JP6293161B2 - トリアゾロ化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C1−C4アルコキシ、−S−C1−C4アルキルであり;
Rは、下記:
からなる群から選択され;
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、(CH2)1,2−C3−C5−シクロアルキル、C1−C7アルコキシにより場合により置換されている−(CH2)1,2−アリールであり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、シアノから独立して選択されるか、又はR4及びR5は、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成し;
R6は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、S(O)2−C1−C7−アルキル、−C(O)NR’R’’、NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、C1−C7−アルキルから独立して選択されるか、又はR’及びR’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、又はR6及びR7は、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成し;
Xは、N、又はC−R7であり、ここでR7は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、−C(O)NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、及びC1−C7−アルキルから独立して選択され;
Yは、N又はC−R4である]
の化合物に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病などの挿間性陽性症状(episodic positive symptoms)、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもりなどの持続性の陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性かつ荒廃性の神経系疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,28:325-33, 2000)。数十年にわたり、ドパミン作動系の遮断を含む治療介入に至った「ドパミン作動性亢進」仮説に焦点を当てた研究が行われてきた(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することに加えて、機能的結果の最善の予測因子である陰性及び認知症状に不十分にしか対処しない(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999)。更に、現在の抗精神病治療は、それらの非特異的薬理と関連している、体重増加、錐体外路系症状、又はグルコース及び脂質代謝に対する影響などの副作用と関連している。
定義
特に示さない限り、本明細書で発明を記載するのに使用されている各種語の意味及び範囲を説明し、定義するために下記の定義を記載する。
[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C1−C4アルコキシ、−S−C1−C4アルキルであり;
Rは、下記:
からなる群から選択され;
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、(CH2)1,2−C3−C5−シクロアルキル、C1−C7アルコキシにより場合により置換されている−(CH2)1,2−アリールであり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、シアノから独立して選択されるか、又はR4及びR5は、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成し;
R6は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、S(O)2−C1−C7−アルキル、−C(O)NR’R’’、NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、C1−C7−アルキルから独立して選択されるか、又はR’及びR’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、又はR6及びR7は、一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成し;
Xは、N、又はC−R7であり、ここでR7は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、−C(O)NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、及びC1−C7−アルキルから独立して選択され;
Yは、N又はC−R4である]
の化合物に関する。
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−[(E)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル、
3−メチル−6−((1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2#H!−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−#b!]ピリダジン−2−カルボニトリル、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(E)−8−メトキシ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−メトキシ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール、
8−メトキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
4−メトキシ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
5−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−3b,4,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン、
4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
2,3,8−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,7−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,7−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
(2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール、
N,N,6,7−テトラメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]フタラジン、
8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(E)−8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルチオ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N−イソプロピル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
N−エチル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N−エチル−N,6,7−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
N,N−ジエチル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
2−クロロ−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N,2,3−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,2,3−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,2,3−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロプロピル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
7−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2,3−ジメチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3,8−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、
7−シクロヘキシル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,6−トリメチル−5−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
7−メトキシ−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,6−トリメチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−クロロ−2−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−クロロ−2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
3−メチル−5−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル]−2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−メチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
からなる群から選択される化合物に関する。
a)式(III)
の化合物を、
b)式(Ja)
の化合物と反応させるか、又は
c)式(F)
の化合物を、
d)式(VI)
の化合物と反応させて、式(Ij)
の化合物とし、場合により式Ijの化合物を水素化して、式Ik
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、上記で定義したとおりである]
の化合物とすることを含む方法に関する。
a)式(D)
の化合物を、
b)式(O)又は(V)
の化合物と反応させて、式(Im)
の化合物とし、場合により式(Im)の化合物を水素化して、式(Ik)
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、上記で定義したとおりである]
の化合物とすることを含む方法に関する。
一般式(Ic、Id)の化合物は、Cu(I)Iなどの銅源、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドなどのパラジウム触媒、トリエチルアミンなどの塩基、及びDMFなどの極性溶媒を用いた、ヘテロ芳香族ハロゲン化物(D)及びアルキレン(O)/(N)間のソノガシラ反応により得ることができる(工程9)。特に出発物質として塩化物を用いた場合には、温度の上昇と反応時間の延長が必要であった。式(Ic−1)(If−1)の化合物は、周囲圧力(バルーン)で、Pd/C又はラネーニッケルなどの触媒を用い、EtOH又はMeOHなどの溶媒中で引き続いて水素化を行うこと(工程10)により得られる。
一般式(Ie)の化合物は、ヘテロ芳香族塩化物(Da)とアルコール(J)又はチオール(M)(あらかじめNaHにより脱プロトン化しておく)との反応により得られる(工程11)。
式(VII)の化合物は、市販されているか、又は文献により知られた方法で調製することができる。式(VIII)の化合物は、LiHMDSなどの塩基の存在下、DMF又はTHF又はそれらの混合物などの溶媒中での、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキルアミンなどの求電子性アンモニア試薬によるアミノ化により得られる(工程12)。式(IX)の化合物は、MeOH中、昇温下、オートクレーブ中でのアンモニアでの処理により調整される(工程13)。1,1’−カルボニルジイミダゾールなどのアミドカップリング試薬の存在下、NMPなどの溶媒中での酸(R)とのカップリングにより、式(X)の化合物が得られ(工程14)、これを次いで、Na2CO3などの塩基の存在下、EtOH、水、又はこれらの混合物などの極性溶媒中で環化することにより、式(Ie−2)の化合物が得られた(工程15)。対応する塩化物(If−1)は、POCl3での処理により調製することができる(工程16)。引き続いて、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンでの処理により、式(If)の化合物が得られる(工程17)。
市販されている出発物質(Aa)を、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンで処理することにより、中間体(B)が得られる(工程18)。式(B)の中間体は、昇温下、濃アンモニア水中で式(C)の出発物質を反応させることによっても得ることができる。あるいはまた、式(C)の化合物は、Pd[II](OAc)2などのパラジウム触媒、キサントホスなどのリガンド、Cs2CO3などの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中で、カルバミン酸tert−ブチルと反応させることができる。Boc基は、引き続いて、酸処理、例えばジオキサン中での4N HClでの処理により開裂させることができる。位置異性体は、一般的には、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより分割することができる。
別の態様により、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、更には本発明の化合物を用いてこのような組成物及び医薬を調製する方法が提供される。
