色油状物。
m/z:[M+H]+221
实施例22：化合物8.2的合成
Figure BDA0001366522780000422
步骤1：肉桂酸甲酯的合成
冰浴条件下，向肉桂酸(1.0g，6.75mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加草酰氯(2.14g，16.9mmol)，反应体系在室温下搅拌16小时。反应液浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(500mL)溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到肉桂酸甲酯(1.09g，产率：100％)为黄色油状物。
步骤2：化合物8.1的合成
氮气保护下，把肉桂酸甲酯(1.0g，6.1mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)(1.31g，6.71mmol)溶于四氢呋喃和二甲亚砜(25mL，4:1)的混合溶液中，向反应体系中加入钠氢(60％，370mg，9.15mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液。滴加完毕后，反应体系加热至80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到化合物8.1(1.1g，产率：90％)为白色固体。
步骤3：化合物8.2的合成
化合物8.1(1.1g，5.5mmol)和一水合氢氧化锂(1.84g，44mmol)溶于甲醇(20mL)，四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，反应体系在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后向反应体系中加入水(40mL)，混合物减压浓缩除去有机溶剂。滤去水相中的沉淀。滤液用盐酸(1.0M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥后得到化合物8.2(450mg，产率：49％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例23：化合物8.3～8.31的合成
用化合物8.2的合成方法，将步骤2中的肉桂酸甲酯替换为相应取代的肉桂酸甲酯、取代的肉桂酸乙酯或取代的肉桂酸叔丁酯得到化合物8.3～8.31：
Figure BDA0001366522780000431
Figure BDA0001366522780000432
Figure BDA0001366522780000441
实施例24：化合物8.32的合成
Figure BDA0001366522780000442
步骤1：化合物8.30的合成
将3,4-二羟基肉桂酸(1.5g，8.33mmol)，苄基溴(6.2g，33.3mmol)和碳酸钾(5.75g，41.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应混合物室温搅拌过夜。反应液用水(500mL)淬灭，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机层减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物8.30(3.6g，产率：96％)为澄清油状物。
步骤2：化合物8.31的合成
将化合物8.30(3.6g，8.0mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(2.3g，12.0mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃缓慢加入叔丁醇钾(1.61g，14.4mmol)，反应液0℃下搅拌2小时。然后用水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机层减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物8.31(2.5g，产率：64％)为黄色固体。
步骤3：化合物8.32的合成
将化合物8.31(0.5g，1.02mmol)和10％钯碳(0.5g)加入到四氢呋喃(30mL)中，反应体系抽真空，氢气置换三次，反应体系在氢气氛下室温搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物8.32(307mg，产率：100％)为黑色固体。
实施例25：化合物8.33的合成
根据化合物8.32的合成方法，用3-羟基肉桂酸为起始原料合成化合物8.33：
Figure BDA0001366522780000443
实施例26：化合物9.2的合成
Figure BDA0001366522780000444
步骤1：化合物9.1的合成：
向苯甲醛(1.0g，8.4mmol)，氰基乙酸乙酯(0.82g，8.4mmol)和三乙胺盐酸盐(2.86g，20.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叠氮化钠(1.62g，25mmol)，反应体系加热至100℃并搅拌4小时。反应体系用乙酸乙酯(100mL)稀释后用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到化合物9.1(1.1g，产率：62％)为白色固体。
步骤2：化合物9.2的合成：
化合物9.1(1.1g，5.1mmol)和一水合氢氧化锂(1.84g，44mmol)溶于乙醇(20mL)，四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加热至50℃搅拌16小时。向反应液中加入水(40mL)，减压浓缩除去大部分有机溶剂。滤去水相中的沉淀。滤液用盐酸(1.0M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥后得到化合物9.2(450mg，产率：49％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+190
实施例27：化合物10.2的合成
Figure BDA0001366522780000451
步骤1：化合物10.1的合成
向乙炔基苯(1.02g，10mmol)和碳酸银(275mg，1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15mL)溶液中缓慢加入氰基乙酸乙酯(1.7g，15mmol)，反应体系在80℃下搅拌2小时，冷却至室温后过滤，滤液中加入水(15mL)，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物10.1(850mg，产率：40％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+216
步骤2：化合物10.2的合成
将化合物10.1(850mg，3.9mmol)加入到无水四氢呋喃(15mL)、乙醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，该体系于80℃下搅拌12个小时，减压浓缩后，用盐酸(1.0M)调pH＝5～6，固体过滤，滤饼干燥后得到化合物10.2(520mg，产率:71％)为白色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例28：化合物11.3的合成
Figure BDA0001366522780000452
步骤1：化合物11.1的合成
冰浴条件下，向氨基乙醛缩二乙醇(2g，15.0mmol)和三乙胺(2.13g，21.0mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中逐滴加入乙酰氯(1.3g，16.5mmol)。该反应体系室温搅拌1小时，然后向反应液中加入乙醇(0.3mL)，继续搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩得化合物5.1(2.5g)为棕色油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤2：化合物11.2的合成
将化合物11.1(2.5g，14.3mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(2.0g，10.4mmol)的三氟乙酸(6mL)溶液在60℃下搅拌1小时，减压浓缩去除三氟乙酸，残渣溶于乙酸乙酯(50mL)中，分别用水(25mL×2)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗，有机相减压浓缩，所得油状物溶于乙醇(14mL)和氢氧化钠水溶液(2.0M，7mL)中，室温搅拌过夜。反应液用盐酸(2.0M)调至pH＝5～6，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用水洗，干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化得到化合物11.2(280mg，两步产率：9％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+216
步骤3：化合物11.3的合成
将化合物11.2(280mg，1.30mmol)和一水合氢氧化锂(254mg，6.05mmol)加入到乙醇(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加热搅拌回流过夜。反应液减压浓缩除去乙醇，并用盐酸(2.0M)调pH＝5～6。所得固体过滤，滤饼真空干燥后得化合物11.3(180mg，产率：74％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例29：化合物12.2的合成
Figure BDA0001366522780000461
步骤1：3-(吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
冰浴条件下，向3-吡啶甲醛(2.14g，20mmol)和膦酰乙酸三乙酯(6.72g，30mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中分批次加入叔丁醇钾(3.36g，30mmol)，该反应体系在80℃下搅拌4小时。将反应体系减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用饱和氯化铵水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～>1/1)分离得到3-(吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.3g，产率65％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+178
步骤2：化合物12.1的合成
氮气保护下，把3-(吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.3g，13.0mmol)和TosMIC(2.64g，6.71mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和二甲亚砜(10mL)的混合溶液中，向反应体系中加入钠氢(60％，780mg，19.5mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液。滴加完毕后，反应体系加热至80℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到化合物12.1(2.39g，产率：85％)为白色固体。
步骤3：化合物12.2的合成
化合物12.1(2.39g，11.1mmol)和一水合氢氧化锂(3.68g，88mmol)溶于甲醇(30mL)，四氢呋喃(30mL)和水(15mL)的混合溶剂中，反应体系在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后向反应体系中加入水(60mL)，减压浓缩除去有机溶剂。滤去水相中的沉淀。滤液用盐酸(1.0M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥后得到化合物12.2(1.1g，产率：52％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+189
实施例30：化合物12.3～12.6的合成
用化合物12.2的合成方法，将3-吡啶甲醛替换为嘧啶-5-甲醛、4-吡啶甲醛、5-甲氧基-2-吡啶醛、或3-甲氧基-2-吡啶醛得到化合物12.3～12.6：
Figure BDA0001366522780000471
实施例31：化合物13.2的合成
Figure BDA0001366522780000472
步骤1：化合物13.1的合成
将4-苯基恶唑(1g，6.89mmol)和苯丙炔酸乙酯(1.2g，6.89mmol)在封管中，在250℃下反应36小时。然后将反应体系冷却至室温后，直接用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物13.1(1.18g，产率：79％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+217
步骤2：化合物13.2的合成
将化合物13.1(600mg，2.78mmol)和氢氧化锂一水合物(467mg，11.11mmol)的乙醇(8mL)和水(2mL)混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩除去乙醇，然后用盐酸(1.0M)调pH至4～5，将析出的固体滤出，滤饼用少量水洗涤后真空干燥得到化合物13.2(300mg，产率：57％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+189
实施例32：化合物14.1的合成
Figure BDA0001366522780000473
将1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，7.93mmol)，1-氟-4-硝基苯(1.12g，7.93mmol)和碳酸铯(3.88g，11.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物在80℃下搅拌48小时。然后将反应液冷却至室温，加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物14.1(600mg，产率：31％)为浅黄色固体。
实施例33：化合物15.2的合成
Figure BDA0001366522780000481
步骤1：化合物15.1的合成
将化合物8.1(300mg，1.49mmol)，碘甲烷(529mg,3.73mmol)，碳酸钾(515mg，3.73mmol)的二甲亚砜(15mL)混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应体系倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物15.1(250mg，产率：77％)为黄色固体。
步骤2：化合物15.2的合成
向化合物15.1(250mg，1.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，4.0M)，将反应体系回流搅拌16小时。然后将反应液冷却至室温，用盐酸(2.0M)调节pH值至3～4，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物15.2(150mg，产率：64％)为黄色固体。
实施例34：化合物15.3～15.4的合成
用化合物15.2的合成方法，将化合物8.1替换为1-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、或1-甲基-4-(3-(甲氧基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯得到化合物15.3和15.4：
Figure BDA0001366522780000482
实施例35：化合物16.4的合成
Figure BDA0001366522780000483
步骤1：化合物16.2的合成：
将化合物16.1(663mg，2.8mmol)，二氢吡喃(706mg，8.4mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(70mg，0.28mmol)的甲苯(10mL)溶液在45℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1->4/1)纯化得到化合物16.2(870mg，产率：96％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+321
步骤2：化合物16.3的合成：
氮气保护下，把化合物16.2(870mg，2.7mmol)和TosMIC(636mg，3.2mmol)溶于四氢呋喃和二甲亚砜(25mL，4:1)的混合溶液中，向反应体系中加入钠氢(60％，162mg，4.1mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液。滴加完毕后，反应体系加热至80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到化合物16.3(240mg，产率：25％)为白色固体。
m/z:[M+H]+360
步骤3：化合物16.4的合成：
化合物16.3(240mg，0.67mmol)和一水合氢氧化锂(225mg，5.34mmol)加入到乙醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中，加热至80℃搅拌48小时。向反应液中加入水(20mL)，减压浓缩除去大部分有机溶剂。滤去水相中的沉淀。滤液用盐酸(1.0M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥后得到化合物16.4(103mg，产率：50％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+332
实施例36：化合物17.4的合成
Figure BDA0001366522780000491
步骤1：化合物17.1的合成
冰浴条件下，向2-溴-1-苯乙酮(5.0g，44.2mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中分批加入纳氢(60％，2.1g，52.5mmol)，反应体系0℃搅拌半小时后，将氰乙酸乙酯(10.0g，52.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到上述反应体系中。将反应体系缓慢升至室温，并在室温下搅拌4小时。反应液用水淬灭，然后用乙醚萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物17.1(5.5g，产率：54％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+232
步骤2：化合物17.2的合成
冰浴条件下，将化合物17.1(5.0g，21.6mmol)的盐酸1,4-二氧六环溶液(50mL，4.0M)在室温下搅拌16小时。将反应体系浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物17.2(1.0g，产率：19％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+250
步骤3：化合物17.3的合成
将化合物17.2(1.0g，4.0mmol)和钯碳(50mg，5％)的乙醇(15mL)混合物在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。反应体系过滤，滤液浓缩至干，得到化合物17.3(800mg，产率：93％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+216
步骤4：化合物17.4的合成
将化合物17.3(800mg，3.7mmol)和一水氢氧化锂(1.25g，29.7mmol)加入到乙醇/四氢呋喃/水(10mL/10mL/5mL)的混合溶剂中，反应体系升温至80℃并搅拌16小时。反应液用盐酸(1.0M)调节pH＝6-7。混合物浓缩至1/4体积，有白色固体析出，过滤，滤饼在50℃下真空干燥得到化合物17.4(160mg，产率：23％)白色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例37：化合物18.2的合成
Figure BDA0001366522780000501
步骤1：化合物18.1的合成
将4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.02g，5.0mmol)，苯硼酸(732mg，6.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(176mg，0.25mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，7.5mL，15mmol)加入到1,4二氧六环(50mL)中，反应体系在氮气保护下加热回流搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物18.1(0.55g，产率：55％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+202
步骤2：化合物18.2的合成
向化合物18.1(201mg，1.0mmol)的甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)混合溶液中加入氢氧化锂(126mg，3.0mmol)的水溶液(5.0mL)。反应体系在60℃下搅拌3个小时，然后冷却至室温，用冰水稀释(20mL)，所得的固体过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥后得到化合物18.2(150mg，产率：80％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例38：化合物19.4的合成
Figure BDA0001366522780000502
步骤1：化合物19.1的合成
氮气保护下，将碳酸二甲酯(3.0g，33.3mmol)和钠氢(60％，1.9g，46.6mmol)的甲苯(20mL)溶液加热至110℃,然后向反应体系中滴加3-甲氧基苯乙酮(2.5g，16.6mmol)的甲苯(20mL)溶液，滴加完毕，将反应体系在110℃下搅拌3小时。然后将反应液降温至0℃。用醋酸淬灭反应调节pH＝3。过滤，滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～4/1)得到化合物19.1(2.9g，产率：84％)为黄色油状物。
步骤2：化合物19.2的合成
将化合物19.1(2.9g，13.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(20mL)中回流1小时。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用Flash柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～95/5)得到化合物19.2(2.9g，产率：78％)为黄色油状物。
步骤3：化合物19.3的合成
氮气保护下，将化合物19.2(2.9g，10.9mmol)和氨水(873mg，17.4mol)加入甲醇(20mL)中回流3小时，然后将反应液浓缩，得到化合物19.3(2.5g，产率：100％)为浅黄色油状物。
步骤4：化合物19.4的合成
化合物19.3(2.6g，10.9mmol)和一水合氢氧化锂(3.7g，87.2mmol)溶于甲醇(20mL)，四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，反应体系在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后向反应体系中加入水(40mL)，混合物减压浓缩除去有机溶剂。滤去水相中的沉淀。滤液用盐酸(1.0M)调pH至5～6，搅拌30分钟后，过滤，滤饼干燥后用Flash柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～95/5)得到化合物19.4(320mg，产率：13.4％)为白色固体。
m/z:[M+H]+219
实施例39：化合物19.5～19.6的合成
用化合物19.4的合成方法，将3-甲氧基苯乙酮替换为苯乙酮或2-甲氧基苯乙酮得到化合物19.5～19.6：
Figure BDA0001366522780000511
化合物编号 R<sub>1</sub> R<sub>1a</sub> R<sub>1b</sub> MS
19.5 H H H m/z:[M+H]<sup>+</sup>189
19.6 H H 甲氧基 m/z:[M+H]<sup>+</sup>219
实施例40：化合物20.3的合成
Figure BDA0001366522780000512
步骤1：化合物20.1的合成
向苯甲酰乙酸乙酯(1.0g，5.20mmol)的丙酮(25mL)溶液中分批加入碳酸钾(1.08g，7.80mmol)和溴代丙酮(1.07g，7.80mmol)，反应体系加热至回流，搅拌16小时后，将反应液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物20.1(750mg，产率：58％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+249
步骤2：化合物20.2的合成
向化合物20.1(750mg，3.20mmol)的乙醇(15mL)溶液中分批加入40％氨水溶液(2.0mL)反应体系加热至回流，搅拌4小时后，将反应液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物20.2(280mg，产率：40％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+230
步骤3：化合物20.3的合成
向化合物20.2(280mg，1.22mmol)的甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(126mg，3.0mmol)的水溶液(5.0mL)。反应体系在60℃下搅拌3个小时，然后冷却至室温，用冰水稀释(20mL)，所得的固体过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥后得到化合物20.3(120mg，产率：49％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+202
实施例41：化合物20.4～20.13的合成
用化合物8.2的合成方法，将苯甲酰乙酸乙酯替换为相应取代的苯甲酰乙酸乙酯得到化合物20.5～20.13：
Figure BDA0001366522780000521
化合物编号 R<sub>1</sub> R<sub>1a</sub> R<sub>1b</sub> R<sub>1c</sub> MS
20.4 H H -OCH<sub>3</sub> H m/z:[M+H]<sup>+</sup>232
20.5 H -OCH<sub>3</sub> H H m/z:[M+H]<sup>+</sup>232
20.6 H H -OCF<sub>3</sub> H m/z:[M+H]<sup>+</sup>286
20.7 H -OCF<sub>3</sub> H H m/z:[M+H]<sup>+</sup>286
20.8 -OCF<sub>3</sub> H H H m/z:[M+H]<sup>+</sup>286
20.9 H H -CN H m/z:[M+H]<sup>+</sup>227
20.10 H H -CN -OCF<sub>3</sub> m/z:[M+H]<sup>+</sup>257
20.11 H H F H m/z:[M+H]<sup>+</sup>220
20.12 H -OCH<sub>3</sub> H -OCH<sub>3</sub> m/z:[M+H]<sup>+</sup>248
20.13 H -OCH<sub>3</sub> -OCH<sub>3</sub> H m/z:[M+H]<sup>+</sup>248
实施例42：化合物20.16的合成
用化合物20.3的合成方法，将苯甲酰乙酸乙酯替换为3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯得到化合物20.16：
Figure BDA0001366522780000522
实施例43：化合物20.17～20.18的合成
用化合物20.3的合成方法，用1-溴-3-甲基-2-丁酮和苯甲酰乙酸乙酯或2-氰基苯甲酰乙酸乙酯反应得到化合物20.17和20.18：
Figure BDA0001366522780000523
化合物编号 R<sub>1</sub> R<sub>1a</sub> R<sub>1b</sub> MS
20.17 H H -OCF<sub>3</sub> m/z:[M+H]<sup>+</sup>314
20.18 H H -CN m/z:[M+H]<sup>+</sup>255
实施例44：化合物20.19的合成
用化合物8.2的合成方法，用2-氰基基苯甲酰乙酸乙酯和1-溴-2-丁酮反应到化合物20.19：
Figure BDA0001366522780000524
Figure BDA0001366522780000531
实施例45：化合物20.20的合成
Figure BDA0001366522780000532
化合物20.20按照化合物20.3的合成方法，用2-氰基-6-甲氧基苯甲酰乙酸甲酯反应得到。将化合物20.20(160mg，0.59mmol)，氢氧化钠(47mg，1.18mmol)溶解在甲醇和水(4mL/4mL)的混合物溶剂中，反应混合物80℃搅拌2小时。反应液用盐酸(1.0M)调pH＝2-3，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物20.21和20.22的混合物(95mg，产率：59％)为白色固体。
实施例46：化合物21.3的合成
Figure BDA0001366522780000533
步骤1：化合物21.1的合成
向邻甲氧基苯甲酰氯(9.75mL，77.1mmol)的石油醚(18mL)溶液中分批加入氢氧化钠水溶液(2.08g，52.0mmol，3mL)的水溶液，在0℃下搅拌30分钟，加入乙酰乙酸乙酯(11.4mL，98.1mmol)，然后分批加入氢氧化钠(5.1g，12.8mmol，12mL)的水溶液，反应体系在0℃下搅拌1小时，然后升至35℃搅拌1.6小时，再将反应液冷却至0℃，倒入水中，过滤收集白色固体，用水和石油醚洗涤固体，真空干燥后得到化合物21.1(5.7g，收率32％)为白色粉末。
m/z:[M+H]+265
步骤2：化合物21.2的合成
向化合物21.1(5.0g，18.9mmol)的乙醇(50mL)溶液中分批加入85％水合肼溶液(20.0mL)，将反应体系加热回流搅拌4小时后，将反应液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物21.2(2.1g，产率：48％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+231
步骤3：化合物21.3的合成
向化合物21.2(2.1g，9.12mmol)的甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)混合溶液中加入氢氧化锂(1.15g，27.4mmol)的水溶液(10.0mL)。反应体系在60℃下搅拌3个小时，然后冷却至室温，用冰水稀释(20mL)，所得的固体过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥后得到化合物21.3(900mg，产率：49％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+203
实施例47：化合物22.2的合成
Figure BDA0001366522780000541
步骤1：化合物22.1的合成
苯甲酰乙酸乙酯(3.0g，15.6mmol)溶解在DMF-DMA(11.2g,93.7mmol)中，反应体系回流搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物22.1(2.9g，产率：75％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+248
步骤2：化合物22.2的合成
将化合物22.1(2.9g，11.7mmol)，乙酸钾(1.15g，11.7mmol)和盐酸羟胺(815mg，11.7mmol)溶于乙醚(40mL)和甲醇(20mL)中，反应体系室温搅拌过夜。反应液加入水，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物22.2(1.55g，产率：61％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+218
实施例48：化合物23.3的合成
Figure BDA0001366522780000542
步骤1：化合物23.1的合成
氮气保护下，将2-三氟甲氧基苯甲醛(3.8g，0.20mol)，碳酸氢铵(1.85g，0.24mol)，硝基甲烷(20mL)和醋酸(20mL)的混合物在90℃下搅拌5小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝6-7，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到化合物23.1(3.67g，产率：79％)为淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝13.6Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：化合物23.2的合成
将甲醇钠的甲醇溶液(1.2mL，6.99mmol)缓慢滴加到化合物23.1(1.3g，5.83mmol)和3-氧代丁酸苄酯(1.34g，6.99mmol)的甲醇(20mL)溶液中。反应混合物室温搅拌1小时后，加入氨甲醇溶液(10mL，7.0M)搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物23.2(500mg，产率：24％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+376
步骤3：化合物23.3的合成
氮气保护下，将化合物23.2(500mg，1.33mmoL)和钯碳(500mg，10％)下加入到甲醇溶液(30mL)中，氢化过夜。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物23.3(370mg，产率：97％)为白色固体。
m/z:[M+H]+286
实施例49：化合物23.5的合成
Figure BDA0001366522780000551
步骤1：化合物23.4的合成
3-(2-氰基苯基)丙烯酸乙酯(1.0g，4.97mmol)和2-(4-甲基苯磺酰)丙腈(1.56g，7.46mmol)溶解在四氢呋喃中(10mL)，冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(837mg，7.46mmol)，加毕，室温搅拌3小时。减压浓缩，残渣用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到化合物23.4(680mg，产率：54％)为棕色固体。
m/z:[M+H]+255
步骤3：化合物23.5的合成
化合物23.4(150mg，0.59mmoL)和氢氧化钠(118mg，2.95mmol)溶解在甲醇(10mL)和水(10mL)中，反应体系在90℃下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂，残留物用盐酸水溶液(1.0M)调pH至3～4，所得固体过滤，真空干燥后得到化合物23.5(120mg，产率：90％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+227
实施例50：化合物24.2的合成
Figure BDA0001366522780000552
步骤1：化合物24.1的合成
