JP2020536863A - ユビキチン特異的ペプチダーゼ30の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本開示は、脱ユビキチン化(DUB)酵素ファミリーのメンバーであるユビキチン特異的ペプチダーゼ30(USP30)の阻害剤として作用することができる、新規な化学物質、それらの調製、合成および製造方法に関する。本開示はまた、ミトコンドリア機能障害疾患または障害などの、USP30酵素に関連する疾患または障害、神経変性疾患の治療、およびがんの治療における、USP30阻害剤の使用を記載する。具体的には、本開示は、USP30を阻害する化学物質および組成物、USP30に関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
本開示は、式(Ia):
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、4員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、カルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、4員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、カルボニルヘテロアルキル基であり、ここで、カルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
[式中、
Aは、NまたはCRbであり;
Raは、水素および(C1-C6)アルキル基からなる群から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、OH、1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルキル基および1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルコキシ基からなる群から選択されるか;または
RbとXは一緒になって、(C3-C6)スピロ環式シクロアルキルまたは(C3-C6)スピロ環式ヘテロシクロアルキルを形成し;
Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OR5および1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルキル基からなる群から選択され;
R2は、C(O)N(X)、N(X)C(O)からなる群から選択され;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、Rb、またはR3と環化することができ;
R3は、(C1-C6)アルキル(たとえば、R4へのリンカーであるか、またはXがR3と一緒にシクロアルキルを形成する場合)、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル(たとえば、XXがR3と一緒にヘテロシクリルを形成する場合)、1〜3個の芳香環を有するアリール(1または2個のR基で任意に置換されたアリール基など)および1〜3個の芳香環を有するヘテロアリール(1または2個のR基で任意に置換されたヘテロアリール基など)からなる群から選択され;
R4(mが1または2である場合、存在する)は独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
R5は、水素、ハロゲン、OH、(C1-C3)アルキル基、および(C1-C3)アルコキシ基からなる群から選択され;
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基;(C3-C6)シクロアルキルオキシ基および(C1-C6)アルコキシアルキル基から選択され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、(C4-C8)ヘテロアリール基、およびC1-C3アルキルで置換された(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
[式中、
Raは、水素および(C1-C6)アルキル基からなる群から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、OH、1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルキル基および1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルコキシ基からなる群から選択されるか;または
RbとXは一緒になって、(C3-C6)スピロ環式シクロアルキルまたは(C3-C6)スピロ環式ヘテロシクロアルキルを形成し
Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OR5および1つ以上のR5で任意に置換された(C1-C6)アルキル基からなる群から選択され;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、Rb、またはR3と環化することができ;
R3は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ヘテロアルキル、および5-10員の環式、ヘテロ環式、アリール、およびヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4(mが1または2である場合、存在する)は独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
R5は、水素、ハロゲン、OH、(C1-C3)アルキル基、および(C1-C3)アルコキシ基からなる群から選択され;
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基;(C3-C6)シクロアルキルオキシ基および(C1-C6)アルコキシアルキル基から選択され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基、およびC1-C3アルキルで置換された(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を提供する。
本開示は、USP30を阻害する化合物について記載する。USP30を阻害する化合物は、ミトコンドリア機能障害の疾患または障害の治療、神経変性疾患の治療、およびがんの治療などの、USP30酵素に関連する疾患または障害の治療のための新規な治療法の開発に有用である。具体的には、本開示は、USP30を阻害する化学物質および組成物、USP30に関連する疾患または障害を治療する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、本明細書の実施例Aの生化学的アッセイで試験した場合に、<10 μMおよび> 0.001 μMのIC50値を有するUSP30阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、本明細書の実施例Aの生化学的アッセイで試験した場合に、<1 μMおよび> 0.001 μMのIC50値を有するUSP30阻害剤である。
[式中、R、R1、R2、R3、R4、n、およびmは、前記と同意義である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される化学物質が記載される。本開示のさらなる態様では、本明細書に記載の式(Ia)、(Ib)、および(Ic)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体が提供される。
[式中、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R2、R3 、R4、R5、X、Y、およびmは、前記と同意義である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体が提供される。
[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R3、R4、R5、X、Y、およびmは、前記と同意義である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体が提供される。
本開示は、USP30の阻害に関連する疾患および障害の治療に有用な、USP30を阻害する能力のある、式(I)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体、化合物から選択される化学物質に関する。本開示はさらに、USP30を阻害するのに有用な、式(I)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される化学物質に関する。
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される。
上記で開示された式(I)の実施態様のいずれにおいても、式(I)で示される化合物は、本明細書における上記の式(Ia)の化合物でありうる。式(Ia)で示される化合物は、R1が4員の環式またはヘテロ環式基である、式(I)で示される化合物に対応する。
上記で開示された実施態様のいずれにおいても、式(I)で示される化合物は、本明細書における上記の式(Ib)の化合物でありうる。式(Ib)で示される化合物は、R2がカルボニルヘテロアルキル基であり、ここで、カルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分が、任意に、R、R1、またはR3と環化されうる、式(I)で示される化合物に対応する。
上記で開示された実施態様のいずれにおいても、式(I)で示される化合物は、本明細書における上記の式(Ic)の化合物でありうる。式(Ic)で示される化合物は、R1が、4員の環式またはヘテロ環式基であり;およびR2が、カルボニルヘテロアルキル基であり、ここで、カルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分が、任意に、R、R1、またはR3と環化されうる、式(I)で示される化合物に対応する。
1つの実施態様では、組成物は、刻み目を入れることができる錠剤の形態である。
本開示の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法によって製造することができる。適切な合成経路は、以下のスキームに示される。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に知られているいくつかの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、当業者に理解されるように、合成有機化学の分野で公知の合成方法、またはそれらの変形法と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を製造するための一般的な手順は、一般的なスキーム1および2に記載される。