実施例1: 3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロ−メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
工程1: 6−ヨード−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
アルゴン雰囲気下、エタノール(40mL)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(CAS 187973-60-0;2g、9.05mmol)と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(2.41g、11.8mmol)の混合物を、85℃に加熱した。その温度で撹拌を18時間続けた。褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の橙色の粘着性のペーストが残った。これを、10% Na2CO3水溶液とEtOHの混合物でトリチュレートした。懸濁液を室温で30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、H2Oで、次にシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.04g、35%)を褐色の固体として与えた。
MS:M=328.0(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(20mL)中の6−ヨード−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.03g、3.15mmol)の撹拌した溶液に、トリブチル(ビニル)スタナン(1.05g、3.31mmol)及びPd(Ph3P)4(182mg、157μmol)を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、120℃に加熱した。その温度で撹拌を17時間続けた。混合物を室温に冷やし、不溶性物質を濾別し、そしてEtOAc 20mLで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、n−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(541mg、76%)を橙色の固体として与えた。
MS:M=228.2(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、アセトン(15mL)中の3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−6−ビニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(535mg、2.35mmol)とオスミウム(VIII)オキシド(H2O中4%溶液;748mg、118μmol)の混合物に、4−メチルモルホリン 4−オキシド(H2O中50%溶液;828mg、746μl)を加えた。混合物(清澄な明黄色の溶液)を46℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を4時間続けた。次に、溶媒をロータリーエバポレーター(rotavapor)で除去し、暗色の残留物をTHF(20mL)及び水(5mL)に溶解した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.01g、4.71mmol)を加え、混合物を46℃で16時間撹拌した。その時間中、混合物は密な黄色の懸濁液にゆっくりと変化した。混合物を室温まで冷やし、10% Na2SO3水溶液(30mL)の添加によりクエンチし、次にCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(164mg、30%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=230.3(M+H)+
室温で、メタノール(3mL)及びジクロロメタン(3mL)中の3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボアルデヒド(155mg、676μmol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(51.2mg、1.35mmol)を一度に加えた。混合物は、直ちに黄色から無色に変化した。室温で撹拌を2時間15分続けた。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物(155mg、99%)が白色の固体として残った。
MS:M=232.4(M+H)+
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(5mL)中の(3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メタノール(150mg、649μmol)の撹拌、冷却した(0℃)溶液に、ジクロロメタン(2mL)中の塩化チオニル(154mg、94.1μl)の溶液を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、室温で撹拌を90分間続けた。混合物を濃縮すると、標記化合物(161mg、99%)がオフホワイトの固体として残った。
MS:M=250.3(M+H)+
アルゴン雰囲気下、エタノール(5mL)及びTHF(5mL)中の6−(クロロメチル)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(155mg、621μmol)とトリフェニルホスフィン(163mg、621μmol)の混合物を、70℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を一晩続けた。混合物(清澄な無色の溶液)を室温まで冷やし、濃縮すると、標記化合物(298mg、未確認の不純物の約50%を含む)がオフホワイトの固体として残った。
MS:M=476.4(M+H)+
アルゴン雰囲気下、撹拌、冷却した(0℃)ピロリジン−1−カルボニトリル(5g、5.24mL、52.0mmol)に、2,2−ジクロロアセチルクロリド(7.67g、5.00mL、52.0mmol)を滴下した。次に、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を45分間続けた。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、氷浴中で冷却し、そしてN−エチルジイソプロピルアミン(6.72g、9.08mL、52.0mmol)で処理した(滴下、混合物が黄色から赤褐色に変化)。次に、tert−ブチル 1−メチルヒドラジンカルボキシラート(9.88g、10.0mL、67.6mmol)を滴下した。反応混合物を50℃に1時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(35.6g、24.0mL、312mmol)で注意深く処理し、そして次に、55℃に90分間再び加熱した。混合物を室温まで冷やした。さらに2,2,2−トリフルオロ酢酸(35.6g、24.0mL、312mmol)の添加後、混合物を55℃に再び加熱し、そしてその温度で撹拌を30分間続けた。清澄な褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の油状物が残り、これをCH2Cl2に溶解し、そして飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗 5−ジクロロメチル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾールが褐色の油状物として残った。
MS:M=181.2(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、THF(10mL)中の((3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メチル)−トリフェニルホスホニウムクロリド(290mg、283μmol)の撹拌した懸濁液に、DBU(108mg、106μl、708μmol)及び1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボアルデヒド(51.0mg、283μmol)を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(94mg、85%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=378.3(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール中の(E)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−2−(トリフルオロ−メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(90mg、238μmol)の撹拌した、黄色の溶液に、ラネーニッケルを加えた(水中の50%スラリー(小さなスパチュラ1))。混合物を脱ガスし、次に水素でフラッシュした。反応混合物を室温で3時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(78mg、86%)を白色の粘着性固体として得た。
MS:M=380.5(M+H)+
実施例1に記載の手順と同様にして、最初の工程の3−ブロモ−2−ブタノンを使用して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。
MS:M=326.4(M+H)+
工程1: 6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチルエステル
1,2−ジメトキシエタン(300mL)中の6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(6g、46.3mmol)の溶液に、3−ブロモ−2−オキソ−酪酸メチルエステル(10.85g、55.6mmol)を25℃で滴下した。反応混合物を18時間加熱還流し、次に25℃に冷却し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として40% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5g、48%)をオフホワイトの固体として与えた。
LC−MS(ESI):226.2
密閉管中、アセトニトリル(20mL)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.5g、6.7mmol)の溶液に、アンモニア水(28%;100mL)加え、そして反応塊を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2とヘキサンとの混合物でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、乾燥させて、標記化合物(0.7g、50%)を淡黄色の固体として与えた。
LC−MS(ESI):212.2
ピリジン(4.8mL)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸アミド(1.65g、7.8mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(1.65mL、11.8mmol)を10℃で加え、そして混合物を10℃で30分間、続いて25℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、HCl水溶液(3N)で酸性化した(pH1〜2)。得られた沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物(1.3g、86%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI):193.0
標記化合物を、実施例1の工程2〜8に記載の手順に従って、6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリルから得た。黄色の固体。
MS:M=335.4(M+H)+
工程1: 3−ブロモ−1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(15mL)中の3,5−ジブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(CAS 23579-79-5;1g、4.15mmol)の撹拌した溶液に、ピロリジン(310mg、360μl、4.36mmol)を加えた。混合物を125℃に1日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(451mg、44%)を褐色の油状物として得た。
MS:M=231.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(5mL)中の3−ブロモ−1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.43g、1.73mmol)及びエチニルトリメチルシラン(212mg、452μl、2.16mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(350mg、480μl、3.46mmol)、ヨウ化銅(I)(16.5mg、86.5μmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(60.7mg、86.5μmol)を加えた。反応混合物を排気し、アルゴンでフラッシュし、その後、120℃に1日間加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、EtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(91mg、21%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=249.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、THF(5mL)中の1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(88mg、354μmol)の撹拌、冷却した(0℃)溶液に、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液(709μl、709μmol)を加えた。次に、0℃で撹拌を1時間続けた。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg、64%)を褐色の固体として得た。