4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(400mg，1.84mmol)，2-(三氟甲氧基)苯硼酸(800mg，3.69mmol),四三苯基膦钯(104mg，0.09mmol)和磷酸钾(976mg，4.60mmol)溶于二氧六环(12mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中，反应体系在100℃，微波条件下反应1小时。冷却至室温后向反应体系中加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1)得到化合物24.1(600mg，产率：95.8％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+303
步骤3：化合物4的合成
化合物24.1(168mg，0.56mmol)和氢氧化钾(93mg，1.67mmol)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，反应体系在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用盐酸(2.0M)调pH至2～3，混合物用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后直接浓缩得到化合物24.2(140mg，产率：100％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+289
实施例51：化合物24.3的合成
用化合物24.2的合成方法，用3-溴噻酚-2-羧酸甲酯反应得到化合物24.3：
Figure BDA0001366522780000561
实施例52：化合物1-1的合成
Figure BDA0001366522780000562
化合物4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(130mg，0.69mmol)，化合物1.6(156mg，0.69mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(159mg，0.83mmol)混合后悬浮在二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(446mg，3.45mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.5mg，0.069mmol)。反应体系在室温搅拌过夜后，用冰水淬灭(50mL)反应，并用二氯甲烷(30mL)稀释后分出有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物1-1(72.5mg，产率：30％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+360；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(br.s,0.15H),13.28(s,0.85H),8.18-8.20(m,1H),8.07(s,1H),7.58-7.62(m,2H),7.16-7.35(m,8H),3.34-3.37(m,1H),3.11-3.14(m,1H),2.46-2.51(m,1H),1.07-1.86(m,9H)。
实施例53：化合物2-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物9.2得到化合物2-1：
Figure BDA0001366522780000563
m/z:[M+H]+361
实施例54：化合物3-1～3-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物19.4或19.5得到化合物3-1～3-2：
Figure BDA0001366522780000564
化合物3-1(130mg，顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)分离得到极性较小的化合物3-1a(13.8mg，单一立体构型)和极性较大的化合物3-1b(31.5mg，单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+360；3-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.59-7.64(m,2H),7.48-7.54(m,3H),7.29-7.34(m,2H),7.17-7.26(m,3H),5.60(br.s,1H),3.41(dd,J＝6.0,8.0Hz,2H),2.53-2.62(m,1H),1.56-1.79(m,9H)；3-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.41(br.s,1H),8.12(s,1H),7.60-7.64(m,2H),7.49-7.53(m,3H),7.29-7.34(m,2H),7.17-7.24(m,3H),5.66(br.s,1H),3.21(dd,J＝6.0,6.4Hz,2H),2.38-2.48(m,1H),1.85-1.94(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.38-1.48(m,3H),0.95-1.08(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000571
化合物3-2(186mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件1)得到化合物3-2a(16.6mg，出峰时间：19.0～20.0分钟，单一立体构型)和3-2b(8.9mg，出峰时间：18.5～19.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+390；3-2a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.20-7.30(m,6H),7.14-7.17(m,1H),7.00-7.01(m,1H),3.84(s,3H),3.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.62(m,1H),1.61-1.96(m,9H)；3-2b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.38-7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.29(m,6H),7.14-7.17(m,1H),7.02-7.03(m,1H),3.86(s,3H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.50(m,1H),1.84-1.90(m,4H),1.44-1.62(m,3H),1.07-1.17(m,2H)。
实施例55：化合物4-1～4-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物19.6和化合物4.7或4.9反应得到化合物4-1～4-2：
Figure BDA0001366522780000572
化合物4-1(187mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件1)得到化合物4-1a(20mg，出峰时间：18.5～20.0分钟，单一立体构型)和4-1b(12mg，出峰时间：16.3～18.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+391；4-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.41-7.51(m,2H),7.08-7.28(m,6H),3.84(s,3H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.46(m,1H),1.40-1.87(m,7H),0.98-1.09(m,2H)；4-1b,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.40-7.49(m,2H),7.05-7.28(m,6H),3.82(s,3H),3.38(d,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.59(m,1H),1.60-1.86(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000573
化合物4-2(187mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件1)得到化合物4-2a(28mg，出峰时间：17.0～18.5分钟，单一立体构型)和4-2b(16mg，出峰时间：18.7～19.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+405；4-2a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.77-8.08(m,3H),7.41-7.49(m,2H),7.06-7.16(m,2H),3.85(s,3H),3.38(s,2H),3.17(d,J＝6.8Hz,2H),2.77(s,3H),1.09-1.98(m,8H)；4-2b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.80-7.97(m,3H),7.40-7.46(m,2H),7.06-7.15(m,2H),3.82(s,3H),3.40(d,J＝8.0Hz,2H),3.32(s,1H),2.88-2.93(m,1H),2.76(s,3H),1.68-1.92(m,8H)。
实施例56：化合物5-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物13.2得到化合物5-1：
Figure BDA0001366522780000581
化合物5-1(200mg，顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)分离得到极性较小的化合物5-1a(29.1mg，单一立体构型)和极性较大的化合物5-1b(21.3mg，单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+360；5-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.50(m,6H),7.29-7.33(m,2H),7.18-7.23(m,3H),5.50(s,1H),3.35-3.39(m,2H),2.55-2.58(m,1H),1.65-1.71(m,5H),1.44-1.56(m,4H)；5-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.50(m,6H),7.29-7.33(m,2H),7.19-7.23(m,3H),5.55(s,1H),3.15-3.19(m,2H),2.38-2.45(m,1H),1.83-1.89(m,2H),1.61-1.64(m,2H),1.33-1.44(m,3H),0.89-1.01(m,2H)。
实施例57：化合物6-1～6-36的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、8.10、8.12、8.13、8.14、8.15、8.18、8.32、8.33、8.22、8.23、8.24、8.25、8.21、8.26、8.27、8.28、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、15.2、15.3或16.4和化合物1.6或1.7反应得到化合物6-1～6-36：
Figure BDA0001366522780000582
将化合物6-1(125mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到极性较小的化合物6-1a(9.5mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-1b(44.7mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+359；6-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.27-7.46(m,7H),7.13-7.23(m,3H),6.74(t,J＝6.4Hz,1H),5.52(br.s,1H),3.34(dd,J＝6.0,7.2Hz,2H),2.47-2.57(m,1H),1.55-1.63(m,5H),1.41-1.52(m,4H)；6-1b,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),7.48(t,J＝6.8Hz,1H),7.27-7.47(m,7H),7.15-7.23(m,3H),6.74(t,J＝6.0Hz,1H),5.58(br.s,1H),3.14(dd,J＝6.0,6.4Hz,2H),2.33-2.43(m,1H),1.80-1.88(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.30-1.43(m,3H),0.87-0.99(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000583
将化合物6-2(85mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物2-2a(42mg，单一立体构型)和极性较大的化合物2-2b(39mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+389；6-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(br.s,1H),6.96-7.52(m,10H),6.74-6.75(m,1H),5.66-5.69(m,1H),3.80(s,3H),3.32-3.35(m,2H),2.48-2.56(m,1H),1.40-1.66(m,9H)；6-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(br.s,1H),6.99-7.52(m,11H),6.73-6.75(m,1H),5.72-5.75(m,1H),3.82(s,3H),3.12-3.15(m,2H),2.35-2.43(m,1H),1.82-1.87(m,2H),1.56-1.61(m,1H),1.30-1.41(m,3H),0.86-0.97(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000591
将化合物6-3(90mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物6-3a(35mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-3b(40mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+393；6-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(br.s,1H),7.16-7.51(m,10H),6.74-6.76(m,1H),5.32-5.35(m,1H),3.33-3.36(m,2H),2.49-2.57(m,1H),1.39-1.65(m,9H)；6-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(br.s,1H),7.19-7.54(m,10H),6.75-6.77(m,1H),5.38-5.41(m,1H),3.14-3.17(m,2H),2.35-2.43(m,1H),1.82-1.89(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.30-1.42(m,3H),0.87-0.97(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000592
将化合物6-4(85mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物6-4a(44mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-4b(29mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+443；6-4a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(br.s,1H),7.19-7.54(m,10H),6.75-6.77(m,1H),5.38-5.41(m,1H),3.14-3.17(m,2H),2.35-2.43(m,1H),1.82-1.89(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.30-1.42(m,3H),0.87-0.97(m,2H)；6-4b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(br.s,1H),7.45-7.54(m,3H),7.19-7.33(m,7H),6.77-6.79(m,1H),5.49-5.52(m,1H),3.18-3.22(m,2H),2.38-2.46(m,1H),1.87-1.90(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.35-1.46(m,3H),0.98-1.05(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000593
将化合物6-5(62mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到极性较小的化合物6-5a(3.6mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-5b(2.6mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+393；6-5a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.45(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.22-7.33(m,7H),7.13-7.17(m,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.62(m,1H),1.92-1.94(m,1H),1.62-1.80(m,8H)；6-5b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45-7.46(m,1H),7.32-7.39(m,2H),7.13-7.29(m,7H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.17(d,J＝6.4Hz,2H),2.43-2.50(m,1H),2.02-2.07(m,1H),1.81-1.90(m,4H),1.46-1.62(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000601
将化合物6-6(78mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到极性较小的化合物6-6a(3.5mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-6b(4.4mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+403；6-6a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.1(s,1H),7.14-7.30(m,7H),6.77-6.85(m,4H),3.91-3.97(m,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),1.98-2.01(m,2H),1.45-1.78(m,8H),1.21-1.34(m,3H)；6-6b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.1(s,1H),7.15-7.30(m,7H),6.88-6.99(m,3H),6.75-6.77(m,1H),3.93-3.98(m,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.38-2.44(m,1H),1.96-2.03(m,1H),1.66-1.77(m,4H),1.34-1.54(m,4H),1.21-1.26(m,3H)。
Figure BDA0001366522780000602
将化合物6-7(100mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～>1/1)得到极性较小的化合物6-7a(32mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-7b(27mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+389；6-7a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.15-7.32(m,6H),6.82-6.88(m,3H),3.74(s,3H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.53-2.60(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.50-1.75(m,8H)；6-7b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.20-7.34(m,6H),7.14-7.20(m,1H),6.85-6.91(m,2H),6.83(t,J＝2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.40-2.47(m,1H),1.73-1.84(m,4H),1.33-1.52(m,3H),0.95-1.10(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000603
将化合物6-8(100mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～>1/1)得到极性较小的化合物6-8a(33.4mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-8b(30.3mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+389；6-8a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.18(s,1H),7.52(t,J＝6.0Hz,1H),7.22-7.32(m,4H),7.14-7.21(m,3H),6.99-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.71-6.77(m,1H),3.73(s,3H),3.24-3.30(m,2H),2.54-2.60(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.50-1.75(m,8H)；6-8b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.51(t,J＝6.4Hz,1H),7.26-7.39(m,3H),7.17-7.24(m,3H),7.05(br.d,J＝7.6Hz,1H),6.99-7.02(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),5.67(br.s,1H),3.85(s,3H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.36-2.47(m,1H),1.87(br.d,J＝11.6Hz,2H),1.65(br.d,J＝11.6Hz,2H),1.33-1.46(m,3H),0.91-1.14(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000611
将化合物6-9(100mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到极性较小的化合物6-9a(20mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-9b(5mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+377；6-9a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,2H),7.31-7.50(m,4H),7.12-7.27(m,5H),6.75(t,J＝2.4Hz,1H),5.52(s,1H),2.91-3.19(m,3H),2.41(m,1H),1.88(d,J＝11.4Hz,2H),0.96-1.43(m,6H)；6-9b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,2H),7.30-7.49(m,4H),7.08-7.24(m,5H),6.74(t,J＝2.4Hz,1H),5.45(s,1H),3.36-3.39(m,2H),1.65-2.57(m,6H),0.90-1.35(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000612
m/z:[M+H]+360；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),8.40-8.43(m,2H),7.88-7.93(m,1H),7.49-7.52(m,2H),7.23-7.32(m,6H),7.15-7.19(m,1H),3.30-3.34(m,2H),3.08(t,J＝6.4Hz,1H),1.81-1.87(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.58-1.61(m,3H),1.41-1.45(m,1H),1.10-1.24(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000613
将化合物6-11(550mg，顺反异构体混合物)经SFC分离得到化合物6-11a(159mg，手性分析保留时间：1.75分钟，单一立体构型)和化合物6-11b(218mg，手性分析保留时间：2.33分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+360；6-11a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.79-7.86(m,2H),7.21-7.36(m,6H),7.13-7.20(m,1H),7.04-7.08(m,1H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.59(m,1H),1.91(br.s,1H),1.50-1.76(m,8H)；6-11b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.35(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.77-7.87(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.19-7.32(m,5H),7.12-7.19(m,1H),7.03-7.07(m,1H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.40-2.48(m,1H),1.76-1.88(m,4H),1.54(br.s,1H),1.34-1.48(m,2H),0.98-1.12(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000621
m/z:[M+H]+361；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.97,8.96(two s,1H),8.87,8.85(two s,2H),7.93(t,J＝6.0Hz,1H),7.49,7.45(two dd,J＝2.4,2.8Hz,1H),7.13-7.33(m,6H),3.30,3.07(two dd,J＝6.0,6.4Hz,2H),2.42-2.50(m,1H),1.36-1.89(m,8H),1.00-1.14(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000622
m/z:[M+H]+390；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),10.98,10.94(two t,J＝5.2Hz,1H),8.21,8.17(two d,J＝2.8Hz,1H),7.78,7.76(two d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.14-7.32(m,5H),3.87,3.84(two s,3H),3.40(dd,J＝6.0,8.0Hz,0.7H),3.27(t,J＝6.0Hz,1.3H),2.41-2.50(m,1H),1.40-2.00(m,8H),1.09-1.22(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000623
m/z:[M+H]+390；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),9.17(s,1H),8.52(t,J＝4.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.78,7.76(two d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.14-7.32(m,5H),3.87,3.84(two s,3H),3.40(dd,J＝6.0Hz,8.0Hz,0.7H),3.27(t,J＝6.0Hz,1.3H),2.41-2.50(m,1H),1.40-2.00(m,8H),1.09-1.22(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000624
将化合物6-15(55mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物2-13a(21mg，单一立体构型)和极性较大的化合物2-13b(15mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+373；6-15a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.44(m,10H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),5.46-5.51(m,1H),3.71(s,3H),3.33-3.36(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.45-1.68(m,10H)；6-15b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.44(m,10H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),5.50-5.59(m,1H),3.71(s,3H),3.13-3.17(m,2H),2.37-2.44(m,1H),1.85-1.88(m,3H),1.61-1.64(m,2H),1.31-1.44(m,3H),0.89-1.00(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000631
将化合物6-16(30mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物6-16a(6.1mg，单一立体构型)和极性较大的化合物2-16b(18.9mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+373；6-16a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(br.s,1H),7.15-7.49(m,12H),6.74-6.75(m,1H),5.29-5.32(m,1H),4.33-4.36(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.87-1.97(m,1H),1.14-1.70(m,7H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；6-16b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br.s,1H),7.18-7.49(m,12H),6.75-6.77(m,1H),5.45-5.48(m,1H),3.97-4.06(m,1H),2.33-2.41(m,1H),1.02-1.88(m,7H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.78-0.92(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000632
将化合物6-17(150mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物6-17a(26mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-17b(15mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+403；6-17a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.26(br.s,1H),7.51(br.s,1H),7.37-7.42(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.17-7.22(m,3H),6.99-7.07(m,2H),6.72(br.s,1H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H),3.95-3.99(m,1H),3.81(s,3H),2.29-2.36(m,1H),1.81-1.86(m,2H),1.48-1.63(m,2H),1.26-1.36(m,3H),1.14-1.19(m,1H),0.99-1.06(m,1H),0.95(d,J＝7.2Hz,3H),0.75-0.79(m,1H)；6-17b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(br.s,1H),7.54(br.s,1H),7.37-7.42(m,1H),7.15-7.30(m,5H),6.97-7.04(m,2H),6.72(br.s,1H),5.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.23-4.29(m,1H),3.79(s,3H),2.58-2.63(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.56-1.69(m,4H),1.37-1.48(m,2H),1.26-1.33(m,2H),1.08-1.13(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。
Figure BDA0001366522780000633
将化合物6-18(160mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/3)得到极性较小的化合物6-18a(60mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-18b(75mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+503
Figure BDA0001366522780000641