特に明記しない限り、試薬および溶媒は、商業供給業者から受け取ったまま使用された。特に明記しない限り、反応は、窒素の不活性雰囲気下で行われた。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300または400 MHzにて、BrukerまたはVarian分光計のいずれかで取得された。スペクトルはppm(δ)で与えられ、結合定数、J、はヘルツで報告される。テトラメチルシラン(TMS)が、内部標準として使用された。質量スペクトルは、水ZQ Single Quad質量分析計(イオントラップエレクトロスプレーイオン化(ESI))を使用して収集された。純度と低解像度の質量スペクトルデータは、Acquityフォトダイオードアレイ検出器、Acquity蒸発光散乱検出器(ELSD)、および水ZQ質量分析計を備えたWaters Acquity i-class超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)システムを使用して測定された。データは、Waters MassLynx 4.1ソフトウェアを使用して取得され、純度は、UV波長220 nm、蒸発光散乱検出(ELSD)およびエレクトロスプレーポジティブイオン(ESI)によって特徴付けられた。(カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 X 50 mm;流速0.6 mL/分;溶媒A(95/5/0.1%:10 mM ギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)、溶媒B(95/5/0.09%:アセトニトリル/水/ギ酸);勾配:5-100%B 0〜2分、ホールド100%B 2.2分まで、および5%B 2.2分にて。以下に示すように、分取HPLCによる精製を行った。本明細書に記載される実施例の化合物の分離されたエナンチオマーの絶対配置は、時々決定された。他のすべてのケースでは、分離されたエナンチオマーの絶対配置は検出されず、それらの場合、分割された物質配置は、それぞれRまたはSとして任意に割り当てられた。
N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中のtrans-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(169 mg、0.786 mmol)、HATU(298 mg、0.790 mmol)、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-アミン(120 mg、0.650 mmol)およびDIEA(0.320 mL、1.96 mmol)の溶液を25℃にて30分間撹拌した。次に、反応物に水(10 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をPrep-TLCプレート(展開溶媒:20:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、tert-ブチル(trans-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イルカルバモイル)シクロブチルカルバメートを黄色固体(80.0 mg)で得た。LCMS(ES、m/z)382[M+H]+。
ジクロロメタン(3 mL)中のtert-ブチル(trans-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イルカルバモイル)シクロブチルカルバメート(80.0 mg、0.210 mmol)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)の溶液を25℃にて2時間撹拌した。得られる混合物を真空濃縮し、trans-3-アミノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)シクロブタンカルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテートを黄色油状物(90.0 mg)で得た。LCMS(ES、m/z)282[M+H]+。
臭化シアノゲン(19.0 mg、0.180 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)中のtrans-3-アミノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)シクロブタンカルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(70.0 mg、0.180 mmol)およびTEA(0.074 mL、0.530 mmol)の撹拌溶液に-20℃にて加えた。得られる溶液を-20℃にて30分間撹拌した。次に、反応物に水(10 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した(3x15 mL)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム:XBridge BEH130 RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm*150 mm;移動相、A:水(10 mM NH4HCO3)およびB:ACN(10%〜40%、7分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)により精製して、trans-3-(シアノアミノ)-N-[5-(オキサン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロブタン-1-カルボキサミドを白色固体(5.40 mg)で得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)、δ 11.92(s、1H)、7.22(s、1H)、7.19(s、1H)、3.92-3.79(m、3H)、3.46-3.42(m、2H)、3.28-3.19(m、1H)、3.07-2.98(m、1H)、2.47-2.42(m、2H)、2.27-2.17(m、2H)、1.88-1.83(m、2H)、1.68-1.55(m、2H)。LC-MS(ESI)m/z 307.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、5-シクロヘキシルチアゾール-2-アミン(300 mg、1.65 mmol)、ジクロロメタン(5 mL)およびトリエチルアミン(833 mg、8.23 mmol)を入れた。次に、N,N'-カルボニルジイミダゾール(348 mg、2.15 mmol)を加えた。得られる溶液を室温にて2時間撹拌した。次に、tert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート(369 mg、2.14 mmol)を加えた。得られる溶液を室温にて一夜撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル(1-((5-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-イル)カルバメートを黄色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 381.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、tert-ブチル(1-((5-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(190 mg、0.50 mmol)、ジクロロメタン(3 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)を入れた。得られる溶液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、真空乾燥して、3-アミノ-N-(5-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド TFA塩を黄色油状物で得た。LC-MS(ESI)m/z 281.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、3-アミノ-N-(5-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド TFA塩(160 mg、0.41 mmol)、ジクロロメタン(5 mL)、炭酸カリウム(169 mg、1.22 mmol)および臭化シアノゲン(44 mg、0.42 mmol)を入れた。得られる溶液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm 150 mm;移動相:水(10 mM NH4HCO3)、MeCN(30% MeCN〜50%、10分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)により精製して、3-シアナミド-N-(5-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミドを白色固体で得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 6.96(s、1H)、4.43-4.38(m、2H)、4.21-4.10(m、3H)、2.77-2.73(m、1H)、1.81(s、4H)、1.45-1.32(m、7H)。LC-MS(ESI)m/z 306.2[M+H]+
100 mLの丸底フラスコに、5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(300 mg、1.41 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、tert-ブチル N-[(trans)-3-アミノシクロブチル]カルバメート(270 mg、1.42 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(560 mg、4.33 mmol)およびHATU(661 mg、1.74 mmol)を入れた。得られる溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をprep-TLC(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル((trans)-3-(5-ブロモチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメートを黄色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 320.0、322.0[M+H-tBu]+