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(3mL)中の6−ヨード−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1、工程1に記載;70mg、214μmol)及び3−エチニル−1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(40mg、227μmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(43.3mg、57.0μl、428μmol)、ヨウ化銅(I)(2.04mg、10.7μmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(7.51mg、10.7μmol)を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、80℃に1日間加熱した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(52mg、61%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=376.4(M+H)+
(E)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル(21.5mg、64.3μmol)の溶液を、エタノール(3mL)中のLindlar触媒(5mg、47.0μmol)の存在下で2時間水素化した。触媒を濾別し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1mg、5%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=337.4(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール(3mL)及びジクロロメタン(3.00mL)中の3−メチル−6−((1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例4;49mg、123μmol,)の撹拌した溶液に、ラネーニッケル(水中の50%スラリー(小さなスパチュラ1))を加えた。黒色の懸濁液を脱ガスし、H2でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(28mg、60%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=380.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸
THF(7mL)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例3の工程1に記載;200mg、0.9mmol)の溶液に、水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(112mg、2.7mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を、HCl水溶液(1N)を用いて0℃で酸性化(pH5)し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(150mg、80%)を白色の固体として与えた。
LC−MS(ESI):212.0
THF(80mL)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸(2g、9.5mmol)の溶液に、n−メチルモルホリン(新たに蒸留した;3.1mL、28.4mmol)を加え、THF(20mL)中のイソブチルクロロホルマート(6.2mL、47.4mmol)をアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次に、この混合物にNaBH4(2当量)を加え、25℃で12時間撹拌した。次に、新たな多くのNaBH4(1当量)を混合物に加え、そして撹拌を60℃でさらに3時間続けた。反応塊を、氷冷水(10mL)で滴下して希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2中の3% MeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(300mg、16%)をオフホワイトの固体として与えた。
LC−MS(ESI):198.0
アルゴン雰囲気下、室温で、クロロホルム中の(6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−メタノール(277mg、1.4mmol)の撹拌した溶液に、酸化マンガン(IV)(609mg、7.01mmol)を加えた。混合物を60℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(219mg、80%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=196.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン(10mL)中の6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボアルデヒド(210mg、1.1mmol)の撹拌した溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(652mg、535μl、4.1mmol,)を一度に加えた。混合物を室温で1日間撹拌し、次に、それを10% KHCO3水溶液20mLに注いだ。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(197mg、84%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=218.3(M+H)+
実施例4の工程4に記載の手順と同様にして、6−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを5−エチニル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(実施例12の工程2に記載)と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
MS:M=358.5(M+H)+
実施例6に記載の手順と同様にして、2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−エチニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例7)から標記化合物を得た。
MS:M=362.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン
アルゴン雰囲気下、メタノール(100mL)中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(6g、28.8mmol)の撹拌、冷却した(0℃)褐色のスラリーに、メタノール(50mL)中のメタノール中のナトリウムメタノラート5.4M溶液(6.4mL、34.5mmol)を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残留物をシクロヘキサン(15mL)及びCH2Cl2(5mL)に溶解した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.87g、40%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=160.1(M+H)+
6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミンから出発し、標記化合物を実施例1の工程1〜3に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=260.1(M+H)+
アルゴン下、25℃で、メタノール(100mL)及びクロロホルム(100mL)中の2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボアルデヒド(実施例1の工程7に記載;4g、22.2mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.76g、46.78mmol)を5分間少量ずつ加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。水(25mL)を反応混合物に加え、これを25℃で30分間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(3.5g、86%)をオフホワイトの固体として与えた。
LC−MS(ESI):183.0(M+H)。
アルゴン雰囲気下、0℃で、CH2Cl2(10mL)中の(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(3g、16.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.6mL、24.7mmol)、続いて塩化チオニル(1.43mL、19.8mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として70% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2g、60%)をオフホワイトの固体として与えた。
LC−MS(ESI):201.0(M+H)。
アセトニトリル(150mL)中の5−クロロメチル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(2g、10.0mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(2.6g、10.0mmol)を25℃で加えた。反応混合物を12時間還流し、次に濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(100mL)でトリチュレートして、標記化合物(4g、94%)をオフホワイトの固体として与えた。
LC−MS(ESI):427.2
実施例1の工程8に記載の手順と同様にして、8−メトキシ−3−メチル−2−(トリフルオロ−メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボアルデヒドを、((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
MS:M=408.4(M+H)+
実施例1の工程9に記載の手順と同様にして、(E)−8−メトキシ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを、標記化合物に変換した。オフホワイトの固体。
実施例11: 6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール
工程1: メチル 4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、0°で、メタノール(100mL)中の4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(4.422g、31.6mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(37.5g、23.0mL、316mmol)を滴下した。混合物を75°で5時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した水相をCH2Cl2/MeOH 9:1で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物の2つのクロップを合わせて、標記化合物(2.4g、50%)を褐色の固体として与えた。
MS:M=155.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、−10°で、DMF(60mL)中のメチル 4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(1.2g、7.78mmol)の懸濁液に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド1M(7.78mL、7.78mmol)を滴下した。混合物を1時間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(2.36g、10.1mmol)を0°で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、AcOEtで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.05g、80%)を粘性の黄色の油状物として与えた。
MS:M=170.1(M+H)+
MeOH 7M中のアンモニア(100mL)中のメチル 1−アミノ−4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(1.4g、8.28mmol)の溶液を、密閉したオートクレーブ中で90°で一晩加熱した(4bar)。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発乾固させた。標記化合物(1.18g、93%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=155.2(M+H)+
Ar下、室温で、THF(20mL)中の1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボアルデヒド(実施例1、工程7;1g、5.55mmol)の溶液に、DBU(2.11g、2.09mL、13.9mmol)及び(2−メトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2.3g、5.55mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(911mg、70%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=237.2(M+H)+