将化合物6-19(670mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较大的化合物6-19a(27.7mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-19b(25.6mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+443；6-19a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),7.47(t,J＝5.8Hz,1H),7.40-7.13(m,10H),6.81(t,J＝2.4Hz,1H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.40(m,1H),1.80(d,J＝11.2Hz,4H),1.49-1.23(m,3H),1.05-0.95(m,2H)；6-19b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),7.54(t,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.13(m,10H),6.82(t,J＝2.4Hz,1H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,1H),1.85(d,J＝3.2Hz,1H),1.67-1.61(m,4H),1.55-1.49(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000642
化合物6-20(201mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较大的化合物6-20a(5mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-20b(12mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+554；6-20a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(t,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.13(m,10H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.40(m,1H),1.79-1.76(m,4H),1.47-1.32(m,3H),1.04-0.98(m,2H)；6-20b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.36-7.13(m,10H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.83-1.82(m,1H),1.66-1.51(m,8H),1.26-1.21(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000643
将化合物6-21(142mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较小的化合物6-21a(18mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-21b(33.2mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+377；6-21a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.24-7.18(m,1H),7.15-7.11(m,4H),7.07-7.02(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.79(s,1H),3.30(d,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,1H),1.82-1.78(m,1H),1.65(m,3H),1.57-1.52(m,6H),1.19(s,1H)；6-21b,1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.26-7.21(m,1H),7.16-7.13(m,4H),7.10-7.03(m,3H),6.87-6.86(m,1H),6.79-6.78(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝4.0Hz,2H),2.35(m,1H),1.78-1.70(m,4H),1.42-1.35(m,3H),1.19(s,1H),1.01-1.97(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000651
将化合物6-22(289mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到极性较大的化合物6-22a(55.9mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-22b(41.2mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+407；6-22a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.69(t,J＝6.0Hz,1H),7.29-7.14(m,6H),7.06(t,J＝2.4Hz,1H),6.93-6.89(m,2H),6.63-6.59(m,1H),3.74(s,3H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.41(m,1H),1.84-1.79(m,4H),1.55-1.51(m,1H),1.46-1.36(m,2H),1.10-1.01(m,2H)；6-22b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.30-7.14(m,6H),7.07(t,J＝2.0Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),6.61-6.57(m,1H),3.74(s,3H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.50(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.75-1.52(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000652
将化合物6-23(302mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到极性较大的化合物6-23a(20.6mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-23b(10mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+384；6-23a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.39(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.43-7.37(m,3H),7.29-7.14(m,5H),6.60(t,J＝2.0Hz,1H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),2.51-2.41(m,1H),1.83-1.78(m,4H),1.53-1.52(m,1H),1.44-1.34(m,2H),1.06-0.97(m,2H)；6-23b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.41-7.35(m,3H),7.29-7.14(m,5H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.49(m,1H),1.90-1.88(m,1H),1.67-1.50(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000653
将化合物6-24(210mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较大的化合物6-24a(27.1mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-24b(26.5mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+425；6-24a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.31-7.11(m,9H),3.87(s,3H),3.09-3.04(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.85-1.78(m,4H),1.61-1.49(m,1H),1.49-1.35(m,2H),1.13-1.01(m,2H)；6-24b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.32-7.08(m,9H),3.85(s,3H),3.31-3.27(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.82-1.52(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000661
将化合物6-25(190mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较大的化合物6-25a(20.2mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-25b(5.4mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+384；6-25a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),7.89(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.31-7.21(m,4H),7.19-7.11(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.87-1.77(m,4H),1.62-1.51(m,1H),1.49-1.36(m,2H),1.13-1.01(m,2H)；6-25b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),7.89(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.30-7.22(m,5H),7.19-7.12(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.10-1.88(m,2H),1.75-1.53(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000662
将化合物6-26(388mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)得到极性较大的化合物6-26a(7.2mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-26b(32.8mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+419；6-26a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.28-7.25(m,3H),7.21-7.20(m,3H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.89-6.85(m,2H),3.74-3.73(m,6H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.39(m,1H)1.78-1.74(m,4H),1.48-1.32(m,3H),1.06-0.96(m,2H)；6-26b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.14(m,6H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),3.72-3.71(m,6H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.56-2.53(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.72-1.50(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000663
m/z:[M+H]+391；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07-11.05(m,1H),8.75-8.70(m,2H),7.28-7.08(m,6H),6.92(t,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.72-6.63(m,3H),3.24(t,J＝6.8Hz,1H),3.01(t,J＝6.2Hz,1H),2.45-2.39(m,1H),1.79-1.34(m,8H),1.02-0.96(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000671
将化合物6-28(197mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到极性较大的化合物6-28a(18.0mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-28b(15.0mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+375；6-28a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(s,1H),9.21(s,1H),7.30-7.17(m,7H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.84(m,3H),6.62-6.60(m,1H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.41(m,1H),1.87-1.76(m,4H),1.42-1.38(m,3H),1.04-1.00(m,2H)；6-28b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),9.17(s,1H),9.38(t,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.22(m,6H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.82(m,3H),6.58-6.56(m,1H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.69-1.51(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000672
将化合物6-29(486mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件19)得到化合物6-29b(35.6mg，出峰时间：17.0～18.0分钟，单一立体构型)为白色固体。
m/z:[M+H]+443；6-29b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.23(m,5H),7.17-7.10(m,2H),6.94-7.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.43-3.41(d,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.83-1.63(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000673
将化合物6-30(303mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到极性较小的化合物6-30b(20.0mg，单一立体构型)为白色固体。
m/z:[M+H]+402；6-30a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56-7.61(m,1H),7.11-7.36(m,8H),6.99(s,1H),3.38(d,J＝7.6Hz,2H),3.38(s,1H),1.98-2.02(m,2H),1.64-1.77(m,7H)。
Figure BDA0001366522780000674
将化合物6-31(118mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到极性较小的化合物6-31a(21.3mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-31b(9.5mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+402；6-31a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.64-7.65(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,4H),7.12-7.17(m,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.46(d,J＝8.0Hz,2H),2.58-2.63(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.67-1.84(m,8H)；6-31b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65-7.66(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.23-7.31(m,5H),7.13-7.21(m,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.47-2.53(m,1H),1.92(d,J＝7.6Hz,4H),1.62-1.71(m,1H),1.49-1.58(m,2H),1.13-1.23(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000681
将化合物6-32(155mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到极性较小的化合物6-32a(11.5mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-32b(20.3mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+414；6-32a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56-7.63(m,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.28(m,5H),7.13-7.16(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.39(d,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.59(m,1H),1.90-1.92(m,1H),1.64-1.75(m,8H)；6-32b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.59-7.64(m,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.29(m,5H),7.13-7.17(m,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.15(d,J＝6.8Hz,2H),2.43-2.49(m,1H),1.78-1.89(m,4H),1.45-1.57(m,3H),1.02-1.13(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000682
将化合物6-33(542mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/9～3/7)得到极性较小的化合物6-33a(25mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-33b(25mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+407；6-33a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),7.41-7.27(m,1H),7.29-7.20(m,5H),7.17-7.15(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.83-6.81(m,1H),3.62(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.51-2.50(m,1H),1.81(m,1H),1.67-1.52(m,8H)；6-33b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),7.29-7.20(m,8H),7.17-7.13(m,2H),6.82-6.81(m,1H),3.63(s,3H),3.01-2.98(m,2H),2.51-2.49(m,1H),1.81-1.72(m,4H),1.40-1.36(m,3H),1.01-0.98(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000683
将化合物6-34(486mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/9～3/7)得到极性较小的化合物6-34a(20mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-34b(20mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+407；6-34a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),7.60(s,1H),7.30-7.22(m,6H),7.18-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.96(m,2H),3.79(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.51-2.49(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.53(m,8H)；6-34b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),7.53(s,1H),7.30-6.99(m,8H),6.96-6.95(m,2H),3.82(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.50-2.49(m,1H),1.80-1.77(m,4H),1.60-1.37(m,3H),1.05-1.03(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000691
将化合物6-35(489mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/9～1/1)得到极性较小的化合物6-35a(50mg，单一立体构型)和极性较大的化合物6-35b(53mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+425；6-35a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.27-7.22(m,4H),7.24-7.23(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.90-6.87(m,2H),3.81(s,3H),3.24-3.23(m,2H),2.52(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.57-1.53(m,8H)；6-35b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),7.59-7.58(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.27-7.16(m,6H),7.04-6.97(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.87-6.86(m,1H),3.82(s,3H),2.99-2.97(m,2H),2.52-2.50(m，1H),1.81-1.78(m,4H),1.41-1.38(m,3H),1.03-1.01(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000692
将化合物6-36(489mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4～1/1)得到极性较小的化合物6-36a(50mg，单一立体构型)为白色固体。
m/z:[M+H]+425；6-36a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.16-7.31(m,7H),7.05-7.10(m,1H),6.82-6.84(m,1H),3.66(s,3H),3.22-3.25(m,2H),2.53-2.57(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.51-1.72(m,8H)。
实施例58：化合物6-38a/6-38b的合成
Figure BDA0001366522780000693
冰浴条件下，化合物6-22a(95mg，0.23mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.17mL，1.17mmol)。反应混合物在此温度下反应5个小时，加冰水(25mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，残渣用(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)重结晶得到化合物6-38a(29.5mg，产率：32％)为类白色固体。
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物6-22b(150mg)为起始原料合成化合物6-38b(84.1mg，产率：58％)，为类白色固体。
m/z:[M+H]+393；6-38a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),9.68(s,1H),7.57(t,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.15(m,6H),6.96-6.94(m,1H),6.73-6.71(m,2H),6.39-6.36(m,1H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.51-2.43(m,1H),1.80(d,J＝10.8Hz,4H),1.54-1.53(m,1H),1.46-1.40(m,2H),1.10-1.04(m,2H)；6-38b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),9.65(s,1H),7.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.31-7.15(m,6H),6.96(t,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.70-6.69(m,1H),6.36(dt,J＝2.0,10.8Hz,1H),3.29(t,J＝6.4Hz,1H),2.55-2.50(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.75-1.56(m,8H)。
实施例59：化合物6-39b的合成
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物6-24b为起始原料合成化合物6-39b：
Figure BDA0001366522780000701
m/z:[M+H]+411；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.24(m,5H),7.16-7.15(m,1H),6.84-6.83(d,J＝4.0Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),3.43-3.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.68-1.64(m,9H)。
实施例60：化合物6-40a/6-40b的合成
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物6-34a或6-34b为起始原料合成化合物6-40a和6-40b。
Figure BDA0001366522780000702
m/z:[M+H]+393；6-40a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),9.58(s,1H),7.48(m,1H),7.29-7.16(m,6H),7.06-7.00(m,2H),6.99-6.81(m,2H),3.34-3.25(m,2H),2.53-2.50(m,1H),1.87(br.s,1H),1.70-1.53(m,8H)；6-40b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),9.63(s,1H),7.37-7.36(m,1H),7.28-7.16(m,6H),7.07-7.00(m,2H),6.84-6.82(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.50-2.49(m,1H),1.81-1.75(m,4H),1.42-1.39(m,3H),1.04-1.03(m,2H)。
实施例61：化合物6-49a的合成
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物6-36a为起始原料合成化合物6-49a：
Figure BDA0001366522780000711
m/z:[M+H]+411；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.29-7.24(m,4H),7.17-7.13(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.79-6.74(m,2H),3.43-3.40(d,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.30(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.78-1.63(m,8H)。
实施例62：化合物6-41a/6-41b的合成
Figure BDA0001366522780000712
将化合物6-18a(60mg，0.12mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(12mg，0.012mmol)的甲醇(5mL)溶液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～>10:1)纯化得到化合物6-41a(28mg，产率：56％)为白色固体。
利用化合物6-41a的合成方法，用化合物6-18b(75mg)为起始原料合成化合物6-41b(35mg，产率：56％)，为白色固体。
m/z:[M+H]+419；6-41a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),7.13-7.32(m,9H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.90(m,2H),4.71(t,J＝6.4Hz,1H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),3.60-3.67(m,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.36-2.45(m,1H),1.62-1.80(m,4H),1.29-1.45(m,3H),0.88-1.02(m,2H)；6-41b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),7.11-7.24(m,7H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(dt,J＝0.8,7.2Hz,1H),6.83(t,J＝6.4Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.95(t,J＝5.2Hz,2H),3.60-3.67(m,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),1.80(br.s,1H),1.42-1.71(m,8H)。
实施例63：化合物6-42a/6-42b的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸和化合物2.2a或2.2b反应得到化合物6-42a/6-42b：
Figure BDA0001366522780000713
m/z:[M+H]+375；6-42a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.13-7.35(m,10H),6.94(t,J＝2.0Hz,1H),4.39(s,1H),3.17(d,J＝6.0Hz,2H),2.37-2.48(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.50-1.63(m,4H),1.32-1.44(m,2H)；6-42b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.21-7.34(m,8H),7.14-7.20(m,2H),6.94(t,J＝2.0Hz,1H),4.73(s,1H),3.41(d,J＝6.0Hz,2H),1.55-1.79(m,6H),1.43(dt,J＝4.4,12.8Hz,2H)。
实施例64：化合物6-43的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物23.3得到化合物22-1：
Figure BDA0001366522780000721
将化合物6-43(190mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到化合物6-43a(32.1mg，极性较大，单一立体构型)和6-43b(16.0mg，极性较小，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+457；6-43a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),7.40-7.16(m,9H),6.82(t,J＝6.0Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.44-2.35(m,1H),2.34(s,3H),1.75(d,J＝10.8Hz,2H),1.66(d,J＝10.8Hz,2H),1.40-1.33(m,3H),0.96-0.92(m,2H)；6-43b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),7.39-7.14(m,9H),6.99(t,J＝6.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.48(m,1H),2.32(s,3H),1.78-1.76(m,1H),1.65-1.46(m,8H)。