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した100 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル((trans)-3-(5-ブロモチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート(200 mg、0.51 mmol)、1,4-ジオキサン(15 mL)、水(5 mL)、フェニルボロン酸(78 mg、0.63 mmol、1.23)、炭酸カリウム(219 mg、1.58 mmol)およびPd(dppf)Cl2(39 mg、0.05 mmol)を入れた。得られる混合物を80℃にて一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水(10 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル((trans)-3-(5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメートを白色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、tert-ブチル((trans)-3-(5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート(60 mg、0.15 mmol)、ジクロロメタン(3 mL)およびトリフルオロ酢酸(0.6 mL)を入れた。得られる溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、真空乾燥して、N-((trans)-3-アミノシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド TFA塩を黄色油状物で得た。LC-MS(ESI)m/z 274.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、N-((trans)-3-アミノシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド TFA塩(50 mg、0.12 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)およびトリエチルアミン(16 mg、0.16 mmol)を入れた。-10℃に冷却した後、この溶液に、臭化シアノゲン(17 mg、0.16 mmol)を加えた。得られる溶液を-10℃にて30分間撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm 150 mm;移動相:水(10 mM NH4HCO3)、MeCN(25% MeCN〜55%、7分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)により精製して、N-((trans)-3-シアナミドシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミドを白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.31(d、J = 7.60 Hz、1H)、8.44(s、1H)、7.80-7.77(m、2H)、7.51-7.41(m、3H)、7.22(s、1H)、4.56-4.50(m、1H)、3.85(d、J = 3.20 Hz、1H)、2.51-2.46(m、2H)、2.33-2.08(m、2H)。LC-MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した100 mLの丸底フラスコに、5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(1 g、4.71 mmol)、フェニルボロン酸(707 mg、5.68 mmol)、炭酸カリウム(2 g、14.47 mmol)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)およびPd(dppf)Cl2(352 mg、0.48 mmol)を入れた。得られる混合物を80℃にて16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、エチルエーテル(2 x 5 mL)で洗浄した。水層を塩酸(1N)でpH 5に酸性化し、次に、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、5-フェニルチアゾール-2-カルボン酸を褐色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 206.1[M+H]+
100 mLの丸底フラスコに、5-フェニルチアゾール-2-カルボン酸(120 mg、0.56 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)、tert-ブチル N-[(cis)-3-アミノシクロブチル]カルバメート(109 mg、0.57 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(227 mg、1.76 mmol)およびHATU(267 mg、0.70 mmol)を入れた。得られる溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル((cis)-3-(5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメートを白色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、tert-ブチル(cis)-3-(5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート(200 mg、0.51 mmol)、ジクロロメタン(5 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)を入れた。得られる溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、真空乾燥して、N-(cis)-3-アミノシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド TFA塩を黄色油状物で得た。LC-MS(ESI)m/z 274.2[M+H]+
50 mL丸底フラスコに、N-(cis)-3-アミノシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド TFA塩(120 mg、0.29 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)およびトリエチルアミン(54 mg、0.53 mmol)を入れた。-10℃に冷却した後、この溶液に、臭化シアノゲン(56 mg、0.52 mmol)を加えた。得られる溶液を-10℃にて30分間撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm 150 mm;移動相:水(10 mM NH4HCO3)、MeCN(25% MeCN〜55%、7分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)により精製して、N-(cis)-3-シアナミドシクロブチル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミドを白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.30(d、J = 7.60 Hz、1H)、8.43(s、1H)、7.78(d、J = 7.20 Hz、2H)、7.51-7.43(m、3H)、7.17(d、J = 4.40 Hz、1H)、4.06-4.04(m、1H)、3.39-3.33(m、1H)、2.56-2.50(m、2H)、2.23-2.16(m、2H)。LC-MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+
DMF(4 mL)中のcis-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブタン-1-カルボン酸(100 mg、0.465 mmol)の撹拌混合物に、HATU(212 mg、0.560 mmol)、DIEA(0.230 mL、1.39 mmol)および5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-アミン(93.0 mg、0.510 mmol)を25℃にて加えた。得られる溶液を25℃にて1.5時間撹拌した。得られる混合物を水(10 mL)で希釈し、DCM(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(4 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル N-[cis-3-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメートを白色固体で得た(98.0 mg)。LCMS(ES、m/z):380[M+H]+。
DCM(5 mL)中のtert-ブチル N-[(cis)-3-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメート(98.0 mg、0.258 mmol)およびTFA(1 mL)の溶液を25℃にて1時間撹拌した。得られる混合物を減圧濃縮して、cis-3-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテートを黄色油状物で得た(102 mg)。LCMS(ES、m/z):280[M+H]+。
DMF(2 mL)中のcis-3-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(102 mg、0.271 mmol)の撹拌混合物に、Et3N(0.072 mL、0.520 mmol)を0℃にて滴下した。次に、BrCN(28.0 mg、0.260 mmol)を加えた。混合物を25℃にて2時間撹拌し、次に、氷/水(5 mL)を注ぎ入れた。得られる混合物をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム、Kinetex EVO C18 カラム、21.2 x 150 mm、5 μm;移動相、A:水(10 mmol/L NH4HCO3)およびB:ACN(27%〜46%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製した。集めた画分を凍結乾燥して、cis-3-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミドを白色固体で得た(14.9 mg)。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):11.88(br s、1H)、7.20(br s、1H)、7.14(s、1H)、3.67-3.55(m、1H)、2.97-2.85(m、1H)、2.83-2.71(m、1H)、2.47-2.36(m、2H)、2.20-2.10(m、2H)、2.00-1.88(m、2H)、1.81-1.71(m、2H)、1.71-1.62(m、1H)、1.44-1.29(m、4H)、1.28-1.15(m、1H)。LCMS(ES、m/z):305[M+H]+
n-BuLi(2.5 M ヘキサン中)(200 mL)の溶液を、THF(200 mL)中の1,3-チアゾール-2-アミン(25.0 g、0.250 mol)の溶液に-78℃にて加え、次に、混合物を-78℃にて15分間撹拌した。トリメチルクロロシラン(54.5 g、0.500 mol)を-78℃にて加えた。得られる混合物を-25℃にて30分間撹拌した。n-BuLi(2.5 M ヘキサン中)(100 mL)の溶液を78℃にて加え、混合物を-78℃にて15分間撹拌した。シクロヘキサノン(27.0 g、0.275 mol)を加え、得られる混合物を-78℃にてさらに30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム(200 mL 飽和)を加えて-78℃にて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オールを褐色固体で得た(26.0 g)。LCMS(ES、m/z)199[M+H]+。