エタノール(15mL)中の(E)−メチル 3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アクリラート(0.91g、3.85mmol)の溶液を、室温で2時間水素化した。触媒を濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させて、生成物(910mg、99%)を白色の固体として与えた。
MS:M=239.2(M+H)+
Ar下、室温で、MeOH(15mL)中のメチル 3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパノアート(0.91g、3.82mmol)の溶液に、2M NaOH(5.73mL、11.5mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。固体を水10mLに溶解し、3N HClでpH2に酸性化した。生成物をCH2Cl2/MeOH 9:1で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(990mg、定量)を白色の固体として与えた。
MS:M=225.2(M+H)+
1−メチル−2−ピロリドン(1.6mL)中の3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパン酸(0.37g、1.65mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(268mg、1.65mmol)を加えた。反応混合物を、ガスの形成が停止するまで室温で撹拌した(10分)。次に、1−アミノ−4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(254mg、1.65mmol)加え、混合物を120°で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をEtOAcで希釈し、そして10% NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。両方の抽出物からの粗生成物を合わせ、CH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(127mg、21%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=361.5(M+H)+
エタノール(1.4mL)及び水(1.4mL)中の4,5−ジメチル−1−(3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパン−アミド)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(70mg、155μmol)と炭酸ナトリウム(41.2mg、388μmol)の混合物を、110°で8時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。混合物を水3mLに溶解し、CH2Cl2/MeOH 9:1 100mLで2回抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg、76%)を与えた。
MS:M=343.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−8−メトキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、EtOH(5mL)中の6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(200mg、1.25mmol;実施例9、工程1に記載)の撹拌した懸濁液に、3−ブロモブタン−2−オン(284mg、197μl、1.88mmol)を一度に加えた。混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷やした後、重炭酸ナトリウム(158mg、1.88mmol、当量:1.5)を加え、混合物を90℃に再び加熱し、一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(163mg、61%)を与えた。オフホワイトの固体。
MS:M=212.2(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール(75mL)中の1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボアルデヒド(実施例1、工程7に記載;2.06g、11.4mmol)と炭酸カリウム(3.16g、22.9mmol)の撹拌した混合物に、メタノール(15mL)中のジメチル 1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナート(2.64g、2.1mL、13.7mmol)の溶液を滴下した。次に、室温で撹拌を3時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、10% NaHCO3溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(725mg、36%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M 177.2(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(5mL)中の6−クロロ−8−メトキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(150mg、709μmol)の撹拌した溶液に、5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(137mg、780μmol)、トリエチルアミン(143mg、196μl、1.42mmol)、ヨウ化銅(I)(6.75mg、35.4μmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(24.9mg、35.4μmol)を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、80℃に一晩加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、EtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物(18mg、6%)をオフホワイトの無定形の固体として与えた。
MS:M 352.5(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M 356.5(M+H)+
6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール(実施例11に記載;28.8mg、84.1μmol)と三塩化ホスホリル(1.28g、776μl、8.33mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、次にMeOH(2mL)で処理し、そして5分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2/MeOH 9:1で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(15mg、50%)を白色の固体として与えた。
MS:M=357.6(M+H)+
工程1: 2−ブロモ−シクロペンタノン
シクロペンタノン(1g、11.9mmol)とN−ブロモスクシンイミド(2.1g、11.9mmol)の混合物を、パラ−トルエンスルホン酸(0.226g、1.2mmol)で10分間トリチュレートした。得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次に水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.2g、62%)を淡黄色の油性の液体として与えた。この化合物を、次の工程において直ぐに使用した。
GC−MS(ESI):162
1,2−ジメトキシエタン(80mL)中の6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(1g、7.7mol)の溶液に、2−ブロモ−シクロペンタノン(1.5g、9.3mmol)を25℃で滴下した。得られた反応混合物を、20時間加熱還流した。混合物を25℃に冷却し、そして濾過し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として30% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.5g、33%)を黄色の固体として与えた。
LC−MS(ESI):193.0
標記化合物を、実施例13の工程3及び4に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=338.5(M+H)+
6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール(実施例11に記載;40mg、117μmol)と三塩化ホスホリル(1.77g、1.08mL、11.6mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で4時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を水5mLで希釈し、CH2Cl2/MeOH 9:1で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液10mL及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(32mg、75%)を無色の、ロウ状の固体として与えた。
MS:M=361.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミン及び6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン
3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジン(5g、30.7mmol)と濃NH4OH溶液(100mL)の混合物を、密閉したオートクレーブ中で120°に6barで18時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、水(200mL)で希釈し、そして氷浴中で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。濾液をCH2Cl2/MeOH(9:1)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。反応混合物からの沈殿物と抽出により単離した固体を合わせた。この粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミン(456mg、10%)及び6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン(350mg、8%)を、両方ともオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=144.1(M+H)+(両方とも異性体)
実施例1の工程1に記載の手順と同様にして、標記化合物を3−ブロモ−2−ブタノンと反応させた。橙色の固体。
MS:M=196.1(M+H)+
標記化合物を、実施例4の工程4及び実施例6に記載の手順と同様にして調製した。白色の固体
MS:M=340.6(M+H)+
標記化合物を、実施例1の工程1に記載の手順に従って、3−ブロモ−2−ブタノンを6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン(実施例16の工程1に記載)と反応させ、そして次に実施例4の工程4に記載の方法に従って調製した。橙色の固体。
MS:M=336.5(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順に従って、2,3,7−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンから得た。明黄色の固体。
MS:M=340.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(2g、9.59mmol)、ピロリジン(6.82g、7.93mL、95.9mmol)及びアセトニトリル(45mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で17時間撹拌した。暗色の密な懸濁液を室温まで冷やし、CH2Cl2で希釈し、そして10% NaHCO3水溶液100mLで洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(809mg、42%)を褐色の固体として得た。
MS:M=199.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程1及び実施例1の工程2及び3に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=245.5(M+H)+
実施例1の工程8に記載の手順と同様にして、2,3−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボアルデヒドを、((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(実施例9の工程5に記載)と反応させて、標記化合物を与えた。明黄色の固体。
MS:M=393.6(M+H)+
工程1: 3−(ジクロロメチル)−1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
ピロリジン−1−カルボニトリル(5g、5.24mL、52.0mmol)を、0℃に冷却した。次に、2,2−ジクロロアセチルクロリド(7.67g、5.00mL、52.0mmol)を滴下した。反応混合物が赤色に変化した。約10分後に沈殿が生じた。15分後、CH2Cl2(30mL)を加えた。反応混合物を氷浴を使用して冷却した。メチルヒドラジン(2.4g、2.74mL、52.0mmol)を滴下し、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。次に、それを50℃に加熱した。1時間後、反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(8.7g、71%)を無定形の黄色の固体として与えた。
MS:M=235.1(M+H)+