实施例65：化合物6-44～6-46的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.4和化合物4.19、4.21或1.10反应得到化合物6-44～6-46：
Figure BDA0001366522780000722
将化合物6-44(100mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到极性较大的化合物6-44a(16.3mg，单一立体构型)和极性较小的化合物6-44b(18.3mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+414；6-44a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.16-7.10(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.89-6.86(m,1H),6.71-6.64(m,1H),3.66(s,3H),3.00-2.94(m,2H),2.53-2.45(m,1H),1.77-1.68(m,4H),1.51-1.28(m,3H),1.04-0.91(m,2H)；6-44b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.20(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.52(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.14(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.77-6.72(m,1H),3.72(s,3H),3.31-3.24(m,2H),2.71-2.62(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.51(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000723
化合物6-45(145mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件9)得到化合物6-45a(2.3mg，出峰时间：16.8～17.5分钟，单一立体构型)和6-45b(0.6mg，出峰时间：18.0～18.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+467；6-45a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87-7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.47(d,J＝12.0Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.00-6.97(m,2H),6.88-6.85(m,1H),6.81-6.80(d,J＝4.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.15-3.13(d,J＝8.0Hz,2H),3.09(s,3H),2.62-2.55(m,2H),1.88-1.85(d,J＝6.0Hz,2H),1.76-1.72(d,J＝16.0Hz,2H),1.50-1.46(m,3H),1.09-1.00(m,2H)；6-45b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.77-7.73(d,J＝16.0Hz,2H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.14(m,2H),6.89-6.86(m,2H),6.74(m,1H),6.72(m,1H),3.68(s,3H),3.28-3.26(d,J＝8.0Hz,2H),2.99(s,3H),2.61-2.59(m,1H),1.94(m,1H),1.73(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.57-1.56(m,1H),1.53-1.51(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000731
m/z:[M+H]+495
实施例66：化合物6-47b的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.12和化合物4.19b反应得到化合物6-47b：
Figure BDA0001366522780000732
m/z:[M+H]+468；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(t,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.26(m,5H),6.82(t,J＝2.0Hz,1H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.62(m,1H),1.86-1.85(m,1H),1.72-1.50(m,8H)。
实施例67：化合物6-48的合成
Figure BDA0001366522780000733
化合物6-46(200mg，0.40mmol)溶解在甲醇(15ml)中，氢气氛下加入Pd/C(40mg)，该反应体系在30℃下搅拌3小时，硅藻土过滤浓缩得粗产品，粗品过柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到较大极性的化合物6-48a(28mg)和较小极性的6-48b(20mg)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+405；6-48a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.31(m,2H),6.96-7.00(m,4H),6.89(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.29-2.35(m,1H),1.67-1.80(m,4H),1.31-1.43(m,3H),0.92-1.02(m,2H)；6-48b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.23-7.27(m,2H),6.95-7.04(m,4H),6.84(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.33(d,J＝9.6Hz,2H),2.43-2.48(m,1H),1.55-1.77(m,9H)。
实施例68：化合物7-1～7-9的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.2、8.3、8.4、8.5、8.7、8.8、8.11或15.2和化合物4.7或1.8反应得到化合物7-1～7-9：
Figure BDA0001366522780000741
将化合物7-1(80mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物7-1a(35mg，单一立体构型)和极性较大的化合物7-1b(35mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+360；7-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37-8.39(m,2H),7.29-7.39(m,5H),7.13-7.15(m,2H),6.68-6.69(m,1H),3.35(br.s,1H),3.23-3.26(m,2H),2.49-2.56(m,1H),1.36-1.64(m,9H)；7-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60-8.68(m,1H),8.49-8.51(m,2H),7.35-7.52(m,5H),7.10-7.12(m,2H),6.76-6.77(m,1H),5.54-5.61(m,1H),3.14-3.18(m,2H),2.36-2.44(m,1H),1.85-1.88(m,2H),1.27-1.41(m,4H),0.90-1.01(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000742
将化合物7-2(79mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物7-2a(25mg，单一立体构型)和极性较大的化合物7-2b(35mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+390；7-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(br.s,1H),8.48-8.51(m,2H),7.49-7.51(m,1H),7.28-7.40(m,2H),6.98-7.14(m,4H),6.73-6.74(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.81(s,3H),3.12-3.15(m,2H),2.34-2.42(m,1H),1.82-1.86(m,3H),1.59-1.63(m,2H),1.29-1.39(m,2H),0.86-0.97(m,2H)；7-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(br.s,1H),8.48-8.51(m,2H),7.50-7.51(m,1H),7.25-7.39(m,2H),6.97-7.15(m,4H),6.73-6.75(m,1H),5.67-5.69(m,1H),3.80(s,3H),3.28-3.31(m,2H),2.51-2.58(m,1H),1.58-1.66(m,5H),1.38-1.52(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000743
将化合物7-3(40mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物7-3a(27.2mg，单一立体构型)和极性较大的化合物7-3b(6.6mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+390；7-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝6.4Hz,2H),8.65(br.s,1H),7.66(d,J＝6.4Hz,2H),7.52-7.54(m,1H),7.32-7.38(m,2H),6.92-7.05(m,3H),6.78-6.79(m,1H),5.73-5.75(m,1H),3.84(m,3H),3.18-3.22(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.38-1.49(m,3H),1.01-1.08(m,2H)；7-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(br.s,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.51-7.52(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.14-7.16(d,J＝6.4Hz,2H),6.89-7.04(m,3H),6.76-6.78(m,1H),5.57-5.62(m,1H),3.84(s,3H),3.32-3.36(m,2H),2.54-2.61(m,1H),1.44-1.72(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000751
将化合物7-4(25mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/4)得到极性较小的化合物7-4a(9.7mg，单一立体构型)和极性较大的化合物7-4b(6.5mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+374；7-4a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47-8.50(m,2H),7.28-7.44(m,6H),7.09-7.12(m,2H),6.55-6.56(m,1H),5.52-5.55(m,1H),3.71(s,3H),3.12-3.15(m,2H),2.36-2.40(m,1H),1.84-1.87(m,2H),1.63-1.67(m,2H),1.30-1.40(m,3H),0.89-0.99(m,2H)；7-4b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47-8.50(m,2H),7.28-7.44(m,6H),7.09-7.12(m,2H),6.55-6.56(m,1H),5.52-5.55(m,1H),3.71(s,3H),3.12-3.15(m,2H),2.36-2.40(m,1H),1.84-1.87(m,2H),1.63-1.67(m,2H),1.30-1.40(m,3H),0.89-0.99(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000752
化合物7-5(190mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件1)得到化合物7-5a(24.6mg，出峰时间：11.5～13.0分钟，单一立体构型)和7-5b(39mg，出峰时间：10.0～11.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+394；7-5a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.43(m,2H),7.45-7.46(m,1H),7.32-7.39(m,4H),7.24-7.28(m,2H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),3.20(d,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.60(m,1H),1.86-1.94(m,4H),1.48-1.65(m,3H),1.10-1.19(m,2H)；7-5b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.43(m,2H),7.43-7.44(m,1H),7.21-7.39(m,6H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),2.66-2.72(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.62-1.73(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000753
化合物7-6(108mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件2)得到化合物7-6a(11.1mg，出峰时间：11.5～13.0分钟，单一立体构型)和7-6b(7.3mg，出峰时间：10.0～11.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+394；7-6a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.43(m,2H),7.41-7.43(m,2H),7.33-7.37(m,4H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),3.18(d,J＝6.4Hz,2H),2.52-2.60(m,1H),1.82-1.94(m,4H),1.46-1.62(m,3H),1.06-1.16(m,2H)；7-6b,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.44(m,2H),7.37-7.42(m,4H),7.31-7.34(m,2H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),3.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.67-2.72(m,1H),1.76-1.95(m,3H),1.66-1.73(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000761
将化合物7-7(85mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物7-7a(16.2mg，单一立体构型)和极性较大的化合物7-7b(5.7mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+394；7-7a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(br.s,1H),8.50-8.52(m,2H),7.51-7.55(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.33-7.38(m,2H),7.11-7.12(m,2H),6.76-6.78(m,1H),5.32-5.38(m,1H),3.13-3.16(m,2H),2.35-2.43(m,1H),1.83-1.86(m,2H),1.58-1.63(m,2H),1.27-1.40(m,3H),0.87-0.97(m,2H)；7-7b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝6.4Hz,2H),8.65(br.s,1H),7.66(d,J＝6.4Hz,2H),7.52-7.54(m,1H),7.32-7.38(m,2H),6.92-7.05(m,3H),6.78-6.79(m,1H),5.73-5.75(m,1H),3.84(m,3H),3.18-3.22(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.38-1.49(m,3H),1.01-1.08(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000762
m/z:[M+H]+404；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65-8.76(m,2H),7.55-7.64(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.00-7.07(m,2H),6.75-6.75(m,1H),5.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.97-4.03(m,1H),3.83(s,3H),3.35-3.42(m,1H),2.56-2.62(m,1H),1.88-1.95(m,2H),1.63-1.73(m,2H),1.21-1.41(m,3H),1.06-1.10(m,1H),0.95(m,J＝6.8Hz,3H)。
Figure BDA0001366522780000763
m/z:[M+H]+404；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.22-7.24(m,3H),6.89-6.94(m,3H),6.82-6.84(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.75(s,3H),2.42-2.45(m,1H),1.79-1.82(m,3H),1.71-1.74(m,1H),1.32-1.41(m,3H),1.07-1.11(m,1H),0.98-1.04(m,4H)。
实施例69：化合物8-1～8-7的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.2、8.7、8.4、8.13、8.15、8.12或8.17和化合物4.8反应得到化合物8-1～8-7：
Figure BDA0001366522780000771
将化合物8-1(180mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到极性较小的化合物8-1a(42mg，单一立体构型)和极性较大的化合物8-1b(40mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+428；8-1a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-8.12(m,1H),7.97-8.00(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.45-7.48(m,3H),7.24-7.32(m,3H),7.15-7.20(m,1H),6.93-6.94(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.08-3.11(m,2H),1.83-1.92(m,4H),1.49-1.61(m,3H),1.16-1.32(m,2H)；8-1b,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.15(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.41-7.53(m,6H),7.32-7.38(m,2H),6.76-6.78(m,1H),5.55-5.58(m,1H),3.41-3.44(m,2H),3.14-3.22(m,1H),1.72-1.76(m,4H),1.64-1.72(m,5H)。
Figure BDA0001366522780000772
将化合物8-2(120mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到极性较小的化合物8-2a(15mg，单一立体构型)和极性较大的化合物8-2b(14mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+458；8-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.15(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.33-7.42(m,2H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-7.08(m,2H),6.74-6.75(m,1H),5.85-5.88(m,1H),3.82(s,3H),3.19-3.23(m,2H),2.99-3.05(m,1H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.66-1.69(m,2H),1.39-1.51(m,3H),1.00-1.10(m,2H)；8-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.29-7.32(m,2H),6.97-7.04(m,2H),6.73-6.75(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.80(s,3H),3.38-3.41(m,2H),3.12-3.21(m,1H),1.57-1.74(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000773
将化合物8-3(205mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物8-3a(50mg，出峰时间：19.0～19.8分钟，单一立体构型)和8-3b(46mg，出峰时间：20.0～20.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+458；8-3a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.89-6.92(m,2H),6.75-6.78(m,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.12-3.16(m,1H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.69(d,J＝10.8Hz,2H),1.43-1.53(m,3H),1.06-1.16(m,2H)；8-3b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8,10.4Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),6.86-6.90(m,2H),6.70-6.73(m,2H),3.67(s,3H),3.33(d,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.23(m,1H),1.83(s,1H),1.29-1.72(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000781
将化合物8-4(233mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较小的化合物8-4a(14mg，单一立体构型)和极性较大的化合物8-4b(8mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+446；8-4a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.90(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.25(d,J＝8.0Hz,2H),2.05-1.91(m,5H),1.69-1.60(m,3H),1.37-1.20(m,2H)；8-4b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.91(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.35-7.23(m,3H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),3.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.41-3.36(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000782
将化合物8-5(236mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到极性较大的化合物8-5a(15.6mg，单一立体构型)和极性较小的化合物8-5b(22.4mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+453；8-5a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.10(dd,J＝6.0,9.2Hz,H),7.97(dd,J＝2.4,10.8Hz,H),7.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dt,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.36(m,4H),6.97(s,1H),3.35-3.30(m,3H),2.02-2.00(m,1H),1.76-1.64(m,8H)；8-5b,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.70-7.59(m,2H),7.45-7.38(m,4H),6.97(s,1H),3.33-3.27(m,1H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),1.91-1.86(m,4H),1.61-1.51(m,3H),1.31-1.24(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000791
将化合物8-6(205mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件15)得到化合物8-6a(15.9mg，出峰时间：21.4～22.0分钟，单一立体构型)和8-6b(12.8mg，出峰时间：22.3～23.1分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+512；8-6a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.33-7.28(m,4H),6.83(t,J＝2.4Hz,1H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),1.90-1.82(m,4H),1.55-1.46(m,2H),1.29-1.23(m,4H)；8-6b,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.16-8.12(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.66(t,J＝5.6Hz,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,4H),6.89(t,J＝2.0Hz,1H),3.36-3.34(m,2H),2.00-1.68(m,10H)。
Figure BDA0001366522780000792
将化合物8-7(211mg，顺反异构体混合物)经prep-TLC分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/10)得到极性较大的化合物8-7a(3.7mg，单一立体构型)和极性较小的化合物8-7b(8.0mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+453；8-7a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.12(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.64(m,8H)；8-7b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.12-8.06(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.14-7.11(m,1H),3.15-3.10(m,2H),2.04-1.85(m,6H),1.70-1.40(m,4H)。
实施例70：化合物8-10a～8-16a的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物23.5或8.19、8.21、8.16、8.29、8.30或8.31和化合物4.8a反应得到化合物8-10a～8-16a：
Figure BDA0001366522780000793
Figure BDA0001366522780000794
Figure BDA0001366522780000801
实施例71：化合物8-19a～8-20a的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.7、8.16和化合物4.21a反应得到化合物8-19a～8-20a：
Figure BDA0001366522780000811
Figure BDA0001366522780000812
实施例72：化合物8-21a～8-23a的合成
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物8-13a、8-12a或8-16a为起始原料合成化合物8-21a～8-23a：
Figure BDA0001366522780000813
Figure BDA0001366522780000814
实施例73：化合物9-1～9-6的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.2～8.3、8.7、15.4或8.4和化合物4.9或1.9反应得到化合物9-1～9-6：
Figure BDA0001366522780000821
将化合物9-1(153mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到极性较小的化合物9-1a(25.8mg，单一立体构型)和极性较大的化合物9-1b(3.5mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+374；9-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.26-7.45(m,6H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),3.17(d,J＝6.4Hz,2H),2.79-2.83(m,1H),2.77(s,3H),2.02-2.06(m,1H),1.95-1.98(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.50-1.64(m,4H)；9-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.23-7.44(m,6H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),3.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.88-2.92(m,1H),2.76(s,3H),1.68-1.90(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000822
将化合物9-2(80mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到极性较小的化合物9-2a(13mg，单一立体构型)和极性较大的化合物9-2b(12mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+404；9-2a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.23(t,J＝2.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.87-6.89(m,2H),6.83-6.85(m,1H),3.74(s,3H),3.01-3.04(m,2H),2.43-2.46(m,4H),1.77-1.80(m,4H),1.38-1.44(m,3H),1.00-1.03(m,2H)；9-2b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.44-7.47(m,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(t,J＝2.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.05-7.07(m,1H),6.84-6.86(m,3H),3.74(s,3H),3.23-3.26(m,2H),2.43-2.44(m,4H),1.81-1.85(m,1H),1.68-1.71(m,2H),1.56-1.57(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000823