トリエチルシラン(122 g、1.05 mol)およびTFA(90 mL)を、DCM(500 mL)中の1-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(23.0 g、115 mmol)の溶液に加え、および反応混合物を25℃にて1時間撹拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残渣をエチルエーテル(50 mL)から再結晶した。固体をろ過により集めて、5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-アミンをオフホワイト固体で得た(18.0 g)。LCMS(ES、m/z):183[M+H]+。
亜硝酸tert-ブチル(8.83 mL、81.4 mmol)を、ACN(200 mL)中の5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-アミン(10.0 g、54.9 mmol)およびCuBr2(24.5 g、108 mmol)の撹拌混合物に、0℃にて加えた。得られる混合物を25℃にて1.5時間撹拌した。反応物に、水(100 mL)を加えて反応を停止した。溶媒を減圧濃除去した。残渣をジクロロメタン(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:10 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、2-ブロモ-5-シクロヘキシル-1,3-チアゾールを黄色油状物で得た(10.8 g)。LCMS(ES、m/z):246,248[M+H]+。
THF(50 mL)中の(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(8.00 g、27.1 mmol)、NMM(2.88 g、27.1 mmol)、およびクロロギ酸エチル(4.01 g、35.1 mmol)の溶液を-10℃にて10分間撹拌した。上記混合物に、NaBH4(5.38 g、135 mmol)を-10℃にて一度に加えた。メタノール(70 mL)を-10℃にて滴下し、得られる混合物を0℃にてさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣のpH値を、0℃にて塩酸(1 N)で6に調節した。得られる混合物をDCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(10 mM NH4HCO3を含む)およびB:ACN(10%〜50%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、メチル(3S)-3-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-ヒドロキシブタノエートを無色油状物で得た(3.00 g)。LCMS(ES、m/z)268[M+H]+。
DMP(6.77 g、15.2 mmol)を、DCM(40 mL)中のメチル(3S)-3-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-ヒドロキシブタノエート(3.00 g、10.1 mmol)の溶液に、0℃にて少しずつ加えた。混合物を25℃にて2時間撹拌した。反応物に飽和水性チオ硫酸ナトリウム(10 mL)を加えて反応を停止した。固体をろ去し、ろ過ケーキをDCM(3 x 10 mL)で洗浄した。ろ液を、重炭酸ナトリウム(2 x 20 mL、飽和)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(10 mM NH4HCO3を含む)およびB:ACN(5%〜50%、5分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、をで得たメチル(3S)-3-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-オキソブタノエート as 黄色油状物(2.00 g)。LCMS(ES、m/z)266[M+H]+。
DCM(30 mL)中のtert-ブチル N-[(trans)-3-アミノシクロブチル]カルバメート(545 mg、2.78 mmol)およびメチル(3S)-3-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-4-オキソブタノエート(820 mg、2.78 mmol)の溶液を25℃にて1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(807 mg、3.62 mmol)を2回に分けて加え、および得られる混合物を25℃にてさらに14時間撹拌した。反応物に、水/氷(30 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物をDCM(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をDMF(5 mL)で処理した。固体をろ取し、MeOH(3 x 10 mL)で洗浄し、オーブンで乾燥して、ベンジル N-[(3S)-5-オキソ-1-[(trans)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブチル]ピロリジン-3-イル]カルバメートを白色固体で得た(800 mg)。LCMS(ES、m/z)404[M+H]+。
メタノール(30 mL)中のベンジル N-[(3S)-5-オキソ-1-[(1r,3r)-3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロブチル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(800 mg、1.99 mmol)およびパラジウム炭素(500 mg、10%)の混合物を、水素雰囲気(バルーン)下25℃にて4時間撹拌した。固体をろ去し、ろ過ケーキをメタノール(2 x 5 mL)で洗浄した。ろ液を、減圧濃縮して、tert-ブチル N-[(trans)-3-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロブチル]カルバメートを無色油状物で得た(480 mg)。LCMS(ES、m/z)270[M+H]+。
ジオキサン(20 mL)中のtert-ブチル N-[(trans)-3-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロブチル]カルバメート(300 mg、1.12 mmol)、2-ブロモ-5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール(360 mg、1.32 mmol)、ブレットホス(BrettPhos)(120 mg、0.220 mmol)、第三世代ブレットホス触媒(100 mg、0.100 mmol)、およびt-BuOK(180 mg、1.52 mmol)の混合物を100℃にて1時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物に、水(30 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(10 mM NH4HCO3を含む)およびB:ACN(30%〜70%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、tert-ブチル N-[(trans)-3-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]カルバメートを黄色固体で得た(300 mg)。LCMS(ES、m/z)435[M+H]+。
DCM(5 mL)中のtert-ブチル N-[(trans)-3-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]カルバメート(180 mg、0.331 mmol)およびTFA(1 mL)の溶液を25℃にて1時間撹拌した。得られる混合物を真空濃縮して、4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-[(trans)-3-アミノシクロブチル]ピロリジン-2-オン 2,2,2-トリフルオロアセテートを黄色油状物で得た(200 mg)。LCMS(ES、m/z)335[M+H]+。
DMF(4 mL)中の4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-[(trans)-3-アミノシクロブチル]ピロリジン-2-オン 2,2,2-トリフルオロアセテート(200 mg、0.464 mmol)およびNaHCO3(315 mg、3.56 mmol)の混合物を0℃にて30分間撹拌した。DMF(1 mL)中の臭化シアノゲン(40.0 mg、0.360 mmol)の溶液を0℃にて滴下した。得られる混合物を25℃にて14時間撹拌した。反応物に、水/氷(10 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD、5μm、19 x 150 mm;移動相、A:水(10mM 重炭酸アンモニウムを含む)およびB:CH3CN(2%〜40%、1分間にわたって);検出器:UV 254/220 nm)により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、[[(1r,3r)-3-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]アミノ]ホルモニトリルを白色固体で得た(70 mg)。LCMS(ES、m/z)360[M+H]+。
[[(1r,3r)-3-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]アミノ]ホルモニトリル(70.0 mg、0.175 mmol)を、Chiral-HPLC(カラム:CHIRALPAK IE、2 x 25 cm、5 um;移動相 A:MTBE(0.2%IPAを含む)およびB:EtOH(20%ホールド、14分間で);流速:17 mL/分;検出器:220/254 nm;RT1:9.148分;RT2:11.792分)により分離した。第1溶離異性体(RT1 = 9.148分)を集め、凍結乾燥して、{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]アミノ}ホルモニトリルとして任意に割り当てられた黄色油状物をで得た(28.3 mg)。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):7.68(br s、1H)、7.24(br s、1H)、6.72(s、1H)、4.73-4.69(m、1H)、4.26-4.24(m、1H)、3.80-3.72(m、2H)、3.26-3.21(m、1H)、2.71-2.59(m、2H)、2.51-2.46(m,1H)、2.25-2.20(m、1H)、2.11-2.06(m、2H)、1.89-1.87(m、2H)、1.74-1.71(m、2H)、1.66-1.63(m、1H)、1.37-1.13(m、6H)。LCMS(ES、m/z)360[M+H]+。第2溶離異性体(RT = 11.792分)を集め、凍結乾燥して、{[(1r,3r)-3-[(4R)-4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソピロリジン-1-イル]シクロブチル]アミノ}ホルモニトリルとして任意に割り当てられた黄色油状物を得た(26.2 mg)。LCMS(ES、m/z)360[M+H]+。