ジオキサン(50.0mL)中の3−(ジクロロメチル)−1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(8.7g、37.1mmol)の溶液を、飽和Na2CO3(100mL)で処理した。反応混合物を100℃に加熱し、90分間撹拌した。1時間後、反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を橙色の油状物として与えた(5.93g、89%)。
MS:M=181.2(M+H)+
実施例11の工程1〜5及び実施例15に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=361.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、実施例1の工程1に記載の手順と同様にして、6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン及び1−ブロモ−プロパン−2−オンから出発して、調製した。明黄色の固体。
MS:M=168.2(M+H)+
TFA(320mL)中の6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(8g、47.73mmol)及び1,3,5,7−テトラアザ−トリシクロ[3.3.1.1*3,7*]デカン(70.7g、477.3mmol)の溶液を、60℃で10日間加熱した。揮発物を真空下で除去した。得られた残留物をCH2Cl2(1000mL)に溶解し、水で洗浄した。水層をCH2Cl2で再抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.2g、23%)を淡黄色の固体として与えた。
MS:M=196.0(M+H)+
MeOH(100mL)中の6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(2.1g、10.8mmol)の溶液に、NaBH4(0.53g、14mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に氷冷水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2とMeOHの混合物でのトリチュレートにより精製して、標記化合物(2.0g、94%)を白色の固体として与えた。
MS:M=198.0(M+H)+
標記化合物を、実施例4の工程4に記載の手順に従って、(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−メタノール及び5−エチニル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(実施例12の工程2に記載)を反応させることにより得た。
MS:M=338.5(M+H)+
実施例6に記載の手順に従って、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS:M=342.6(M+H)+
Ar下、室温で、MeOH(2mL)中の4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン(実施例20に記載;40mg、111μmol)の溶液に、メタノール中のジメチルアミン(2M、83.1μl、166μmol)を加えた。混合物を50°で90分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(36mg、88%)を白色の固体として与えた。
MS:M=370.1(M+H)+
0°で、DMF(2mL)中のNaH 60%(23.0mg、576μmol)の懸濁液に、(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノール(実施例9の工程3に記載;70mg、384μmol)及び6−クロロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(6−クロロピリダジン−3−アミンを用いて出発して、実施例1の工程1に記載のように得た;90.5mg、384μmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を0°で2時間撹拌した。0°で、水を反応混合物に滴下して与えた。生成物をAcOEtで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(115mg、79%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=382.5(M+H)+
工程1: 4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−アミン
濃NH3水溶液(5mL)及びエタノール(5mL)中の1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−フタラジン(CAS 67279-24-7;348mg、1.7mmol)の溶液を、オートクレーブ中で120℃で20時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(52mg、16%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=184.2(M+H)+
標記化合物を、実施例12に記載の方法と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=380.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−イソプロポキシピリダジン−3−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、THF中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(3g、14.4mmol)の撹拌した溶液に、THF中のナトリウムイソプロポキシド20%溶液(11.8g、13.1mL、28.8mmol)を滴下した。混合物(暗色のスラリー)を90℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(633mg、61%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=188.1(M+H)+
実施例12の工程1〜3に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=380.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−8−イソプロポキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、実施例12の工程1に記載の手順と同様にして、6−クロロ−4−イソプロポキシピリダジン−3−アミンから得た。オフホワイトの固体。
MS:M=240.2(M+H)+
実施例1の工程2及び3に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=234.2(M+H)+
実施例1の工程8に記載の手順と同様にして、8−イソプロポキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボアルデヒドを、((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(実施例9の工程5に記載)と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
MS:M=382.6(M+H)+
標記化合物を、実施例1の工程9に記載の手順と同様にして、(E)−8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンから得た。白色の固体。
MS:M=384.6(M+H)+
工程1: (1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタンチオール
エタノール(3mL)中の5−(クロロメチル)−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(実施例9の工程5に記載;0.1g、498μmol)とチオ尿素(37.9mg、498μmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌し、次に一晩還流した。溶媒を蒸発させた。固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。固体をNaOH 5% 1.7mLに溶解し、濾過した。濾液を2N HClで酸性化した。水相(pH1)をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、標記化合物(68mg、69%)がほぼ無色の無色の油状物として残った。
MS:M=199.2(M+H)+
標記化合物を、実施例1の工程1に記載の手順に従って、6−クロロピリダジン−3−アミン及び3−ブロモブタン−2−オンから得た。明黄色の固体。
MS:M=182.1(M+H)+
DMF(2mL)中の(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタンチオール(65mg、328μmol)及び6−クロロ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(59.5mg、328μmol)の溶液に、NaH 60%(60%;19.7mg、492μmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。混合物を0°で2時間撹拌し、次に、温度を0℃で保持しながら、水を反応混合物に滴下した。生成物をAcOEtで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(35mg、31%)を白色の固体として与えた。
MS:M=344.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−(メチルチオ)ピリダジン−3−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン(100mL)中のナトリウムメタンチオラート(2.02g、28.8mmol)の撹拌した懸濁液に、4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(5g、24.0mmol)を加えた。暗褐色の反応混合物を100℃に一晩加熱した。暗褐色のスラリーを室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を濃縮すると褐色の残留物が残り、これをジエチルエーテル/MeOH 5:1(30mL)でトリチュレートした。固体を濾過により集めて、標記化合物(1.57g、37%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=176.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程1に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=228.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン(5mL)中の6−クロロ−2,3−ジメチル−8−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(150mg、659μmol)の撹拌した溶液に、3−クロロベンゾペルオキソ酸(341mg、1.38mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、10% Na2CO3(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、n−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(103mg、58%)を黄色の固体として得た。
MS:M=260.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(5mL)中の6−クロロ−2,3−ジメチル−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(310mg、1.19mmol)及び5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(実施例12の工程2に記載;252mg、1.43mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(242mg、331μl、2.39mmol)、ヨウ化銅(I)(11.4mg、59.7μmol,)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(41.9mg、59.7μmol)を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、80℃に4時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、これにより沈殿物が形成した。混合物をEtOAc(25mL)で希釈した。黄色の固体を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。この粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(201mg、41%)を黄色の固体として得た。
MS:M=400.5(M+H)+
6−クロロ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程2、実施例28)から出発して、標記化合物を実施例23に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
MS:M=328.5(M+H)+
Ar下、室温で、テトラヒドロフラン(1mL)中の4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン(実施例15に記載;30mg、83μmol)の溶液に、プロパン−2−アミン(7.4mg、10.6μl、125μmol)を加えた。混合物を50°で90分間撹拌し、次に濃縮した。この粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(26mg、81%)を白色の固体として得た。
MS:M=384.6(M+H)+
標記化合物を、実施例31に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