将化合物9-3(207mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得到极性较小的化合物9-3a(58mg，单一立体构型)和极性较大的化合物9-3b(40mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+404；9-3a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09-11.15(m,1H),8.64-8.70(s,1H),7.71-7.84(m,2H),7.18-7.26(m,3H),6.89-7.00(m,3H),6.72-6.76(m,1H),3.68(s,3H),2.97-3.01(m,2H),2.66(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.68-1.76(m,2H),1.37-1.50(m,3H),1.22-1.26(m,1H),0.91-1.03(m,2H)；9-3b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09-11.16(m,1H),8.63-8.70(s,1H),7.78-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.13-7.23(m,3H),7.03-7.07(m,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.74-6.76(m,1H),3.66(s,3H),3.20-3.23(m,2H),2.76-2.86(m,1H),2.67(s,3H),1.54-1.80(m,8H),1.20-1.26(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000831
m/z:[M+H]+418；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73-8.77(m,1H),8.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.30-7.43(m,4H),6.96-7.07(m,2H),6.74-6.76(m,1H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H),3.95-4.02(m,1H),3.82(s,3H),2.83(m,3H),2.49-2.58(m,1H),1.84-1.93(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.17-1.39(m,3H),0.99-1.12(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.89(m,1H)。
Figure BDA0001366522780000832
将化合物9-5(205mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物9-5a(43.7mg，出峰时间：14.7～15.2分钟，单一立体构型)和9-5b(28.0mg，出峰时间：15.5～16.2分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+418；9-5a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝4.8Hz,1H),6.72-7.23(m,8H),3.76-3.77(m,4H),3.67(s,3H),3.30(s,1H),2.55-2.60(m,1H),2.48(s,3H),1.55-1.79(m,9H)；9-5b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.94-6.97(m,2H),6.86(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.42-2.45(m,1H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H),1.37-1.48(m,3H),0.96-1.06(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000833
将化合物9-6(210mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物9-6a(50mg，出峰时间：13.2～13.9分钟，单一立体构型)和9-6b(30mg，出峰时间：14.1～14.8分钟，单一立体构型)，均为类白色固体。
m/z:[M+H]+404；9-6a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.96-6.99(m,2H),6.84-6.87(m,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.12(d,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.41-2.46(m,1H),1.85(d,J＝11.6Hz,2H),1.72(d,J＝10.8Hz,2H),1.38-1.49(m,3H),0.96-1.07(m,2H)；9-6b,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.11-7.12(m,1H),6.95-6.98(m,2H),6.80-6.83(m,2H),3.77(s,3H),3.35(d,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.63(m,1H),2.48(s,3H),1.56-1.81(m,9H)。
实施例74：化合物9-7的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物23.3和化合物4.9反应得到化合物9-7：
Figure BDA0001366522780000841
将化合物9-7(245mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件11)得到化合物9-7a(43.7mg，出峰时间：11.5～12.5分钟，单一立体构型)和9-7b(28.0mg，出峰时间：12.5～13.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+472；9-7a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),6.92(t,J＝5.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.68(m,1H),2.66(s,3H),2.34(s,3H),1.81(d,J＝11.6Hz,2H),1.71(d,J＝11.6Hz,2H),1.47-1.38(m,3H),1.02-0.93(m,2H)；9-7b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),7.73-7.81(m,2H),8.66(s,1H),7.39-7.26(m,4H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.84-2.76(m,1H),2.66(s,3H),2.31(s,3H),1.78-1.48(m,9H)。
实施例75：化合物10-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物8.2和化合物4.15反应得到化合物10-1：
Figure BDA0001366522780000842
m/z:[M+H]+376；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,1H),8.69(s,2H),7.52-7.59(m,3H),7.43-7.46(m,2H),7.23-7.30(m,3H),7.15-7.19(m,1H),6.93-6.94(m,1H),4.70-5.02(m,1H),3.03-3.09(m,2H),2.09-2.15(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.77-1.84(m,1H),1.38-1.70(m,4H),1.28-1.34(m,1H),1.08-1.18(m,1H)。
实施例76：化合物11-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物10.2得到化合物11-1：
Figure BDA0001366522780000843
化合物11-1(300mg，顺反异构体混合物)用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离得到极性较小的化合物11-1a(10mg，单一立体构型)和极性较大的化合物11-1b(25mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+359；11-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.46(m,4H),7.34-7.37(m,1H),7.21-7.28(m,4H),7.13-7.17(m,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.32(m,J＝2.4Hz,2H),2.52-2.58(m,1H),1.55-1.70(m,9H)；11-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.46-7.51(m,4H),7.39-7.43(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.19-7.22(m,3H),6.95(t,J＝2.8Hz,1H),6.26(t,J＝2.8Hz,1H),5.82(s,1H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.37-2.44(m,1H),1.88(d,J＝11.2Hz,2H),1.63-1.75(m,4H),1.38-1.42(m,3H)。
实施例77：化合物12-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物11.3得到化合物12-1：
Figure BDA0001366522780000851
化合物12-1(156mg，顺反异构体混合物)用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到极性较小的化合物12-1a(11mg，单一立体构型)和极性较大的化合物12-1b(36mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+359；12-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.36-7.46(m,3H),7.29-7.33(m,2H),7.17-7.24(m,3H),6.80-6.81(m,1H),6.67-6.69(m,1H),5.59-5.63(m,1H),3.39-3.42(m,2H),2.53-2.60(m,1H),1.74-1.80(m,1H),1.65-1.73(m,5H),1.54-1.58(m,3H)；12-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.38-7.48(m,3H),7.29-7.33(m,2H),7.19-7.24(m,3H),6.80-6.81(m,1H),6.67-6.68(m,1H),5.66-5.68(m,1H),3.18-3.21(m,2H),2.39-2.47(m,1H),1.87-1.90(m,2H),1.68-1.74(m,3H),1.31-1.61(m,4H)。
实施例78：化合物13-1～13-8、13-10～13-13的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.3、20.4、20.5、20.6、、20.16、20.9、20.11、20.12或20.13和化合物1.6或1.7反应得到化合物13-1～13-8、13-10～13-13：
Figure BDA0001366522780000852
化合物13-1(220mg，顺反异构体混合物)用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离得到极性较小的化合物13-1a(35mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-1b(25mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+373；13-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(br.s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.37-7.47(m,3H),7.30-7.33(m,2H),7.19-7.21(m,3H),6.35(br.s,1H),5.68(br.s,1H),3.19-3.22(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.32(s,3H),1.87-1.90(m,2H),1.36-1.40(m,5H),0.97-1.08(m,2H)；13-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(br.s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.18-7.24(m,3H),6.34(br.s,1H),5.62(br.s,1H),3.39-3.42(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.32(s,3H),1.74-1.78(m,2H),1.49-1.73(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000861
将化合物13-2(90mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物13-2a(11.1mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-2b(8.3mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+403；13-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(br.s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.19-7.21(m,3H),6.99-7.05(m,2H),6.34-6.35(m,1H),5.75-5.78(m,1H),3.88(s,3H),3.17-3.19(m,2H),2.39-2.43(m,1H),2.31(s,3H),1.86-1.89(m,2H),1.69-1.72(m,2H),1.35-1.45(m,3H),0.98-1.05(m,2H)；13-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(br.s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.17-7.24(m,3H),6.99-7.03(m,2H),6.34-6.35(m,1H),5.72-5.75(m,1H),3.87(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.51-2.59(m,3H),2.31(m,3H),1.63-1.77(m,5H),1.52-1.56(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000862
化合物13-3(182mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件3)得到化合物13-3a(15.5mg，出峰时间：9.5～10.0分钟，单一立体构型)和13-3b(31.3mg，出峰时间：9.0～9.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+403；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.0(s,1H),7.62(t,J＝6.0Hz,1H),7.17-7.31(m,7H),6.78-6.80(m,1H),6.12(s,1H),3.75(s,3H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,3H),1.98-2.01(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.54-1.81(m,8H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.1(s,1H),7.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.15-7.29(m,7H),6.80-6.82(m,1H),6.14(s,1H),3.77(s,3H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.98-2.01(m,1H),1.81(d,J＝10.8Hz,4H),1.53-1.54(m,1H),1.36-1.44(m,2H),1.00-1.08(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000863
将化合物13-4(276mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到极性较大的化合物13-4a(14mg，单一立体构型)和极性较小的化合物13-4b(18mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+398；13-4a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.19(d,J＝1.6Hz,1H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.19(s,3H),1.79-1.71(m,4H),1.48-1.25(m,3H),1.05-0.95(m,2H)；13-4b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.17(s,1H),3.30-3.27(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.16(s,3H),1.85-1.84(m,1H),1.68-1.53(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000871
将化合物13-5(559mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～1/2)得到极性较小的化合物13-5a(26mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-5b(30mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+391；13-5a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.23-7.22(m,2H),7.19-7.14(m,3H),6.23-6.22(m,1H),3.30-3.21(m,3H),2.20(s,3H),1.88(br.s,1H),1.69-1.52(m,8H)；13-5b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),7.50-7.41(m,2H),7.36-7.15(m,8H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.51-2.41(m,1H),2.20(s,3H),1.80-1.77(m,4H),1.56-1.35(m,3H),1.06-0.96(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000872
将化合物13-6(623mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到极性较小的化合物13-6a(85mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-6b(85mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+391；13-6a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),7.74(t,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.15(m,8H),7.04(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H)，6.17(d,J＝1.6Hz,1H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.52(m,1H),2.22(s,3H),1.92(br.s,1H),1.73-1.52(m,8H)；13-6b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),7.73(t,J＝6.0Hz,1H),7.57-7.14(m,8H),7.054(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H)，6.20(d,J＝2.0Hz,1H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.51-2.43(m,1H),2.22(s,3H),1.84-1.80(m,4H),1.58-1.55(m,1H),1.46-1.36(m,2H),1.11-1.02(m,2H)。
Figure BDA0001366522780000873
将化合物13-7(187mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较小的化合物13-7a(31mg，单一立体构型)为白色固体。
m/z:[M+H]+433；13-7a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.25(m,4H),7.16-7.11(m,1H),6.71-6.70(d,J＝4.0Hz,2H),6.43-6.42(t,J＝2.5Hz,1H),6.14(d,J＝1.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.40-3.38(d,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),2.26(d,J＝1.0Hz,3H),1.95-1.88(m,1H),1.80-1.52(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000881
将化合物13-8(180mg，顺反异构体混合物)经Flash柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到极性较小的化合物13-8a(15.2mg，单一立体构型)为白色固体。
m/z:[M+H]+433；13-8a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.25-7.21(m,4H),7.15-7.09(m,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.94-6.91(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.22(s,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),3.33(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.26(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.50(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000882
将化合物13-10(90mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物13-10a(13.7mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-10b(10.4mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+417；13-10a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(br.s,1H),7.38-7.46(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.01-7.07(m,2H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),5.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),3.88(s,3H),2.33-2.39(m,1H),2.32(s,3H),1.85-1.89(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.31-1.39(m,3H),1.05-1.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.91-0.94(m,1H)；13-10b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(br.s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.25-7.37(m,5H),7.16-7.20(m,1H),6.98-7.02(m,2H),6.33-6.34(m,1H),5.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.31-4.38(m,1H),3.87(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.31(s,3H),1.87-1.93(m,1H),1.31-1.72(m,8H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
Figure BDA0001366522780000883
将化合物13-11(188mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/2)得到极性较小的化合物13-11a(32mg，单一立体构型)和极性较大的化合物13-11b(75mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+417；13-11a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.33(m,8H),6.75-6.81(m,1H),6.10(br.s,1H),4.19-4.30(m,1H),3.73(s,3H),2.59(br.s,1H),2.20(s,3H),1.36-1.86(m,9H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)；13-11b,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),7.13-7.31(m,9H),6.79-6.84(m,1H),6.14(br.s,1H),3.74-3.84(m,4H),2.37-2.47(m,1H),2.21(s,3H),1.74-1.89(m,4H),1.30-1.47(m,3H),1.00-1.16(m,5H)。
Figure BDA0001366522780000891
m/z:[M+H]+471；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),7.32-7.50(m,4H),7.13-7.31(m,5H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),3.65-3.77(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.20(s,3H),1.73-1.87(m,4H),1.29-1.45(m,3H),0.95-1.12(m,5H)。
Figure BDA0001366522780000892
m/z:[M+H]+388；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.2(s,1H),8.76(s,1H),8.42(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.43(m,7H),6.30(s,1H),3.77-3.81(m,1H),2.23(s,3H),1.98-2.01(m,1H),1.82-1.84(m,4H),1.37-1.45(m,3H),1.08-1.12(m,4H)。
实施例79：化合物14-1～14-7的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.8、20.5、20.6、20.4、20.7、20.16或20.9和化合物4.9反应得到化合物14-1～14-7：
Figure BDA0001366522780000893
化合物14-1(160mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件4)得到化合物14-1a(25mg，出峰时间：10.5～11.5分钟，单一立体构型)和14-1b(15.2mg，出峰时间：9.5～10.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+389；14-1a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.3(s,1H),8.76(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-8.00(m,1H),7.77(t,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.28(s,1H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.97-2.03(m,1H),1.79-1.82(m,4H),1.51-1.56(m,1H),1.35-1.44(m,2H),1.00-1.08(m,2H)；14-1b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.3(s,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.39-8.41(m,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),7.77(t,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.37(m,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),6.26(s,1H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.23(s,3H),1.98-2.01(m,1H),1.88-1.91(m,1H),1.66-1.73(m,2H),1.54-1.61(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000894
将化合物14-2(188mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到极性较大的化合物13-11a(25mg，单一立体构型)和极性较小的化合物13-11b(23mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+418；14-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.33-7.38(m,1H),7.09-7.13(m,2H),6.98(s,1H),6.91-6.94(m,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),5.66-5.70(m,1H),3.84(s,3H),3.18-3.22(m,2H),2.53(s,3H),2.34-2.41(m,1H),2.31(s,3H),1.81-1.91(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.33-1.52(m,3H),0.97-1.07(m,2H)；14-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.04(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.34-6.35(m,1H),5.59-5.62(m,1H),3.84(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.55(s,3H),2.31(s,3H),1.54-1.79(m,10H)。
Figure BDA0001366522780000901
将化合物14-3(188mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到极性较大的化合物14-3a(6.5mg，单一立体构型)和极性较小的化合物14-3b(5.6mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+472；14-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.62-7.64(m,1H),7.34-7.44(m,3H),6.98(s,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),5.57-5.60(m,1H),3.18-3.22(m,2H),2.54(s,3H),2.36-2.42(m,1H),2.33(s,3H),1.85-1.89(m,2H),1.75-1.79(m,2H),147-1.50(m,1H),1.33-1.44(m,2H),0.98-1.08(m,2H)；14-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.61-7.63(m,1H),7.33-7.43(m,3H),7.02(s,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),5.48-5.51(m,1H),3.37-3.40(m,2H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),1.62-1.81(m,6H),1.54-1.58(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000902
将化合物14-4(223mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物14-4a(73mg，出峰时间：16.8～17.2分钟，单一立体构型)和14-4b(71mg，出峰时间：17.3～18.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+418；14-4a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),6.98-7.14(m,4H),6.17(d,J＝0.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.07(d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.38-2.45(m,1H),2.22(s,3H),1.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.68(d,J＝13.6Hz,2H),1.35-1.46(m,3H),0.92-1.03(m,2H)；14-4b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),6.92-7.18(m,4H),6.16(d,J＝0.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.59(s,1H),2.54-2.61(m,1H),2.48(s,3H),2.22-2.23(m,4H),1.53-1.77(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000911