重炭酸ジ-tert-ブチル(0.600 mL、2.73 mmol)を、ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)中の2-アミノ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-5-オン(300 mg、2.14 mmol)およびNa2CO3(454 mg、4.24 mmol)の溶液に加え、溶液を25℃にて4時間撹拌した。得られる混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー、(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(10mM NH4HCO3を含む)およびB:ACN(5%〜50%、5分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、tert-ブチル N-[5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメートを白色固体で得た(400 mg)。LCMS(ES、m/z)241[M+H]+。
トルエン(12 mL)中のtert-ブチル N-[5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメート(654 mg、2.59 mmol)、2-ブロモ-5-tert-ブチル-1,3-チアゾール(600 mg、2.59 mmol)、K3PO4(1.67 g、7.79 mmol)、CuI(99.6 mg、0.518 mmol)、およびメチル[2-(メチルアミノ)エチル]アミン(115 mg、1.30 mmol)の混合物を100℃にて16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物に、水(50 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 100 mL)。合わせた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:7 石油エーテル/酢酸エチルで溶離)により精製して、N-[6-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメートを黄色固体で得た(690 mg)。LCMS(ES、m/z):380[M+H]+。
アセトニトリル(10 mL)中のtert-ブチル N-[6-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメート(600 mg、1.50 mmol)およびNCS(300 mg、2.25 mmol)の溶液を60℃にて16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却した。反応物に、水(20 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチルで溶離)により精製して、tert-ブチル N-[6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメートを黄色油状物で得た(270 mg)。LCMS(ES、m/z):414、416[M+H]+。
DCM(5 mL)中のtert-ブチル N-[6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]カルバメート(200 mg、0.460 mmol)およびTFA(2 mL)の溶液を25℃にて1時間撹拌した。得られる混合物を真空濃縮して、2-アミノ-6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-5-オン 2,2,2-トリフルオロアセテートを黄色油状物で得た(210 mg)。LCMS(ES、m/z):314、316[M+H]+。
DMF(3 mL)中の2-アミノ-6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-5-オン 2,2,2-トリフルオロアセテート(150 mg、0.365 mmol)、NaHCO3(132 mg、1.58 mmol)およびBrCN(33.4 mg、0.320 mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。反応物に、水(10 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム:XBridge Prep フェニル OBD カラム、5 μm、19 x 150 mm;移動相、A:水(0.05% 重炭酸アンモニウムを含む)およびB:CH3CN(13%〜37%、7分間で);検出器:UV 254 nm)により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、[[6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]アミノ]ホルモニトリルを白色固体で得た(70.0 mg)。LCMS(ES、m/z):314、316[M+H]+。
[[6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]アミノ]ホルモニトリル(70.0 mg、0.223 mmol)を、Chiral-HPLC(カラム、CHIRALPAK IA、5 um、2 x 25 cm;移動相、A:ヘキサンおよびB:エタノール(30%ホールド、10分間で);流速:20 mL/分;検出器:254および220 nm;RT1:7.043分;RT2:8.368分)によって分離した。生成物画分(RT:7.043分)を凍結乾燥して、[[(2s,4r)-6-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-オキソ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル]アミノ]ホルモニトリルとして任意に割り当てられた白色固体を得た(22.6 mg)。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):7.35(br s、1H)、3.89-3.86(m、2H)、3.83-3.82(m、1H)、2.34-2.23(m、6H)、1.41(s、9H)。LCMS(ES、m/z):339、341[M+H]+。
シクロヘキサン(280 mL)中の3,3-ジメチルブタナール(20.0 g、0.200 mol)、ピロリジン(17.5 mL、0.214 mol)およびTsOH(40.0 mg、0.232 mol)の溶液を3時間加熱還流した。25℃に冷却した後、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール(80 mL)に溶解した。得られる溶液を、メタノール(20 mL)中のイオウ(6.40 g、194 mmol)およびシアナミド(8.39 g、0.200 mol)の撹拌混合物に0℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12時間撹拌し、つぎにconcentrated under reduce pressure。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、をで得た5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-アミン as a light yellow solid(8.10 g)。LCMS(ES、m/z):157[M+H]+。
酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)中の5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-アミン(500 mg、3.21 mmol)、重炭酸ジ-tert-ブチル(1.39 g、6.38 mmol)、およびNa2CO3(680 mg、6.42 mmol)の溶液を25℃にて16時間撹拌した。反応溶液を水(30 mL)で希釈した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル N-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバメートを黄色固体で得た(700 mg)。LCMS(ES、m/z):257[M+H]+。
MeCN中のtert-ブチル N-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバメート(700 mg、2.73 mmol)およびNCS(852 mg、3.55 mmol)の溶液を、60℃にて2時間撹拌した。25℃に冷却した後、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を25℃にて水(50 mL)で希釈した。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:5 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバメートを白色固体で得た(530 mg)。LCMS(ES、m/z):291、293[M+H]+。
DCM(5 mL)中のtert-ブチル N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバメート(525 mg、1.80 mmol)およびTFA(2 mL)の溶液を25℃にて14時間撹拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(10 Mm NH4HCO3を含む)およびB:ACN(10%〜50%、8分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-アミンを黄色固体で得た(310 mg)。LCMS(ES、m/z):191、193[M+H]+。
トルエン(400 mL)中の 3-アミノシクロブタン-1-オール ヒドロクロリド(10.0 g、76.8 mmol)および1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(15.5 g、100 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(20.2 mL、192 mmol)を加えた。得られる混合物を120℃にて6時間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2,3,3a,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを白色固体で得た(8.00 g)。LCMS(ES、m/z):218[M+H]+。
DCM(60 mL)中の2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(3.00 g、12.4 mmol)の0℃溶液に、DMP(7.91 g、18.6 mmol)を少しずつ加えた。得られる混合物を25℃にて2時間撹拌した。固体をろ去し、ろ過ケーキをDCM(3 x 20 mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(20 mL)で処理した。固体をろ取し、オーブンで乾燥して、2-(3-オキソシクロブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを白色固体で得た(2.70 g)。LCMS(ES、m/z):216[M+H]+。