MS:M=384.6(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順に従って、2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例29)から得た。明黄色の固体。
MS:M=404.5(M+H)+
標記化合物を、実施例31に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
MS:M=370.6(M+H)+
標記化合物を、実施例31に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
MS:M=398.7(M+H)+
工程1: 2,6−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン(1g、7.7mmol)、エタノール(10mL)及び水(10mL)の混合物に、トリエチルアミン(781mg、1.08mL、7.7mmol)及び2−クロロ酢酸(729mg、7.7mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を80°で24時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル(20.8g、12.7mL、136mmol)と混合し、混合物をアルゴン雰囲気下、120°で一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷/水でクエンチした。pHをNaOH 4Nで10に調整し、生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(296mg、20%)を明黄色の固体として得た。
MS:M=188.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=328.1(M+H)+
2−クロロ−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリ−ダジン(実施例36;30mg、91.5μmol)の溶液を、エタノール(5mL)中のPd/C 10%(9.7mg、9.2μmol)の存在下、室温で1時間水素化した。触媒を濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(23mg、74%)を白色の固体として得た。
MS:M=332.5(M+H)+
工程1: 2,6−ジクロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−クロロプロパン酸(838mg、665μl、7.7mmol)、トリエチルアミン(781mg、1.08mL、7.7mmol)、エタノール(10mL)及び水(10mL)の混合物に、6−クロロピリダジン−3−アミン(1g、7.7mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を80°で一晩加熱し、次に蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル(20.8g、12.7mL、136mmol)で混合し、混合物をアルゴン下、120°に一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷/水でクエンチした。pHをNaOH 4Nで10に調整し、生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(26mg、2%)を黄色の固体として得た。
MS:M=202.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
MS:M=342.5(M+H)+
工程1: 3,6−ジクロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(30mL)中の3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボン酸(2.57g、13.3mmol)の撹拌、冷却した(0℃)懸濁液に、塩化オキサリル(1.86g、1.26mL、14.6mmol)、続いてDMF(2滴)を注意深く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。
MS:M=342.5(M−H)−
エタノール(8mL)及び濃NH4OH(8mL)中の3,6−ジクロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(1.49g、7.23mmol)の撹拌した溶液を、オートクレーブ中で120℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−アミノ−6−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(486mg、36%)を明黄色の固体として、及び6−アミノ−3−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(203mg、15%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例12の工程1〜3に記載の手順に従って、標記化合物を6−アミノ−3−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミドから得た。固体。
MS:M=379.6(M+H)+
実施例40の工程3に記載の手順と同様にして、標記化合物を3−アミノ−6−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
MS:M=379.6(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の方法と同様にして、N,2,3−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ−[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
MS:M=383.6(M+H)+
工程1: tert−ブチル 6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イルカルバマート
3,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリダジン(2g、9.2mmol)、tert−ブチルカルバマート(1.4g、12.0mmol)及び炭酸セシウム(4.2g、12.9mmol)の混合物を、ジオキサン(80mL)中で一緒に室温で混合し、繰り返し排気し(3×)、続いてアルゴンフラッシングにより排気した。パラジウム(II)アセタート(145mg、645μmol)の添加後、手順を再び3回繰り返した。添加後、Xantphos(800mg、1.38mmol)を加え、混合物を100℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.59g、58%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=296.2(M+H)+
ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル 6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イルカルバマート(1.59g、5.34mmol)の溶液に、ジオキサン4M中のHCl(134mL、534mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.1g、104%)を明黄色の固体として与えた。
MS:M=198.2(M+H)+
アセトニトリル(4mL)中の6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(0.15g、759μmol)、3−ブロモブタン−2−オン(172mg、120μl、1.14mmol)及び炭酸水素ナトリウム(95.7mg、1.14mmol)の混合物を、一晩還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(72mg、38%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=250.2(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
MS:M=350.5(M+H)+
標記化合物を、実施例37に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=398.5(M+H)+
工程1: 3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン
水(60mL)中の3,6−ジクロロ−ピリダジン(10g、67.6mmol)、硝酸銀(1.15g、6.7mmol)、メチルプロパン酸(7.8mL、84.5mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL、13.5mmol)の溶液を、70℃に加熱した。この混合物に、水(20mL)中の過硫酸アンモニウム(27.7g、121.6mmol)の溶液を20分かけて加えた。反応混合物をさらに20分間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液(15mL)で塩基性化した(pH9)、そしてヘキサン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(10.5g、81.3%)を淡黄色の油状物として与えた。
LC−MS(ESI):191.0(M+H)。
水酸化アンモニウム水溶液(28%;120mL)中の3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(3.8g、19.8mmol)の混合物を、密閉管中で、130℃で16時間加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、分取HPLCにより精製して、6−クロロ−4−イソプロピル−ピリダジン−3−イルアミン(450mg、13%)をオフホワイトの固体として(LC−MS(ESI):171.8(M+H))、及び6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルアミン(1.25g、37%)をオフホワイトの固体として(LC−MS(ESI):171.8(M+H))与えた。
1,2−ジメトキシエタン(30mL)中の6−クロロ−4−イソプロピル−ピリダジン−3−イルアミン(450mg、2.6mmol)の溶液に、3−ブロモ−ブタン−2−オン(0.3mL、2.6mmol)をアルゴン雰囲気下、25℃で加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。揮発物を真空下で除去した。粗物質を、60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(220mg、37%)を淡黄色の固体として与えた。
LC−MS(ESI):223.6(M+H)。
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=364.5(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
MS:M=368.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−8−シクロプロピル−2,3−ジメチル−2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例44の工程1〜3に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=221.8(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=362.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−8−シクロブチル−2,3−ジメチル−2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロブタンカルボン酸を使用して、実施例44の工程1〜3に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=236.2(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=376.6(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
MS:M=380.6(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
MS:M=366.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−8−イソプロピル−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、実施例44の工程3に記載の手順に従って、6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルアミン(実施例44の工程2に記載)から得た。オフホワイトの固体。
MS:M=224.0(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=364.6(M+H)+
標記化合物を、実施例50に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=376.6(M+H)+
工程1: 2,3−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール
ナトリウムエタノラート溶液(EtOH中21%;35.1g、40.5mL、108mmol)を、エタノール(200mL)にアルゴン雰囲気下、室温で加えた。これに、マロン酸ジエチル(4.34g、4.11mL、27.1mmol)及び4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(4g、27.1mmol)を加えた。混合物を85℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、pH約5に達するまで、5N HCl水溶液で処理した。混合物を濃縮乾固し、残留物を次の工程において直接使用した。