将化合物14-5(191mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物14-5a(73mg，出峰时间：19.0～19.8分钟，单一立体构型)和14-5b(71mg，出峰时间：19.9～20.3分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+472；14-5a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.41-7.52(m,3H),7.07-7.16(m,3H),6.16(d,J＝0.8Hz,1H),3.16(d,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,4H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H),1.88(d,J＝10.8Hz,4H),1.43-1.65(m,3H),1.08-1.18(m,2H)；14-5b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.39-7.51(m,3H),7.12-7.21(m,3H),6.15(d,J＝0.8Hz,1H),3.39(d,J＝8.0Hz,2H),2.59-2.64(m,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H),1.62-1.98(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000912
将化合物14-6(137mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件6)得到化合物14-6a(36.3mg，出峰时间：14.5～15.0分钟，单一立体构型)和14-6b(12.0mg，出峰时间：14.0～14.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+472；14-6a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.59-7.63(m,2H),7.24-7.25(m,2H),6.96(s,1H),6.89-6.90(m,1H),6.21-6.22(m,1H),5.66-5.68(m,1H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.52(s,3H),2.36-2.40(m,1H),2.30(s,3H),1.80-1.89(m,4H),1.49-1.56(m,1H),1.35-1.45(m,2H),1.01-1.10(m,2H)；14-6b,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.25(m,2H),7.02(s,1H),6.94-6.95(m,1H),6.20-6.21(m,1H),5.55-5.57(m,1H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.52-2.58(m,4H),2.30(s,3H),1.81-1.83(m,1H),1.53-1.75(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000913
将化合物14-7(284mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件14)得到化合物14-7a(30.1mg，出峰时间：16.2～17.0分钟，单一立体构型)和14-7b(16.8mg，出峰时间：17.0～17.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+413；14-7a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.09(s,1H),7.04-7.02(m,1H),6.18(s,1H),3.29-3.27(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),1.78(t,J＝14.0Hz,4H),1.73-1.71(m,1H),1.37-1.34(m,2H),1.00-0.97(m,2H)；14-7b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.55(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.11(s,1H),7.04-7.03(m,1H),6.16(s,1H),3.28-3.27(m,1H),3.25-3.24(m,2H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),1.83-1.81(m,1H),1.37-1.34(m,2H),1.55-1.23(m,6H)。
实施例80：化合物14-10的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6和化合物4.26反应得到化合物14-10：
Figure BDA0001366522780000921
m/z:[M+H]+500；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.40(m,4H),6.22(s,1H),2.78-2.73(m,4H),2.27(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.85(d,J＝16.0Hz,2H),1.58-1.49(m,2H),1.25-1.14(m,8H)。
实施例81：化合物14-11～14-12的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6、20.4和化合物4.12反应得到化合物26-1：
Figure BDA0001366522780000922
将化合物14-11(192mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物14-11a(60mg，出峰时间：17.6～18.2分钟，单一立体构型)和14-11b(50mg，出峰时间：18.3～19.2分钟，单一立体构型)，均为类白色固体。
m/z:[M+H]+486；14-11a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.32-7.52(m,4H),6.93(s,2H),6.21(d,J＝0.8Hz,1H),3.10(d,J＝6.8Hz,2H),2.44(s,6H),2.39-2.42(m,1H),2.26(d,J＝0.4Hz,3H),1.83(d,J＝10.4Hz,4H),1.39-1.56(m,3H),1.01-1.11(m,2H)；14-11b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.49-7.51(m,1H),7.30-7.42(m,3H),6.97(s,2H),6.20(d,J＝0.4Hz,1H),3.33(d,J＝7.6Hz,2H),2.51-2.59(m,1H),2.43(s,6H),2.25(d,J＝0.4Hz,3H),1.57-1.90(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000923
将化合物14-12(213mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物14-12a(30mg，出峰时间：15.5～16.0分钟，单一立体构型)和14-12b(40mg，出峰时间：16.2～16.6分钟，单一立体构型)，均为类白色固体。
m/z:[M+H]+432；14-12a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.30-7.38(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,2H),6.17(s,1H),3.80(d,J＝1.2Hz,3H),3.07(d,J＝6.4Hz,2H),2.44(s,6H),2.34-2.40(m,1H),2.23(s,3H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.67(d,J＝11.2Hz,2H),1.34-1.44(m,3H),0.91-1.01(m,2H)；14-12b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.35(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.98(m,3H),6.16(s,1H),3.79(s,3H),3.28-3.29(m,2H),2.48-2.54(m,1H),2.43(s,6H),2.23(s,3H),1.52-1.77(m,9H)。
实施例82：化合物14-13a和14-13b的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6和化合物4.14a、4.14b反应得到化合物14-13a和14-13b：
Figure BDA0001366522780000931
m/z:[M+H]+490；14-13a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),6.24(s,1H),3.40(d,J＝7.6Hz,2H),2.96-3.00(m,1H),2.49(d,J＝3.2Hz,3H),2.28(s,3H),1.92-2.00(m,1H),1.62-1.82(m,8H)；14-13b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.46(m,3H),7.21-7.23(m,1H),6.24(s,1H),3.14(d,J＝6.8Hz,2H),2.85-2.91(m,1H),2.49(d,J＝3.2Hz,3H),2.29(s,3H),1.87(d,J＝11.6Hz,4H),1.48-1.60(m,3H),1.07-1.16(m,2H)。
实施例83：化合物15-1～15-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6、20.4化合物5.3反应得到化合物15-1～15-2：
Figure BDA0001366522780000932
Figure BDA0001366522780000933
实施例84：化合物21-1～21-4的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6、20.9、20.19、或20.5和化合物4.8反应得到化合物21-1～21-4：
Figure BDA0001366522780000941
将化合物21-1(192mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物21-1a(30mg，出峰时间：19.5～20.3分钟，单一立体构型)和21-1b(28mg，出峰时间：20.6～21.3分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+526；21-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.4Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6Hz,J＝9.6Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8,J＝10.8Hz,1H),7.23-7.51(m,6H),6.13(d,J＝0.8Hz,1H),3.13-3.17(m,1H),3.08(d,J＝6.8Hz,2H),2.17(d,J＝0.8Hz,3H),1.92(d,J＝12Hz,2H),1.83(dd,J＝2,2.4Hz,2H),1.45-1.57(m,3H),1.16-1.23(m,2H)；21-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(dd,J＝5.6,J＝9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,J＝10.4Hz,1H),7.20-7.50(m,6H),6.13(d,J＝1.2Hz,1H),3.32(d,J＝8Hz,2H),3.22-3.23(m,1H),2.16(d,J＝0.4Hz,3H),1.93(s,1H),1.64-1.75(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000942
将化合物21-2(320mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件16)得到化合物21-2a(15.5mg，出峰时间：21.0～21.8分钟，单一立体构型)和21-2b(5.3mg，出峰时间：21.9～22.4分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+467；21-2a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(t,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),6.18(d,J＝1.6Hz,1H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.90(d,J＝12.0Hz,2H),1.79(d,J＝1.2Hz,2H),1.58-1.46(m,3H),1.29-1.20(m,3H)；21-2b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(t,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51-7.50(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),6.18(d,J＝1.6Hz,1H),3.30-3.28(m,3H),2.14(s,3H),1.95-1.93(m,1H),1.78-1.65(m,8H)。
Figure BDA0001366522780000943
m/z:[M+H]+481；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.98(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.58-7.44(m,5H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.37-3.25(m,4H),2.48-2.46(m,1H),1.95-1.94(m,1H),1.75-1.65(m,8H),1.13-1.09(m,3H)。
Figure BDA0001366522780000951
将化合物21-4(350mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件18)得到21-4a(25.0mg，出峰时间：17.3～18.5分钟，单一立体构型)和化合物21-4b(36.5mg，出峰时间：16.2～17.1分钟，单一立体构型)，均为黄色固体。
m/z:[M+H]+472；21-4a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.97(d,J＝4.8Hz,1H),8.19-8.10(m,2H),7.83-7.79(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.80-6.77(m,1H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.43(br.s,1H),3.36-3.33(m,2H),2.21(s,3H),2.01(br.s,1H),1.80-1.66(m,8H)；21-4b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.97(d,J＝4.8Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.27-7.19(m,3H),6.82-6.79(m,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.44-3.38(m,1H),3.11-3.08(m,2H),2.21(s,3H),1.92-1.85(m,4H),1.63-1.52(m,3H),1.34-1.25(m,2H)。
实施例85：化合物21-11a～21-13a的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.10、20.12或20.13和化合物4.8a反应得到化合物21-11a～21-13a：
Figure BDA0001366522780000952
Figure BDA0001366522780000953
实施例86：化合物21-15a的合成
利用化合物6-38a的合成方法，用化合物21-12a为起始原料合成化合物21-15a：
Figure BDA0001366522780000961
m/z:[M+H]+474；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66-8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.34-6.33(d,J＝4.0Hz,2H),6.15-6.14(m,1H),6.06(s,1H),3.34-3.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),2.13(s,3H),1.89(s,1H),1.74-1.65(m,8H)。
实施例87：化合物21-16a和21-17a的合成
Figure BDA0001366522780000962
利用化合物1-1的合成方法，用化合物20.21和20.22的混合物和化合物4.8a反应得到化合物2-16a和2-17a的混合物，经prep-HPLC分离得到化合物2-16a和2-17a。
2-16a：m/z:[M+H]+515；2-17a：m/z:[M+H]+497。
实施例88：化合物22-1～22-4的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6和化合物4.10、4.11、4.13或4.20反应得到化合物22-1～22-4：
Figure BDA0001366522780000963
将化合物22-1(160mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件12)得到化合物22-1a(18.5mg，出峰时间：9.2～10.1分钟，单一立体构型)和22-1b(7.8mg，出峰时间：10.2～11.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+459；22-1a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),9.10(t,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,2H),7.48-7.32(m,5H),6.23(d,J＝1.6Hz,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.87-2.81(m,1H),2.21(s,3H),1.89(d,J＝11.6Hz,2H),1.81(d,J＝10.8Hz,2H),1.58-1.49(m,3H),1.10-0.99(m,2H)；22-1b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),9.10(t,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,2H),7.49-7.30(m,5H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,2H),2.98-2.93(m,1H),2.19(s,3H),1.92-1.83(m,3H),1.67-1.63(m,2H),1.57-1.55(m,4H)。
Figure BDA0001366522780000964
将化合物22-2(274mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件13)得到化合物22-2a(46.3mg，出峰时间：14.7～15.5分钟，单一立体构型)和22-2b(32.7mg，出峰时间：15.6～16.3分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+473；22-2a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),7.48-7.32(m,7H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.81-2.75(m,1H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),1.88-1.79(m,4H),1.55-1.45(m,3H),1.08-0.98(m,2H)；22-2b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),7.49-7.30(m,7H),6.21(d,J＝1.2Hz,1H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.92-2.87(m,1H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),1.90-1.83(m,3H),1.64-1.52(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000971
将化合物22-3(372mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件15)得到化合物22-3a(18.2mg，出峰时间：16.4～17.1分钟，单一立体构型)和22-3b(19.2mg，出峰时间：17.2～17.9分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+459；22-3a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(t,J＝2.8Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.23(d,J＝1.6Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.72-2.66(m,1H),2.19(s,3H),1.87-1.85(m,4H),1.51-1.50(m,3H),1.87-1.85(m,2H)；22-3b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(t,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),3.16(t,J＝6.4
Hz,2H),2.82-2.80(m,1H),2.18(s,3H),1.89-1.85(m,3H),1.51-1.23(m,6H)。
Figure BDA0001366522780000972
将化合物22-4(168mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件17)得到化合物22-4a(11.5mg，出峰时间：14.2～15.0分钟，单一立体构型)和22-4b(16.4mg，出峰时间：15.1～16.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+461；22-4a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.42-7.28(m,4H),7.10(s,1H),6.27-6.24(m,1H),5.57-5.49(m,1H),3.84(s,3H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.41-2.31(m,1H),2.30(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.46-1.35(m,1H),1.25-1.17(m,2H),1.02-0.91(m,2H)；22-4b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.41-7.28(m,4H),7.12(s,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.51-5.43(m,1H),3.84(s,3H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.30(s,3H),1.74-1.62(m,4H),1.51-1.41(m,2H),1.36-1.24(m,3H)。
实施例89：化合物23-1～23-4的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6、20.4和化合物6.3、6.4反应得到化合物23-1～23-4：
Figure BDA0001366522780000981
将化合物23-1(198mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物23-1a(38mg，出峰时间：12.2～12.8分钟，单一立体构型)和23-1b(26mg，出峰时间：12.9～13.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+502；23-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.51(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.31-7.42(m,3H),7.27(s,2H),6.21(d,J＝0.8Hz,1H),3.10(d,J＝6.8Hz,2H),2.50(s,6H),2.46-2.48(m,1H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H),1.83-1.88(m,4H),1.39-1.57(m,3H),1.02-1.12(m,2H)；23-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.51(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.29-7.42(m,5H),6.20(d,J＝0.8Hz,1H),3.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.58-2.66(m,1H),2.50(s,6H),2.25(d,J＝0.8Hz,3H),1.57-1.92(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000982
将化合物23-2(121mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物23-2a(25mg，出峰时间：10.5～11.2分钟，单一立体构型)和23-2b(20mg，出峰时间：11.6～12.3分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+448；23-2a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.26-7.38(m,4H),5.98-7.09(m,2H),6.17(d,J＝0.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.07(d,J＝6.8Hz,2H),2.50(s,6H),2.41-2.48(m,1H),2.23(d,J＝0.8Hz,3H),1.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.70(d,J＝13.2Hz,2H),1.34-1.45(m,3H),0.93-1.03(m,2H)；23-2b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.35(m,4H),6.94-7.06(m,2H),6.17(d,J＝0.8Hz,1H),3.78(s,3H),6.17(d,J＝2.4Hz,2H),2.55-2.71(m,1H),2.50(s,6H),2.23(d,J＝0.8Hz,3H),1.54-1.68(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000983
将化合物23-3(74mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物23-3a(7mg，出峰时间：13.0～13.8分钟，单一立体构型)和23-3b(6mg，出峰时间：14.2～14.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+434；23-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),6.95-7.05(m,4H),6.32(s,1H),5.72-5.73(m,1H),3.86(s,3H),3.15-3.18(m,2H),2.50(s,3H),2.37-2.38(m,1H),2.30(s,3H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.73(d,J＝8.0Hz,2H),1.26-1.32(m,3H),0.97-1.00(m,2H)；23-3b,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.97-7.01(m,3H),6.31(d,J＝4.0Hz,1H),5.64-5.65(m,1H),3.85(s,3H),3.33-3.36(m,2H),2.50-2.51(m,4H),2.30(s,3H),1.53-1.73(m,9H)。
Figure BDA0001366522780000991
将化合物23-4(74mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物23-4a(7mg，出峰时间：16.0～16.7分钟，单一立体构型)。
m/z:[M+H]+488；23-4a，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.39(m,5H),7.09(s,1H),6.99-7.00(m,1H),6.24(s,1H),5.50-5.51(m,1H),3.34-3.38(m,2H),2.50-2.51(m,4H),2.30(s,3H),1.57-1.65(m,8H)。
实施例90：化合物23-5a～23-6a的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.6、20.5和化合物6.5a反应得到化合物23-5a～23-6a：
Figure BDA0001366522780000992
Figure BDA0001366522780000993
实施例91：化合物24-1、24-2a和24-2b的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.17和化合物4.8、4.21a、4.21b反应得到化合物24-1、24-2a和24-2b：
Figure BDA0001366522780000994
将化合物24-1(199mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件5)得到化合物24-1a(35mg，出峰时间：20.0～20.6分钟，单一立体构型)和24-1b(26mg，出峰时间：20.9～21.5分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+554；24-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6,J＝9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8,J＝10.8Hz,1H),7.23-7.51(m,6H),6.18(s,1H),3.12-3.15(m,1H),3.08(d,J＝6.8Hz,2H),2.80-2.86(m,1H),1.89(d,J＝12.4Hz,2H),1.81(d,J＝11.2Hz,2H),1.45-1.59(m,3H),1.12-1.22(m,8H)；24-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.21-7.50(m,6H),6.18(d,J＝0.8Hz,1H),3.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.21-3.23(m,1H),2.79-2.86(m,1H),1.94(s,1H),1.64-1.76(m,8H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。
Figure BDA0001366522780001001
m/z:[M+H]+568；24-2a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98-8.01(m,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.34-7.46(m,4H),6.30(s,1H),3.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.94-2.97(m,1H),2.69(s,3H),2.02-2.09(m,1H),1.75-1.88(m,8H),1.31(d,J＝7.2Hz,7H)；24-2b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98-8.02(m,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.36-7.47(m,4H),6.30(s,1H),3.15-3.26(m,3H),2.94-2.97(m,1H),2.70(s,3H),1.97(dd,J＝12.0,10.4Hz,4H),1.57-1.69(m,3H),1.28-1.35(m,8H)。
实施例92：化合物24-3～24-4的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.18、20.17和化合物4.9反应得到化合物24-3～24-4：
Figure BDA0001366522780001002