2-(3-オキソシクロブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(7.50 g、31.4 mmol)およびTMSCN(200 mL)の0℃溶液に、ZnI2(210 mg、0.630 mmol)を加えた。得られる混合物を25℃にて20時間撹拌し、次に、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニトリルを白色固体で得た(5.50 g)。LCMS(ES、m/z):315[M+H]+。
MeOH(100 mL)中の3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロブタン-1-カルボニトリル(6.00 g、17.2 mmol)の0℃溶液に、H2SO4(25.0 mL、濃)を加えた。反応混合物を90℃にて3時間撹拌した。25℃に冷却した後、溶媒を真空除去した。残渣のpHを飽和Na2CO3水溶液で7-8に調節した。得られる混合物をDCM(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05% TFAを含む)およびB:ACN(10%〜50%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製してメチル 3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(2.10 g)を黄色固体で得た。LCMS(ES、m/z):276[M+H]+。
DCM(8 mL)中のメチル 3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(500 mg、1.64 mmol)、CH3I(0.540 mL、8.21 mmol)およびAg2O(4.00 g、16.4 mmol)の混合物を40℃にて20時間撹拌した。固体をろ去し、ろ過ケーキをDCM(2 x 10 mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05%TFAを含む)およびB:ACN(40%〜80%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、メチル 3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキシレート(200 mg)を白色固体で得た。LCMS(ES、m/z):290[M+H]+。
メチル 3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキシレート(400 mg、1.38 mmol)および塩酸(8 mL、4N)の混合物を90℃にて4時間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05%TFAを含む)およびB:CH3CN(18%〜25%、8分間にわたって);検出器:UV 220/254 nm)により精製して、3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸を白色固体で得た(200 mg)。LCMS(ES、m/z):276[M+H]+。
DCM(10 mL)中の3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸(290 mg、0.948 mmol)、5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-アミン(301 mg、1.42 mmol)、DCC(515 mg、2.37 mmol)およびDMAP(305 mg、2.37 mmol)の混合物を25℃にて30分間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を、水(40 mL)で希釈した。得られる混合物をDCM(2 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキサミドを黄色固体で得た(150 mg)。LCMS(ES、m/z):448、450[M+H]+。
EtOH(4 mL)中のN-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキサミド(140 mg、0.281 mmol)およびヒドラジン水和物溶液(0.140 mL、80%水溶液)の溶液を、50℃にて4時間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05%TFAを含む)およびB:ACN(10%〜50%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、3-アミノ-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテートを黄色固体で得た(70.0 mg)。LCMS(ES、m/z):318、320[M+H]+。
DMF(2 mL)中の3-アミノ-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(70.0 mg、0.220 mmol)、NaHCO3(185 mg、2.20 mmol)およびBrCN(23.3 mg、0.220 mmol)の混合物を25℃にて2時間撹拌した。反応物に、水/氷(5 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、5 μm、19 x 150 mm;移動相、A:水(10 mM 重炭酸アンモニウムを含む)およびB:アセトニトリル(65%〜75% in 7分);検出器:UV 254 nm)により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-3-(シアノアミノ)-1-メトキシシクロブタン-1-カルボキサミドを白色固体で得た(27.3 mg)。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):10.28(br s、1H)、7.30(br s、1H)、3.10(s、3H)、2.77-2.76(m、2H)、2.51-2.50(m、2H)、1.41(s、9H)。LCMS(ES、m/z):343、345[M+H]+。
CCl4(30 mL)中のメチル 3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(1.50 g、4.90 mmol)、DMF(3 mL)およびSOCl2(30 mL)の溶液を100℃にて30分間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05% TFA)およびB:ACN(10%〜50%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、メチル 1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキシレートを白色固体で得た(500 mg)。LCMS(ES、m/z):294、296[M+H]+。
メチル 1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(500 mg、1.70 mmol)および塩酸(3 mL、4 N)の混合物を90℃にて1時間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05% TFAを含む)B:ACN(10%〜80%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン-1-カルボン酸を白色固体(360 mg)で得た。LCMS(ES、m/z):280、282[M+H]+。
ピリジン(10 mL)中の1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン-1-カルボン酸(360 mg、1.28 mmol)および5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-アミン(294 mg、1.39 mmol)の溶液を0℃にて5分間撹拌した。POCl3(0.46 mL,9.23 mmol)を0℃にて加え、得られる混合物を0℃にてさらに14時間撹拌した。次に、反応物に氷/水(20 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン -1-カルボキサミドを黄色固体で得た(280 mg)。LCMS(ES、m/z):452、454[M+H]+。
EtOH(5 mL)中のN-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド(280 mg、0.619 mmol)およびヒドラジン水和物溶液(0.29 mL、80%水溶液)の溶液を50℃にて2時間撹拌した。25℃に冷却した後、得られる混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム、C18 シリカゲル;移動相、A:水(0.05%TFAを含む)およびB:ACN(10%〜50%、10分間で);検出器、UV 254/220 nm)により精製して、3-アミノ-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロシクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテートを白色固体で得た(100 mg)。LCMS(ES、m/z):322、324[M+H]+。
重炭酸ナトリウム(182 mg、2.06 mmol)を、DMF(3 mL)中の3-アミノ-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロシクロブタン-1-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテート(100 mg、0.228 mmol)の撹拌溶液に加えた。得られる溶液を25℃にて0.5時間撹拌した。DMF(0.5 mL)中のBrCN(23.0 mg、0.206 mmol)の溶液を0℃にて加え、得られる溶液を25℃にて14時間撹拌した。次に、反応物に氷/水(10 mL)を加えて反応を停止した。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、Prep-HPLC(カラム:XBridge Prep C18 OBD カラム、5μm、19 x 150 mm;移動相、A:水(10mM 重炭酸アンモニウムを含む)およびB:CH3CN(45%〜75%、7分かけて);検出器:UV 254 nm)により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(シアノアミノ)シクロブタン-1-カルボキサミドを白色固体で得た(30.0 mg)。LCMS(ES、m/z):347、349[M+H]+。