三塩化ホスホリル(98.7g、60mL、644mmol)中の2,3−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール(4.86g、27.1mmol)とN,N−ジメチルアニリン(5.74g、6mL、47.3mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、115℃に3時間加熱した。褐色の懸濁液を室温まで冷やし、砕氷500gに非常に注意深く注いだ。得られたスラリーを室温で30分間撹拌し、次にCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の粘着性固体として残った。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.63g、45%)を明褐色の固体として与えた。
MS:M=216.1(M+H)+
アルゴン雰囲気下、室温で、酢酸(50mL)中の5,7−ジクロロ−2,3−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.61g、12.1mmol)の撹拌した懸濁液に、亜鉛末(3.16g、48.3mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。白色の密なスラリーを濃縮乾固すると、明褐色の固体が残り、これをH2O(60mL)に懸濁した。次に、15% KHCO3水溶液(50mL)加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.66g、76%)を黄色の固体として与えた。
MS:M=182.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=322.5(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=326.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−3,8−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
標記化合物を、実施例1の工程1に記載の手順と同様にして、6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミン(実施例16の工程1に記載)から出発して、得た。白色の固体。
MS:M=250.2(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=390.5(M+H)+
標記化合物を、実施例37に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
MS:M=394.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−3−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン
室温で、ジオキサン(45mL)中の3,6−ジクロロピリダジン(1g、6.7mmol)の溶液に、アセトヒドラジド(1.74g、23.5mmol)、トリエチルアミン(747mg、1.03mL、7.4mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(1.4g、7.4mmol)をアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を100°で一晩加熱した。二度目に、アセトヒドラジド(1.74g、23.5mmol)、トリエチルアミン(747mg、1.0mL、7.4mmol,)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(1.4g、7.4mmol)加え、混合物を100°で一晩再び撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(138mg、12%)を白色の固体として得た。
MS:M=169.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=309.5(M+H)+
標記化合物を、実施例37に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=313.6(M+H)+
工程1: 6−クロロ−5−シクロヘキシルピリダジン−3−アミン
実施例44の工程1及び2に記載の手順と同様にして、標記化合物を、唯一の位置異性体として、3,6−ジクロロピリダジン及びシクロヘキサンカルボン酸から出発して得た。オフホワイトの固体。
MS:M=212.1(M+H)+
水中の6−クロロ−5−シクロヘキシルピリダジン−3−アミン(100mg、472μmol)とヨウ化水素酸 57%(1.7g、1mL、7.58mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、そして10% Na2CO3で処理した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(90mg、63%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=304.4(M+H)+
実施例12の工程1に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=356.5(M+H)+
実施例12の工程3に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として7−シクロヘキシル−6−ヨード−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールから得た。
MS:M=404.7(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=408.6(M+H)+
標記化合物を、最初の工程においてジエチル 2−メチルマロナートを使用して、実施例53に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=326.5(M+H)+
工程1: tert−ブチル 6−クロロ−5−メトキシピリダジン−3−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン中の3,6−ジクロロ−4−メトキシピリダジン(CAS 70952-62-4;1.5g、8.38mmol)及びtert−ブチルカルバマート(1.28g、10.9mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(3.82g、11.7mmol)、Xantphos(727mg、1.26mmol)及びパラジウム(II)アセタート(132mg、587μmol)を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、100℃に加熱した。その温度で撹拌を18時間続けた。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留した暗褐色の粘性油状物を、CH2Cl2/MeOH 9:1 50mL中でトリチュレートした。不溶性物質を濾別し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(178mg、8%)を白色の固体として与えた。
MS:M=260.2(M+H)+
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(4mL)中のtert−ブチル 6−クロロ−5−メトキシピリダジン−3−イルカルバマート(170mg、655μmol)の撹拌、冷却した(0℃)溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.49g、1.00mL、13.1mmol)を加えた。氷浴を取り外し、室温で撹拌を3時間続けた。混合物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)に注意深く加え、これをCH2Cl2及びCH2Cl2/MeOH 95:5で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の泡状物として残った。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(70mg、67%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=160.1(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程1に記載の手順と同様にして、6−クロロ−5−メトキシピリダジン−3−アミン及び3−ブロモブタン−2−オンから得た。明黄色の固体。
MS:M=212.2(M+H)+
実施例12の工程3に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として6−クロロ−7−メトキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールから得た。
MS:M=352.5(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして、2,3,6−トリメチル−5−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例59)から得た。
MS:M=340.5(M+H)+
工程1: 6−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリダジン−3−アミン
アルゴン雰囲気下で、DMF(5mL)中の2,2,2−トリフルオロエタノール(300mg、216μl、3.00mmol)の撹拌、冷却した(0℃)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(13.5mg、120μmol)を一度に加えた。0℃で撹拌を45分間続け、次に4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(250mg、1.2mmol)及び臭化銅(I)(224mg、1.56mmol)を加えた。氷浴を取り外した。混合物を120℃に加熱し、その温度で撹拌を4時間続けた。混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=228.3(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程1及び3と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=474.4(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。明黄色のガム状物。
MS:M=478.4(M+H)+
工程1: メチル 6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキシラート
標記化合物を、実施例3の工程1に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=318.2(M+H)+
0°で、THF(40mL)中のメチル 6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキシラート(850mg、2.68mmol)の溶液に、水(20mL)中のLiOH一水和物(337mg、8.04mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水10mLで希釈し、AcOEt 15mLで洗浄した。水溶液を、1N HClで0°でpH5に酸性化し、CH2Cl2/MeOH 9:1で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(700mg、86%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=304.2(M+H)+
tert−ブタノール(15mL)中の6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸(0.6g、1.98mmol)及びトリエチルアミン(601mg、828μl、5.94mmol)の懸濁液に、ジフェニルリン酸アジド(817mg、641μl、2.97mmol)を室温で、そしてアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を22時間還流した。室温に冷やした後、混合物をAcOEtで希釈し、クエン酸5%及び飽和重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(198mg、27%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=375.3(M+H)+
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル 6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバマート(137mg、366μmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、そして0℃でトリフルオロ酢酸(250mg、169μl、2.2mmol)を加えた。溶液を0°で30分間、そして室温で6時間撹拌した。反応混合物を0°に冷却し、1N NaOHで塩基性化した。生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(113mg、定量)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=275.3(M+H)+
アルゴン雰囲気下、0°で、酢酸(1mL)及び濃HCl水溶液(37%;300μl、3.65mmol)中の6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン(100mg、365μmol)の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(50.4mg、730μmol)を加えた。混合物を0°で30分間撹拌し、塩化銅(I)(72.2mg、730μmol)を0°で加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をH2O/氷に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機相を10% NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg、37%)をオフホワイトの固体として得た。
MS:M=294.2(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=342.4(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=346.4(M+H)+