将化合物24-3(270mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件7)得到化合物24-3a(11.3mg，出峰时间：23.0～23.5分钟，单一立体构型)和24-3b(5.5mg，出峰时间：22.0～23.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+441；24-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.55(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.45-7.47(m,1H),7.36-7.40(m,1H),6.96(s,1H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.01-6.02(m,1H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.89-2.94(m,1H),2.52(s,3H),2.38-2.44(m,1H),1.81-1.91(m,4H),1.68-1.70(m,1H),1.35-1.46(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H),1.06-1.15(m,2H)；24-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.56(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.02(s,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.95-5.97(m,1H),3.45-3.49(m,2H),2.83-2.88(m,1H),2.55-2.61(m,4H),1.87-1.90(m,1H),1.65-1.75(m,4H),1.53-1.59(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
Figure BDA0001366522780001003
将化合物24-4(330mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件9)得到化合物24-4a(67.3mg，出峰时间：19.2～20.0分钟，单一立体构型)和24-4b(12.4mg，出峰时间：20.0～21.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+500；24-4a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.13-3.10(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.51-2.45(m,4H),1.83-1.81(m,4H),1.57-1.55(m,1H),1.51-1.41(m,2H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H),1.13–1.03(m,2H)；24-4b,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.35-7.21(m,4H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(s,1H),2.87-2.77(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.51-2.38(m,4H),1.82-1.80(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.51(m,6H),1.19-1.17(m,6H)。
实施例93：化合物24-5的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.17得到化合物24-5：
Figure BDA0001366522780001011
将化合物24-5(272mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件9)得到化合物24-5a(22.8mg，出峰时间：21.0～21.8分钟，单一立体构型)和24-5b(51.4mg，出峰时间：21.9～22.7分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+485；24-5a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.41(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.14-7.11(m,3H),7.03-7.02(m,1H),6.16(s,1H)3.26-3.24(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.44(m,1H),1.80(m,1H),1.65-1.49(m,8H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)；24-5b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45-7.42(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.09-7.07(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.17(s,1H),3.09-3.06(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.77-1.69(m,4H),1.45-1.43(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),0.98-0.94(m,2H)。
实施例94：化合物25-1～25-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物20.4、20.6和化合物7.3反应得到化合物25-1～25-2：
Figure BDA0001366522780001012
Figure BDA0001366522780001013
Figure BDA0001366522780001021
实施例95：化合物16-1～16-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换为化合物21.3和化合物1.6或4.9反应得到化合物16-1～16-2：
Figure BDA0001366522780001022
将化合物16-1(120mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物16-1a(37mg，单一立体构型)和极性较大的化合物16-1b(8mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+404；16-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.54(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.18-7.23(m,3H),7.04-7.12(m,2H),5.80-5.82(m,1H),3.88(s,3H),3.16-3.19(m,2H),2.61(s,3H),2.35-2.44(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.32-1.66(m,6H),0.89-1.00(m,2H)；16-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.52(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.18-7.23(m,3H),7.04-7.11(m,2H),5.74-5.76(m,1H),3.88(s,3H),3.36-3.39(m,2H),2.61(s,3H),2.52-2.57(m,1H),1.42-1.71(m,9H)。
Figure BDA0001366522780001023
将化合物16-2(150mg，顺反异构体混合物)经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)得到极性较小的化合物16-2a(40mg，单一立体构型)和极性较大的化合物16-2b(40mg，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+419；16-2a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68-8.69(m,1H),7.28-7.52(m,5H),7.04-7.10(m,2H),5.81-5.83(m,1H),3.86(s,3H),3.35-3.38(m,2H),2.82(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.58(s,3H),1.54-1.72(m,9H)；16-2b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70-8.72(m,1H),7.31-7.53(m,5H),7.06-7.12(m,2H),5.85-5.88(m,1H),3.88(s,3H),3.15-3.20(m,2H),2.82(s,3H),2.59(s,3H),1.90-1.93(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.16-1.43(m,4H),0.98-1.04(m,2H)。
实施例96：化合物17-1的合成
Figure BDA0001366522780001024
冰浴冷却下，向化合物22.2(180mg，0.83mmol)和化合物1.6(157mg，0.83mmol)的甲苯(10mL)溶液中，滴加三甲基铝的甲苯溶液(0.52mL，1.25mmol，1.6M)，反应体系80℃加热搅拌3小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，过滤，滤液减压浓缩得到化合物17-1。将17-1用Flash柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得到极性较大的化合物17-1a(2.1mg，产率：1％)和极性较小的化合物17-1b(1.3mg，产率：1％)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+361；17-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59-8.60(m,1H),7.85-7.90(m,2H),7.52-7.61(m,3H),7.29-7.34(m,2H),7.20-7.26(m,3H),5.81-5.88(m,1H),3.27-3.31(m,2H),2.44-2.51(m,1H),1.92-1.96(m,2H),1.80-1.86(m,2H),1.71-1.76(m,1H),1.41-1.52(m,2H),1.06-1.16(m,2H)；17-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.85-7.88(m,2H),7.52-7.58(m,3H),7.30-7.34(m,2H),7.20-7.26(m,3H),5.36-5.38(m,1H),3.49(d,J＝7.6Hz,2H),2.60-2.64(m,1H),1.86-1.90(m,1H),1.70-1.76(m,4H),1.61-1.68(m,4H)。
实施例97：化合物18-1～18-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸和化合物17.4或18.2得到化合物18-1～18-2：
Figure BDA0001366522780001031
m/z:[M+H]+359；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.6(s,1H),7.81-7.84(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.42(m,8H),6.93-6.94(m,1H),3.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.11(t,J＝6.8Hz,1H),1.41-2.01(m,10H)。
Figure BDA0001366522780001032
m/z:[M+H]+359；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),8.05-8.08(m,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.13-7.35(m,10H),3.36-3.39(m,1H),3.15(t,J＝6.4Hz,1H),2.50-2.51(m,1H),1.59-1.89(m,7H),1.43-1.46(m,1H),1.06-1.16(m,1H)。
实施例98：化合物19-3的合成
Figure BDA0001366522780001033
步骤1：化合物19-1的合成
向化合物14.1(600mg，2.43mmol)和化合物1.6(459mg，2.43mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入三甲基铝的甲苯溶液(2.91mL，1.0M，2.91mmol)。将反应体系在室温下搅拌48小时。然后将反应体系冷却至0℃，加入水(100mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物19-1(250mg，产率：25％)为白色固体。
步骤2：化合物19-2的合成
化合物19-1(250mg,0.62mmol)，Pd/C(25mg，10％)和甲醇(15mL)的混合物在氢气氛(氢气球)下室温搅拌18小时。然后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩，残留物用用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物19-2(175mg，产率：76％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+375
步骤3：化合物19-3的合成
将化合物19-2(175mg，0.47mmol)和亚硝酸异丁酯(219mg，1.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在80℃下搅拌16小时。然后将反应体系冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到化合物19-3粗品，经过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到极性较小的化合物19-3a(5.7mg，产率：3％)和极性较大的化合物19-3b(8.3mg，产率：5％)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+360；19-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3):7.15-7.56(m,12H),3.20-3.31(m,2H),2.45-2.52(m,1H),1.93-1.96(m,4H),1.15-1.69(m,6H)；19-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3):7.16-7.60(m,12H),3.24-3.47(m,2H),2.41-2.60(m,1H),1.57-2.03(m,3H),1.67-1.75(m,3H),1.12-1.52(m,4H)。
实施例99：化合物20-1的合成
Figure BDA0001366522780001041
步骤1：化合物30.1的合成
将β-苯乙烯磺酰氯(203mg，1.0mmol)和化合物1.6(226mg，1.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，然后分别加入吡啶(790mg，10.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.1mmol)。反应体系室温搅拌过夜，减压浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物30.1(280mg，产率：79％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+356
步骤2：化合物20-1的合成
将对甲基苯磺酰甲基异腈(231mg，1.18mmol)溶解在二甲亚砜(5mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入钠氢(48mg，1.18mmol)，室温搅拌30分钟。将化合物30.1(280mg，0.79mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，缓慢滴加到上述反应液中，反应体系在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用冰水淬灭反应，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机相后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到化合物20-1(55mg，产率：18％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+395；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H),7.64-7.67(m,2H),7.01-7.38(m,11H),2.79(t,J＝7.2Hz,1H),2.59(t,J＝6.4Hz,1H),2.33-2.47(m,1H),1.64-1.72(m,2H),1.16-1.53(m,6H),0.78-0.88(m,1H)。
实施例100：化合物26-1的合成
Figure BDA0001366522780001051
步骤1：化合物30.1的合成
将3-溴-2-呋喃甲酸(206mg，1.08mmol)和化合物4.9(200mg，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入EDCI(282mg，1.47mmol)，4-二甲氨基吡啶(12mg，0.098mmol)和DIPEA(380mg，2.94mmol)，该反应体系在室温下搅拌过夜。该反应液用冰水(20mL)淬灭，有机相分离出来，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相后用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩，残渣用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到化合物30.1(120mg，产率：29％)为黄色的油状物。
m/z:[M+H]+377
步骤2：化合物26-1的合成
氮气保护下，将化合物30.1(90mg，0.24mmol)，2-(三氟甲氧基)苯硼酸(60mg，0.29mmol)，Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(9.9mg，0.012mmol)和碳酸钠(75mg，0.72mmol)悬浮在1.4-二氧六环(6mL)和H2O(1mL)中，得到的混合物80℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩的化合物26-1(立体异构体混合物)，将化合物26-1用prep-HPLC(分离条件13)得到化合物26-1a(20.8mg，出峰时间：20.3～21.0分钟，单一立体构型)和26-1b(20.6mg，出峰时间：21.1～21.8分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+459；26-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),6.96(s,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),6.41(t,J＝5.6Hz,1H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.52(s,3H),2.46-2.37(m,1H),1.93-1.86(m,4H),1.68-1.54(m,1H),1.50-1.37(m,2H),1.18-1.04(m,2H)；26-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.30(m,3H),7.00(s,1H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),6.34-6.27(m,1H),3.49-3.41(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.52(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.77-1.61(m,8H)。
实施例101：化合物27-1的合成
用化合物1-1的合成方法，用化合物24.2和化合物4.9反应得到化合物27-1：
Figure BDA0001366522780001052
将化合物27-1(259mg，顺反异构体混合物))经prep-HPLC(分离条件8)得到化合物27-1a(20mg，出峰时间：19.3～20.0分钟，单一立体构型)和27-1b(27mg，出峰时间：20.1～20.9分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+475；27-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(dd,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.33-7.35(m,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.14(d,J＝6.8Hz,2H),2.48-2.55(m,4H),1.87-1.91(m,4H),1.56-1.64(m,1H),1.43-1.55(m,2H),1.07-1.17(m,2H)；27-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),3.36(d,J＝7.6Hz,2H),2.60-2.66(m,1H),2.50(s,3H),1.94-1.98(m,1H),1.62-1.82(m,8H)。
实施例102：化合物28-1的合成
用化合物1-1的合成方法，用化合物24.3和化合物4.9反应得到化合物28-1：
Figure BDA0001366522780001061
将化合物28-1(411mg，顺反异构体混合物)经prep-HPLC(分离条件10)得到化合物28-1a(65mg，出峰时间：18.0～19.0分钟，单一立体构型)和28-1b(32mg，出峰时间：19.5～21.0分钟，单一立体构型)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+475；28-1a,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.41(m,4H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.16-3.13(m,2H),2.81-2.76(m,4H),1.95(d,J＝12.0Hz,2H),1.80(d,J＝8.0Hz,2H),1.58-1.48(m,3H),1.14-1.04(m,2H)；28-1b,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.54-7.38(m,4H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),3.40-3.36(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.72(s,3H),1.89-1.62(m,9H)。
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad
Figure BDA0001366522780001062
4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述多环化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示﹥1μM，++表示1-0.25μM，+++表示0.25-0.05μM，++++表示<0.05μM。
Figure BDA0001366522780001071
Figure BDA0001366522780001081
Figure BDA0001366522780001091
其中，化合物3-2a、5-1a、6-1a、6-2a、6-5a、6-7a、6-8a、6-9b、6-11a、6-15a、6-16a、6-19b、6-20b、6-21b、6-22b、6-24b、6-25b、6-26b、6-29b、6-31a、6-33a、6-34a、6-36a、6-38b、6-39b、6-43b、7-2b、7-5b、8-1b、8-2b、8-3a、8-4b、8-5a、8-6b、8-7a、8-10a、8-11a、8-12a、8-13a、8-21a、9-1b、9-3b、9-6b、9-7b、12-1a、13-1b、13-2b、13-4b、13-5a、13-7a、13-8a、14-2b、14-3b、14-4a、14-11a、14-13a、21-1b、21-2b、21-3、21-4b、21-10a、21-11a、21-12a、23-5a、24-1b、24-2a、24-4b、24-5a、27-1b的IC50值均<0.01μM。
实施例2：化合物14-3b的药代动力学测试
药物及试剂：化合物14-3b用20％丙二醇+80％(20％羟丙基-β-环糊精)配成溶液，其它试剂均为分析纯。
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(6只)，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：口服(PO)10mg/Kg，10mL/kg；静脉注射(IV)：2.5mg/Kg，5mL/Kg。
药代动力学测试：将待测化合物14-3b，分别通过口服和静脉给药方式给予SD雄性大鼠，血样经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：静脉给药组采血时间：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。口服给药组采血时间：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析，根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-∞、Cmax、Tmax、T1/2、Vd、CL和F等参数及其平均值和标准差。测试结果见下表：
Figure BDA0001366522780001101
实施例3：细胞色素氧化酶P450抑制作用测试
采用LC-MS/MS方法来评估发明化合物对5种CYP亚型的抑制作用(1A2，2C9，2C19，2D6，3A4)。该方法将测试化合物与含有CYP模型底物的人肝微粒体的溶液混合，在加入NADPH的条件下共同孵育，通过测定反应液中模型底物的代谢物的量来计算化合物对CYP的抑制IC50。具体实验方法如下：
待测化合物用DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后用乙腈溶液将其稀释为4mM。同时针对不同CYP亚型配制相应的参考抑制物溶液，其中对于CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6使用参考抑制物的混合液，依照下述比例配制：12μL of 1mMα-Naphthoflavon(CYP1A2抑制物)+10μL of 40mMSulfaphenazole(CYP2C9抑制物)+10μL of 10mM Quinidine(CYP2D6)+8μL ofDMSO。CYP2C19的参考抑制物为Omeprazole，CYP3A4的参考抑为Ketoconazole，两者分别单独配制(8uL抑制物DMSO储存液+12uL乙腈)，上述条件下配制的样品为400X浓度。随后将上述溶液用DMSO：乙腈的混合液(v/v:40:60)进行3倍梯度稀释配制为最终测试用溶液，每个测试化合物设7个浓度点，起始测试终浓度为10uM。用预热磷酸钾缓冲液(0.1M，pH7.4)分别将NADPH，CYP酶模型底物以及人肝微粒体溶液稀释到合适的浓度。其中人肝微粒体溶液购于BD Gentest(20mg/mL，Corning，货号#452161)。
向96孔板中的测试化合物各孔中加入400uL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)，之后加入2ul前述经过梯度稀释配制的测试化合物最终测试用样品；对于参考抑制物对应各孔，加入200uL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)以及1uL的最终测试用样品。混匀后取30uL的测试化合物/参考抑制物-人肝微粒体混合液并转移到另一块96孔板中，加入15uL对应的模型底物溶液后混匀并在37℃下孵育5分钟，之后加入15uL在37℃下预热的8mM NADPH溶液开始反应。每个测试设有复孔对照，同时设有无测试物质加入的空白对照。将含有总体积为60uL反应液的96孔板在37℃下进行孵育，孵育结束后，向各孔内加入120μL含有内标的乙腈溶液终止反应，随后将96孔板在微孔板振荡器上振荡10分钟(600rpm/min)，离心15分钟。之后从各孔中取50μL上清液转移至另一96孔板中，再向各孔中加入50μL超纯水，然后进行LC-MS/MS检测。通过比较各测试浓度下和无测试物质加入情况下的模型底物代谢物的量来确定抑制率，在GraphPad Prism 5.0软件中，以测试浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标进行非线性回归(Sigmoidal(non-linear)dose-response model)分析，得出测试化合物的IC50值。
由下表可知，化合物6-2a对测试的细胞色素氧化酶P450各亚型均无抑制作用：
Figure BDA0001366522780001111

Claims (8)

1.一种多环化合物(I)或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的多环化合物(I)为如下任一化合物：
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000011
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.27-7.46(m,7H),7.13-7.23(m,3H),6.74(t,J＝6.4Hz,1H),5.52(br.s,1H),3.34(dd,J＝6.0,7.2Hz,2H),2.47-2.57(m,1H),1.55-1.63(m,5H),1.41-1.52(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000012
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(br.s,1H),6.96-7.52(m,10H),6.74-6.75(m,1H),5.66-5.69(m,1H),3.80(s,3H),3.32-3.35(m,2H),2.48-2.56(m,1H),1.40-1.66(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000013
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.45(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.22-7.33(m,7H),7.13-7.17(m,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.62(m,1H),1.92-1.94(m,1H),1.62-1.80(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000014
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.15-7.32(m,6H),6.82-6.88(m,3H),3.74(s,3H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.53-2.60(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.50-1.75(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000015
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.18(s,1H),7.52(t,J＝6.0Hz,1H),7.22-7.32(m,4H),7.14-7.21(m,3H),6.99-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.71-6.77(m,1H),3.73(s,3H),3.24-3.30(m,2H),2.54-2.60(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.50-1.75(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000021
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,2H),7.30-7.49(m,4H),7.08-7.24(m,5H),6.74(t,J＝2.4Hz,1H),5.45(s,1H),3.36-3.39(m,2H),1.65-2.57(m,6H),0.90-1.35(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000022
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.79-7.86(m,2H),7.21-7.36(m,6H),7.13-7.20(m,1H),7.04-7.08(m,1H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.59(m,1H),1.91(br.s,1H),1.50-1.76(m,8H)
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000023
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.44(m,10H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),5.46-5.51(m,1H),3.71(s,3H),3.33-3.36(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.45-1.68(m,10H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000024
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(br.s,1H),7.15-7.49(m,12H),6.74-6.75(m,1H),5.29-5.32(m,1H),4.33-4.36(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.87-1.97(m,1H),1.14-1.70(m,7H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000025
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),7.54(t,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.13(m,10H),6.82(t,J＝2.4Hz,1H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,1H),1.85(d,J＝3.2Hz,1H),1.67-1.61(m,4H),1.55-1.49(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000026
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.36-7.13(m,10H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.83-1.82(m,1H),1.66-1.51(m,8H),1.26-1.21(m,1H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000031