N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(シアノアミノ)シクロブタン-1-カルボキサミド(30.0 mg、0.086 mmol)を、Chiral-HPLC(カラム:CHIRALPAK IG、2 x 25 cm、5 um;移動相 A:n-ヘキサンand B:EtOH(10%ホールド、30分で);流速:20 mL/分;検出器:220 and 254 nm;RT1:18.708分;RT2:21.346分)により分離した。第1生成物画分(RT=18.708分)を凍結乾燥して、(1s,3s)-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(シアノアミノ)シクロブタン-1-カルボキサミド(1.40 mg)として任意に割り当てられた白色固体を得た。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):12.78(br s、1H)、7.50(br s、1H)、3.48-3.38(m、1H)、2.60-2.52(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS(ES、m/z):347、349[M+H]+。第2生成物画分(RT=21.346分を凍結乾燥して、(1r,3r)-N-(5-tert-ブチル-4-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1-クロロ-3-(シアノアミノ)シクロブタン-1-カルボキサミド (25.0 mg)として任意に割り当てられた白色固体を得た。1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ(ppm):12.77(br s、1H)、7.31(br s、1H)、4.04-3.99(m、1H)、2.85-2.75(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS(ES、m/z):347、349[M+H]+。
25 mLの丸底フラスコに、cis-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸(160 mg、0.66 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(212 mg、1.64 mmol)、HATU(417 mg、1.10 mmol)および5-シクロヘキシルチアゾール-2-アミン(100 mg、0.49 mmol)を入れた。得られる溶液を25℃にて18時間撹拌した。得られる溶液に水(10 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、cis-tert-ブチル N-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル]カルバメートを黄色油状物で得た。LC-MS(ESI)m/z 408.2[M+H]+
25 mLの丸底フラスコに、cis-tert-ブチル N-[4-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル]カルバメート(70 mg、0.15 mmol)、ジクロロメタン(4 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)を入れた。得られる溶液を25℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、真空乾燥して、cis-4-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド TFA塩を黄色油状物で得た。LC-MS(ESI)m/z 308.2[M+H]+
25 mLの丸底フラスコに、cis-4-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド TFA塩(40 mg、0.12 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)およびトリエチルアミン(26 mg、0.26 mmol)を入れた。次に、臭化シアノゲン(13 mg、0.12 mmol)を-20℃にて加えた。得られる溶液を-20℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水(5 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。残渣をprep-TLC(10:1 ジクロロメタン/メタノールで溶離)により精製し、prep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm 150 mm;移動相:水(10 mM NH4HCO3)、MeCN(40% MeCN〜65%、7分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)によりさらに精製して、cis-4-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ11.83(br s、1H)、7.14(s、1H)、6.77(s、1H)、2.76-2.68(m、1H)、2.65-2.50(m、1H)、1.95-1.81(m、2H)、1.76-1.49(m、11H)、1.43-1.31(m、4H)、1.29-1.22(m、2H)。LC-MS(ESI)m/z 333.2[M+H]+
化合物10-2.trans-4-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
LC-MS(ESI)m/z 333.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+
8 mLのバイアルに、(trans)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(132 mg、0.62 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(212 mg、1.64 mmol)、HATU(417 mg、1.10 mmol)および5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-アミン(100 mg、0.55 mmol)を入れた。得られる溶液を25℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水(2 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 2 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製して、tert-ブチル N-[(trans)-2-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロプロピル]カルバメートを白色固体で得た。LC-MS(ESI)m/z 366.1[M+H]+
8 mLのバイアルに、tert-ブチル N-[(trans)-2-[(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]シクロプロピル]カルバメート(100 mg、0.25 mmol)、ジクロロメタン(2.4 mL)および1,4-ジオキサン中のHClの溶液(4 M、0.9 mL)を入れた。得られる溶液を0℃にて6時間撹拌した。得られる混合物を真空濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、ろ過し、真空濃縮して、(trans)-2-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド HCl塩を白色固体でえた。LC-MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+
8 mLのバイアルに、(trans)-2-アミノ-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド HCl塩(70 mg、0.21 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)および重炭酸ナトリウム(35 mg、0.42 mmol)を入れた。0℃に冷却した後、臭化シアノゲン(22 mg、0.21 mmol)を加えた。得られる溶液を0℃にて1時間、および室温にて18時間撹拌した。反応混合物に水(2 mL)を注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(3 x 2 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をprep-TLC(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離)により精製し、prep-HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD カラム、130 オングストローム、5 μm、19 mm 150 mm;移動相:水(10 mM NH4HCO3)、MeCN(35% MeCN〜65%、7分かけて);流速:20 mL/分;検出器:254 & 220 nm)によりさらに精製した。これは、(trans)-2-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミドを白色固体でもたらした。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.15(s、1H)、7.29(s、1H)、5.67-5.64(m、1H)、2.82-2.71(m、2H)、2.68- 2.53(m、2H)、2.16-2.06(m、1H)、1.97-1.92(m、2H)、1.77-1.75(m、2H)、1.69-1.66(m、1H)、1.47-1.33(m、4H)、1.32-1.24(m、1H)。LC-MS(ESI)m/z 291.2[M+H]+
化合物11-2.cis-2-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
LC-MS(ESI)m/z 291.2[M+H]+
化合物2-2.(3S)-3-(シアノアミノ)-N-(5-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
LC-MS(ESI)m/z 320.4[M+H]+
LC-MS(ESI)m/z 320.1[M+H]+
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下のUSP30阻害剤生化学アッセイによって決定される1マイクロモル以下(たとえば、0.001マイクロモル〜1マイクロモル)のIC50値を有するUSP30阻害剤化合物である。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下のUSP30阻害剤生化学アッセイによって決定される0.5マイクロモル未満(たとえば、0.001マイクロモル〜0.5マイクロモル)のIC50値を有するUSP30阻害剤化合物である。いくつかの実施態様では、好ましくは、本発明の化合物は、以下のUSP30阻害剤生化学アッセイによって決定される0.1マイクロモル未満(たとえば、0.01マイクロモル〜0.1マイクロモル)のIC50値を有するUSP30阻害剤化合物である。
当業者は、通常の実験のみを使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施態様に対する多数の等価物を認識し、または確認することができるであろう。そのような等価物は、後記の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
1.式(I):
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される少なくとも1つの化学物質。
2.R1が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンから選択される、条項1に記載の化学物質。
3.R1が、シクロブタンおよびシクロペンタンから選択される、条項1に記載の化学物質。
4.R1が、ヘテロ環式基から選択される、条項1に記載の化学物質。
5.R1が、ピロリジンである、条項1に記載の化学物質。