工程1: メチル 6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、室温で、1,2−ジメトキシエタン(100mL)中のメチル 2−ブロモ−3−オキソブタノアート(5.63g、23.1mmol)の溶液に、6−ヨードピリダジン−3−アミン(4.25g、19.2mmol)を加えた。混合物を一晩還流した。室温に冷やした後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc/ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物(1.5g、25%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M=318.2(M+H)+
標記化合物を、実施例64の工程2〜6に記載の手順と同様にして得た。
MS:M=342.4(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M=346.4(M+H)+
標記化合物を、実施例65の調製の最終工程(Sonogashira反応)において副生成物として得た。オフホワイトの固体。
MS:M 308.4(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
MS:M=312.5(M+H)+
工程1: 3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボニルクロリド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(35mL)中の3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボン酸(3g、15.5mmol)の撹拌、冷却した(0℃)懸濁液に、塩化オキサリル(2.17g、1.47mL、17.1mmol)、続いてDMF(2滴)を注意深く加えた。次に、室温で撹拌を18時間続けた。混合物を濃縮乾固した。この粗生成物を、次の工程において直接使用した。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(50mL)中の粗3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボニルクロリド(3.29g、15.6mmol)の撹拌、冷却した(0℃)溶液に、メチルアミン塩酸塩(2.1g、31.1mmol)及びトリエチルアミン(3.15g、4.31mL、31.1mmol)を加えた。次に、混合物を室温で18時間撹拌した。不溶性物質(少量)を濾別し、CH2Cl2で洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.72g、54%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS:M 204.1(M−H)−
標記化合物を、実施例16の工程1に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
MS:M 185.1(M+H)+
エタノール(15mL)中の3−アミノ−6−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(390mg、2.09mmol)、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(557mg、2.72mmol)及び炭酸水素ナトリウム(228mg、2.72mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80°で18時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(388mg、60%)を黄色の固体として与えた。
MS:M 311.3(M+H)+
6−クロロ−2−ヒドロキシ−N,3−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(0.385g、1.24mmol)とピリジン(196mg、200μl、2.48mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、そして室温で二塩化チオニル(sulfurous dichloride)(295mg、180μl、2.48mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷/水50mLに注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(359g、99%)を黄色の固体として得た。
MS:M 293.3(M+H)+
標記化合物を、実施例12の工程3に記載の手順と同様にして得た。橙色の固体。
MS:M 433.4(M+H)+
標記化合物を、実施例6に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
MS:M=437.4(M+H)+
標記化合物を、実施例52に記載の手順と同様にし、4−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンから出発して得た。黄色の固体。
MS:M=376.4(M+H)+
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、−O−C1−C4 −アルキレン、又は−S−C1−C4 −アルキレンであり;
Rは、下記:
からなる群から選択され;
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7 −アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、−(CH2)1―2−C3−C5−シクロアルキル、又はC1−C7 −アルコキシにより場合により置換されている−(CH2)1―2−アリールであり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、若しくはシアノから独立して選択されるか、又は
R4及びR5は、一緒になってC3−C8 −シクロアルキルを形成し;
R6は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C3−C8 −シクロアルキル、C1−C7 −アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−S(O)2−C1−C7−アルキル、−C(O)NR’R’’、又は−NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、若しくはC1−C7−アルキルから独立して選択されるか、又はR’及びR’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、或いは
R6及びR7は、一緒になってC3−C8 −シクロアルキルを形成し;
Xは、N、又はC−R7であり、ここでR7は、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7 −アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C8 −シクロアルキル、又は−C(O)NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’は、水素、又はC1−C7−アルキルから独立して選択され;
Yは、N又はC−R4である]
で示される化合物。 - Bが、エチレン、エテニレン、エチニレン、又は−O−メチレンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、C−R7であり、R7が、水素、メチル、メトキシ、シクロブチル、シクロヘキシル、又は−C(O)NR’R’’であり、ここでR’及びR’’が、水素又はメチルから独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、Nであり、R6が、ヒドロキシル、C1−C7 −アルコキシ、ハロゲン、又は−NR’R’’から選択され、ここでR’及びR’’が、水素又はC1−C7−アルキルから独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、C−R4である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、C1−C7−アルキルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R 3 が、メチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−[(E)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル、
3−メチル−6−((1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(E)−8−メトキシ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−メトキシ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール、
8−メトキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
4−メトキシ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
5−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−3b,4,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン、
4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
2,3,8−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,7−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,7−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
4−クロロ−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、
(2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール、
N,N,6,7−テトラメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]フタラジン、
8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(E)−8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロポキシ−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルチオ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N−イソプロピル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
N−エチル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N−エチル−N,6,7−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
N,N−ジエチル−6,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
2−クロロ−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N,2,3−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,2,3−トリメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,2,3−トリメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
8−シクロプロピル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
7−イソプロピル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2,3−ジメチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3,8−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、
7−シクロヘキシル−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,6−トリメチル−5−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
7−メトキシ−2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2,3,6−トリメチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−クロロ−3−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−クロロ−2−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
3−クロロ−2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−メチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
2−メチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
N,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
3−メチル−5−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル]−2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、及び
3−メチル−5−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
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