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.24-7.18(m,1H),7.15-7.11(m,4H),7.07-7.02(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.79(s,1H),3.30(d,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,1H),1.82-1.78(m,1H),1.65(m,3H),1.57-1.52(m,6H),1.19(s,1H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000032
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.30-7.14(m,6H),7.07(t,J＝2.0Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),6.61-6.57(m,1H),3.74(s,3H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.50(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.75-1.52(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000033
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.32-7.08(m,9H),3.85(s,3H),3.31-3.27(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.82-1.52(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000034
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),7.89(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.30-7.22(m,5H),7.19-7.12(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.10-1.88(m,2H),1.75-1.53(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000035
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.14(m,6H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),3.72-3.71(m,6H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.56-2.53(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.72-1.50(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000041
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.23(m,5H),7.17-7.10(m,2H),6.94-7.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.43-3.41(d,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.83-1.63(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000042
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.64-7.65(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,4H),7.12-7.17(m,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.46(d,J＝8.0Hz,2H),2.58-2.63(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.67-1.84(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000043
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),7.41-7.27(m,1H),7.29-7.20(m,5H),7.17-7.15(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.83-6.81(m,1H),3.62(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.51-2.50(m,1H),1.81(m,1H),1.67-1.52(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000044
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),7.60(s,1H),7.30-7.22(m,6H),7.18-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.96(m,2H),3.79(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.51-2.49(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.53(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000045
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.16-7.31(m,7H),7.05-7.10(m,1H),6.82-6.84(m,1H),3.66(s,3H),3.22-3.25(m,2H),2.53-2.57(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.51-1.72(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),9.65(s,1H),7.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.31-7.15(m,6H),6.96(t,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.70-6.69(m,1H),6.36(dt,J＝2.0,10.8Hz,1H),3.29(t,J＝6.4Hz,1H),2.55-2.50(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.75-1.56(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000052
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.24(m,5H),7.16-7.15(m,1H),6.84-6.83(d,J＝4.0Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),3.43-3.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.68-1.64(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000053
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),7.39-7.14(m,9H),6.99(t,J＝6.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.48(m,1H),2.32(s,3H),1.78-1.76(m,1H),1.65-1.46(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000054
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(br.s,1H),8.48-8.51(m,2H),7.50-7.51(m,1H),7.25-7.39(m,2H),6.97-7.15(m,4H),6.73-6.75(m,1H),5.67-5.69(m,1H),3.80(s,3H),3.28-3.31(m,2H),2.51-2.58(m,1H),1.58-1.66(m,5H),1.38-1.52(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000055
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.43(m,2H),7.43-7.44(m,1H),7.21-7.39(m,6H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),2.66-2.72(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.62-1.73(m,6H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.15(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.41-7.53(m,6H),7.32-7.38(m,2H),6.76-6.78(m,1H),5.55-5.58(m,1H),3.41-3.44(m,2H),3.14-3.22(m,1H),1.72-1.76(m,4H),1.64-1.72(m,5H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000062
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.29-7.32(m,2H),6.97-7.04(m,2H),6.73-6.75(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.80(s,3H),3.38-3.41(m,2H),3.12-3.21(m,1H),1.57-1.74(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000063
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.89-6.92(m,2H),6.75-6.78(m,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.12-3.16(m,1H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.69(d,J＝10.8Hz,2H),1.43-1.53(m,3H),1.06-1.16(m,2H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000064
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.91(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.35-7.23(m,3H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),3.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.41-3.36(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000065
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.10(dd,J＝6.0,9.2Hz,H),7.97(dd,J＝2.4,10.8Hz,H),7.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dt,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.36(m,4H),6.97(s,1H),3.35-3.30(m,3H),2.02-2.00(m,1H),1.76-1.64(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.16-8.12(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.66(t,J＝5.6Hz,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,4H),6.89(t,J＝2.0Hz,1H),3.36-3.34(m,2H),2.00-1.68(m,10H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.12(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.64(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000073
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.68(m,1H),7.67-7.58(m,2H),7.44(d,J＝4.4Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.37-7.32(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.08(s,1H),2.05(s,3H),1.93-1.91(m,1H),1.73-1.65(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000074
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77-8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.55-7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.31(s,1H),7.27-7.21(m,3H),7.11-7.09(d,1H),6.81(d,1H),4.62(s,1H),3.46-3.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.40-3.25(m,1H),2.35(s,3H),1.93(s,1H),1.85-1.75(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000075
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.09-8.05(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),7.88-7.84(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.53-7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.11-7.03(m,3H),6.83-6.82(d,J＝4.0Hz,1H),3.67(d,J＝1.0Hz,3H),3.43-3.41(d,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.33(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.84-1.69(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.08-8.12(m,1H),7.96-8.00(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.11-7.18(m,3H),3.85(s,3H),3.37(d,J＝7.2Hz,2H),3.32-3.34(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.57-1.81(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000082
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78(d,J＝6.0Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.56-7.63(m,2H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.73-6.80(m,2H),3.49(d,J＝7.6Hz,2H),3.36-3.39(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.80-1.90(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000083
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.23-7.44(m,6H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),3.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.88-2.92(m,1H),2.76(s,3H),1.68-1.90(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000084
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09-11.16(m,1H),8.63-8.70(s,1H),7.78-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.13-7.23(m,3H),7.03-7.07(m,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.74-6.76(m,1H),3.66(s,3H),3.20-3.23(m,2H),2.76-2.86(m,1H),2.67(s,3H),1.54-1.80(m,8H),1.20-1.26(m,1H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000091
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.11-7.12(m,1H),6.95-6.98(m,2H),6.80-6.83(m,2H),3.77(s,3H),3.35(d,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.63(m,1H),2.48(s,3H),1.56-1.81(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),7.73-7.81(m,2H),8.66(s,1H),7.39-7.26(m,4H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.84-2.76(m,1H),2.66(s,3H),2.31(s,3H),1.78-1.48(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000093
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.36-7.46(m,3H),7.29-7.33(m,2H),7.17-7.24(m,3H),6.80-6.81(m,1H),6.67-6.69(m,1H),5.59-5.63(m,1H),3.39-3.42(m,2H),2.53-2.60(m,1H),1.74-1.80(m,1H),1.65-1.73(m,5H),1.54-1.58(m,3H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000094
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(br.s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.18-7.24(m,3H),6.34(br.s,1H),5.62(br.s,1H),3.39-3.42(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.32(s,3H),1.74-1.78(m,2H),1.49-1.73(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000095
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(br.s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.17-7.24(m,3H),6.99-7.03(m,2H),6.34-6.35(m,1H),5.72-5.75(m,1H),3.87(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.51-2.59(m,3H),2.31(m,3H),1.63-1.77(m,5H),1.52-1.56(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.17(s,1H),3.30-3.27(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.16(s,3H),1.85-1.84(m,1H),1.68-1.53(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000102
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.23-7.22(m,2H),7.19-7.14(m,3H),6.23-6.22(m,1H),3.30-3.21(m,3H),2.20(s,3H),1.88(br.s,1H),1.69-1.52(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000103
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.25(m,4H),7.16-7.11(m,1H),6.71-6.70(d,J＝4.0Hz,2H),6.43-6.42(t,J＝2.5Hz,1H),6.14(d,J＝1.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.40-3.38(d,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),2.26(d,J＝1.0Hz,3H),1.95-1.88(m,1H),1.80-1.52(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000104
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.25-7.21(m,4H),7.15-7.09(m,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.94-6.91(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.22(s,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),3.33(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.26(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.50(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000105
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.04(s,1H),6.90-6.97(m,2H),6.34-6.35(m,1H),5.59-5.62(m,1H),3.84(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.55(s,3H),2.31(s,3H),1.54-1.79(m,10H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000111
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.61-7.63(m,1H),7.33-7.43(m,3H),7.02(s,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),5.48-5.51(m,1H),3.37-3.40(m,2H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),1.62-1.81(m,6H),1.54-1.58(m,4H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000112
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),6.98-7.14(m,4H),6.17(d,J＝0.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.07(d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.38-2.45(m,1H),2.22(s,3H),1.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.68(d,J＝13.6Hz,2H),1.35-1.46(m,3H),0.92-1.03(m,2H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000113
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.49-7.51(m,1H),7.30-7.42(m,3H),6.97(s,2H),6.20(d,J＝0.4Hz,1H),3.33(d,J＝7.6Hz,2H),2.51-2.59(m,1H),2.43(s,6H),2.25(d,J＝0.4Hz,3H),1.57-1.90(m,9H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000114
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),6.24(s,1H),3.40(d,J＝7.6Hz,2H),2.96-3.00(m,1H),2.49(d,J＝3.2Hz,3H),2.28(s,3H),1.92-2.00(m,1H),1.62-1.82(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000115
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(dd,J＝5.6,J＝9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,J＝10.4Hz,1H),7.20-7.50(m,6H),6.13(d,J＝1.2Hz,1H),3.32(d,J＝8Hz,2H),3.22-3.23(m,1H),2.16(d,J＝0.4Hz,3H),1.93(s,1H),1.64-1.75(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(t,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51-7.50(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),6.18(d,J＝1.6Hz,1H),3.30-3.28(m,3H),2.14(s,3H),1.95-1.93(m,1H),1.78-1.65(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000122
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.98(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.58-7.44(m,5H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.37-3.25(m,4H),2.48-2.46(m,1H),1.95-1.94(m,1H),1.75-1.65(m,8H),1.13-1.09(m,3H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000123
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.97(d,J＝4.8Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.27-7.19(m,3H),6.82-6.79(m,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.44-3.38(m,1H),3.11-3.08(m,2H),2.21(s,3H),1.92-1.85(m,4H),1.63-1.52(m,3H),1.34-1.25(m,2H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000124
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),8.83(d,J＝3.2Hz,1H),8.21-8.18(t,J＝5.6Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.65-7.54(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.53-6.17(m,1H),6.16(s,1H),3.83(s,3H),3.30-3.27(m,3H),2.15(s,3H),1.92-1.94(m,1H),1.76-1.58(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000125
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.90(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.56(d,J＝4.0Hz,1H),6.72(d,J＝4.0Hz,2H),6.43(t,J＝4.0Hz,1H),6.17(s,1H),3.79(s,6H),3.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.38-3.32(m,1H),2.27(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.90-1.77(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000131
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.38-7.44(m,3H),7.32-7.35(m,1H),6.23(s,1H),3.39(d,J＝8.0Hz,2H),2.93-2.99(m,1H),2.49(d,J＝2.8Hz,3H),2.28(s,3H),1.97-1.98(m,1H),1.77-1.90(m,8H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000132
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.21-7.50(m,6H),6.18(d,J＝0.8Hz,1H),3.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.21-3.23(m,1H),2.79-2.86(m,1H),1.94(s,1H),1.64-1.76(m,8H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000133
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98-8.01(m,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.34-7.46(m,4H),6.30(s,1H),3.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.94-2.97(m,1H),2.69(s,3H),2.02-2.09(m,1H),1.75-1.88(m,8H),1.31(d,J＝7.2Hz,7H)；
核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000134
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.35-7.21(m,4H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(s,1H),2.87-2.77(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.51-2.38(m,4H),1.82-1.80(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.51(m,6H),1.19-1.17(m,6H)；
和，核磁数据如下的化合物
Figure FDF0000016117670000135
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.41(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.14-7.11(m,3H),7.03-7.02(m,1H),6.16(s,1H)3.26-3.24(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.44(m,1H),1.80(m,1H),1.65-1.49(m,8H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。
2.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
5.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
6.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用；所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病包括：病毒感染、癌症或自身免疫性疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述多环化合物(I)或药学上可接受的盐或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
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License type: Common License

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