6.R2が、カルボニルアルキルおよびヘテロカルボニルアルキル基から選択される、条項1に記載の化学物質。
7.R2が、アミド、逆アミド、およびウレアから選択される、条項1に記載の化学物質。
8.R2が、アミドである、条項1に記載の化学物質。
9.R3が、アリールおよびヘテロアリール環から選択される、条項1に記載の化学物質。
10.R3が、チアゾール、インデニル、ピラゾール、およびフェニル環から選択される、条項1に記載の化学物質。
11.R3が、環式およびヘテロ環式環から選択される、条項1に記載の化学物質。
12.mが、0である、条項1に記載の化学物質。
13.R4が、1または2個のRで任意に置換された環式およびヘテロ環式環から選択される、条項1に記載の化学物質。
14.R4が、アルキル、ヘテロアルキル、およびハロアルキル基から選択される、条項1に記載の化学物質。
15.R4が、1または2個のRで任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール環から選択される、条項1に記載の化学物質。
16.Rが、ハロゲンから選択される、条項1に記載の化学物質。
17.以下の化合物:
18.条項1-17のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化学物質、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
19.有効量の条項1-17のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化学物質を、USP30活性に対するユビキチン-ローダミン110アッセイに投与することを含む、インビトロUSP30阻害方法。
20.それを必要とする患者に、有効量の条項1-17のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化学物質を投与することを含む、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも1つの疾患、障害、または状態の治療方法。
21.少なくとも1つの疾患、障害、または状態が、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、代謝障害、心臓血管疾患、精神医学的疾患、変形性関節症、およびがんから選択される、条項20に記載の方法。
22.神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺、ピック病、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、血管性認知症、末梢神経障害および多発性硬化症から選択される、条項21に記載の方法。
23.運動ニューロン疾患が、萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、運動失調、および脊髄性筋萎縮症から選択される、条項21に記載の方法。
24.代謝障害が、糖尿病、ミトコンドリア脳筋症、脳卒中様エピソード(MELAS)、ミトコンドリアミオパシー、脳症、乳酸アシドーシス、レーバー遺伝性視神経症(LHON)、神経障害、運動失調、網膜色素変性症-母性遺伝リー症候群(NARP-MILS)、ダノン病、糖尿病性腎症、網膜色素変性症-母性遺伝リー症候群(NARP-MILS)、多発性スルファターゼ欠損症(MSD)、ムコリピドーシスII(ML II)、ムコリピドーシスIII(ML III)、ムコリピドーシスIV(ML IV)、GM1-ガングリオシドーシス(GM1)、神経セロイド-リポフスチノース(NCL1)、アルパース病、バース症候群、ベータ酸化欠損、カルニチン-アシル-カルニチン欠損、カルニチン欠損、クレアチン欠損症候群、コエンザイムQ10欠損症、複合体I欠損症、複合体II欠損症、CPT I欠損症、CPT II欠損症、グルタル酸尿症II型、キーンズセイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCHAD)、リー病複合体III欠損症、複合体IV欠損症、複合体V欠損症、COX欠損症、慢性進行性外部症候群(chronic progressive external syndrome)、致死的乳児心筋症(LIC)、ルフト病、II型グルタル酸尿症、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD)、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ繊維(Ragged-red fiber)(MERRF)症候群、ミトコンドリア細胞障害、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋神経消化器障害および脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、POLG眼筋麻痺症候群変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ(M/SCHAD)欠損症および超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)欠損症から選択される、条項21に記載の方法。
25.心臓血管疾患が、トランスサイレチンアミロイドーシス、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、および心臓アミロイドーシスから選択される条項21に記載の方法。
26.精神医学的疾患が、統合失調症、うつ病、および一般的な不安障害から選択される条項21に記載の方法。
27.がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、血液がん、肺がん、肝臓がん、リンパ腫、神経がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎がん、肉腫、皮膚がん、甲状腺がん、および子宮がんから選択される条項21に記載の方法。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される少なくとも1つの化学物質。 - 式(Ia):
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、4員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、C(X)n、S(O)2、N(X)、ヘテロ原子リンカー、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、カルボニルアルキル基、およびカルボニルヘテロアルキル基から選択され、ここで、カルボニルアルキルおよびカルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される少なくとも1つの化学物質。 - 式(Ib):
[式中、
Rは独立して、水素、OH、CN、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、および(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基から選択され;
nは、0、1、または2であり;
ここで、nが2である場合、R基は、R1と結合して、縮合環系を形成し;
R1は、3-6員の環式またはヘテロ環式基であり;
R2は、カルボニルヘテロアルキル基であり、ここで、カルボニルヘテロアルキル基のアルキル部分は任意に、R、R1、またはR3と環化することができ;
Xは独立して、水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロアルキル基は任意に、R、R1、またはR3と環化することができるか、または複数のX基が存在する場合、もう1つのX基と環化することができ;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボニルアルキル基、カルボニルヘテロアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のR基で任意に置換され;
R4は独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシアルキル基、ヘテロカルボキシアルキル基、環式基、ヘテロ環式基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、任意の環は、1または2個のY基で任意に置換され;
Yは独立して、水素、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)ヘテロアルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C1-C6)ハロアルキル基、(C1-C6)ハロアルコキシ基、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基、(C5-C8)アリール基、および(C4-C8)ヘテロアリール基から選択され;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体から選択される少なくとも1つの化学物質。 - R1が、シクロブタンおよびシクロペンタンから選択される、請求項1または3に記載の化学物質。
- R2が、カルボニルアルキルおよびヘテロカルボニルアルキル基から選択される、請求項1または2に記載の化学物質。
- R2が、アミド、逆アミド、およびウレアから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R2が、アミドである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R3が、アリールおよびヘテロアリール環から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R3が、チアゾール、インデニル、ピラゾール、およびフェニル環から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R3が、環式およびヘテロ環式環から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- mが、0である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R4が、1または2個のRで任意に置換された環式およびヘテロ環式環から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R4が、アルキル、ヘテロアルキル、およびハロアルキル基から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- R4が、1または2個のRで任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール環から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- Rが、ハロゲンから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化学物質。
- 前記請求項のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化学物質、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
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